VIRUS
Son los agentes infecciosos más pequeños
• Tamaño: 10 a 300 nanómetros
• Parásitos intracelulares obligados sólo se replican en células con metabolismo activo y fuera de ellas macromoléculas inertes
• Compuestas: por DNA o RNA (nunca los dos)
• VIRIÓN: cada partícula viral, cuando está completa y dotada de la capacidad para invadir la célula huésped.
-Carece de metabolismo, no crece ni se multiplica.
ESTRUCTURA -Capa protectora de proteína: combinada con componentes lipídicos o glúcidos
Cápside: cubierta externa de proteína
Capsómeros: subunidades que la componen
Carecen de: enzimas y precursores metabólicos para su propia replicación
-Tienen que obtenerlos de la célula huésped que infectan
HISTORIA 1931 Ernst Ruska y Max Knoll: ingenieros alemanes, se obtuvieron las primeras imágenes de virus.
1935 Wendell Stanley: bioquímico y virólogo estadounidense examinó el virus del mosaico del tabaco y descubrió que estaba compuesto principalmente de proteínas.
1955 Rosalind Franklin: descubrió la estructura completa del virus.
1963 Baruch Blumberg: descubrió el virus de la hepatitis B.
1983 equipo de Luc Montagnier: del Instituto Pasteur de Francia aisló por primera vez el retrovirus, actualmente llamado VIH.
REPLICACIÓN VIRAL
El DNA o RNA viral se pone en contacto con los ribosomas,
dirigiendo la síntesis de proteínas
Las enzimas celulares
eliminan la cubierta
Se inicia cuando el
virus entra en la célula
El ácido nucleico del
virus se autoduplica
Los componentes se ensamblan dando lugar a nuevos virus
FIJACION o ADSORCIÓN
PENETRACIÓN
REPLICACIÓN
SÍNTESIS
ENSAMBLAJE
LIBERACIÓN
Adsorción del virus a la superficie celular Penetración del genoma viral
Replicación y ensamble de las partículas virales Liberación de los viriones
ANTIVIRALES
Son un tipo de medicamento usado para el tratamiento de infecciones producidas por virus
• Actúan en varias etapas de la replicación vírica • > parte inhiben la síntesis de ácidos nucleicos o la síntesis
tardía de las proteínas • Comparten la propiedad de ser virustáticos • Son activos solo contra los virus en replicación y no
afectan a los latentes
*Viricidas: compuestos químicos que destruyen las partículas virales presentes en el medio ambiente.
HISTORIA • Década de los 60´s: Primeros antivirales experimentales , la
mayoría para atacar a los virus herpes (VHH) "ensayo-error“
• Década de los 80´s: Se desarrollaron docenas de tratamientos antivirales que siguen estando disponibles hasta ahora
• Años 1980: comenzaron a ser descritas las secuencias genéticas completas de los virus
Aciclovir – valaciclovir Penciclovir - famciclovir
Ganciclovir – valganciclovir Ribavirina
Lamivudina
Cidofovir
Adefovir
Foscarnet
ANÁLOGOS DE LOS
NUCLEÓSIDOS
ANÁLOGOS DE LOS
NUCLEÓTIDOS
ANÁLOGOS DE LOS
PIROFOSFATOS
AMINAS TRICÍCLICAS
Amantadina Rimantadina
Zanamivir
Oseltamivir
Interferón α
Interferón β
Interferón γ
Marivabir
Pleconaril
Palivizumab
ANÁLOGOS DEL ÁCIDO
SIÁLICO
INTERFERONES
OTROS ANTIVÍRICOS
INHIBIDORES de la TRANSCRIPTASA INVERSA
ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS
Zidovudina
Didanosina
Emtricitabina
Lamivudina
Estavudina
Abacavir
INHIBIDORES de la TRANSCRIPTASA INVERSA
ANÁLOGOS de los NUCLEÓTIDOS
Tenofovir
INHIBIDORES de la TRANSCRIPTASA INVERSA
NO ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS
Efavirenz
Nevirapina
INHIBIDORES de la PROTEASA
Atazanavir
Lopinavir
Fosamprenavir
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Tipranavir
Darunavir
INHIBIDORES de la FUSIÓN
Enfuvirtida (T-20)
INHIBIDORES del CORRECEPTOR
CCR5
Maraviroc
Vicriviroc
INHIBIDORES de la INTEGRASA
Raltegravir
1962: se inició un proceso de investigación en medicinas antivirales en los laboratorios de Burroughs Wellcome & Company (actualmente GlaxoSmithKline) 1974: Howard Schaeffer y Lilia Beauchamp descubrieron el Aciclovir 1977: Se iniciaron las pruebas clínicas 1982: producción del Aciclovir tópico 1988: Gertrude Belle Elion y George H. Hitchings recibieron el Premio Nobel de Medicina debido, en parte, al desarrollo de este compuesto.
Gertrude Belle Elion
ACICLOVIR: 2-amino-9-(2-hidroxietoximetil) - 3H-purin-6-ona
Derivado de la guanosina
Fármaco de elección para el tratamiento de las infecciones por herpes
Es un análogo acíclico del nucleósido 2-desoxiguanosina
Actividad clínica contra HSV-1 y HSV-2 y VZV
Actividad in vitro contra:
virus de Epstein – Barr (EBV)
Citomegalovirus (CMV)
Virus del herpes humano-6 (HHV-6)
• Actúa inhibiendo la polimerasa del DNA viral.
• Requiere de varios pasos para la fosforilación para su activación.
• Se monofosforila por la cinasa de timidina del virus.
• Se fosforila de nuevo con las cinasas del huésped para formar un nucleótido.
• Es un sustrato y un inhibidor de la polimerasa del DNA viral.
FARMACODINAMIA
Requiere de tres pasos de fosforilación para su activación *Se convierte primero al derivado monofosfato (por acción de la cinasa de timidina específica del virus) *Después a compuestos difosfatados y trifosfatados (por acción de las enzimas de la célula hospedadora) *Requiere de la cinasa vírica para la fosforilación inicial *Se activa el Aciclovir en forma selectiva *Y su metabolismo activo se acumula sólo en células infectadas *El trifosfato de aciclovir inhibe la síntesis de DNA vírico por dos mecanismos: Competencia con desoxiGTP por la polimerasa de DNA vírico con unión resultante a la plantilla de DNA como un complejo irreversible Terminación de la cadena después de la incorporación del DNA vírico
• Administrado vía oral, I.V. y tópica.
• V. Oral: absorbido mucosa grastrointestinal.
• Concentraciones plasmáticas: después de 8 hrs.
• Vida media: 3 a 4 horas.
• Requiere múltiples dosis diarias
• No metabolizado.
• Eliminado: filtración glomerular (orina) y secreción tubular.
FARMACOCINÉTICA
• Se difunde fácilmente a casi todos los tejidos y líquidos corporales.
• Concentración en LCR: 20 a 50% de la concentración sérica.
• En los pacientes con insuficiencia renal, su semivida se prolonga mucho, por lo que es obligado hacer modificaciones en la dosificación en las personas con función renal anormal.
FARMACOCINÉTICA
ORAL
• En los primeros ataques de herpes genital
• Es apenas de leve beneficio en el herpes labial recurrente
• Como el VZV es menos susceptible al aciclovir que el HSV, se requieren dosis mayores
INTRAVENOSO
• Es el tratamiento ideal de la encefalitis por herpes simple
• La infección neonatal por HSV
• Infecciones graves por HSV o VZV
TÓPICO
• Es sustancialmente menos eficaz que el oral para la infección primaria por HSV
Puede Aparecer en HSV o VZV
Se han comunicado infecciones clínicamente
resistentes en hospedadores con inmunodepresión
Por tanto tiene resistencia cruzada con el valaciclovir,
famciclovir y ganciclovir
• Por modificación de la cinasa de timidina o la polimerasa de DNA víricas
• Casi todos los virus aislados en la clínica son resistentes con base en la deficiente actividad de la cinasa de timidina
• Los agentes como foscarnet, cidofovir y trifluridina no requieren activación por la cinasa de timidina vírica
INDICACIÓN
Herpes genital inicial grave: Vía I.V. dosis de 5mg/kg cada 8 hrs durante 5 días Herpes simple y herpes zóster diseminado, Vía I.V. a una dosis de 5mg(kg cada 8 hrs durante 7 días Por vía oral, en los episodios iniciales es aplicada una dosis de 200mg 5 veces al día durante 10 días Y para las recurrencias se da 200 mg 5 veces al día durante 5 días La pomada de aciclovir se prescribe para el herpes genital inicial y herpes mucocutáneo 6 veces al día durante 7 días Se presenta en cápsulas de 200, tabletas de 400 y 800 mg, ampolletas de 250mg y pomada Otras presentaciones: crema, infusión, solución en aerosol, suspensión y ungüento oftálmico.
REACCIONES ADVERSAS
Náuseas
Vómitos
Cefalea
Delirio
Temblor
Diarrea
Inflamación
Flebitis
Hematuria
Erupción cutánea
Convulsiones
Alteración en la función renal,
debido a nefropatía cristalina
Nefritis intersticial
DOSIS ALTAS DE ACICLOVIR
Daño cromosómico
Atrofia testicular en ratas
NO DATOS de teratogenicidad, disminución de
espermatozoides. En personas con
supresión diaria a largo plazo durante
más de 10 años
En pacientes hipersensibles
al fármaco
Enfermedad hepática activa
Durante la lactancia
CONTRAINDICACIONES
Es un análogo de la guanosina que en su molécula presenta un anillo incompleto de purina y que tiene actividad in vitro frente a una gran cantidad de virus.
Inhibe la replicación de muchos virus DNA y
RNA
Incluyendo: Virus Sincitial Respiratorio
Influenza A y B
Virus de la hepatitis C
Parainfluenza
Paratoiditis
Sarampión
Herpes simple
• Interfiere con la síntesis del trifosfato de guanosina que impide la pérdida de la cubierta del RNA mensajero viral, inhibe a la enzima polimerasa de RNA dependiente del RNA viral en ciertos virus.
FARMACODINAMIA
El mecanismo de acción no se conoce con precisión y probablemente varíe según el tipo de virus involucrado. Lo que se sabe con certeza es que requiere fosforilarse en el interior de la célula para ejercer su acción y que para ello utiliza cinasas celulares. Es un fármaco antivírico de amplio espectro que in vitro tiene actividad frente a los virus de la gripe A y B, de las paperas, parainfluenza, virus respiratorio sincitial (VSR), herpes simple, adenovirus, togavirus, arenavirus y muchos otros. Sufre un proceso de fosforilación en las célula infectada utilizando enzimas tisulares como la adenosin kinasa. La ribavirina monofosfato inhibe la síntesis de guanosín monofosfato, reduciendo sus niveles intracelulares. La ribavirina trifosfato inhibe la enzima mRNA-guanililtransferasa inhibiendo la síntesis de ARN mensajero vírico y también ARN polimerasa. A altas concentraciones in vitro también inhibe la transcriptasa inversa del VIH.
• Aplicada por vía oral o aerosol.
• Después se absorbe a través de la mucosa gastrointestinal
• Su absorción se ve incrementada con alimentos abundantes en grasas y disminuye con la dosificación de antiácidos
• Las concentraciones plasmáticas se alcanzan después de 1 a 2 hrs
• Su vida media es de 24 hrs
• Se distribuye en todos los tejidos del organismo
• Metabolizada en hígado
• Eliminada: orina
FARMACOCINÉTICA
• Aplicada por vía intravenosa se alcanzan concentraciones 10 veces superiores.
• Su farmacocinética es compleja, acumulándose en las células, sobre todo en los hematíes
• Se metaboliza parcialmente
• Se elimina: 30 – 40% de la dosis por el riñón
FARMACOCINÉTICA
Gripe:
Por vía inhalatoria en la gripe de menos de 24 horas de evolución en personas de
alto riesgo, al disminuir las
complicaciones pulmonares.
Virus sincitial respiratorio:
En la bronquiolitis infantil del VSR
en su fase inicial, por lo
general solo en casos más
graves
Fiebre de Lassa
Bronquiolitis severa y
neumonía producida por
VSR
(En forma de aerosol)
Hepatitis C:
Junto con interferón
pegilado alfa-2a o alfa-2b.
REACCIONES ADVERSAS
Irritación conjuntival y
bronquial
Aumento de bilirrubina,
hierro, ácido úrico
Náuseas
Vómitos
Alteraciones gastrointestinales
Alteraciones neurológicas
Anemia hemolítica
Anemia macrocítica
Dosis usual para adultos: 400mg tres veces al día Niños: 15 a 25 mg/kg por día dividido en 3 tomas En Hepatitis C crónica Adulto: 800 a 1200 mg diarios de acuerdo con el peso y pronóstico Oral
Aerosol: polvo para reconstituir en aerosol; 6g/100ml en frasco ámpula Oral: cápsulas y comprimidos de 200mg; solución de 40 mg/ml Oral: 200mg en combinación con 3 millones de unidades de interferón alfa-2b
CONTRAINDICACIONES
Personas con hipersensibilidad
Insuficiencia renal severa
Durante el embarazo
La amantadina o clorhidrato de 1-aminoadamantano es un antiviral aprobado por la FDA en 1976 para el tratamiento de la influenza tipo A en adultos y también en el tratamiento de la gripe común. Es una amina tricíclica con actividad exclusiva frente al virus de la gripe A. Inhibe la pérdida de la cubierta del RNA del virus de la influenza A dentro de las células del huésped, evitando así la replicación viral.
AMINAS TRICÍCLICAS
Su mecanismo de acción no es bien conocido, al parecer inhibe la descapsidación del virus de la gripe una vez que éste ha penetrado en la célula. También inhibe la transcripción primaria de ácido ribonucleico. Inhibe la fusión de membrana (acción de la proteína HA2 a ph 5) aumentado el Ph del fagolisosoma que se forma una vez que la nucleocápside ingreso al endosoma celular luego de la adsorcion. La forma en que ejerce su acción antiparkinsoniana no se conoce con exactitud, pero se postula que induce la liberación de dopamina desde las terminaciones de las neuronas cerebrales, junto a una estimulación de la respuesta de la norepinefrina.
Se absorbe bien por vía oral
No se metaboliza
Semivida de 12 – 17
hrs
Elimina: por el Riñón
Efectos adversos: Toxicidad neurológica (Letargia, ansiedad, insomnio, confusión, temblores, etc.) *En ancianos Diarrea Exantema cutáneo Efectos colinérgicos como retención urinaria Insuficiencia cardiaca Trastornos del sistema nervioso central (SNC) Mareos Dificultad al hablar y para concentrarse Su única indicación clínica es la prevención y el tratamiento (en éste último caso solo si se administra precozmente) de las infecciones por el virus de la gripe A. Como tratamiento profiláctico se reserva para los pacientes en los que no se ha administrado la vacuna, e incluso como potenciador de ésta.
Bien absorbida
Se une en 67% a proteínas
Vida media plasmática: 12 a 18 hrs y varía de
acuerdo con la depuración de
creatinina del paciente
La dosis usual es de 100 mg dos veces al día
El medicamento se presenta en cápsulas de
100mg y jarabe de 50mg/5ml
Otras presentaciones:
Tabletas y solución inyectable
CONTRAINDICACIONES:
En personas con insuficiencia cardiaca
MALOS USOS Recientemente, se ha hecho eco de su uso en granjas avícolas de China para proteger las aves de la gripe aviar. En países occidentales, y de acuerdo a normativas de uso, éste sólo está permitido en humanos. Los pollos en China han recibido una cantidad estimada de 2.600 millones de dosis. La gripe aviar (H5N1) presente en China y en el sudeste asiático se ha hecho resistente a la amantadina, pero otras cepas dispersadas por aves salvajes en Rusia, Kazajistán y Mongolia parecen no serlo. Éste es un grave problema, ya que una vez que un virus adquiere un tipo de resistencia, no lo pierde, y de esta forma se impide la eliminación del H5N1 en humanos mediante el tratamiento con amantadina. En estos casos, el tratamiento de segunda línea es el oseltamivir, que tiene un mecanismo de acción diferente y frente al cual es menos probable que el virus adquiera resistencia.
También conocida como azidotimidina, AZT, es el representante del grupo de los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa. Es un análogo estructural de la timidina (3`-azido2`3`-didesoxitimidina) Fue el primer medicamento antirretroviral (ARV), aprobado en 1987 como un medicamento indicado para personas infectadas con el VIH por su efecto retardador de la extensión de la infección por VIH, aunque no representa una cura y no garantiza la disminución de la cantidad de enfermedades relacionadas con la infección por VIH. La zidovudina no evita el contagio del VIH a otras personas. Es comercializado bajo el nombre de Retrovir y Retrovis, y es un ingrediente en el Combivir, Epzicom y Trizivir.
INHIBIDORES de la TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS
HISTORIA Jerome Horwitz de Barbara Ann Karmanos Cancer Institute y de Wayne State University School of Medicine fue el primero en
sintetizar AZT en 1964, bajo una subvención del US National
Institutes of Health (NIH). La AZT fue originalmente ideada para tratar el cáncer, pero fue archivado después de haber demostrado ser ineficaz en el tratamiento contra el cáncer en ratones siendo altamente tóxico y mortal.
En febrero de 1985, Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya y Robert
Yarchoan, tres científicos del National Cancer Institute (NCI), colaboraron con Janet Rideout y otros varios científicos en Burroughs Wellcome (GlaxoSmithKline), comenzaron a trabajar en este, como un
fármaco contra el sida.
HISTORIA La Food and Drug Administration (FDA) aprobó el fármaco (a través
de la entonces nueva FDA sistema de aprobación acelerado) para su uso contra el VIH, el sida, y Complejo relacionado con el sida (ARC,
ahora término médico extinto para la enfermedad
pre-SIDA) el 20 de marzo de 1987 y luego como tratamiento
preventivo en 1990.
A partir de 1996, el AZT, al igual que otros medicamentos antirretrovirales, es
casi siempre utilizado como parte de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Es decir, se combina con otros fármacos con el fin de evitar la mutación del VIH resistente al AZT.
La estructura cristalina del AZT fue publicada por Alan Howie
(Aberdeen University) en 1988.
Es un agente antivírico muy activo in vitro frente a los retrovirus, incluido el VIH.
Fue el primer fármaco que, inhibiendo la ración del VIH y aumentando el número de linfocitos T4 (células de defensa a las que ataca el VIH)
Consiguió prolongar la vida de los pacientes infectados y retardar el inicio de infecciones oportunistas en ellos
Antiviral frente a retrovirus, inhibe la transcriptasa inversa bloqueando la formación de ADN proviral. La fosforilación de zidovudina al derivado monofosfato es catalizada por la timidincinasa celular tanto en células infectadas como en células sanas. El paso de monofosfato a difosfato de zidovudina está catalizado por la timidililcinasa celular y la formación del trifosfato por cinasas inespecíficas. El derivado trifosfato actúa como sustrato y como inhibidor de la TI del virus, quedando bloqueada la formación de ADN provírico por incorporación de la zidovudina-monofosfato a la cadena y su posterior terminación.
Inhibe el VIH-1 y el VIH-2, aunque
frente a éste último es menos activa.
Es activa frente al virus linfotrópico
humano de células T de tipo I (HTLV-I) y frente al VEB (virus de Epstein- Barr), pero no frente a
otros virus herpéticos y al VHB.
La resistencia del VIH a la zidovudina
se debe a la aparición de
mutaciones M4IL, D67N, K70R, L210W, T215F/Y y K219Q/E
del gen pol.
• Buena absorción intestinal
• Biodisponibilidad del 60-70%
• Concentración plasmática máxima se obtiene tras 0.5 – 1.5 hrs
• La semivida plasmática es muy corta
• La intracelular: es de 3 hrs
• Difunde bien en los tejidos
• Metabolismo fundamental: en hígado (75%)
• 25% restante se excreta por el riñón sin metabolizar
FARMACOCINÉTICA
• Aplicada por vía oral
• Se absorbe a través de la mucosa gastrointestinal
• Distribución en todos los tejidos, incluyendo líquido cefalorraquídeo
• Se une a las proteínas plasmáticas en 38%
• Vida media: 1 hora
• Eliminada: sobre todo a través de la orina
FARMACOCINÉTICA
Se emplea en el tx de personas
con infección por VIH,
asintomáticos o con síntomas
tempranos relacionados con
el avance temprano de la
enfermedad
Indicada en el tx de pacientes con
enfermedad avanzada por VIH
Reduce la velocidad de
progresión del VIH cuando se
administra en las mujeres
embarazadas al inicio del 2º
trimestre
Se usa en la profilaxis tras la
exposición
Se emplea en el tx de personas
con infección por VIH,
asintomáticos o con síntomas
tempranos relacionados con
el avance temprano de la
enfermedad
Indicada en el tx de pacientes con
enfermedad avanzada por VIH
Reduce la velocidad de
progresión del VIH cuando se
administra en las mujeres
embarazadas al inicio del 2º
trimestre
Se usa en la profilaxis tras la
exposición
VALACICLOVIR
• El valaciclovir es un medicamento antiviral que se utiliza para el tratamiento de las infecciones causadas el virus del herpes.
• Es un profarmaco que se convierte en aciclovir que es la sustancia activa. Se presenta en forma de comprimidos de 500 y 1000 mg.
• Está indicado en en el herpes zoster, el herpes genital y en la prevención de las infecciones por el citomegalovirus en los receptores de trasplantes de corazón o riñón.
VALACICLOVIR
Es el éster –valilo del aciclovir
Se convierte con rapidez en aciclovir después de su administración oral o de la hidrólisis enzimática de primer paso en el hígado e intestino
La biodisponibilidad oral es de 54 a 70% y las concentraciones
en líquido cefalorraquídeo son de casi 50% de las
séricas
La vida media de eliminación es de 2.5
a 3.3 hrs.
• Los usos aprobados incluyen el tx del herpes
genital primario recurrente, la supresión
del herpes genital recurrente frecuente, como tx de un día del
herpes bucolabial y para el tx del herpes zoster
VALACICLOVIR
La dosis de una vez al día para supresión crónica
en personas con herpes genital, disminuye riesgo
de transmisión sexual
Comparado con aciclovir las tasas de cicatrización cutánea fueron similares
Eficaz para prevenir la infección por
citomegalovirus (CMV) después del trasplante
de órganos
Es bien tolerado
Px con sida recibieron dosis altas (8g/día): síndrome urémico
hemolítico
VALACICLOVIR
• El valaciclovir es hidrolizado por la enzima valaciclovir hidroxilasa que lo transforma en aciclovir y valina.
• El aciclovir es la sustancia activa, inhibe la síntesis del ADN viral y se muestra activo frente al virus del herpes simple tipo I y II, virus varicela zoster, citomegalovirus y virus de Epstein - Barr.
VALACICLOVIR
INDICACIONES TERAPÉUTICAS Y POSOLOGÍA
• Oral. Ads. Herpes zóster: 1 g/8 h, 7 días. • Herpes simple: 500 mg/12 h; • episodio inicial grave: 10 días; • recurrencias: 5 días. • Prevención de herpes simple en inmunocompetentes: 500
mg/24 h; • en inmunodeprimidos: 500 mg/12 h; • recurrencias muy frecuentes (≥ 10/año): 250 mg/12 h.
prevención en inmunocompetentes: 250 mg/ 24 h;
VALACICLOVIR
Reacciones adversas
Cefalea, náusea, disnea, erupción
cutánea, fotosensibilidad.
Insuficiencia renal
Precaución. Ajustar dosis según.
Mayor riesgo de efectos adversos
neurológicos.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a valaciclovir o
aciclovir.
• Es el profármaco éster diacetílico del 6-desoxipenciclovir
Análogo de guanosina acíclico
• Es rápidamente desacetilado y oxidado
por metabolismo de primer paso hasta
penciclovir
Activo in vitro contra HSV-1, HSV-2, VZV, EBV
y HBV.
• La activación por la fosforilación es
catalizada por cinasa de timidina específica
del virus en células infectadas
Seguida por inhibición competitiva de la
polimerasa de DNA vírico y bloquear síntesis de DNA.
Profármaco que se transforma en penciclovir que es la sustancia activa.
No causa terminación de la cadena
El trifosfato de penciclovir tiene menor afinidad por la polimerasa de DNA vírica que el trifosfato
de aciclovir
Alcanza concentraciones intracelulares más altas
Las mutantes clínicas más frecuentemente encontradas de HSV presentan deficiencia de la
cinasa de timidina
FAMCICLOVIR
INDICACIONES
• Esa indicado en el tratamiento del herpes zoster, el herpes genital, para evitar las
recurrencias en las infecciones por el virus del herpes simple y en el tratamiento de infecciones por el virus del herpes simple en pacientes infectados por el virus VIH.
DOSIS
• Esta disponible en comprimidos de 125, 250, 500 y 750 mg. Para el tratamiento del herpes zoster, la dosis habitual es 500 mg cada 8 horas durante 7 días.
• Es un producto con nefrotoxicidad, que precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, determinado por el valor del aclaramiento de creatinina.
FAMCICLOVIR
LACTANCIA • Se desconoce si famciclovir se excreta en la leche materna humana. • Estudios en animales han mostrado que penciclovir se excreta en la
leche materna. • Si las condiciones de la madre obligan a tratarla con famciclovir,
ha de considerarse la interrupción de la lactancia.
REACCIONES ADVERSAS
• Cefalea, mareo, somnolencia, náuseas, vómitos, erupción cutánea, prurito, alteración de análisis función hepática.
• Adenocarcinoma mamario aumentó en ratas hembra que recibieron famciclovir por 2 años.
Análogo de guanosina, penciclovir,
metabolito activo del famciclocir, se
encuentra disponible para uso tópico.
La crema de penciclovir (al 1%) es eficaz para el tx del
herpes labial recurrente.
Cuando se aplica en la hora que sigue al
inicio de los síntomas prodrómicos y se continúa cada 2h
mientras el paciente está despierto por 4
días
Abrevia el tiempo promedio hasta la
cicatrización en 17 h en comparación con
placebo
MECANISMO DE ACCIÓN
• El penciclovir es inactivo en su forma inicial.
• Dentro de una célula infectada viralmente un viral timidina quinasa añade un fosfato de grupo a la molécula de penciclovir
• Éste es el paso limitante de la velocidad en la activación de penciclovir.
• Quinasas celulares luego añaden dos o más grupos fosfato, produciendo el trifosfato de penciclovir activo.
• Esta forma activada inhibe viral ADN polimerasa, lo cual perjudica la capacidad del virus para replicarse dentro de la célula.
• Fue aprobado por la FDA en julio de 2000 como Abreva, y en Europa se comercializa bajo el
nombre de Erazaban.
• En marzo de 2007 hubo una reclamación contra Avanir y GlaxoSmithKline en los Estados Unidos por considerar engañosa la afirmación de que
recorta el tiempo de curación.
DOCOSANOL
DOCOSANOL
• Es un ácido graso saturado de fórmula: CH3-(CH2)20-CH2OH (C22H46O) Usado principalmente como antiviral, especialmente para el tratamiento del herpes labial producido por el virus del herpes simple.
• Normalmente se aplica de forma tópica con una crema, que contiene una base
y un 10% del ingrediente activo.
• Funciona inhibiendo la fusión de la célula huésped humana con la cápsula viral del virus de herpes, impidiendo su replicación.
• Según un ensayo controlado con placebo, los laboratorios afirmaron que acorta la curación en una media de 17,5 (intervalo de confianza 95%: 2 a 22 horas).
(Trifluorotimidina) es un nucleósido de pirimidina fluorada que inhibe la síntesis del DNA vírico en HSV-1, HSV-2, CMV, virus de la variolovacuna y algunos adenovirus.
Se fosforila intracelularmente por enzimas de la célula hospedadora y entonces compite con el trifosfato de timidina por su incorporación a la polimerasa de DNA.
La incorporación de trifosfato de trifluridina al DNA vírico y del hospedador impide su uso sistémico
La aplicación de una solución al 1% es eficaz para tratar la queratoconjuntivitis y la queratitis epitelial recurrente por HSV-1 o HSV-2
La aplicación cutánea de solución de trifluridina sola o el combinación con interferón alfa ha tenido éxito en el tx de las infecciones por HSV resistente al aciclovir
El citomegalovirus (CMV), es una forma de herpes virus; en humanos es conocido como Human herpes virus 5 (HHV-5).
Pertenece a la subfamilia Betaherpes virinae de la familia Herpes viridae.
Su nombre alude al aumento de tamaño que se observa en las células infectadas producto
del debilitamiento del citoesqueleto.
Este virus es una de las principales causas de la mononucleosis infecciosa.
El CMV afecta a personas tanto inmunocompetentes como inmunodeprimidos. Es en los pacientes inmunodeprimidos en los que produce complicaciones severas.
Sin embargo, en el resto también se han descrito afecciones tales como el síndrome similar a mononucleosis, faringitis, linfoadenopatías o artralgias.
El CMV principalmente ataca a las glándulas
salivares y puede ser una enfermedad grave o fatal
para los fetos durante el embarazo.
La infección por CMV también puede poner en
peligro la vida de los pacientes que sufren inmunodeficiencia.
Los virus se hallan en muchas especies
de mamíferos
Fármaco que fue sintetizado como un análogo nucleósido acíclico de la guanina en el curso de la búsqueda de un
fármaco con actividad contra el citomegalovirus
FARMACODINAMIA
Inhibe la síntesis de la polimerasa del DNA viral e impide la replicación del
citomegalovirus
FARMACOCINÉTICA
Es administrado por vía oral e intravenosa.
Se une poco a las proteínas plasmáticas.
Su vida media es de 3 hrs.
Es metabolizado en hígado
Eliminado en orina y fácilmente por hemodiálisis
MECANISMO DE ACCIÓN
Requiere activación por trifosforilación antes de poder inhibir a la polimerasa del DNA vírico La fosforilación inicial es catalizada por la fosfotransferasa UL97, cinasa de proteína específica del virus, en las células infectadas por CMV El compuesto activado inhibe de manera competitiva a la polimerasa del DNA vírico y causa terminación de la elongación vírica del DNA El ganciclovir tiene actividad in vitro contra CMV, HSV, VZV, EBV, HHV-6 y HHV-8 Su actividad contra CMV es hasta 100 veces mayor que la del aciclovir
Fármaco de elección en la profilaxis y tratamiento de infecciones por citomegalovirus
Por lo general se administra por Vía I.V.
a una dosis de 5mg/kg cada 12
horas durante 14 a 21 días
También puede administrarse por vía oral o por implante
intraocular.
Se presenta en cápsulas de 250 mg y
ampolletas de 500 mg
Otras presentaciones: gel oftálmico
Se ha demostrado que el ganciclovir intravenoso retrasa el avance de la retinitis por CMV en pacientes con sida. El tratamiento doble con foscarnet y ganciclovir ha mostrado más eficacia para retrasar el avance de la retinitis que cualquiera de los fármacos administrado solo. El ganciclovir I.V. se usa también para tratar la colitis por CMV, esofagitis y neumonía en pacientes con inmunodepresión. El ganciclovir I.V., seguido por famciclovir o aciclovir oral a dosis altas disminuye el riesgo de infección por CMV en receptores de trasplante. El riesgo de sarcoma de Kaposi disminuye en pacientes con sida que reciben ganciclovir a largo plazo (supuestamente por su actividad in vitro contra HHV-8). También vía I.V. para tratar la retinitis por CMV ya sea por inyección intravítrea directa o por implante intraocular.
La resistencia al ganciclovir aumenta con la duración de su uso.
La mutación más frecuente, en UL97, produce disminución de la concentración de la forma trifosforilada (activa) del ganciclovir.
La mutación menos frecuente de UL97 en la polimerasa de ADN
causa cifras más altas de resistencia y resistencia cruzada potencial con cidofovir y foscarnet.
Puede considerarse también la adición de globulina hiperinmune
contra CMV.
Mielosupresión, en especial la neutropenia
granulocitopenia, trombopenia,
anemia, fiebre, náuseas, vómito
dispepsia, diarrea, anorexia e incrementos de los niveles
de creatinina y urea en sangre
Eritema, malestar, alteración en la función hepática y renal
inhibidor de la espermatogénesis
ÁCIDO FOSFONOFÓRMICO
Es un análogo pirofosfato inorgánico
Es activo frente al herpes virus y al
VIH
FARMACODINAMIA
Actúa inhibiendo la DNA polimerasa viral
FARMACOCINÉTICA
Se administra sólo por vía intravenosa
Su vida media: 4 a 8 hrs
Más de 80% del medicamento se elimina sin cambio a través de la
orina
Se usa en tx de retinitis por citomegalovirus
resistentes al ganciclovir y cepas de herpes virus resistentes al aciclovir
• Inhibe a la polimerasa del DNA vírico, la polimerasa de RNA y la transcriptasa inversa del VIH en forma directa sin requerir activación por fosforilación.
• Bloquea el sitio de unión del pirofosfato de esas enzimas e inhibe la degradación de pirofosfato a partir de trifosfatos de desoxinucleótidos.
• Tiene actividad in vitro contra: HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-8 y VIH-1.
MECANISMO DE ACCIÓN
NEUROTOXICIDAD
SÍNTOMAS DE HIPOCALCEMIA
PARESTESIAS ARRITMIAS
CONVULSIONES
REACCIONES ADVERSAS
-Es un profármaco éster L- valilo de ganciclovir que corresponder a una mezcla de dos diastereoisómeros. Después de su administración oral, ambos se hidrolizan rápidamente a ganciclovir por la acción de las esterasas intestinales y hepáticas. -Es bien absorbido y degradado con rapidez en la pared intestinal y el hígado hasta GANCICLOVIR -La biodisponibilidad absoluta del valganciclovir oral es de 60%; se recomienda tomar el fármaco con alimentos. -La principal vía de eliminación es renal, a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. -La concentración plasmática de valganciclovir disminuye casi 50% por hemodiálisis.
-El valganciclovir está indicado para el tx de la retinitis por
CMV en pacientes con sida y para la prevención de la infección por CMV en aquellos de alto riesgo con
trasplante renal, cardiaco y de riñón – páncreas.
Mielosupresión, en especial la neutropenia
granulocitopenia, trombopenia,
anemia, fiebre, náuseas, vómito
dispepsia, diarrea, anorexia e incrementos de los niveles
de creatinina y urea en sangre
Eritema, malestar, alteración en la función hepática y renal
inhibidor de la espermatogénesis
Análogo acíclico del nucleótido, citosina, con actividad in vitro contra CMV, HSV-1, HSV-2, VZV,
EBV, HHV-6, HHV-8, adenovirus, poxvirus, poliomavirus y VPH.
A diferencia del ganciclovir, la
fosforilación del cidofovir a la forma difosfato
activa es independiente de las enzimas víricas;
por ello, se mantiene la actividad contra cepas de
CMV o HSV con deficiencia o alteración de la cinasa de timidina.
El difosfato de cidofovir actúa como inhibidor
potente y sustrato alternativo de la
polimerasa del DNA vírica, que inhibe por
competencia la síntesis de DNA y se incorpora a la cadena del DNA vírico.
Las cepas aisladas resistentes al cidofovir
tienden a presentar resistencia cruzada con el
ganciclovir pero conservan la susceptibilidad al
foscarnet.
La vida media terminal del cidofovir es de casi 2.6h,
pero su metabolito activo, difosfato de cidofovir, tiene una vida media intracelular prolongada de 17 a 65 h, lo
que permite usas dosis menos frecuentes.
Un metabolito separado, la fosfocolina de cidofovir,
tiene una vida media de al menos 87 h y puede servir
como reservorio intracelular del fármaco
activo.
La penetración del líquido cefalorraquídeo es mala.
La eliminación ocurre por secreción tubular renal
activa.
El cidofovir intravenoso es eficaz
para el tx de la retinitis por CMV y se usa
experimentalmente para tratar infecciones
por adenovirus.
Cidofovir vía I.V. debe administrarse con probenecid a dosis
altas (2g 3 hrs antes de la administración en solución y 1g, 2 y 8 h
después), que bloquea la secreción tubular activa y disminuye la
nefrotoxicidad.
El efecto adverso principal es una
nefrotoxicidad tubular proximal dependiente de la dosis, que puede
disminuir con hidratación previa con
solución fisiológica.
AGENTES DE INVESTIGACIÓN
• El ribósido de benzimidazol MARIBAVIR está bajo investigación clínica activa como agente contra CMV.
• A diferencia de los fármacos disponibles a la fecha que inhiben la polimerasa de DNA de CMV, éste inhibe el ensamblaje del DNA vírico así como la salida de su cápside desde el núcleo de las células infectadas.
Inhibidores de la transcriptasa inversa
nucleósidos/nucleótidos (NRTI)
Inhibidores de la transcriptasa
inversa no nucleósidos
(NNRTI)
Inhibidores de proteasa (PI)
Inhibidores de la fusión
Antagonistas del receptor
CCR5
Inhibidores de la
integrasa
Los NRTI actúan por inhibición competitiva
de la transcriptasa inversa de VIH-1; por
incorporación a la cadena de ADN vírico
en crecimiento
Produce su terminación prematura por
inhibición de la unión del nucleótido entrante
Cada una requiere activación
intracitoplasmática por fosforilación por
enzimas celulares a la forma trifosfato.
La mayor parte presenta actividad
contra VIH-2 así como VIH-1.
Las mutaciones de resistencia usuales
incluyen M184V, L74V, D67N y M41L.
La lamivudina o la emtricitabina tiende a la
selección rápida de la mutación M184V en
esquemas que no son por completo supresores
Sin embargo, aunque tal mutación confiere disminución de la susceptibilidad al
abacavir, didanosina y zalcitabina, su presencia
puede restablecer la susceptibilidad fenotípica
a la zidovudina.
La mutación K65R se vincula con disminución de la susceptibilidad al
tenofovir, abacavir, lamivudina y
emtricitabina.
Es un análogo de guanosina bien
absorbido después de su administración oral
(83%) y que no se afecta por la presencia
de alimentos
Su vida media sérica:1.5h
Su vida media intracelular: 3.3h
Presenta glucuronización y carboxilación hepáticas
Las concentraciones en LCR son de casi 33% respecto de las
plasmáticas
Se administra en forma simultánea con
lamivudina y se dispone de una presentación
combinada
La resistencia de alto grado al abacavir parece requerir al menos dos o
tres mutaciones concomitantes y, por
tanto, tiende a presentarse con lentitud
Se han comunicado reacciones de
hipersensibilidad, ocasionalmente letales en 3 a
5% de los px que reciben abacavir
Síntomas primeras 6 semanas de tx: fiebre,
malestar general, náusea, vómito, diarrea y anorexia, disnea,
faringitis, tos.
Exantema: 50% de los px
Se recomiendan pruebas de alelo HLA-B*5701 antes de iniciar el tx con abacavir para identificar a los px con
> riesgo de una reacción de hipersensibilidad
vinculada
Otros eventos adversos potenciales son exantema,
fiebre, náusea, vómito, diarrea, cefalea, fatiga,
pancreatitis (rara)
Abacavir debería usarse con precaución en px con
factores de riesgo cardiaco, por un posible aumento de los eventos
miocárdicos.
Tabletas de 300 mg (marca comercial: Ziagen). Solución oral de 20 mg/ml (un líquido con sabor de fresa, marca comercial: Ziagen).
(ddI) es un análogo sintético de la desoxiadenosina
Biodisponibilidad oral es de casi 40%, la dosificación con el estómago vacío es óptima
Concentraciones del fármaco en el LCR son de casi 20% de las concentraciones séricas
La vida media en suero es de 1.5h, pero la vida media intracelular del compuesto activo
es de hasta 20 a 24h
Se elimina por metabolismo celular y excreción renal
La concentraciones séricas de didanosina aumentan cuando se administra en
forma simultánea con tenofovir o ganciclovir
Disminuyen por el uso de:
atazanavir
Delavirdina
Ritonavir
Tipranavir
metadona
Es rápidamente degradada a pH ácido: por ello, todas las formulaciones orales contienen agentes tamponantes destinados a reducir la acidez gástrica. Las dosis iniciales recomendadas por término medio son de 200 mg para adultos con más de 60 kilos de peso y de 125 mg para adultos con pesos inferiores. En niños la dosis inicial recomendada depende de la superficie corporal y es de 240 mg/m2/día (180 mg/m2/día en combinación con zidovudina). No se dispone de experiencia clínica suficiente para recomendar un régimen de dosificación en niños menores de 3 meses. Debido a que la absorción se reduce cuando se toma con alimentos, ddI debe tomarse al menos 30 minutos antes de las comidas; el intervalo de administración recomendado es de 12 horas. Además, en cada toma se deben administrar 2 comprimidos (por ejemplo, la dosis de 200 mg dos veces al día, o dosis diaria total de 400 mg, debe tomarse como 2 dosis de 2 comprimidos de 100 mg, con 12 horas de intervalo entre dosis), para asegurar una toma suficiente de antiácido.
El principal efecto secundario es: pancreatitis dependiente de la dosis
Otros efectos adversos: neuropatía sensorial distal periférica, diarrea,
hepatitis, ulceración esofágica
Miocardiopatía, toxicidad del SNC (cefalea, irritabilidad, insomnio)
Hipertrigliceridemia
(FTC) Es un análogo fluorado de la lamivudina
Vida media intracelular prolongada (>24h)
Permite dosificación 1 vez al día
Biodisponibilidad oral en cápsulas es de 93% y no se afecta
por alimentos
Penetración al LCR: es baja
Eliminación: en filtración glomerular y secreción tubular
activa
Vida media sérica: 10 h
Sol. Oral que contiene propilenglicol, está
contraindicada en niños pequeños, embarazadas, px
con insuficiencia renal o hepática
*También los que usan: metronidazol o disulfiram
No se recomienda la combinación de lamivudina y emtricitabina Reacciones adversas: Cefalea Diarrea Náusea Astenia Hiperpigmentación en las palmas de las manos, de los pies o ambas (3%) *En individuos de raza negra (hasta 13%)
Profilaxis pre-exposición La asociación de emtricitabina y tenofovir (Truvada®) ha sido aprobada por la Agencia de Alimentos y Medicamentos estadounidense (FDA) para su utilización como: Fármaco preventivo, por ser capaz de reducir el riesgo de contraer la infección por VIH, lo que se conoce como profilaxis pre-exposición. Esta: indicado su empleo en personas sanas que presenten un riesgo alto de contagiarse a través de relaciones sexuales, por ejemplo en el caso de parejas de pacientes infectados, lo que no implica que se abandonen otras medidas profilácticas, como el uso del preservativo.
Fue el 5to inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de
los nucleósidos que fue aprobado por la FDA para el tx de la infección
por VIH
FARMACODINAMIA
Actúa inhibiendo la acción de la
enzima transcriptasa
inversa, esencial para la síntesis de
ADN
FARMACOCINÉTICA
Es dada por vía oral
Se absorbe en el tubo digestivo
Vida media: 2.5 hrs
Eliminada: más de 70% en orina
Indicada en combinación con
otros antirretrovirales para el tx de px
infectados por VIH
Se usa también contra la infección crónica
por el virus de la hepatitis B
No se recomienda su empleo como
monoterapia en el tx de VIH
Dosis usual: 150mg o 15ml de solución oral
2 veces al día
Se presenta en comprimido de 150
mg o solución oral de 10 mg/ml
REACCIONES ADVERSAS
Neurotoxicidad
(Neuropatía periférica)
Pancreatitis
hepatitis
Cefalea
Náuseas
Diarrea
Dolor muscular
Erupción cutánea
CONTRAINDICACIONES
En caso de hipersensibilidad
También se ha empleado en las hepatitis producidas por el virus B, aunque su uso en esta enfermedad queda limitado por la aparición tras un tiempo de tratamiento de cepas de virus mutantes que son resistentes al fármaco.
Se emplea en forma de comprimidos de 150 y 300 mg. La dosis habitual es 300 mg al día que pueden repartirse en una o dos tomas. Se comercializa asimismo asociado a dosis fijas con otros fármacos como la zidovudina. Cada comprimido continen 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina y también inyectable.5ml por zona aplicada
Análogo de timidina, estavudina (d4T) Tiene elevada biodisponibilidad oral (86%) que no es dependiente de alimentos Vida media en suero: 1.1h Vida media intracelular: 3.0 a 3.5h Concentración promedio LCR: 55% de la correspondiente en plasma Excreción ocurre por secreción tubular activa y filtración glomerular
Se presenta en forma de comprimidos y la dosis habitual en adultos es 30 mg cada 12 horas. El principal efecto secundario limitante de la dosis es una neuropatía sensorial periférica Otros: Pancreatitis Artralgias Elevación de las aminotransferasas séricas Acidosis láctica Anemia Leucopenia Trombopenia
Es un medicamento antiviral que se emplea para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
agente causante del sida, y para la infección crónica por el virus de la hepatitis B.
HISTORIA
Fue descubierto conjuntamente por Antonín Holý del Instituto de Química Orgánica y Bioquímica de Praga, y Erik DeClercq del Instituto Rega de Investigación Médica en Bélgica. Fue aprobado por la FDA de Estados Unidos el 26 de octubre del 2001 para el tratamiento de la infección por el virus VIH y el 11 de agosto de 2008 para el tratamiento de la hepatitis B crónica.
Es un fosfonato de nucleósido acíclico (nucleótido) de la
adenosina
Inhibe de manera competitiva la
transcriptasa inversa de VIH y causa terminación de la cadena después de la incorporación al ADN
Solo se requieren 2 fosforilaciones
intracelulares en lugar de 3 para la inhibición activa de la síntesis de
ADN
Biodisponibilidad oral en px en ayuno: 25% y
aumenta a 39% después de una comida grasosa
Vidas medias sérica (12-17h) e intracelular son
muy largas
Permiten la dosificación UNA VEZ al día
Eliminación: filtración glomerular y secreción
tubular activa
Principal mutación vinculada con la resistencia al tenofovir es la K65R
Disminución del crecimiento fetal y
porosidad ósea fetal en monos
Hay paso placentario significativo en seres
humanos
(ddC), es un análogo de citosina con elevada
biodisponibilidad oral (87%)
Vida media sérica: 1 a 2h
Vida media intracelular: 2.6h
Requiere dosificación cada 8h
Concentraciones plasmáticas disminuyen en 25 a 39% (con
alimentos o antiácidos)
Excreta: vía renal
Concentraciones en LCR: 20%
El tx se vincula con neuropatía periférica dependiente de la
dosis
-Ulceraciones bucales y esofágicas
-Pancreatitis, cefalea, náusea, exantema y artralgias
*Inhibe la fosforilación de la zalcitabina in vitro, lo que
potencialmente interfiere con su eficacia
Biodisponibilidad oral: 85 %
Disminuye por los antiácidos o los
bloqueadores H2
Se une casi 98% a las proteínas plasmáticas
Vida media sérica: 6h
Exantema: 38 % en los px
Rara vez exantema grave, eritema multiforme o Sx de
Stevens – Johnson
Cefalea, fatiga, náusea, diarrea, aumento de
aminotransferasas séricas
Debe evitarse el embarazo cuando se toma delavirdina
Es degradada ampliamente hasta metabolitos inactivos por la CYP3A y la CYP2D6
Inhibe a CYP3A4 y 2C9
No se recomienda el uso simultáneo de delavirdina con fosamprenavir y rifabutina por
la disminución de las cifras de delavirdina
Administrar una vez al día por su vida media prolongada (40 a
55 h)
Se absorbe moderadamente bien después de su
administración oral (45%)
Tomarse con el estómago vacío
Principalmente por la CYP3A4 y la CYP2B6 hasta metabolitos
hidroxilados inactivos
El resto se elimina en las heces como fármaco sin cambios
Elevada unión a albúmina (99%)
LCR: 0.3 a 1.2 %
Efectos adversos: SNC, mareo, somnolencia, insomnio, cefalea
Trastornos psiquiátricos, depresión, manía y psicosis
exantema
Náusea, vómito, diarrea, cristaluria, aumento de enzimas hepáticas y un
incremento del colesterol sérico total de 10 a 20%
Durante el 1er trimestre
Como inductor e inhibidor de la CYP3A4, el efavirenz induce
su propio metabolismo e interactúa con el de muchos
otros fármacos
Contra amplia variedad de VIH-1 naturales y
resistentes a NNRTI
Se aprobó su uso en EU para px con VIH
Efectos adversos
Exantema
Náusea
Diarrea
Aumento colesterol sérico, triglicéridos,
glucosa y transaminasas hepáticas (frecuente en px con coinfección por HBV o
HCV)
Es un sustrato así como inductor de CYP3A4 y un
inhibidor de CYP2C9 y CYP2C19
Puede disminuir la concentración de
itraconazol y cetoconazol
Aumenta la de voriconazol
Biodisponibilidad: 90% y no depende de alimentos
Es altamente lipofílico y alcanza concentraciones en LCR 45%
Vida media sérica: 25 a 30 h
Se degrada ampliamente por isoforma CYP3A hasta
metabolitos hidroxilados
Excreta: orina
Una sola dosis de nevirapina (200mg)
Eficaz prevención de la transmisión de VIH de madre a
recién nacido
No hay datos de teratogenicidad en los seres
humanos
Demostrado resistencia después de la dosis única
20 % de los px: exantema, erupción maculopapular
En mujeres > incidencia: exantema
Debe interrumpirse de inmediato la administración de nevirapina en px con exantema
grave
• Rara vez hepatitis fulminante que pone en riesgo la vida
• En las primeras 18 semanas de tx
• Es un inductor moderado del metabolismo por la CYP3A
• Los fármacos que inducen al sistema CYP3A, como tipranavir, rifampicina y hierba de San Juan, pueden disminuir las cifras de nevirapina
NEVIRAPINA
ATAZANAVIR DARUNAVIR FOSAMPRENAVIR INDINAVIR LOPINAVIR
NELFINAVIR RITONAVIR SAQUINAVIR TIPRANAVIR
ENFUVIRTIDA MARAVIROC
Raltegravir (también MK-0518, nombre comercial Isentress®) en un fármaco antirretroviral producido por la compañía farmacéutica Merck & Co, que se
usa en el tratamiento de la infección por VIH.
Fue aprobado por la FDA en octubre de 2007.
Raltegravir es el primer (y de momento único) fármaco del grupo de los inhibidores de la integrasa.
De momento, raltegravir sólo está aprobado para pacientes con VIH resistente al
resto de fármacos antirretrovirales de alta eficacia (TARGA); se recomienda utilizarlo en politerapia, dado que se prevé la aparición de resistencias si se utiliza como único
fármaco.
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibe la actividad catalítica de la integrasa codificada por el VIH Evitando la inserción covalente o integración del genoma del VIH en genoma de
célula huésped.
Raltegravir está dirigido contra la integrasa, un enzima del VIH que integra el material genético viral en los cromosomas humanos, un paso crítico en la
patogenia de la infección.
A los inhibidores de la integrasa también se les conoce como inhibidores de la transferencia de cadena, dado que interfiere en el proceso de transferencia de la
cadena genética viral al genoma del huésped.
DOSIFICACIÓN Raltegravir se toma por vía oral. Se ha investigado la eficacia de dosis de 200, 400 y 600 milígramos diarios, en dos tomas al día y sin necesidad de tomar con las comidas. En la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas de 2007 Los investigadores mostraron los resultados de un ensayo en fase III, mostrando el doble de eficacia en los sujetos que tomaron 400 milígramos de raltegravir frente a los que tomaron placebo (78% vs. 42% de pacientes cuya carga viral descendió por debajo de 400 copias/ml).
ELVUCITABINA VICRIVIROC ELVITEGRAVIR BEVIRIMAT
Los interferones son citocinas del hospedador que ejercen complejas acciones antivíricas, inmunorreguladoras y antiproliferativas. Parece actuar por inducción de señales intracelulares posteriores a la unión a receptores de una membrana celular específica, con el resultado de una inhibición de la penetración, traducción, transcripción, procesamiento de proteínas, maduración y diseminación víricas. Así como: Una mayor expresión de los Ag del complejo mayor de histocompatibilidad Aumento de la activación fagocítica de los macrófagos Incremento de la proliferación Superviviencia de las células T citotóxicas
Los preparados inyectables se encuentran disponibles para el tx de infecciones por HBV y HCV El interferón α - 2a y el interferón α - 2b pueden administrarse por vía subcutánea e intramuscular en tanto el interferón alfacon-1 se administra por vía subcutánea. La vida media de eliminación es de 2 a 5 h para los interferones α - 2a y 2b La vida media del interferón alfacon-1 en px con infección crónica por HCV varía de 6 a 10h Los interferones alfa se filtran en el glomérulo y sufren degradación proteolítica rápida durante la resorción tubular, de modo que su detección en la circulación sistémica es mínima.
Los efectos adversos: Sx seudogripal Cefalea Fiebre Escalofríos Mialgias Malestar general Ocurre en las 6h siguientes s la dosificación en más de 30% de los px durante la primera semana del tx y tiende a resolverse con su administración continua.
ADEFOVIR DIPIVOXILO
ENTECAVIR LAMIVUDINA TELBIVUDINA TENOFOVIR
EMTRICITABINA CLEVUDINA VALTORCITABINA PRADEFOVIR TIMOSINA alfa-1
Es un análogo de la guanosina que en su molécula presenta un anillo incompleto de purina y que tiene actividad in vitro frente a una gran cantidad de virus.
Inhibe la replicación de muchos virus DNA y
RNA
Incluyendo: Virus Sincitial Respiratorio
Influenza A y B
Virus de la hepatitis C
Parainfluenza
Paratoiditis
Sarampión
Herpes simple
• Interfiere con la síntesis del trifosfato de guanosina que impide la pérdida de la cubierta del RNA mensajero viral, inhibe a la enzima polimerasa de RNA dependiente del RNA viral en ciertos virus.
FARMACODINAMIA
El mecanismo de acción no se conoce con precisión y probablemente varíe según el tipo de virus involucrado. Lo que se sabe con certeza es que requiere fosforilarse en el interior de la célula para ejercer su acción y que para ello utiliza cinasas celulares. Es un fármaco antivírico de amplio espectro que in vitro tiene actividad frente a los virus de la gripe A y B, de las paperas, parainfluenza, virus respiratorio sincitial (VSR), herpes simple, adenovirus, togavirus, arenavirus y muchos otros. Sufre un proceso de fosforilación en las célula infectada utilizando enzimas tisulares como la adenosin kinasa. La ribavirina monofosfato inhibe la síntesis de guanosín monofosfato, reduciendo sus niveles intracelulares. La ribavirina trifosfato inhibe la enzima mRNA-guanililtransferasa inhibiendo la síntesis de ARN mensajero vírico y también ARN polimerasa. A altas concentraciones in vitro también inhibe la transcriptasa inversa del VIH.
• Aplicada por vía oral o aerosol.
• Después se absorbe a través de la mucosa gastrointestinal
• Su absorción se ve incrementada con alimentos abundantes en grasas y disminuye con la dosificación de antiácidos
• Las concentraciones plasmáticas se alcanzan después de 1 a 2 hrs
• Su vida media es de 24 hrs
• Se distribuye en todos los tejidos del organismo
• Metabolizada en hígado
• Eliminada: orina
FARMACOCINÉTICA
• Aplicada por vía intravenosa se alcanzan concentraciones 10 veces superiores.
• Su farmacocinética es compleja, acumulándose en las células, sobre todo en los hematíes
• Se metaboliza parcialmente
• Se elimina: 30 – 40% de la dosis por el riñón
FARMACOCINÉTICA
Gripe:
Por vía inhalatoria en la gripe de menos de 24 horas de evolución en personas de
alto riesgo, al disminuir las
complicaciones pulmonares.
Virus sincitial respiratorio:
En la bronquiolitis infantil del VSR
en su fase inicial, por lo
general solo en casos más
graves
Fiebre de Lassa
Bronquiolitis severa y
neumonía producida por
VSR
(En forma de aerosol)
Hepatitis C:
Junto con interferón
pegilado alfa-2a o alfa-2b.
REACCIONES ADVERSAS
Irritación conjuntival y
bronquial
Aumento de bilirrubina,
hierro, ácido úrico
Náuseas
Vómitos
Alteraciones gastrointestinales
Alteraciones neurológicas
Anemia hemolítica
Anemia macrocítica
Dosis usual para adultos: 400mg tres veces al día Niños: 15 a 25 mg/kg por día dividido en 3 tomas En Hepatitis C crónica Adulto: 800 a 1200 mg diarios de acuerdo con el peso y pronóstico Oral
Aerosol: polvo para reconstituir en aerosol; 6g/100ml en frasco ámpula Oral: cápsulas y comprimidos de 200mg; solución de 40 mg/ml Oral: 200mg en combinación con 3 millones de unidades de interferón alfa-2b
CONTRAINDICACIONES
Personas con hipersensibilidad
Insuficiencia renal severa
Durante el embarazo
VALOPICITABINA TELAPREVIR MERIMEPODIB VIRAMIDINA
AMANTADINA RIMANTADINA OSELTAMIVIR ZANAMIVIR
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