ANTIHISTAMÍNICOS H1Ph.D. Randolph Alonso
Antihistamínicos
•Son fármacos que se usan para contrarrestar o bloquear los efectos causados en el organismo por la liberación de histamina.
Antihistamínicos tipo H1.
• Efectos de los antihistamínicos tipo H1.•
1.-Acción antihistamínica.-inhiben los efectos de la histamina.• 2.-Efectos sobre el SNC. • Depresor. • Algunos son eficaces para prevenir mareos (pero no son
útiles si el mareo ya esta presente).• 3. Acción anticolinérgica• Los derivados de etanolamina y etilendiamina pueden antagonizar a
la acetilcolina en los nervios periféricos, es decir producen efectos semejantes a los de la atropina.
Efectos de los antihistamínicos tipo H1.
• 4.-Acción antiadrenérgica.
• Los derivados de la fenotiacina ejercen ligero efecto de bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos.
Efectos de los antihistamínicos tipo H1.
• 5.-Acción anestésica local.
• La difenhidramina y la prometacina principalmente, pero en realidad la mayoría de los antihistamínicos pueden producir anestesia local debido a que bloquean los canales del Na en la célula.
Efectos de los antihistamínicos tipo H1.
• 6.-Acción antiserotoninérgica. Algunos antihistamínicos, por ejemplo la ciproheptidina pueden bloquear a los receptores de la serotonina.
Antihistamínicos
• La histamina es una amina primaria derivada del imidazol.
•• La mayor fuente de histamina en el cuerpo
humano son los mastocitos.
• Esta se almacena en forma inactiva dentro de los gránulos basófilos de los mastocitos tisulares y leucocitos circulantes.
Tautómeros de la Histamina
El mono y el dicatión son considerados formas biológicamente activas, la especie no protonada, es la que atraviesa las membranas.
4-Cloroimidazol, tiazole, 1,2,4-triazol y piridina análogos agonista de la histamina.
Monocatión alílico es suficiente para actividad agonista.
Grupo-Me en posición alfa reduce el tautomerismo, aumenta la selectividad por el receptor H3
Conformación Gauche, o eclipsada, inducido por el grupo α-metil → H3.
Conformación anti o trans → H1 y H2
La Histamina se sintetiza en el aparato de Golgi en las células mastocitos y basófilos por descarboxilación enzimática.
Alergeno - Antígeno → IgE (interviene en el proceso de hipersensibilidad) → FcRI receptor ( superficie de la célula Mastocito) → dimerización IgE-Fc (alergeno) → exocitosis de granulositos (histamina y citoquinas).
• Tipos de receptores histamínicos
Receptores H1
•Están en el músculo liso bronquial, gastrointestinal y en el cerebro.
Receptores H2
•Presentes en la mucosa gástrica, útero y cerebro.
•Aumentan también la permeabilidad vascular y estimulan la secreción ácida gástrica.
Receptores H3•Están en el cerebro y en el músculo liso bronquial. Son responsables de vasodilatación cerebral y podrían estar implicados en un sistema de retroalimentación o feedback negativo, por el cual la histamina inhibe su propia síntesis y liberación desde las terminaciones nerviosas
QUÍMICA DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS
• Los antihistamínicos típicos poseen una cadena lateral de etilamina (similar a la de la propia histamina) unida a uno o más grupos cíclicos.
N
NH
NH2
Clasificación ANTIHISTAMÍNICOS H1
• 1ª GENERACIÓN
• 2ª GENERACIÓN
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1ª GENERACIÓN O SEDATIVOS
•DIFENHIDRAMINA
•DIMENHIDRINATO
•CLORFENIRAMINA
•HIDROXICINA
•PROMETAZINA
•KETOTIFENO
NO CH3
CH3
Características Estructurales
• Las características estructurales de los antagonistas de receptores H1 se han empleado históricamente para clasificarlos en seis grupos químicos:
» etilendiaminas» etanolaminas» alquilaminas » fenotiazinas » piperazinas » piperidinas
Etilendiaminas primera generación H1.
Sedante a nivel del SNC
Etanolaminas o aminoalquiléter → difenhidramina, vida ½ , Efecto anticolinérgico → taquicardiaSedante a nivel del SNC → sueño
Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastina
Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastinaRR>SS >R,S > S,R enantiómeros
Alcanos y alquenos antihistamínicos
ampliamente utilizados →
Piperazinas
Piperazinas están relacionadas con etilenediaminas y las etanolaminas benziléter → Vértigo, mareos, supresión de las nauseas y vómitos.
Ciclizina y meclizina → Efecto Teratogénico ratones, en humano ()
Hidroxizina ansiedad y estrés emocional, Metabolito ácido Cetirizina II Generación, Sedante a nivel del SNC
Antihistamínicos tricíclicos Fenotiazina cadena lateral 2 átomo C máximo, 3 o mas átomos de C efecto antipsicótico
Antihistamínicos tricíclicos
Nuevos Antagonistas
• Varios de los nuevos antagonistas de los receptores H1 son piperidinas o al menos
poseen anillos piperidínicos
Antihistamínicos• Los antihistamínicos de primera
generación contienen anillos aromáticos y sustituyentes alquil que los hacen lipofílicos, lo que explica su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica (BHE)
NO CH3
CH3
Difenilhidramina
Antihistamínicos• Esto ha intentado evitarse suprimiendo o
añadiendo radicales en la estructura molecular. Así, terfenadina precisa su estructura t-butil-fenilbutanol para no cruzar la BHE.
NOH OH
CH3
CH3CH3
Terfenadina
Antihistamínicos
• El grupo etilamina, común a los antihistamínicos, también es compartido por muchos anticolinérgicos y bloqueantes adrenérgicos, por lo que estos compuestos tienen efectos antidopaminérgicos, antiserotoninérgicos y antimuscarínicos, que en muchos pacientes resultan indeseables, aunque también se han utilizado con fines terapéuticos
Antihistamínicos
NO CH3
CH3
• La acción antiemética de muchos antihistamínicos (difenhidramina, dimenhidrinato, fenotiacinas) se deben en gran parte a sus propiedades sedantes y anticolinérgicas centrales
difenhidramina
ON
CH3
CH3
N
NNH
N
Cl
CH3
CH3
O
O
dimenhidrinato
Antihistamínicos
• Con algunos antihistamínicos, tales como ciproheptadina, ketotifeno, astemizol y cetirizina, se produce, además, un incremento del apetito, que se ha atribuido a una acción anti-serotoninérgica.
N
CH3
ciproheptadina
N
N
NH
N
F
O
CH3
astemizol
N
N O
OH
Cl
O
cetirizina
Antihistamínicos
• Este efecto indeseable, que está bien establecido para ciproheptadina, sobre todo, se ha utilizado a menudo en "reconstituyentes"
N
CH3
ciproheptadina
2ª GENERACIÓN O NO SEDATIVOS
• LORATADINA
• CETIRIZINA
• EBASTINA
• EPINASTINA
• TERFENADINA
• ASTEMIZOL
Segunda generación
Loratadina
• La loratadina y su metabolito descarboetoxiloratadina inhiben la liberación de triptasa y α2-macroglobulina, interleucina 6 (IL-6) e IL-8, leucotrienos y prostaglandina D2 (PGD2) y la expresión de ICAM-1 y de antígenos HLA-II en la superficie de células epiteliales.
N
N
O O
Cl
CH3
Loratadina
Loratadina
LORATADINE
N
N
O O
Cl
CH3
Síntesis Loratadina
N
O
H
N
Cl
N+
Cl
OH
a b,c d,e
Reactivos: (a) diethyl 3-chlorobenzylphosphonate, NaOMe, DMF, 35°, then 0.5 h at rt; (b) 5% Pd-C, EtOAc; (c) HOAc, H2O2, 20 h, 60°; (d) DMS, 80°, 3 h; (e) H2O, NaCN, 20 h, rt;
Síntesis Loratadina
Reactivos: (f) NaOH, EtOH, reflux; (g) SOCI2, PhH, reflux, 1.5 h; (h) CS2, AICl3, 19 h, rt; (i) Et20, Mg, N-methyl-4-chloropiperidine, reflux 6 h; (j) c.H2SO4, 2 h, rt;
N
Cl
N
CH3
NCl
N
OO
CH3
k
8-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine
Síntesis Loratadina
Reactivos: (k) ethyl chloroformato PhH, reflux, 2 h
Metabolismo de LoratadinaMetabolismo vía procesos oxidativos y no hidrólisis directa.No [ ] SNC metabolitoNo afecta canal K células cardíacas
Antihistamínicos• Loratadina tiene un radical éster carboxietil
para limitar su distribución en el SNC
N
N
O O
Cl
CH3
Loratadina
Cetirizina
• La cetirizina reduce la atracción de las células inflamatorias tras la provocación con antígeno e inhibe la expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) en la superficie de células epiteliales. También podría bloquear la producción de leucotrienos (LTC4) inducida por antígeno.
N
N O
OH
Cl
O
cetirizina
Cetirizina Zyrtec
CETIRIZINE
N
N O
OH
Cl
O
Interacciona con Fármacos Anti-colinergico y depresores del sistema nervioso central
NH
NH
Cl
Cl
N
NH
Cl
+N
N
Cl
O
O
OH
a b,c
Síntesis Cetirizina
Reactivos: (a) dioxane, 7 h, reflux; (b) Na2CO3, xylene, 40 h, reflux; (c) 1 N KOH in EtOH, reflux, 1 h
Metabolismo del Hidroxizina a Cetirizina
Altamente selectivo H1, no cardiotóxico, Sedante a nivel del SNC (II generación)
Terfenadina• La terfenadina inhibe los productos
de activación de eosinófilo, así como la expresión de ICAM-1 de superficie, y puede inhibir la liberación de leucotrienos, basófilos y eosinófilos.
NOH OH
CH3
CH3CH3
Terfenadina
Terfenadina
NOH OH
CH3
CH3CH3
TERFENADINE
N
O
O
CH3 N
OH
Cl
Cl
O
+
CH3
CH3
CH3
O
CH3 CH3
CH3
Cl
+
NH
OH
a b
c
d
diphenyl(piperidin-4-yl)methanol
Síntesis Terfenadina
Reacctivos: (a) PhMgBr, Et20, -20°, 45 min then reflux 1 h; (b) PtO2, MeOH, H2, 3-4 atm.; (c) AICla; (d) KHCOa, KI, PhMe, reflux, 60 h:
NOH
O
CH3
CH3CH3
NOH
OH
CH3
CH3CH3
e
TERFENADINE
Síntesis Terfenadina
Reacctivos: (e) KOH, MeOH, KBH4, 0°, 1 h.
Terfenadina metabolitoTerfenadina → Fexofenadina→ No arritmias
Astemizol (HISMANAL)
• Retirado del Mercado US por producir prolongación de las arritmias ventriculares, debido a sus metabolitos, además el rango de seguridad es muy estrecho.
• El astemizol no se ha relacionado con somnolencia, aunque sí con ganancias de peso
Astemizol
ASTEMIZOLE
N
N
NH
N
F
O
CH3
N O
O
CH3
NH2
N O
O
CH3
NS
+
NH2
NH2
a b
ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate
ethyl 4-isothiocyanatopiperidine-1-carboxylate
2-aminophenylamine
Síntesis Astemizol
Reacctivos: (a) NaOH, H2O, CS2, CICO2Et, 10° then 60°, 2 h; (b) EtOH, rt, 16 h;
Síntesis Astemizol
Reacctivos: (c) Mel, EtOH, reflux 8 h; (d) p-F- C6H4CH2Br, Na2COS, DMF, 70°.
N
NH N O
O
CH3
NH
F
N
NH N
NH
F
O
CH3
e,f
ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate
OCH3
OS
O
OCH3
2-(4-methoxyphenyl)ethyl methanesulfonateSíntesis Astemizol
Reacctivo: (e) 48% HBr, reflux 3 h; (f) p-MeO-C6H4(CH2)20Ms, Na2COS, DMF, 16 h, 70°.
Metabolismo del AstemizolMetabolismo del Astemizol 4-aminopiperidina, tóxico cardiovascular Norastemizol es el metabolito activo seguro.
Azelastina• La azelastina tópica, inicialmente estudiada como
un antihistamínico "de acción dual" de perfil clínico similar a ketotifeno u oxatomida, también parece disminuir el infiltrado eosinófilo y la expresión de ICAM-1 de superficie en células epiteliales nasales.
N
N
NO
Cl
CH3
azelastina
AstelinÃ? Nasal Spray contains 0.1% azelastine hydrochloride in an aqueous solution at pH 6.8 ± 0.3. It also contains benzalkonium chloride (125 mcg/mL), edetate disodium, hypromellose, citric acid, dibasic sodium phosphate, sodium chloride, and purified water.
Azelastina•Clinical interaction studies with the known CYP3A4 inhibitor erythromycin failed to demonstrate a pharmacokinetic interaction.
•Cimetidine (400 mg twice daily), a nonspecific P450 inhibitor, raised orally administered mean azelastine (4 mg twice daily) concentrations by approximately 65%.
•Ketoconazole (200 mg twice daily for seven days) interfered with the measurement of azelastine plasma concentrations; however, no effects on QTc were observed.
N
N
NO
Cl
CH3
Ebastina
• La ebastina podría tener un efecto antagonista sobre la liberación inducida por IgE de prostaglandina D2 y leucotrieno C4/D422.
O N
O
CH3
CH3
CH3
ebastina