Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Anticuerpos monoclonales terapéuticosInforme de Vigilancia Tecnológica
AnticuerposMonoclonalesTerapéuticos
Informe de VigilanciaTecnológica
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
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ANTICUERPOS MONOCLONALESTERAPÉUTICOS
El presente informe de Vigilancia Tecnológica ha sido
realizado en el marco del convenio de colaboración
conjunta entre Genoma España y la Fundación General
de la Universidad Autónoma de Madrid (FUAM).
Genoma España y la Fundación General de la Universidad
Autónoma de Madrid (FUAM) agradecen la colaboración
ofrecida a:
– Dr. Luis Álvarez-Vallina
(Hospital Universitario Puerta de Hierro)
– Dr. Ignacio Casal
(Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas)
– Dr. Francisco Sánchez-Madrid
(Hospital Universitario de la Princesa-Universidad
Autónoma de Madrid)
La reproducción parcial de este informe está autorizada
bajo la premisa de incluir referencia al mismo, indicando:
Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos.
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corresponden a los expertos consultados y a los autores
del mismo.
© Copyright: Fundación Española para el Desarrollo
de la Investigación en Genómica
y Proteómica/Fundación General de la Universidad
Autónoma de Madrid.
Autores: Gema Ruiz (FUAM)
María Moreno (FUAM)
Marta López (Red FUE)
Miguel Vega (Genoma España)
Edición: Cintia Refojo (Genoma España)
Referencia: GEN-ES07006
Fecha: Diciembre 2007
Depósito Legal: M-5522-2008
Diseño y realización: Spainfo, S.A.
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Índice de contenido
• RESUMEN EJECUTIVO 7
• OBJETIVOS DEL INFORME 8
1. INTRODUCCIÓN A LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 9
1.1. La Respuesta Inmune 91.2. Los Anticuerpos 101.3. Mecanismo de acción de los Anticuerpos 121.4. Anticuerpos Monoclonales 14
2. PRINCIPALES TECNOLOGÍAS DE PRODUCCIÓN Y MEJORA DE ANTICUERPOS MONOCLONALES 15
2.1. Tecnologías de producción de Anticuerpos Monoclonales 152.1.1. Generación de Hibridomas 162.1.2. Presentación de Anticuerpos en superficie de fagos (Phage-Display) 192.1.3. Tecnología del Ribosoma Display (Ribosome Display) 232.1.4. Nuevas estrategias para la producción de Anticuerpos Monoclonales 24
2.2. Tecnologías de mejora de las funciones efectorasde los Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 252.2.1. Conjugados de Anticuerpos Monoclonales y agentes tóxicos 252.2.2. Conjugados de Anticuerpos Monoclonales y enzimas 282.2.3. Conjugados de Anticuerpos Monoclonales y radioisótopos 292.2.4. Anticuerpos biespecíficos 302.2.5. Inmunocitoquinas 31
2.3. Tecnologías de mejora de la afinidad de los Anticuerpos Monoclonales 312.4. Tecnologías de mejora de la eficacia terapéutica de los Anticuerpos Monoclonales 32
3. APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 36
3.1. Enfermedades autoinmunes 363.1.1. Artritis Reumatoide 363.1.2. Artritis Psoriásica 373.1.3. Enfermedad de Crohn 383.1.4. Esclerosis múltiple 39
3.2. Enfermedades pulmonares 403.3. Cáncer 413.4. Rechazo de transplantes 433.5. Isquemia cardiaca 433.6. Otras enfermedades 44
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
4. SITUACIÓN ACTUAL EN EL CAMPO DE LOS ANTICUERPOSMONOCLONALES TERAPÉUTICOS 45
4.1. Mercado de los Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 454.2. Modelo de negocio de empresas relacionadas con Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 474.3. Situación actual de la investigación en Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 494.4. Retos y perspectivas de desarrollo 52
4.4.1. Retos y limitaciones de la investigación en Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 524.4.2. Perspectivas de desarrollo 53
5. CONCLUSIONES 55
GLOSARIO 56
REFERENCIAS 57
FUENTES DE INFORMACIÓN ON-LINE 59
ANEXOS 61
ANEXO I. Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos comercializados en la actualidad 61ANEXO II. Principales empresas que comercializan
los Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos en el mercado 63ANEXO III. Principales empresas implicadas en la búsqueda
y desarrollo de Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 75ANEXO IV. Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos en desarrollo
por parte de las principales empresas del sector 90ANEXO V. Patentes y solicitudes de patente recientes
en Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 97ANEXO VI. Proyectos de investigación españoles relacionados
con Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 100ANEXO VII. Fichas técnicas correspondientes a grupos de investigación españoles
relacionados con Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 107
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Los Anticuerpos Monoclonales se utilizan demanera extensiva en la investigación biomédica, en el diagnóstico de diferentes patologías y en el tratamiento de enfermedades. Desde que en el año 1975 se desarrollara latecnología del hibridoma, por la cual fue posibleproducir poblaciones homogéneas de anticuerposmonoclonales frente a un antígeno único, lainvestigación y desarrollo en el campo de losanticuerpos terapéuticos ha experimentado ungran avance. El desarrollo de nuevas tecnologíasde producción de anticuerpos monoclonales agran escala y la generación de grandescolecciones de anticuerpos han consolidado aestas moléculas como productos farmacéuticosbiotecnológicos.
Las posibilidades terapéuticas de los anticuerposmonoclonales son enormes y ofrecen nuevasoportunidades para el tratamiento de
enfermedades de creciente incidencia en lapoblación como son el cáncer, las enfermedadesautoinmunes, las enfermedades inflamatorias,infecciosas y degenerativas. Debido a su altaespecificidad y a su versatilidad como vehículostransportadores de fármacos, toxinas oradioisótopos, los anticuerpos monoclonalesejercen su acción terapéutica de forma altamenteselectiva. La gran ventaja derivada de esto estribaen el enorme potencial que supone el dirigirespecíficamente la terapia a las células dañadasdel organismo o moléculas implicadas en el cursode la enfermedad, y no al resto de células ytejidos sanos.
Uno de los grandes retos de la investigación conanticuerpos monoclonales radica en la identificaciónde nuevas dianas, con el objetivo de aumentar sueficacia terapéutica, así como la mejora de laefectividad y afinidad de los propios anticuerpos.
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Resumen ejecutivo
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
El presente Informe tiene como objetivo realizarun estudio de los Anticuerpos MonoclonalesTerapéuticos empleados actualmente en eltratamiento de diversas patologías como lasenfermedades de tipo autoinmune, algunos tiposde cáncer, las enfermedades cardiovasculares,pulmonares, infecciosas y los procesos de rechazoen los transplantes de órganos. En concreto, sepresentan los diferentes tipos de anticuerpos, latecnología disponible para su producción yoptimización, así como su situación actual demercado.
Finalmente, el informe detalla el estado actual de la combinación de los anticuerposmonoclonales con diversas moléculas efectoraspara mejorar sus funciones terapéuticas y laslíneas de investigación que se están desarrollandoen este campo en nuestro país.
Objetivos del informe
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
1. Introduccióna los Anticuerpos Monoclonales
Los seres vivos disponen de un mecanismo de defensa frente a microorganismos o sustancias extrañas alorganismo (como los patógenos) denominado Sistema Inmune. Cuando una de estas agresiones externasentra en contacto con el organismo, se pone en marcha la Respuesta Inmune1.
1 Respuesta Inmune: mecanismo mediante el cual el cuerpo se defiende de patógenos, células tumorales o sustanciastóxicas.
2 Antígeno: sustancia que, al introducirse en un organismo animal, da lugar a reacciones de defensa, tales como laformación de anticuerpos (Fuente: Diccionario Real Academia Española http://www.rae.es/).
Fig. 1. Componentes del sistema inmune humano.
Fuente: adaptado de http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1996/illpres/introduction.html.
1.1. La Respuesta Inmune
El objetivo de la Respuesta Inmune que seproduce en nuestro organismo es neutralizar yeliminar las sustancias extrañas a él. En ella seencuentran implicados numerosos tipos de célulasque se distribuyen por todo el organismo,teniendo cada una de ellas su propia accióndefensiva. Una de las primeras líneas de defensadel organismo son los linfocitos B, células capacesde reconocer las sustancias extrañas.
Los linfocitos B al entrar en contacto con unasustancia extraña o patógeno, producen un tipode moléculas, los anticuerpos, que identifican y seunen de forma específica a los agentes extraños(antígenos2). Como consecuencia de esta unión seactivan otra serie de mecanismos del sistemainmune que finalmente provocan la eliminacióndel antígeno. Los antígenos son en su mayoríaproteínas de virus, bacterias y hongos aunquetambién pueden serlo toxinas o sustanciasquímicas.
Ganglioslinfáticos
Timo
Bazo
Ganglioslinfáticos
Médulaósea
Tejidolinfático
del intestino
Linfocito T
Anticuerpos
Linfocito BMacrófago
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
1.2. Los Anticuerpos
Los anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig) son untipo de proteínas denominadas glicoproteínas3.Funcionan como la parte específica deldenominado complejo receptor de células B (BCR)reconociendo al antígeno a nivel de la membranadel linfocito B, y como moléculas circulantessecretadas por las células plasmáticasprocedentes de la activación, proliferación ydiferenciación de células B.
Estructuralmente están formados por dos cadenaspolipeptídicas pesadas H (del término anglosajón“Heavy” pesado) y dos cadenas ligeras L (deltérmino anglosajón “Light” ligero) unidas entre símediante enlaces covalentes. Las cadenas ligerasconsisten en una región variable (VL) y unaconstante (CL) mientras que las pesadaspresentan una región variable (VH) y tresconstantes (CH1, CH2, CH3). Funcionalmentepodemos distinguir dos porciones en losanticuerpos: una de ellas implicada en elreconocimiento y unión al antígeno denominadaregión Fab (antigen binding Fragment) y otraimplicada en las funciones de los anticuerpos y ensu vida media en sangre4, llamada región Fc(crystallizable Fragment).
3 Glicoproteína: proteína formada por una o varias cadenas de aminoácidos y azúcares.4 Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies. Mol. Cells 20 (1):17-29.
Cadenaligera
Cadenapesada
RegiónFab
RegiónFc
CH1
CH2
CH3
VH
CL
VL
Fig. 2. Estructura de un anticuerpo.
Fuente: elaboración propia.
Existen cinco clases diferentes de anticuerpos, que se diferencian entre sí por una serie de cambiosestructurales que les confieren diferentes funciones en el organismo. Los cinco tipos de anticuerpos sedenominan: Ig G, Ig M, Ig E, Ig A e Ig D.
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Nombre Características
IgG Anticuerpos más abundantes en el organismo.
Neutralizan y hacen que precipiten los antígenos.
Activan el sistema del complemento5.
Capaces de unirse a otras células del sistema inmune (macrófagos, células NK...).
Son capaces de atravesar las membranas biológicas y por tanto durante elembarazo pueden pasar de la madre al feto.
IgM
Son los anticuerpos que responden en primer lugar en presencia de unantígeno.
Neutralizan y hacen que precipiten los antígenos.
Activan el sistema del complemento.
Constituidos por cinco subunidades (pentaméricos).
IgAConstituidos por dos subunidades (diméricos).
Neutralizan y hacen que precipiten los antígenos.
Protegen la entrada más común para los patógenos al organismo (la boca,la vagina, los ojos, el sistema respiratorio, el sistema digestivo).
Se encuentran de manera más abundante en la superficie de mucosas y delíquidos biológicos como lágrimas, saliva, líquido cefalorraquídeo, etc.
Aparece en la leche materna, pasando de madre a hijo.
IgE
Mediador en las reacciones alérgicas.
IgD
Participa en la activación de linfocitos B al actuar como receptor en lasuperficie de ellos6.
No se conoce con demasiada precisión cuál es su función en el organismo.
Tabla 1. Tipos de inmunoglobulinas y sus principales características.
Fuente: elaboración propia.
TIPOS DE ANTICUERPOS
5 Sistema del complemento: conjunto de proteínas existentes en el suero sanguíneo que interaccionan entre sí de maneraregulada formando parte de la respuesta inmune al facilitar la eliminación del antígeno.
6 Inmunología online. Página web coordinada por José Peña. Universidad de Córdoba - Sweden Diagnostics.http://www.uco.es/grupos/inmunologia-molecular/inmunologia/.
1.3. Mecanismo de acciónde los Anticuerpos
La principal función biológica de los anticuerposes unirse a cualquier sustancia extraña oantígeno, que haya entrado al organismo, con elfin de facilitar su eliminación.
Las regiones de un antígeno que son reconocidasespecíficamente por los anticuerpos se denominandeterminantes antigénicos o epítopos7. Unantígeno puede presentar diferentes epítopos ypor tanto provocará la producción de una ampliagama de anticuerpos por parte de diferenteslinfocitos B.
Las regiones concretas donde se produce elreconocimiento por parte de un anticuerpo haciaun epítopo concreto, se llaman regiones CDR(Complementary Determining Regions). Hay tresregiones CDR (regiones determinantes decomplementariedad o hipervariables)denominadas CDR1, CDR2 y CDR3 y se localizantodas ellas en las regiones o dominios variablesde cada cadena (ligera y pesada) del anticuerpo.Las regiones CDR confieren a lasinmunoglobulinas una enorme especificidad ydiversidad8.
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Fig. 3. Regiones CDR de un anticuerpo responsables del reconocimiento de antígenos.
Fuente: elaboración propia.
Antígenoreconocido
Antígenosreconocidos
CDR3
CDR2
CDR1
VirusCélulasCitoquinasFactores de crecimientoOtros anticuerpos
Los anticuerpos realizan una doble función dentro de la respuesta inmune del organismo cuanto lo invadeun agente externo. Por un lado, se unen específicamente a una amplia variedad de antígenos y, por otro lado, se unen a un número limitado de moléculas y células efectoras del SistemaInmune.
7 Janeway, C. A. et al. (2000). Inmunobiología. El sistema Inmunitario en condiciones de salud y enfermedad. Ed. Masson.8 Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century.
Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
En el mecanismo de eliminación de agentesextraños al organismo, los anticuerpos tienencomo función el reconocimiento específico de losantígenos, provocando la respuesta inmune(etapa 3), y el reclutamiento de diferentes célulasy moléculas del organismo que serán capaces dedestruir y eliminar al antígeno (etapa 4)9.
Un solo antígeno puede presentar diferentesepítopos en su superficie, es decir, puede estimularla producción de diferentes anticuerpos, cada unode los cuales es específico para un epítopoconcreto. Una sustancia extraña que contengadiferentes epítopos al entrar en el organismoprovocará la producción de anticuerpos procedentesde diferentes clones10 de linfocitos B. Este tipo de
anticuerpos con diferente capacidad de reconocer yunirse al antígeno se denominan anticuerpospoliclonales. Mientras que los anticuerposmonoclonales son específicos para un solo epítopoy están producidos por un único clon celular.
Gracias a los avances que han experimentadodisciplinas como la Proteómica y la Genómica, hasido posible identificar y caracterizar nuevasmoléculas que desempeñan funciones importantesen el desarrollo de ciertas enfermedadesautoinmunes, víricas e incluso el cáncer. Lascaracterísticas de los anticuerposmonoclonales hacen de ellos unos agentesterapéuticos potentes y prometedores.
Etapa 1:Entrada
de agentesextraños
al organismo(patógenos,toxinas…)
Etapa 2:Producción
de anticuerpospor parte de los
linfocitos B
Etapa 3:Reconocimiento
específicode antígenos
Etapa 4:Reclutamientode otras células
del sistemainmune
Etapa 5:Destrucción
delpatógeno
Patógenos
Linfocito B
Linfocito NK
Anticuerpo
Macrófago
Fig. 4. Etapas del proceso de eliminación de agentes extraños.
Fuente: elaboración propia.
9 Janeway, C. A. et al. (2000). Inmunobiología. El sistema Inmunitario en condiciones de salud y enfermedad. Ed. Masson.10 Clones: conjunto de células genéticamente idénticas, originadas por división de una única célula.
1.4. Anticuerpos Monoclonales
Hasta el desarrollo de los anticuerposmonoclonales en el año 1975, el uso de losanticuerpos en diagnóstico y/o terapia secentraba únicamente en la utilización de suerosinmunes convencionales. Estos sueros sonobtenidos a partir de distintas especies animalesy contienen, entre otros muchos compuestos,
una mezcla de anticuerpos producidos pordistintos clones de linfocitos B, por lo que sedenominan anticuerpos policlonales. Estosanticuerpos reconocen en mayor o menor medidael antígeno pero con distinta especificidad yafinidad cada uno de ellos. En cambio, losanticuerpos específicos para un solo epítopo yproducidos por único linfocito B y sus clones, sedenominan anticuerpos monoclonales.
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Un anticuerpo monoclonal es aquel que reconoce específicamente una parte del antígeno, es decirun epítopo concreto, y que es producido por un clon de linfocitos B.
Por todas las propiedades que poseen losanticuerpos, han sido empleados en terapia desdeque la FDA11 en 1986 aprobó el primer anticuerpomonoclonal para el tratamiento del rechazo deltransplante de riñón12. Los anticuerposmonoclonales, por tanto, son empleados enterapia para el tratamiento de diversasenfermedades formando la familia de fármacosdenominados anticuerpos monoclonalesterapéuticos.
Debido a la especificidad de unión que poseen losanticuerpos, son empleados en la localización yeliminación de patógenos infecciosos como elvirus respiratorio sincitial (VRS). También seutilizan como terapia en la detección de célulasconcretas del organismo como por ejemplocélulas tumorales, incluso en la inhibición deprocesos inflamatorios. Los anticuerposmonoclonales terapéuticos actualmentecomercializados junto con sus aplicacionesterapéuticas, tecnologías de producción y mejorade su efectividad terapéutica, serán presentados acontinuación.
11 FDA: U.S. Food and drug administration: http://www.fda.gov/default.htm.12 Colvin, R. B. and Preffer, F. I. (1991). Laboratory monitoring of therapy with OKT3 and other murine monoclonal
antibodies. Clin. Lab. Med. 11(3):693-714.
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
El progreso que se ha conseguido en lainvestigación sobre el tratamiento deenfermedades como el cáncer y las enfermedadesautoinmunes mediante el empleo de anticuerposmonoclonales, se debe principalmente a dosavances importantes en la investigación científica.El primero de ellos hace referencia a la mejora delas tecnologías de producción de los anticuerpos yfragmentos de anticuerpos. Sin la consolidaciónde estas tecnologías de producción a gran escala,no habría sido posible la producción de estasmoléculas como productos farmacéuticosbiotecnológicos. El segundo gran hito destacablese refiere a los avances en la Biología Molecularque identifican nuevas dianas específicas hacia lascuales dirigir la terapia con anticuerposmonoclonales13.
Actualmente existe una importante batería deanticuerpos monoclonales terapéuticos endiferentes fases de desarrollo e investigación,algunos de los cuales pueden ser consultados enel Anexo IV del presente Informe. A continuaciónse presentan las estrategias actuales másrelevantes, para la producción y mejora de losanticuerpos monoclonales como agentesterapéuticos.
2.1. Tecnologías de producciónde AnticuerposMonoclonales
Los anticuerpos son producidos por los linfocitos Ben el organismo como respuesta a la entrada deun patógeno o sustancia extraña a él. Del mismomodo que ocurre en los seres humanos, losanimales también combaten agentes externosproduciendo anticuerpos en su sistema inmune.Por esta razón tradicionalmente es posibleobtener anticuerpos contra un antígeno conocidoempleando modelos animales. Las razones por lascuales se utilizan animales y no personas sonevidentes.
Para producir anticuerpos clásicamente enanimales, como el conejo o el caballo (sueros conanticuerpos policlonales), el primer paso consisteen inyectar al animal la sustancia frente a la cualse desea obtener las inmunoglobulinas.Posteriormente es posible extraer y aislar losanticuerpos del suero. Este procedimiento por elcual al cabo de unos días se aislan del suero delos animales los anticuerpos, se denominainmunización.
2. Principales tecnologías de produccióny mejora de Anticuerpos Monoclonales
13 Prete, M. et al. (2005). Biological therapy with monoclonal antibodies: a novel treatment approach to autoimmunedisease. Clin. Exp. Med. 5:141-160.
Etapa 1: Inmunización del animalcon el antígeno deseado
Etapa 2: Extracción de suerosanguíneo
Etapa 3: Purificaciónde anticuerpos
Fig. 5. Producción y aislamiento de anticuerpos mediante inmunización.
Fuente: elaboración propia.
La producción de anticuerpos a partir de un únicoclon de células B, es decir monoclonales, no hasido posible hasta el año 1975, año en el que sedesarrolló la técnica de generación de hibridomas.Las estrategias para la producción de anticuerposmonoclonales pasan inevitablemente por laselección de dianas de interés. Un aspecto
importante a tener en cuenta en este paso delproceso, es la dificultad que entraña la selecciónde nuevas dianas terapéuticas ya que a menudolas rutas bioquímicas implicadas en la génesis yprogresión de muchas patologías no se conocen,y sin esta información es muy difícil o imposible el diseño del anticuerpo terapéutico14.
16
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
14 Presta, L. G. (2005). Selection, design, and engineering of therapeutic antibodies. J Allergy Clin. Immunol. 116(4):731-6.15 Citoquinas: proteínas celulares encargadas de diversas funciones, entre ellas la comunicación y activación celular.
También median procesos de inflamación y regulan la secreción de inmunoglobulinas en el sistema inmune.16 Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century.
Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.17 Köhler, G. and Milstein, C. (1975). Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity.
Nature 256 (5517):495-497.18 Janeway, C. A. et al. (2000). Inmunobiología. El sistema inmunitario en condiciones de salud y enfermedad. Ed. Masson.19 Mieloma: células tumorales inmortales de la médula ósea.
Dianas terapéuticas reconocidas por los anticuerpos monoclonales terapéuticoscomercializados actualmente
• Virus.
• Células tumorales.
• Citoquinas15.
• Factores de crecimiento.
• Otros anticuerpos.
Uno de los grandes retos para el desarrollo deanticuerpos monoclonales terapéuticos se centra enla búsqueda y selección de nuevas dianasespecíficas de las células implicadas en eldesarrollo de la enfermedad. Por ejemplo, en eltratamiento de ciertos tipos de tumores, elescenario ideal sería conocer moléculas omarcadores que se expresen de forma específicaen las células tumorales y no en las células sanas.Si se dispone de dianas perfectamentecaracterizadas, el anticuerpo monoclonal producidoejercería su acción terapéutica en aquellas célulasdel organismo seleccionadas16. Las diferentestecnologías para la producción de anticuerposmonoclonales se presentan a continuación.
2.1.1. Generación de Hibridomas
George Köhler y Cesar Milstein en 1975 fueron losresponsables del desarrollo de la tecnologíanecesaria para la generación de anticuerpos
monoclonales17. Mediante esta técnica, es posibleobtener poblaciones homogéneas de anticuerposfrente a un único antígeno18. El primer pasonecesario para la generación de hibridomasconsiste en la inmunización de un ratón con elantígeno de interés al que posteriormente se lehan de extraer linfocitos B. Estas célulasproductoras de anticuerpos contra el antígenoinyectado mueren tras pocos días en cultivo invitro, de tal manera que para obtener una fuentecontinuada de anticuerpos, se fusionan concélulas inmortales de mieloma19. Tras seleccionar(en diversos medios de cultivo celular) loshíbridos productores de los anticuerposespecíficos frente al antígeno deseado, se cultivanpara producir grandes cantidades del anticuerpo.Estos híbridos se conocen con el nombre dehibridomas. Dado que las células que derivan delos hibridomas seleccionados proceden de unamisma célula y por tanto son clones, losanticuerpos que se recuperan de estos cultivosson monoclonales.
17
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
El primer anticuerpo monoclonal terapéuticocomercial producido mediante la técnica delhibridoma fue aprobado en 1986 con un origenmurino. Sin embargo, su uso clínico presentaimportantes limitaciones derivadas de su origenno humano como por ejemplo una corta vidamedia en sangre, un ineficiente reclutamiento defunciones efectoras y problemas inmunológicos.En una proporción importante de los pacientestratados con este anticuerpo se desarrolla unarespuesta de anticuerpos humanos anti-inmunoglobulinas murinas (HAMA, del inglésHuman Anti-Murine Antibodies), provocando enalgunos casos la pérdida de eficacia y en otrosdicha reacción inmune generalizada. Esto diolugar al desarrollo de nuevas tecnologías deproducción de anticuerpos monoclonales en lasque, mediante ingeniería genética, es posibleconstruir anticuerpos quiméricos, humanizados ycompletamente humanos. Los anticuerposquiméricos conservan únicamente secuencias
génicas de ratón para las regiones variables delanticuerpo. Los anticuerpos humanizados poseenhasta un 90% de secuencia genética humana y,finalmente, los anticuerpos totalmente humanos20
que derivan completamente de genes humanos.
A través de la técnica de generación dehibridomas es posible producir anticuerpos deorigen murino empleando los anticuerpos quenormalmente producen las células del bazo delratón. Así mismo es posible la producción deanticuerpos quiméricos, humanizados y humanosmediante técnicas de Ingeniería Genética queposibilitan la construcción de secuencias génicashíbridas de ratón y humanas. Tanto la generaciónde anticuerpos monoclonales quiméricos (procesode quimerización) como el proceso dehumanización son algunas de las estrategiasutilizadas para disminuir la antigenicidad ymantener la afinidad y especificidad de unión delos anticuerpos.
Células de bazo Células de mieloma
Etapa 1: Generación de hibridomas
Etapa 2: Selección de los hibridomas en medio de cultivo
Hibridomas
Antígeno
Anticuerpo deseado
Etapa 4: Clonaciónde hibridomas
Etapa 5: Purificaciónde anticuerpos
Etapa 3: Selección de los hibridomas productores del anticuerpo deseado
Fig. 6. Producción de anticuerpos mediante la técnica del hibridoma.
Fuente: elaboración propia.
20 Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies Mol. Cells 20 (1):17-29.
A mediados de los años 90, y gracias al desarrollo de las técnicas de Biología Molecular entre otras, se han obtenido distintos modelos de ratones transgénicos portadores de genes para las inmunoglobulinashumanas. Dichos genes (transgenes) que portan estos ratones posibilitan el desarrollo de una gran población de linfocitos B productores de un amplio repertorio de anticuerpos humanos. Los animales pueden ser inmunizados con cualquier antígeno y utilizar sus bazos para la obtención de hibridomas mediante el protocolo convencional.
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Tipos de Anticuerpos Monoclonales21
Anticuerpos murinos: el 100% del anticuerpoprocede del ratón. Por este motivo las aplicacionesterapéuticas de estos anticuerpos se han vistolimitadas debido a la respuesta inmune queproducen en el ser humano. El sistema inmunehumano reconoce estos anticuerpos como extrañosy genera sus propios anticuerpos frente a ellos.Actualmente existen tres anticuerpos monoclonalesterapéuticos en el mercado de este tipo.
Anticuerpos quiméricos: en este tipo deanticuerpos las regiones variables proceden de ratóny las regiones constantes son humanas. Estánconstruidos gracias a técnicas de ingenieríagenética. Con esta estrategia se consiguió reducir larespuesta inmune que se producía frente a losanticuerpos murinos. Actualmente existen cincoanticuerpos monoclonales terapéuticos de este tipoen el mercado.
Anticuerpos humanizados: en estos anticuerpossolamente las regiones CDR de las partes variablesde los anticuerpos proceden de ratón siendo el restodel anticuerpo de origen humano. Actualmenteexisten diez anticuerpos monoclonales terapéuticosde este tipo en el mercado.
Anticuerpos humanos: estos anticuerpos son ensu totalidad de origen humano, reduciendo así elriesgo de producir una respuesta inmune.Actualmente existen dos anticuerpos monoclonalesterapéuticos de este tipo en el mercado.
Fig. 7. Tipos de anticuerpos monoclonales según su origen.
Fuente: adaptado de Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century. Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.
Anticuerpomurino
Anticuerpoquimérico
PorciónmurinaPorciónhumana
PorciónmurinaPorciónhumana
Anticuerpohumanizado
Anticuerpohumano
21 Reichert, J. M. et al. (2005). Monoclonal antibody successes in the clinic. Nature biotechnology 23 (9):1073-1078.
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
La producción de anticuerpos monoclonalesmurinos mediante la tecnología de hibridoma esrelativamente sencilla, en cambio la producciónde anticuerpos humanos mediante la generaciónde hibridomas humanos es dificultosa debido a labaja productividad. Por todo esto, tiene lugar eldesarrollo de otras tecnologías alternativas a lageneración de hibridomas para la producción deanticuerpos humanos. Estas tecnologías incluyenla producción de fragmentos de anticuerposmediante la tecnología Phage-Display y suexpresión en E. coli u otras células, así como eldesarrollo de ratones transgénicos para los genesde las inmunoglobulinas humanas22.
2.1.2. Presentación de Anticuerposen superficie de fagos(Phage-Display)
Los fagos o bacteriófagos, son virus que infectanbacterias. El fago M13 es un tipo de bacteriófagoampliamente empleado en la tecnología que aquíse presenta para la producción de anticuerpos
monoclonales. Este fago infecta bacterias E. coliinsertando en el genoma de la bacteria su ADN, y empleando las funciones vitales de la bacteriapara reproducirse y producir más virus.
Mediante técnicas de ingeniería genética, es posible manipular el material genético del fagoe insertar en su genoma una secuencia externade ADN. Estos fagos recombinantes consiguenexpresar en su superficie o cubierta la proteínacodificada por el ADN insertado. A menudo, laconstrucción génica recombinante se realizainsertando la secuencia genética de interés, esdecir, la secuencia a expresar en la superficie delfago, en las proximidades del gen III del fago quecodifica para la proteína III de su cubierta.
Gen anticuerpo
ADNde ratón
Ratóntransgénico
Célulasmieloma
Hibridomas
Linfocitos Transgénicosde ratón
Etapa 1: Extracciónde linfocitos
Etapa 3: Selección de hibridomas
Etapa 4:Producciónanticuerpos
Soporte conantígeno
Etapa 2: Fusión
Fig. 8. Tecnología de producción de anticuerpos mediante generación de hibridomas con células de ratón transgénico.
Fuente: adaptado de Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of thetwenty-first century. Nature Reviews, Drug Discovery 2 (52-62).
22 Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies Mol. Cells 20 (1):17-29.
Gracias a este proceso, cuando un fagorecombinante portador de ADN codificante paraun anticuerpo infecta una bacteria, se producennuevos fagos que expresan en su superficie losanticuerpos de interés unidos a sus proteínas detipo III.
Los fagos así producidos han de ser seleccionadosposteriormente al ponerse en contacto con elantígeno conocido. Los fagos portadores deanticuerpos en su cubierta capaces de unirse alantígeno, son seleccionados y empleadosnuevamente para infectar bacterias con el fin deproducir nuevos virus portadores de anticuerpos.
20
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Fragmentosanticuerpos
Proteína III
Genesanticuerpos
Genproteína III
Genoma
Cubierta
Fig. 9. Presentación de fragmentos de anticuerpos en superficie en un fago recombinante.
Fuente: adaptado de Smith, J. et al. (2005). Antibody phage display technologies with special reference to angiogenesis.The FASEB Journal 19:331-341.
Etapa 1: Generaciónde fagos recombinantes
Etapa 3: Replicaciónen E. coli
Antígeno
Etapa 2: Selecciónde fagos que expresanel anticuerpo de interés
Colección de fagos recombinantes
Etapa 4:Producción
de anticuerpos
Fig. 10. Tecnología de producción de anticuerpos mediante Phage Display.
Fuente: adaptado de Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of thetwenty-first century. Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.
21
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Esta tecnología revolucionaria en el campo de laGenómica y Proteómica, hace posible laproducción tanto de anticuerpos como defragmentos de anticuerpos. Normalmente conesta tecnología, lo que se produce no es unanticuerpo entero sino que solamente se insertael ADN correspondiente a la parte del anticuerpo
que es capaz de reconocer el antígeno, es decir,se producen los segmentos de los dominiosvariables de los anticuerpos que son los últimosresponsables de la unión con el antígeno. Estospequeños fragmentos de anticuerpos sedenominan fragmentos variables de cadena únicao scFv (single-chain Fv)23.
Fragmento (Fab)2 Fragmento Fab Fragmento scFv
Región variable
Cadena pesada Cadena ligera
Fig. 11. Tipos de fragmentos de anticuerpos recombinantes obtenidos mediante Fago Display.
Fuente: adaptado de Smith, J. et al. (2005). Antibody phage display technologies with special reference to angiogenesis.The FASEB Journal 19:331-341.
En la actualidad, para el empleo de estatecnología, resulta más cómodo utilizar losdenominados fagómidos, es decir, vectoresplasmídicos24 pequeños formados por unaconstrucción genética artificial diseñada con elgen III del fago M13, secuencias necesarias parala infección correcta de E. coli, y un lugarconcreto de inserción para la secuencia de ADNdel anticuerpo de interés25.
Mediante esta tecnología, ha sido posible crearamplias colecciones de fragmentos de anticuerposvariables para numerosos antígenos (drogas,tóxicos, moléculas implicadas en el desarrollo delcáncer, enfermedades autoinmunes...) que sedenominan bibliotecas de fragmentos deanticuerpos o genotecas de expresión de fagos26.Con estas bibliotecas de anticuerpos es posiblegenerar anticuerpos completamente humanospara su uso terapéutico.
23 Smith, J. et al. (2005). Antibody phage display technologies with special reference to angiogenesis. The FASEB Journal19:331-341.
24 Vectores plasmídicos: construcciones genéticas realizadas mediante tecnología de ADN recombinante en las que esposible insertar una secuencia de ADN para su clonación en bacterias.
25 Hoogenboom, H. R. et al. (1991). Multisubunit proteins on the surface of filamentous phage: methodologies fordisplaying antibody (Fab) heavy and light chains. Nucleic Acids Res. 19:4133-7.
26 Janeway, C. A. et al. (2000). Inmunobiología. El sistema inmunitario en condiciones de salud y enfermedad. Ed. Masson.
El procedimiento empleado para la obtención debibliotecas de anticuerpos tiene su base en lageneración de múltiples fagos recombinantes, esdecir, que contengan una gran diversidad decombinaciones genéticas de los diferentes genesde inmunoglobulinas humanas. En concreto, desus regiones variables como últimas responsablesde la hipervariabilidad en el reconocimiento deepítopos de los antígenos. Mediante la extracciónde estas secuencias genéticas de linfocitos B
humanos y generación de un gran número decopias gracias a la técnica de PCR28, es posibleobtener multitud de fagos que constituyen labiblioteca de anticuerpos monoclonales humanos.Estas colecciones, al entrar en contacto con unantígeno de interés, son capaces de identificar yaislar el anticuerpo que se une con mayorafinidad. A partir de él, la tecnología de Phage-Display permite obtener grandescantidades del anticuerpo monoclonal deseado.
22
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Bibliotecas de Anticuerpos27:
Las bibliotecas de fragmentos de anticuerpos pueden generarse de diversas formas dando lugar adiferentes tipos de ellas, las cuales se distinguen por la manera de obtener la secuencia genética asícomo su procedencia:
• Biblioteca Inmune: los genes de los anticuerpos deseados corresponden a anticuerpos generadosen linfocitos B maduros que han sido expuestos al antígeno dentro del cuerpo de un individuoinmunizado.
• Biblioteca Naive: los genes de los anticuerpos deseados corresponden a linfocitos B que no hansido expuestos a antígeno, es decir, de un individuo no inmunizado.
• Biblioteca Semisintética: los genes de los anticuerpos deseados corresponden a construccionesartificiales mediante técnicas de ingeniería genética, de secuencias de genes V, es decir, de lasregiones variables de los anticuerpos, y secuencias de oligonucleótidos artificiales de regionesCDRs últimas responsables de la unión con el antígeno.
• Biblioteca Sintética: los genes de los anticuerpos deseados corresponden a secuenciasartificialmente construidas mediante ingeniería genética, de oligonucleótidos sintéticos de lasregiones variables de los anticuerpos que son las que se unen a antígenos.
27 Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies. Md. Cells, 20(1):17-29.28 PCR (“Polymerase Chain Reaction” o “Reacción en Cadena de la Polimerasa”): sistema de amplificación genética que
permite obtener millones de copias de un fragmento de ADN incluso a partir de muestras muy reducidas.
23
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
ADN
Células humanas
Fragmentode anticuerpos
Genesde anticuerpos
Bibliotecasde anticuerpos
Etapa 3:inserción en fagos
Etapa 1:extracción ADN
Genes regiones variablesde anticuerpos VL y VH
Etapa 2:amplificación ADNmediante PCR
Genes VL y VHamplificados y ensamblados
Fago
Fig. 12. Generación de bibliotecas de expresión en fagos mediante la tecnología de Phage Display.
Fuente: adaptado de Cambridge Antibody Technologyhttp://www.cambridgeantibody.com/home/drug_development/core_technologies/phage_display.
2.1.3. Tecnología del RibosomaDisplay (Ribosome Display)
Ribosome Display es una tecnología de producciónde fragmentos de anticuerpos monoclonales.Mediante este procedimiento también es posiblegenerar bibliotecas de genes de anticuerpos, aligual que ocurre con la tecnología Phage-Display.Esta tecnología está basada en la síntesis defragmentos de anticuerpos monoclonales in vitroa través de los componentes celulares esencialespara ello como son los ribosomas29, sin emplearcélulas como factorías de producción de estasglicoproteínas.
El primer paso en esta tecnología consiste en elaislamiento de los genes de los anticuerpos apartir de células humanas. Mediante unprocedimiento estandarizado de la técnica de PCR
estos genes se copian, obteniendo con ello unagran cantidad de material genético deanticuerpos. La transcripción del ADN así obtenidoes el siguiente paso, y las moléculas de ARNmensajero (ARNm) obtenidas son incubadas junto con ribosomas aislados30. Gracias a lalectura que realizan los ribosomas del ARNm losfragmentos de anticuerpos son sintetizados,formando un complejo entre el ribosoma, elARNm y el anticuerpo. Este complejo se estabilizain vitro, y llegado el momento de seleccionar elanticuerpo deseado, al poner en contacto elcomplejo con la diana pertinente, se aisla elanticuerpo que la reconoce específicamente. Elanticuerpo aislado lleva consigo, además delribosoma, el ARNm que lo codifica y a partir de ély mediante la técnica RT PCR31, es posibleobtener su secuencia génica para sucesivosclonajes.
29 Ribosoma: orgánulo celular encargado de la producción o síntesis de proteínas.30 Cambridge Antibody Technology (CAT): http://www.cambridgeantibody.com.31 RT PCR (“Reverse Polymerase Chain Reaction” o “reacción en cadena de la polimerasa reversa”): sistema de amplificación
genética que permite obtener millones de copias de un fragmento de ADN a partir de ARN mensajero.
24
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Etapa 1:Transcripción
Etapa 2:Traducción
Etapa 3:SelecciónEtapa 4:
Disociación
Complejoestabilizado
Fragmento anticuerpoemergente
Etapa 5:RT PCR
ADN fragmento de anticuerpoARNm
ARNm
Ribosoma
Antígeno
Fig. 13. Generación de fragmentos de anticuerpos y bibliotecas mediante la tecnología Ribosome Display.
Fuente: adaptado de Cambridge Antibody Technology.
http://www.cambridgeantibody.com/home/drug_development/core_technologies/ribosome_display.
Mediante este procedimiento es posible generarmultitud de complejos ribosoma-ARNm-anticuerpoformando con ello grandes colecciones deanticuerpos diferentes. Estas grandes coleccionesforman, al igual que se expone en la tecnologíaPhage-Display, bibliotecas de anticuerpos. Elempleo de esta tecnología ofrece la ventaja de queel sistema de producción de anticuerpos nodepende del uso de células o fagos que podríanlimitar el proceso, sujetos a las limitaciones quepudiesen surgir derivadas del empleo de seresvivos. Por esta razón, ofrece un potencial en laproducción de bibliotecas de anticuerpos inclusomayor que Phage-Display. Además, permiteventajas en la generación de diversidad y eficienciaen el desarrollo de anticuerpos terapéuticos.
A través de estos dos procedimientos se hangenerado grandes bibliotecas de anticuerpos quecontienen más de cien billones de anticuerposhumanos diferentes. Gracias a ello, se garantizael aislamiento y la producción de anticuerpos desus librerías para casi cualquier molécula diana32.
2.1.4. Nuevas estrategias para laproducción de AnticuerposMonoclonales
Una nueva aproximación pionera en fase deinvestigación es la alternativa que ofrecen lasplantas para la producción de anticuerposmonoclonales. La producción de anticuerpos tantoen cultivos de células vegetales como en plantas,ofrecería ciertas ventajas como el aumento deproductividad y la reducción de costes.
Actualmente existen varios estudios que utilizandiversas especies de plantas como factorías deproducción de anticuerpos. Entre las variedadesempleadas se encuentran la planta del maíz, elarroz, la planta del tabaco, Arabidopsis thaliana yLemna minor. A través de esta novedosaestrategia de producción se han conseguidoproducir diferentes proteínas terapéuticasincluidos anticuerpos33. Existen varios tipos deanticuerpos y fragmentos de anticuerposrecombinantes producidos en plantas en
32 Cambridge Antibody Technology (CAT): http://www.cambridgeantibody.com.33 Fox, L. J. (2006). Turning plant into protein factories. Nat. Biotechnology 24 (10):1191-3.
25
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
34 Ruiz Galán, O. et al. (2005). Plantas biofactoría. Informe de Vigilancia Tecnológica. Genoma España.35 Cox, K. M. et al. (2006). Glycan optimisation of a human monoclonal antibody in the aquatic plant Lemna minor. Nature
Biotechnology 24(12):1591-7. 36 Van Droogenbroeck, B. et al. (2007). Aberrant localization and underglycosylation of highly accumulating single-chain Fv-
Fc antibodies in transgenic Arabidopsis seeds. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104(4):1430-5. 37 Mc Carron, P. A. et al. (2005). Antibody Conjugates and Therapeutic Strategies. Mol. Interv. 5 (6):368-80. 38 Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and
Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43. 39 Inmunotoxina: anticuerpos unidos a toxinas que se unen específicamente a sus células diana.
diferentes fases de desarrollo, algunos de ellos enensayo clínico. Las aplicaciones terapéuticas hacialas que están dirigidos incluyen el tratamiento dealgunos tipos de cáncer, infección por herpes, yvacunación de animales34. Recientes avances eninvestigación muestran que la fabricación deanticuerpos en la pequeña planta acuática Lemnaminor ofrecería ciertas ventajas de producción,derivadas del bajo coste que ello supondría, asícomo una mejora en ciertas propiedades de losanticuerpos35. Así mismo, ha sido posible produciren Arabidopsis thaliana anticuerpos frente al virusde la hepatitis A tan efectivos como los obtenidospor otras técnicas36.
2.2. Tecnologías de mejorade las funciones efectorasde los AnticuerposMonoclonales Terapéuticos
Un número considerable de péptidos y proteínascon efectos terapéuticos presentan limitaciones ensu uso debido a su alta toxicidad cuando seadministran por vía sistémica, o bien a la
inactivación o degradación que experimentan unavez introducidos en el organismo del paciente. Laconjugación de estas moléculas con anticuerpospuede paliar estos problemas al dirigirlasespecíficamente al lugar del organismo deseado,optimizando su efecto y su acción terapéutica37.
En general, los anticuerpos monoclonalesconjugados con otras moléculas resultan másefectivos como agentes terapéuticos, teniendo encuenta que no todos los pacientes respondenigual a este tipo de terapia. La Biología Molecularse encuentra en la base de la generación de estosproductos conjugados38.
2.2.1. Conjugados de Anticuerpos Monoclonales y agentes tóxicos
Una nueva estrategia para aumentar la eficaciaterapéutica de los anticuerpos monoclonales,consiste en la unión de estas moléculas conagentes tóxicos, formando las denominadasinmunotoxinas39.
Toxinaconjugada
Linfoma de HodgkinLinfoma de células B no-HodgkinLeucemia linfocítica crónicaLinfoma de células T no-Hodgkin Leucemia mielógena agudaTumor cerebro-espinal metastáticoCáncer de pulmónLeucemia linfoblástica aguda Cáncer de mamaMesotelioma
Aplicacionesterapéuticas
Fig. 14. Anticuerpo monoclonal terapéutico con toxina conjugada (inmunotoxina) y sus principales aplicacionesterapéuticas en estudio.
Fuente: elaboración propia.
La conjugación de determinadas toxinas conanticuerpos disminuye la toxicidad de éstasposibilitando su uso como agentes terapéuticos yaque de otra manera serían demasiado tóxicas. Launión entre toxina y anticuerpo se realizaquímicamente o a nivel genético en el caso deanticuerpos recombinantes, conservando suactividad biológica. La separación de ambosgeneralmente ocurre en los lisosomas40 de lascélulas diana reconocidas por el anticuerpo de talmanera que la unión química mencionada solo serompe en el entorno compartimentado celularácido que proporcionan los lisosomas.
El mecanismo de acción de las inmunotoxinas esdebido a la localización que realiza el anticuerpode su célula diana específica, su internalización yla posterior destrucción celular por acción de latoxina. En los tumores hematológicos es donde seha observado un mayor efecto terapéutico paraestas moléculas.
Varias toxinas derivadas de plantas y bacteriasunidas a anticuerpos mediante técnicas deingeniería genética, están actualmente en fasesde desarrollo clínico para el tratamiento dealgunos tipos de tumores. Entre las toxinasvegetales bajo estudio, se encuentra la ricina quese obtiene de las semillas del ricino (Ricinuscommunis). Esta toxina una vez dentro de lascélulas, interfiere en el proceso de síntesis deproteínas, provocando la muerte celular. Otrastoxinas de origen vegetal en estudio son lasaporina, derivada de la Saponaria officinalis y latoxina extraída de plantas del género Phytolacca.Por otro lado, la toxina diftérica producida por elmicroorganismo Corynebacterium diphtheriae, yla exotoxina aislada de bacterias del géneroPseudomonas, están siendo estudiadasactualmente para el tratamiento de determinadostipos de linfomas. Su mecanismo de acción esdiferente al de las toxinas vegetales pero tambiéninterfieren en la síntesis de proteínas.Actualmente la exotoxina de Pseudomonas unidaa un scFv (fragmento de anticuerpo monoclonal)específico de algunos tipos de leucemia, seencuentra en fase de estudio preclínico.
26
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
40 Lisosoma: orgánulo de las células donde se realiza la digestión de biomoléculas.
27
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Toxina Anticuerpo Diana Terapia
Ricina
Mab CD25 Linfoma de Hodgkin
Mab CD22 Linfoma de células B no-HodgkinLeucemia linfocítica crónica
Mab CD19 Linfoma de células B no-Hodgkin
Mab CD7 Linfoma de células T no-Hodgkin
Mab CD30 Linfoma de Hodgkin
Mab CD33 Leucemia mielógena aguda
Mab TFR Tumor cerebro-espinal metastático
Mab CD56 Cáncer de pulmón
Fab CD22 Linfoma de células B no-Hodgkin
Mab
Exotoxinade Pseudomonas
Toxinade plantasPhytolacca
Ley Oncología
dsFv
CD22 Linfoma no-HodgkinLeucemia linfocítica crónica
Ley Oncología
erbB2 Cáncer de mama
mesotelina Mesotelioma41
scFv
Mab
CD25 LeucemiasLinfoma no-Hodgkin
Ley
CD19
Oncología
Leucemia linfoblástica aguda
Saporina Mab CD30 Linfoma de Hodgkin
TOXINAS CONJUGADAS CON ANTICUERPOS EN DESARROLLO
Tabla 2. Principales toxinas conjugadas con anticuerpos en desarrollo como terapia anticancerígena.
Fuente: adaptado de Kreitman, R. J. (2006). Immunotoxins for Targeted Cancer Therapy. AAPSJ. 8(3):E532-51.
Mab: anticuerpo monoclonal terapéutico; dsFv: fragmento de anticuerpo Fv (disulfide-stabilized Fv antibody fragment);scFv: fragmento de anticuerpo Fv (Single-chain variable fragment).
41 Mesotelioma: tumor de la pleura (revestimiento del pulmón y de la cavidad torácica) o del peritoneo (revestimiento delabdomen), cuya causa es casi siempre la exposición constante a los asbestos (Fuente: Enciclopedia Medline Plus:http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000115.htm).
Los estudios preclínicos de toxicidad para lasinmunotoxinas conllevan el ensayo previo in vitroen cultivos celulares, después en modelos murinosin vivo, y finalmente en modelos de primates antesde la administración a pacientes. Las limitacionesde esta nueva estrategia terapéutica son diversas.Entre ellas cabe destacar el elevado coste deproducción de las inmunotoxinas dada susofisticada composición, y la respuesta inmune quese puede desencadenar en el organismo hacia lastoxinas. Los ensayos de toxicidad realizados enmodelos animales suponen un alto coste y amenudo no pueden ser predictivos para los sereshumanos42. No obstante las inmunotoxinas hanlogrado resultados prometedores en estudiosrealizados en laboratorio43.
2.2.2. Conjugados de AnticuerposMonoclonales y enzimas
Esta estrategia denominada ADEPT (Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy) se basa en eluso de anticuerpos monoclonales conjugados conenzimas activadoras de determinadas toxinas ofármacos. El área terapéutica donde se hanrealizado ensayos preclínicos es la oncología. A través de esta aproximación, los anticuerpos conespecificidad para reconocer células tumorales, seunen a ellas. La activación de una toxina o fármacoque se ha administrado posteriormente en formade pre-toxina o fármaco inactivo, solamente esposible en las células cancerosas dondepreviamente se ha unido el anticuerpo-enzima44.
28
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
42 Kreitman, R. J. (2006). Immunotoxins for Targeted Cancer Therapy. AAPSJ. 8 (3):E532-51.43 Fundación COTEC para la innovación tecnológica. (2006). Biotecnología en la medicina del futuro.44 Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and
Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43.
Fármacoinactivo
Fármacoactivo
Enzima
Anticuerpoconjugadocon enzima
Fig. 15. Anticuerpo monoclonal terapéutico enzima conjugada.
Fuente: adaptado de Mc Carron, P. A. et al. (2005). Antibody Conjugates and Therapeutic Strategies. Mol. Interv. 5 (6):368-80.
Mediante esta estrategia se reduce el riesgo de toxicidad sistémica. Algunas enzimas con el correspondiente pro-fármaco quimioterapéutico que activan, en fase de desarrollo, se muestran en la siguiente tabla.
29
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
45 Fundación COTEC para la innovación tecnológica. (2006). Biotecnología en la medicina del futuro.
2.2.3. Conjugados de AnticuerposMonoclonales y radioisótopos
Otra nueva estrategia terapéutica consiste en laconjugación de anticuerpos monoclonales conisótopos radiactivos o radioisótopos. La aplicaciónmás clara para este tipo de conjugados es eltratamiento del cáncer: mediante elreconocimiento que realiza el anticuerpoespecífico sobre las células tumorales en cuestión,
se intenta hacer llegar de forma selectiva la dosisde radiación terapéutica adecuada para sudestrucción. Los isótopos más utilizados son elItrio 90 y el Yodo 13145.
Teniendo en cuenta el ámbito de aplicación de estetipo de conjugados el objetivo es su localización enlas células tumorales para su destrucciónreduciendo el tiempo de circulación y la eventualtoxicidad sobre las células sanas del organismo.
Enzima Pro-toxina conjugada
Fosfatasa alcalina
Carboxipeptidasa G2
Beta-lactamasa
Etoposide
Doxorubicina
Mostazas nitrogenadas
Doxorubicina
Paclitaxel
Mitomicina
ENZIMAS Y PRO-FÁRMACOS EMPLEADOS EN LA ESTRATEGIA ADEPT
Tabla 3. Enzimas y pro-fármacos en estudio de la estrategia ADEPT.
Fuente: adaptado de Mc Carron, P. A. et al. (2005). Antibody Conjugates and Therapeutic Strategies.Mol. Interv. Dec; 5 (6): 368-80.
Aplicacionesterapéuticas
Radioisótopoconjugado
Leucemia mielógena agudaLinfoma de células B no-HodgkinTumores que sobreexpresan CD20Otros linfomas
Fig. 16. Anticuerpo monoclonal terapéutico con isótopo radiactivo conjugado y sus principales aplicaciones terapéuticasen estudio.
Fuente: elaboración propia.
Los radioisótopos conjugados con anticuerposmonoclonales terapéuticos que actualmente secomercializan, son el Yodo 131 y el Itrio 90.Además de estos, existen otros elementos
radiactivos conjugados con anticuerpos en fase deestudio, como tratamiento para diversos tipos detumores. Algunos de ellos se recogen en lasiguiente tabla.
Para lograr la mayor eficiencia terapéutica posibleen los términos comentados, son los fragmentosde anticuerpos tales como los scFv o los Fabquienes muestran menor tiempo de permanenciaen sangre y por tanto los que evitan la continuaexposición al radioisótopo por parte del resto delos órganos del cuerpo. Por esta misma razón, seeliminan antes a través del riñón y la actividadterapéutica en este sentido, es menor que la quemuestran los anticuerpos completos46.
2.2.4. Anticuerpos biespecíficos
Los anticuerpos biespecíficos son inmunoglobulinasconstruidas artificialmente mediante técnicas deingeniería genética, en las cuales los dos sitios deunión a antígeno poseen especificidades diferentes.De esta manera, una parte del anticuerpo es capazde reconocer un tipo de molécula o célula diferentede la otra. Se han diseñado anticuerpos biespecíficosdestinados a dirigir toxinas, radionúclidos, enzimas,antígenos, citoquinas y drogas citotóxicas hacia lascélulas tumorales.
30
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Radioisótopo Radiación
Yodo 131 Beta
Itrio 90 Beta
Lutecio 177 Beta
Renio 188 Beta
Cobre 67 Beta
Astato 211 Alfa
Bismuto 213 Alfa
Yodo 125 Auger
Indio 111 Auger
RADIOISÓTOPOS EN ESTUDIO CONJUGADOS CON ANTICUERPOS
Tabla 4. Radioisótopos en estudio, conjugados con anticuerpos.
Fuente: adaptado de Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer:New Prospects for Antibodies and Immunoconjugates. CA Cancer J Clin. 56(4):226-43.
46 Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies andImmunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43.
Antígeno BAntígeno A
Lugar de uniónal antígeno A Lugar de unión
al antígeno B
Fig. 17. Anticuerpo monoclonal terapéutico biespecífico.
Fuente: elaboración propia.
31
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
2.2.5. Inmunocitoquinas
Las citoquinas son péptidos de diferentes tamaños ypesos moleculares que sintetizan las células delsistema inmune con la finalidad de regular larespuesta inmunológica. La producción de estasmoléculas por parte de las células provoca elreclutamiento y activación de linfocitos ymacrófagos, activando el sistema inmune y suscélulas efectoras. Debido a esto, existe un graninterés en el empleo de estas citoquinas conjugadascon anticuerpos (inmunocitoquinas) como agentesterapéuticos para el tratamiento de tumores.
Algunas de estas moléculas como el factor TNF-alfa,el interferón INF-gamma, el factor GM-GSF o lainterleuquina 2 (IL-2) están siendo estudiadas. Detodas ellas la IL-2 conjugada con anticuerpo esuna de las más investigadas. La IL-2 estimula laactivación y reclutamiento de linfocitos T, células NKy macrófagos hacia las células tumorales. Enmodelos animales evita el desarrollo de cáncer depulmón e hígado entre otros. La forma humanizadade este anticuerpo conjugado con IL-2 se encuentraactualmente en desarrollo clínico para eltratamiento del melanoma.
También son bien conocidas las propiedadesantitumorales del factor TNF-alfa, pero no se puedeadministrar por vía sistémica dada su alta toxicidad.
El desarrollo de un anticuerpo conjugado con estacitoquina ha mostrado índices terapéuticosimpensables con el factor sin conjugar48.
2.3. Tecnologías de mejorade la afinidad de los AnticuerposMonoclonales
Una segunda estrategia de mejora de losanticuerpos monoclonales como agentesterapéuticos, consiste en la búsqueda deanticuerpos con mayor afinidad por su diana. Laprincipal ventaja de esta estrategia sería lareducción de la dosis de anticuerpo a administrar,con lo que disminuiría la toxicidad de lasmoléculas conjugadas a ellos, así como los costesde producción de los anticuerpos.
Para lograr anticuerpos con una mayor afinidad,una de las estrategias que actualmente se estudiaconsiste en la producción de fragmentos deanticuerpos mediante bibliotecas sintéticas. Lageneración de anticuerpos y fragmentos deanticuerpos a partir de secuencias CDRconstruidas artificialmente, es una aproximaciónprometedora en cuanto a la creación de grandescolecciones de anticuerpos de alta afinidad.
Este tipo de anticuerpos son prometedores en elcampo de la oncología en combinación con laadministración de radioisótopos. El anticuerpobiespecífico reconoce por una parte a las células
del tumor, y por otra, al isótopo radiactivo que essuministrado con posterioridad al anticuerpo.Ensayos preclínicos muestran esta estrategia conun alto rendimiento47.
47 Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies andImmunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43.
48 Mc Carron, P. A. et al. (2005). Antibody Conjugates and Therapeutic Strategies. Mol. Interv. 5(6):368-80.
Fig. 18. Mecanismo de acción de un anticuerpo biespecífico en terapia contra el cáncer.
Fuente: adaptado de Sharkey, R.M. and Goldenberg, D.M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects forAntibodies and Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43.
Anticuerpobiespecífico Radioisótopo
Célulatumoral
1ª faseterapéutica
con anticuerpobiespecífico
2ª faseterapéutica
con radioisótopo
32
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Por otro lado, los anticuerpos ejercen su función enla respuesta inmune no solo a través delreconocimiento de dianas específicas, sino tambiénmediante el reclutamiento de otros elementos delsistema inmune. Una estrategia para la mejora enel reclutamiento de otras células se denominaglicoingeniería. La glicoingeniería consiste enmodificar los residuos de oligosacáridos que poseen
los anticuerpos (estructuralmente glicoproteínas)con el fin de mejorar su interacción con las célulasefectoras del sistema inmune. Esta estrategia seencuentra actualmente en estudio, aportando datosprometedores sobre la correlación existente entrela modificación de oligosacáridos en lasinmunoglobulinas y la activación de la respuestainmunitaria49.
Principales estrategias para la mejora de la afinidad de los anticuerpos terapéuticos
Glicoingeniería:
✔ Modificación de los oligosacáridos
que poseen los anticuerpos.
✔ Activación de la respuesta inmunitaria.
Bibliotecas sintéticas:
✔ Secuencias CDR construidas artificialmente.
✔ Selección de fragmentos de anticuerpos
de mayor afinidad.
Fig. 19. Principales estrategias para la mejora de la afinidad de los anticuerpos terapéuticos.
Fuente: elaboración propia.
2.4. Tecnologías de mejora dela eficacia terapéuticade los AnticuerposMonoclonales
La mejora de la eficacia de los anticuerposmonoclonales es un aspecto muy importante aconsiderar ya que implica un incremento en la
función terapéutica que estas moléculas ofrecen.Algunas de las estrategias que se estudianactualmente incluyen la búsqueda de nuevasdianas terapéuticas, humanización de anticuerpos,PEGilación de fragmentos, creación de nuevosconjugados y nanobodies. Como alternativa a losanticuerpos monoclonales se han propuesto unasnuevas moléculas sintéticas denominadasavímeros.
49 Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies Mol. Cells 20 (1): 17-29.
Fig. 20. Principales estrategias de mejora en la eficacia de los anticuerpos terapéuticos.
Fuente: elaboración propia.
Avímeros
PEGilaciónde fragmentosde anticuerpos
Nuevosconjugados
Nanobodies
Humanizaciónde anticuerpos
Búsquedade nuevas
dianas terapéuticas
Principales estrategiasde mejora en la eficacia
de los anticuerpos terapéuticos
33
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
• Búsqueda de nuevas dianas terapéuticas:los anticuerpos monoclonales ejercen su acciónmediante el reconocimiento de dianas específicas.De este modo la identificación de dianasexclusivas de un determinado tipo celularpermitiría dirigir la actividad terapéutica de unanticuerpo monoclonal únicamente al lugaradecuado del organismo. En el caso del cáncer,se han dedicado grandes esfuerzos a laidentificación de dianas exclusivas de célulasneoplásicas. Esta búsqueda ha dado ya sus frutosexistiendo en la actualidad algunos anticuerposmonoclonales terapéuticos comercializados quese dirigen a dianas características de célulastumorales (ver apartado 3.3). Otras nuevasdianas características de células tumorales seencuentran en fase de desarrollo como porejemplo el antígeno CD2250, entre otros, asícomo los antígenos CD40, CD33, CD30 y CD70,de expresión limitada en células normales51. Ungran número de anticuerpos monoclonalesterapéuticos generados por las principalesempresas del sector se hallan en diferentes fasesde desarrollo (ver Anexo IV).
• Humanización de los anticuerpos: desde que se aprobara en 1986 el primer anticuerpomonoclonal terapéutico murino, los avances enla ingeniería de anticuerpos han permitido lageneración de anticuerpos con un componentemurino cada vez menor hasta alcanzarfinalmente la producción de anticuerpostotalmente humanos. La humanización de losanticuerpos reduce su inmunogenicidad, esdecir, la respuesta inmune del organismo frentea los anticuerpos terapéuticos. La tendenciaactual es hacia la producción de anticuerposhumanos, tanto completos como fragmentosrecombinantes obtenidos a partir de grandesbibliotecas de anticuerpos52. De hecho, losúltimos anticuerpos monoclonales aprobadospara uso clínico son ya todos humanizados.
• PEGilación de fragmentos de anticuerpos:los fragmentos de anticuerpos poseen unamayor capacidad de penetración en los tejidos ytumores comparados con anticuerposcompletos. Además, las nuevas tecnologíaspermiten su generación de forma rápida, lo queaumenta su productividad y baja el coste. Sinembargo, su eliminación de la circulación através de los riñones, es mayor que losanticuerpos completos que poseen una vidamedia mayor53. Con el fin de paliar estadesventaja se encuentra en fase de desarrollo laestrategia de PEGilación de fragmentos deanticuerpos que consiste en unirlos a unamolécula de Poli-Etilen-Glicol (PEG). Losfragmentos de anticuerpo PEGilados aumentansu tamaño y por tanto aumenta su vidamedia54, lo que potencia su efectividadterapéutica. Al mismo tiempo poseen mayorsolubilidad y disminuye su inmunogenicidad55.
• Nuevos conjugados: otras estrategias endesarrollo que intentan mejorar la efectividadde los anticuerpos y fragmentos de anticuerposterapéuticos consisten en conjugarlos confármacos, toxinas, enzimas o isótoposradiactivos con el fin de dirigir estas moléculasterapéuticas exclusivamente al tipo celulardeseado. Algunos de los compuestos citotóxicosque se están desarrollando con este fin son laAuristatina56 y la CalichDMh57.
• Avímeros: propuestos como alternativa a losanticuerpos monoclonales, los avímeros (“AvidityMultimers”) son moléculas sintéticas compuestaspor una serie de regiones proteicas denominadasDominios A capaces de reconocer y unirse amultitud de dianas incluyendo pequeñasmoléculas, proteínas y virus58. Esta estructura lespermite unirse a diferentes dianassimultáneamente, lo que proporciona ventajas
50 CMC544 a promising treatment for Non-Hodgkin’s lymphoma.UCB: http://www.ucb-group.com/resear_and_development/oncology/CMC544/index.asp.
51 Product candidates. Seattle Genetics: http://www.seattlegenetics.com/candidates/index.htm.52 Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century.
Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.53 Smith, J. et al. (2005). Antibody phage display technologies with special reference to angiogenesis. The FASEB Journal
19:331-341.54 Antibody fragments and PEGylation technologies.
UCB: http://www.ucb-group.com/research_and_development/DiscoveryTech/NBETech/fab-peg_pegylation/.55 Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies Mol. Cells 20 (1):17-29.56 SGN-75. Seattle Genetics: http://www.seattlegenetics.com/candidates/sgn75.htm.57 CMC544 a promising treatment for Non-Hodgkin’s lymphoma.
UCB: http://www.ucb-group.com/research_and_development/oncology/CMC544/index.asp.58 Silverman, J. et al. (2005). Multivalent avimer proteins evolved by exon shuffling of a family of human receptor domains.
Nature Biotechnology 23 (12):1556-1561.
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
como agentes terapéuticos. Además, handemostrado tener una gran afinidad de unión asus dianas, baja inmunogenicidad, alta resistenciaa elevadas temperaturas y pueden ser producidaseficientemente en bacterias (disminuyendo costesde producción). Sin embargo, poseen una vidamedia corta cuando son introducidas en elorganismo. Esta característica puede ser de granutilidad para determinadas aplicaciones, pero para
su uso como agentes terapéuticos supone uninconveniente que se solventa al unirse afragmentos de anticuerpos y aumentar así su vidamedia. En la actualidad existe en desarrollo unavímero frente a la interleucina-6 (IL-6) conjugadocon un fragmento de anticuerpo, que hademostrado un potente efecto antiinflamatorio conapenas inmunogenicidad59.
59 Jeong, K. J. et al. (2005). Avimers hold their own. Nature Biotechnology 23 (12):1493-1494.60 Wolfson, W. (2006). Ablynx Makes Nanobodies from Llama Bodies. Chemistry & Biology 13:123-1244.61 Cortez-Retamozo, V. et al. (2004). Efficient Cancer Therpy with a Nanobody-Based Conjugate. Cancer Research 64:2853-2857.
A
Avímero
Región Fabde anticuerpo
B C
Ligando 1 Ligando 2 Ligando 3 Ligando
Fig. 21. Estructura y función de un avímero. A. Estructura modular de un avímero unido a un fragmento de anticuerpo.B. Reconocimiento y unión a tres ligandos o dianas diferentes. C. Reconocimiento y unión a tres dianas pertenecientesa un mismo ligando.
Fuente: elaboración propia.
• Nanobodies: los nanobodies constituyen otranovedosa alternativa terapéutica relacionadacon los anticuerpos monoclonales. Losnanobodies están formados únicamente por laregión de unión al antígeno de la cadena pesada(fragmento VH) de las inmunoglobulinas y seproducen, principalmente, tras la inmunizaciónde animales de la familia de los camélidos,concretamente las llamas. Entre las grandesventajas con las que cuentan los nanobodies seencuentran la reducción de costes de produccióncon respecto a los anticuerpos completos, laestabilidad y la reducción de inmunogenicidad.
En la actualidad se investiga su posibilidadterapéutica en el tratamiento de la artritisreumatoide y otras enfermedadesautoinmunes60. También en el tratamiento delcáncer conjugados con enzimas como la beta-lactamasa de la bacteria Enterobacter cloacaecon el fin de conseguir activar diversosfármacos61.
Para finalizar, en la siguiente tabla se recogentodas las tecnologías de mejora de losanticuerpos monoclonales expuestasanteriormente en el presente Informe.
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Estrategia Tecnológica Mejoras potenciales
Conjugación de MabsAdquisición de nuevas funciones efectoras
Disminución de dosis de otros fármacos
Fragmentos de anticuerposMejora en la penetración en tejidos
Disminución costes de producción
Generación de bibliotecas Producción anticuerpos de mayor afinidad
Glicoingeniería Aumento efectividad terapéutica
Búsqueda de nuevas dianas Aumento efectividad terapéutica
PEGilación
Disminución inmunogenicidad
Aumento afinidad de unión a dianas
Aumento vida media
Avímeros
Disminución inmunogenicidad
Disminución costes de producción
Aumento afinidad de unión a dianas
Humanización Disminución inmunogenicidad
Nanobodies
Disminución costes de producción
Aumento de la estabilidad
Disminución inmunogenicidad
ESTRATEGIAS PARA POTENCIAREL EFECTO TERAPÉUTICO DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES
Tabla 5. Estrategias de mejora de la actividad terapéutica de los anticuerpos monoclonales.
Fuente: elaboración propia.
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
En los años ochenta se generó una importantebatería de anticuerpos monoclonales con potencialterapéutico que fueron llevados a ensayos clínicos alo largo de la década de los noventa y principios delnuevo milenio. Como resultado, hoy en día existen20 anticuerpos monoclonales terapéuticos aprobadospor las Agencias Reguladoras (FDA y EMEA62) yexisten 394 en desarrollo preclínico y clínico63.
El efecto terapéutico de los anticuerposmonoclonales se debe, por un lado, a suspropiedades naturales como elementos efectoresde la respuesta inmune, que incluyen la activaciónde células y por otro lado, pueden tener efectosderivados de la naturaleza de la diana. En estesegundo caso, pueden desarrollar su actividadterapéutica bloqueando la actividad de moléculas.El bloqueo de la actividad de citoquinas o factoresde crecimiento es llevado a cabo mediante launión específica de los anticuerpos a dichosfactores o a sus receptores en la superficie de lascélulas. Además, los anticuerpos puedenemplearse como transportadores de fármacos,toxinas, enzimas o bien átomos radiactivos con elfin de dirigir estas moléculas terapéuticasexclusivamente al tipo celular deseadodisminuyendo así el riesgo de toxicidadsistémica64.
Los anticuerpos monoclonales aprobados hasta lafecha tienen aplicaciones terapéuticas en áreas tandiversas como el cáncer, las enfermedadesautoinmunes e inflamatorias crónicas y eltratamiento del rechazo en los transplantes. Detodas ellas el cáncer es la enfermedad para la quese encuentran disponibles comercialmente un mayornúmero de anticuerpos monoclonales terapéuticos.
3.1. Enfermedadesautoinmunes
Las enfermedades autoinmunes son consecuenciade una respuesta incorrecta del sistema inmunehacia los propios tejidos. Existen diferentespatologías con carácter autoinmune susceptiblesde tratamiento con anticuerpos monoclonalescomo la artritis reumatoide, psoriasis, enfermedadde Crohn y esclerosis múltiple.
3.1.1. Artritis Reumatoide
La artritis reumatoide es una enfermedadautoinmune, crónica, que ocasiona inflamación delas articulaciones y tejidos circundantes, aunquetambién puede afectar a otros órganos65. El origende esta enfermedad no está claro. La incidencia dela artritis reumatoide por sexos varía desde 4,13de cada 100.000 hombres adultos a entre 13 y 16de cada 100.000 mujeres adultas66. Su tratamientoactual combina fisioterapia, fármacosantiinflamatorios y antirreumáticos.
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) actúacomo mediador de la inflamación en lasarticulaciones de los enfermos de artritis reumatoidey de otras patologías autoinmunes67. Dos de losanticuerpos monoclonales comercializados en laactualidad para el tratamiento de esta enfermedad(Humira®68 y Remicade®69), actúan precisamenteinhibiendo el efecto proinflamatorio de TNF-alfa.Otro anticuerpo monoclonal utilizado en artritisreumatoide (Rituxan®70 comercializado en Europacon el nombre de Mabthera®) reconoce el antígenoCD20 de linfocitos B.
3. Aplicaciones terapéuticasde los Anticuerpos Monoclonales
62 EMEA (Agencia Europea del Medicamento): http://europa.eu/agencies/community_agencies/emea/index_es.htm.63 Pharmaprojects: http://www.pjbpubs.com/pharmaprojects/index.htm.64 Brekke O. H. and Sandie I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-firs century.
Nature 2:52-61.65 Artritis reumatoidea. Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000431.htm.66 Afecciones musculoesqueléticas. Salud pública de Europa:
http://ec.europa.eu/health/ph_information/dissemination/diseases/musculo_es.htm.67 Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century.
Nature Reviews, Drug Discovery 2: 52-62.68 Humira®: http://www.humira.es/; Laboratorios Abbott: www.abbott.es.69 Reimcade®: http://www.remicade.com; Schering-Plough: www.sch-plough.com; Centocor, Inc.: http://www.centocor.com.70 Rituxan®: http://www.rituxan.com/; Roche Farma, S.A.: www.roche.es; Biogen Idec Iberia: http://www.biogenidec.com;
Genentech, Inc.: http://www.gene.com.
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Año Nombre Diana Tratamiento
1997Rituxan®/Mabthera®(Rituximab)
Antígeno CD20de linfocitos B
Linfomas no-Hodgkin’s y artritis reumatoide
Origen
Q
1998Remicade®(Infliximab)
TNF-alfa Enfermedad de Crohn, espondilitisanquilosante, artritis reumatoide,colitis ulcerativa y artritis psoriásica
Q
2002Humira®(Adalimumab)
TNF-alfa Artritis reumatoide, psoriásica,espondilitis anquilosante y enfermedad de Crohn
H
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA EL TRATAMIENTO DE ARTRITIS REUMATOIDE
Tabla 6. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para el tratamiento de artritis reumatoide.
Fuente: elaboración propia.
Q: quimérico; H: humano.
Actualmente se está investigando el efectoterapéutico de anticuerpos monoclonales dirigidosfrente a otras moléculas implicadas en lamodulación de la respuesta autoinmune, comoCD20, CD3 y las citoquinas IL-12, IL-1, IL-15 e IL-23, entre otras (ver Anexo IV). Además, seencuentran en desarrollo otros anticuerpos yfragmentos de anticuerpos conjugados conPEG (Poli-Etilen-Glicol).
3.1.2. Artritis Psoriásica
La artritis psoriásica es una patología autoinmuneque se desarrolla con inflamación en lasarticulaciones y tejidos circundantes asociada auna afección cutánea crónica que producemanchas rojas en la piel. La causa por la cual seproduce esta enfermedad es desconocida peroexisten hipótesis que apuntan a factores
genéticos que desencadenan el proceso71. Sedesarrolla conjuntamente con la artritisreumatoide en uno de cada veinte pacientes72.
El tratamiento está enfocado a tratar los síntomasasociados, mediante la administración demedicamentos antiinflamatorios, antirreumáticos,e inhibidores del factor TNF-alfa, implicado enesta y otras enfermedades autoinmunes,responsable de la inflamación.
Al igual que en la artritis reumatoide, en sutratamiento se emplean los anticuerposmonoclonales anti-TNF-alfa Remicade® yHumira®. Otro anticuerpo utilizado en psoriasis(Raptiva®73) reconoce la molécula CD11a enlinfocitos T inhibiendo su activación. Entre lasnuevas dianas actualmente en desarrollo, seencuentran la citoquinas IL-15, IL-12y TNF-alfa (ver Anexo IV).
71 Artritis psoriásica. Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000413.htm.72 Artritis psoriásica. ShandsHealthCare enciclopedia de salud ilustrada:
http://www.shands.org/health/spanish/000413.htm.73 Raptiva®: http://www.raptiva.com/; Genentech, Inc.: http://www.gene.com;
Serono España S.A.: www.serono.com.
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
3.1.3. Enfermedad de Crohn
La enfermedad de Crohn es una enfermedadinflamatoria intestinal autoinmune, que implicauna inflamación crónica del tracto gastrointestinal.Se desconoce la causa por la cual se produce estapatología y su tratamiento está destinado acontrolar los síntomas asociados y a mejorar lacalidad de vida de las personas que la padecen,mediante la administración de fármacos
antiinflamatorios, corticosteroides,inmunomoduladores y antibióticos74. Laenfermedad de Crohn tiene una incidencia anualen España, comprendida entre 5-10 casosnuevos/100.000 habitantes/año75.
Los anteriormente mencionados anticuerposmonoclonales anti TNF-alfa (Humira® yRemicade®) se emplean también en eltratamiento de esta patología.
Año Nombre Diana Tratamiento
1998 Remicade®(Infliximab)
TNF-alfa
Enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, colitisulcerativa y artritis psoriásica
Origen
Q
2002Humira®(Adalimumab)
TNF-alfa Artritis reumatoide, psoriásica,espondilitis anquilosante yenfermedad de Crohn
H
2003Raptiva®(Efalizumab)
Cadena CD11ade linfocitos T
Psoriasis h
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA EL TRATAMIENTO DE PSORIASIS
Tabla 7. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para el tratamiento de psoriasis.
Fuente: elaboración propia.
Q: quimérico; H: humano; h: humanizado.
74 Enfermedad de Crohn. Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000249.htm.75 La enfermedad de Crohn limita la capacidad laboral del paciente (2005). Web salud El Pais:
http://www.websalud.com/articulo.html?xref=20060621salwsdsal_5&type=Tes&anchor=wsdsaldig.
Año Nombre Diana Tratamiento
1998Remicade®(Infliximab)
TNF-alfa
Enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, colitisulcerosa y artritis psoriásica
Origen
Q
2002Humira®(Adalimumab)
TNF-alfa Artritis reumatoide, psoriásica y espondilitis anquilosante y enfermedad de Crohn
H
2006Tysabri®
(Natalizumab)
Subunidad alfa4 de laintegrina alfa4-beta1 yalfa4-beta7 desuperficie de leucocitosexcepto neutrófilos
Enfermedad de Crohn y esclerosis múltiple
h
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD DE CROHN
Tabla 8. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.
Fuente: elaboración propia.
Q: quimérico; H: humano; h: humanizado.
39
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Algunas nuevas dianas sobre las que actúan losanticuerpos en desarrollo para esta enfermedadson CD20, CD3, CD19 y CD22 (ver Anexo IV).Así mismo se encuentran en desarrollofragmentos de anticuerpos conjugados conPEG, al igual que ocurre con otras enfermedadesautoinmunes mencionadas.
3.1.4. Esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple es una enfermedadautoinmune progresiva, que afecta al sistemanervioso central, es decir, al cerebro y a lamédula espinal y donde la transmisión delimpulso nervioso se ve alterada. La razón por laque el propio Sistema Inmune del organismo loataca es desconocida. Las hipótesis actualesapuntan a razones de tipo ambiental, genético oincluso víricas. La incidencia de esta enfermedad
en nuestro país es de aproximadamente2.0/100.000/año76.
En la actualidad no se conoce un tratamientoefectivo para la esclerosis múltiple ya que lasestrategias empleadas actualmente van dirigidas acontrolar los síntomas para lograr mantener la mejorcalidad de vida posible de las personas que sufrenesta enfermedad77. Se administran, por tanto,fármacos antiinflamatorios e inmunodepresores.
El tratamiento de la esclerosis múltiple conanticuerpos monoclonales es novedoso ya que elNatalizumab comercializado con el nombre deTysabri®78 es uno de los últimos anticuerposmonoclonales terapéuticos aprobados en uso porla FDA. Reconoce una subunidad de una moléculade la membrana de los leucocitos de la sangredenominada integrina, inhibiendo su migracióntravés del endotelio en el proceso inflamatorio.
Año Nombre Diana Tratamiento
2006Tysabri®(Natalizumab)
Subunidad alfa4 de laintegrina alfa4-beta1y alfa4-beta7 desuperficie deleucocitos exceptoneutrófilos
Enfermedad de Crohn y esclerosis múltiple
Origen
h
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA EL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Tabla 9. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Fuente: elaboración propia.
h: humanizado.
76 Fundación esclerosis múltiple: http://www.fem.es/htm/com/index.php.77 Esclerosis multiple. Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000737.htm.78 Tysabri®: http://www.tysabri.com/; Biogen Idec Iberia: http://www.biogenidec.com; Elan Corporation: http://www.elan.com.
40
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
3.2. Enfermedades pulmonares
Los anticuerpos monoclonales también se usan enel tratamiento del asma alérgica persistente y enla profilaxis de la enfermedad infecciosa causadapor un tipo de virus denominado virus respiratoriosincitial (SRV) en niños.
El asma alérgica es una enfermedad inflamatoriade las vías aéreas desencadenada por unaexcesiva producción de inmunoglobulinas IgE porparte del sistema inmune. La principal causaparece ser una predisposición genética a producirgrandes cantidades de IgE en respuesta a ciertassustancias o alérgenos. El tratamiento de estapatología consiste en la vacunación, no siempreefectiva, y la administración de fármacosantiinflamatorios y antihistamínicos.
Existe en el mercado un anticuerpo monoclonalcomercializado con el nombre de Xolair®79
(omalizumab) para el tratamiento del asmaalérgica persistente de moderada a severa. Este
anticuerpo reconoce IgE, disminuyendo susniveles en la circulación y bloqueando su unión asus receptores80.
Las citoquinas IL-13, IL-4, IL-5 y TNF-alfa81
desempeñan un papel muy importante en losprocesos asmáticos, por lo que se encuentran enfase de desarrollo anticuerpos humanosterapéuticos que reconocen estas dianas (ver Anexo IV).
La infección por el virus respiratorio sincitial(SRV) es una patología muy común entre bebés yniños pequeños. Ocasiona graves infeccionesrespiratorias, afectando cada año a unos 125.000bebés que resultan hospitalizados por esta causa.Los procesos infecciosos leves se resuelven sintratamiento mientras que los episodios másgraves requieren la administración de oxígeno,broncodilatadores e incluso algunos fármacosantivirales82. El anticuerpo palivizumab(Synagis®83) se comercializa con la finalidad deprevenir la infección por el virus SRV en niños ybebés de grupos de riesgo.
Año Nombre Diana Tratamiento
1998Synagis®(Palivizumab)
Antígeno A de laproteina F del virussincitial respiratorio(SRV)
Profilaxis en niños de infecciones respiratoriaspor SRV
Origen
h
2003Xolair®(Omalizumab)
Inmunoglobulinas IgE Asma alérgica persistente h
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PULMONARES
Tabla 10. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para el tratamiento de enfermedades pulmonares.
Fuente: elaboración propia.
h: humanizado.
79 Xolair®: http://www.xolair.com/; Genentech, Inc.: http://www.gene.com; Novartis Farmacéutica S.A: www.novartis.es.80 Medicamentos para el asma y las alergias. (2006). American Academy of Allergy, Asthma and Immunology:
http://www.aaaai.org/espanol/tips/medicamentos_para_el_asma_y_las_alergias.stm.81 Walsh, G. M. (2006). Targeting airway inflammation: novel therapies for the treatment of asthma.
Curr. Med. Chem. 13(25):3105-11.82 Virus sincitial respiratorio. Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/001564.htm.83 Synagis®: http://www.synagis.com/; Laboratorios Abbott: www.abbott.es; MedImmune, Inc.: http://www.medimmune.com.
41
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Dianas que se sobreexpresan en algunos tipos de tumores88
Antígeno carcinoembrionario (CEA) en cáncer colorrectal.
MUC1 en cáncer de pulmón y mama.
Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en cáncer de pulmón y mama.
HER2/neu en cáncer de pulmón y mama.
Antígeno CD20 de linfocitos B en linfoma no Hodgkin’s.
Enfermedades malignas de origen hematológico ytumores sólidos como los de colon y mama, sonlos tipos de cáncer para los cuales existe unaterapia disponible con anticuerpos monoclonales.La estrategia de conjugación de anticuerposmonoclonales terapéuticos con isótoposradiactivos o fármacos antitumorales es
relativamente novedosa. Existen aprobados dosanticuerpos anti-CD20 conjugados conradioisótopos (Itrio 90 y Yodo 131) denominadosBexxar®89 y Zevalin®90. Otro de ellos,Mylotarg®91, es un anticuerpo monoclonalconjugado con un agente quimioterapéutico(ozogamicina).
84 Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century.Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.
85 Cáncer. (2006). Organización Mundial de la Salud (OMS): http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/es/index.html.86 Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for antibodies and
Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43.87 Wu, A. M. and Senter, P. D. (2005). Arming antibodies: prospects and challenges for immunoconjugates. Nature
Biotechnology 23 (9):1137-1146.88 Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century.
Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.89 Bexxar®: http://www.bexxar.com/; Glaxosmithkline S.A.: www.gsk.com.90 Zevalin®: http://www.zevalin.com/; Biogen Idec Iberia: http://www.biogenidec.com; Schering AG: www.schering.es.91 Mylotarg®: UCB Pharma S.A.: www.ucb-pharma.com; Wyeth-Farma S.A.: www.wyeth.es.
Actualmente se encuentran en desarrolloanticuerpos monoclonales para el tratamiento deinfecciones por otros tipos de virus como el virusde la hepatitis B84, así como para el tratamientoy prevención del ántrax, infección respiratoria porel metapneumovirus, hepatitis C, virus de lainmunodeficiencia humana adquirida (VIH) yvirus del papiloma humano (ver Anexo IV).
3.3. Cáncer
Cáncer es un término general que engloba a másde cien procesos patológicos que pueden afectar acualquier parte del organismo. Por diversas y aúnno bien conocidas causas genéticas yambientales, algunas células del organismoproliferan de manera anormal y descontroladaformando un tumor. Estas células poseen, entreotras características, el poder de invadir y migrara otros lugares del cuerpo (metástasis).
El cáncer es una de las principales causas demuerte en todo el mundo. De los 58 millones demuertes que se registraron en el mundo en 2005,7,6 millones (13%) se debieron al cáncer. Los que
más contribuyen a la mortalidad son los cánceresde pulmón (1,3 millones de muertes anuales),estómago (casi 1 millón de muertes anuales),hígado (662.000 muertes anuales), colon(655.000 muertes anuales), y mama (502.000muertes anuales). Más del 70% de las muertespor cáncer registradas en 2005 se produjeron enpaíses de bajos y medianos ingresos. Se prevéque el número mundial de muertes por cáncersiga aumentando en todo el mundo y alcance los9 millones en 2015 y los 11,4 millones en 203085.
El tratamiento actual contra el cáncer consiste enla administración de determinados fármacos comoagentes quimioterapéuticos y la administración dedosis controladas de radioterapia. Los anticuerposmonoclonales se usan actualmente combinadoscon quimioterapia y radioterapia para aumentarsu efecto antitumoral86.
La terapia contra el cáncer es la aplicaciónterapéutica donde existe mayor número deanticuerpos monoclonales comercializadosactualmente. Esto se debe a que se hanidentificado numerosos antígenos que sesobreexpresan en las células tumorales87.
42
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
En la actualidad, la investigación en cáncer es unade las áreas de estudio donde existe un mayornúmero de anticuerpos monoclonales endesarrollo (ver Anexo IV). La conjugación detoxinas con anticuerpos monoclonales es unaestrategia prometedora ya que busca dirigir laterapia exclusivamente a las células tumorales92.Otro tipo de estrategias apuntan hacia eldesarrollo de fragmentos de anticuerposmonoclonales conjugados con isótopos
radiactivos. Estos fragmentos conjugadosmuestran menor tiempo de permanencia ensangre y por tanto evitan la continua exposiciónal radioisótopo del resto del organismo.Actualmente se encuentran en estudio otrosisótopos, además del Yodo 131 y el Itrio 90.Finalmente, otra estrategia en desarrollo consisteen la generación de anticuerpos biespecíficos queen ensayos clínicos han mostrado mayoresrendimientos que los anticuerpos conjugados93.
Año Nombre Diana Tratamiento
1997Rituxan®/Mabthera®(Rituximab)
Antígeno CD20Linfomas no-Hodgkin’s y artritis reumatoide
Origen
Q
1998Herceptin®(Trastuzumab)
Proteína HER-2 Cáncer de mama metastático h
2000Mylotarg®(Gemtuzumabozogamicin)
Antígeno CD33 Leucemia mielode aguda h
2001Campath®(Alemtuzumab)
Antígeno CD52Leucemia linfocítica crónica de células B
h
2002Zevalin®(Ibritumomabtiuxetan)
Antígeno CD20Linfoma de células B no-Hodgkin
M
2003Bexxar®(Tositumomab-I131)
Antígeno CD20Tumores que expresan CD20 y linfomas no-Hodgkin
M
2004Avastin®(Bevacizumab)
Factor de crecimientoendotelial vascular
Cáncer metastático de colon o recto
h
2004Erbitux®(Cetuximab)
EGFRCáncer de cuello, cabeza, de colon y recto
Q
2006VectibixTM
(Panitumumab)EGFR Cáncer colorrectal metastático H
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA EL TRATAMIENTO DE ALGUNOS TIPOS DE CÁNCER
Tabla 11. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para el tratamiento de algunos tipos de cáncer.
Fuente: elaboración propia.
EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico; Q: quimérico; H: humano; h: humanizado; M: murino.
92 Kreitman, R. J. (2006). Immunotoxins for Targeted Cancer Therapy. AAPSJ. 8(3):E532-51.93 Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and
Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43.
43
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
3.4. Rechazo de transplantes
La inmunomodulación es un término que hacereferencia a la modificación de la respuestainmune. En concreto, en el transplante deórganos, es necesario regular el sistema inmunedel receptor del transplante con la finalidad deprevenir y tratar el rechazo del órgano donado.
El organismo del receptor detecta como “extraño”el transplante y genera una respuesta inmunecontra él. Para evitar esta respuesta y por lo
tanto el rechazo del órgano transplantado, laestrategia terapéutica más común consiste eninmunodeprimir94 al receptor. La inmunodepresiónse puede llevar a cabo mediante fármacosinmunodepresores y mediante anticuerposmonoclonales que reconocen específicamentediferentes receptores en la membrana de loslinfocitos implicados en la respuesta inmune. Con ello se consigue atenuar su acción en elrechazo de transplantes. Actualmente existen enel mercado anticuerpos monoclonales terapéuticospara la inmunomodulación, en el transplante deórganos como el riñón, hígado y corazón.
Año Nombre Diana Tratamiento
1986Orthoclone OKT3®(Muromonab-CD3)
Antígenos CD3 de linfocitos T
Rechazo del transplante de órganos
Origen
M
1997Zenapax®(Daclizumab)
Cadena alfa (CD25)del receptor IL-2 enlinfocitos T activados
Prevención rechazo de transplante de hígado
h
1998Simulect®(Basiliximab)
Cadena alfa (CD25)del receptor IL-2 enlinfocitos T activados
Prevención rechazo de transplante de riñón
Q
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA EL RECHAZO DE TRANSPLANTES
Tabla 12. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para el tratamiento de la inmunomodulación.
Fuente: elaboración propia.
M: murino; Q: quimérico; h: humanizado.
94 Inmunodeprimir: disminuir la capacidad defensiva del organismo. 95 Isquemia. Wikipedia la enciclopedia libre: http://es.wikipedia.org/wiki/Isquemia.96 ReoPro®: http://www.reopro.com/index.jsp; Centocor: http://www.centocor.com/; Lilly: http://www.lilly.com/.97 Agregación plaquetaria: acumulación de plaquetas en un vaso sanguíneo con el consiguiente riesgo de obstrucción de la vía.
3.5. Isquemia cardiaca
En intervenciones coronarias se puede producirisquemia cardiaca debido a la formación detrombos. Es una patología que afecta al corazón, enla que este se ve afectado por la falta de oxígeno al
no llegar correctamente el riego sanguíneo a travésde las arterias coronarias95. Para prevenir estacomplicación existe en el mercado un anticuerpomonoclonal terapéutico comercializado con elnombre ReoPro®96 que actúa como inhibidor de laagregación plaquetaria97.
44
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
98 Lucentis® receives approval in the European Union the first drug to improve vision in patients with wet AMD, a leading cause ofblindness. (2007) 07.15 AM CET. Nota de prensa de Novartis: http://www.novartis.com/newsroom/news/index.shtml.
99 Lucentis®: http://www.lucentis.com; Novartis: http://www.novartis.com/; Genentech: www.gene.com/.100 Pieramici, D. J. and Avery, R. L. (2006). Ranibizumab: treatment in patients with neovascular age-related degeneration.
Expert. Opin. Biol. Ther. 6(11):1237-45.101 Enfermedad de Alzheimer. Wikipedia la enciclopedia libre: http://es.wikipedia.org/wiki/Enfermedad_de_Alzheimer.
Año Nombre Diana Tratamiento
1994ReoPro®(Abciximab)
Receptor desuperfice plaquetarioGPIIb/IIIa
Prevención de isquemiacardiaca en pacientes deintervención percutáneacoronaria
Origen
Q
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA PREVENCIÓN DE LA ISQUEMIA CARDIACA
Tabla 13. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para la prevención de la isquemia cardiaca.
Fuente: elaboración propia.
Q: quimérico.
3.6. Otras enfermedades
La degeneración macular es una patologíaasociada con la edad caracterizada por la pérdidade visión central en los ojos debido a unaneovascularización aberrante de la retina. Entre 25y 30 millones de personas en el mundo padecenesta enfermedad98. No existe tratamiento para ladegeneración macular sino algunas estrategiasterapéuticas que mejoran relativamente la visión.Entre ellas destaca la fotodinámica, pero que solo
se puede emplear en ciertos casos, y la prevencióna través de una dieta sana rica en vitaminas.Recientemente ha sido puesto en el mercado el anticuerpo comercializado con el nombre deLucentis®99, para el tratamiento de la degeneraciónmacular. Lucentis® es un fragmento Fabhumanizado dirigido contra el factor de crecimientovasculoendotelial (VEGF), que mantiene o mejora lavisión en al menos un 90% de pacientes y se hallaen fase de desarrollo para el posible tratamiento deotras patologías oculares100.
Año Nombre Diana Tratamiento
2006Lucentis®(Ranibizumab)
Factor de crecimientoendotelial vascularVEGF-A
Degeneración macular
Origen
h
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA EL TRATAMIENTO DE LA DEGENERACIÓN MACULAR
Tabla 14. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para el tratamiento de la degeneración macular.
Fuente: elaboración propia.
h: humanizado.
Otras enfermedades para las cuales se investigaen el tratamiento mediante anticuerposmonoclonales son las enfermedadesneurodegenerativas. Las enfermedadesneurodegenerativas son aquellas en las que lascélulas del sistema nervioso sufren un deterioro yposterior muerte. El Alzheimer es una de estaspatologías que se manifiesta como un trastornocognitivo y conductual. Entre el 2% y el 3% delos menores de 65 años muestran signos de laenfermedad, mientras que el porcentaje sube
hasta el 25% y el 50% en los mayores de 85años101. Dentro del campo de las enfermedadesneurodegenerativas, destaca el desarrollo dediversos anticuerpos monoclonales como agentesterapéuticos (ver Anexo IV). Estos anticuerpos endesarrollo están indicados tanto para elAlzheimer como para otras enfermedadesneurodegenerativas como la distrofia muscular.Los anticuerpos monoclonales ofrecen una nuevaexpectativa de tratamiento para estasenfermedades actualmente inexistente.
45
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
102 Pavlou, A. K. and Belsey, M. J. (2005). The therapeutic antibodies market to 2008. European Journal of Pharmaceuticsand Biopharmaceutics 59:389-396.
103 Reichert, J. and Pavlou, A. (2004). Monoclonal antibodies market. Nature Reviews 3.104 Reichert, J. and Pavlou, A. (2004). Monoclonal antibodies market. Nature Reviews 3.105 Datamonitor: Monoclonal Antibody Therapies: Sector Analysis Tool. 18 April 2005.
En el presente apartado se realizará un análisisde la situación actual de la investigación sobreanticuerpos monoclonales terapéuticos en algunosaspectos clave como son el mercado deanticuerpos, el modelo de negocio y, finalmente,los principales retos, limitaciones y perspectivasde desarrollo.
4.1. Mercado de losAnticuerpos MonoclonalesTerapéuticos
A principios de los años 70, la industriabiotecnológica comenzó a beneficiarse de formadirecta de la explosión de financiación pública. A partir de mediados de esa década en adelantetuvieron lugar avances sustanciales en las áreas de fisiología, farmacología, enzimología y biologíacelular, lo que permitió comprender los procesosbiológicos y moleculares de numerosasenfermedades. Este nuevo conocimiento tuvo unprofundo impacto en el descubrimiento de fármacosnovedosos. Los avances posteriores en genéticamolecular y tecnología de proteínas recombinantesabrieron una nueva frontera hacia la innovaciónfarmacéutica. La aplicación de estos avances siguióen sus inicios dos trayectorias. La primera de ellasse centró en el empleo de estas técnicas comoherramientas de la genética y biología molecular, deforma que se mejorara la productividad en eldescubrimiento de pequeñas moléculas sintéticascon actividad terapéutica. La segunda trayectoria ibadirigida al empleo de estas tecnologías en losprocesos de fabricación y diseño de biomoléculasbasadas en proteínas102.
Entre los años 2001 y 2002, el valor global delmercado de anticuerpos monoclonales aumentó un37% hasta la cifra de 5,4 miles de millones dedólares. Los líderes del mercado fueron losanticuerpos quiméricos con un crecimiento del 43%
y 3,8 miles de millones de dólares en ventas,seguidos de los humanizados con más de 1,4 milesde millones de dólares y un crecimiento de un 29%.El mercado global de anticuerpos monoclonalesterapéuticos se estima que crecerá hasta alcanzarlos 16,7 miles de millones de dólares para elaño 2008103.
Los anticuerpos murinos muestran la menorprobabilidad de pasar de una fase clínica I a IIsegún los cálculos de probabilidad desarrollados porTufts Center of the Study of Drug Development,mientras que los anticuerpos quiméricos,humanizados y humanos, tienen probabilidades detransición mayores y similares entre sí: hasta elmomento, los anticuerpos murinos han sido losmenos exitosos (4,2%) mientras que los quiméricoshan obtenido las mejores tasas de éxito (26%),seguidos de los humanizados (18%) y humanos(14%). La tendencia de la industria biotecnológicaes alejarse de la producción de anticuerpos murinosy quiméricos para dar paso a los humanizados yhumanos gracias al desarrollo de nuevas tecnologíasde producción, aunque las proyecciones para lospróximos años indican que los anticuerposquiméricos, con infliximab y rituximab a la cabeza,dominarán el mercado con una cuota cercana al49% en el año 2008104. Es esperable el lanzamientode una importante batería de anticuerpos humanosentre 2007 y 2010105.
Hasta la fecha, se han aprobado 20 anticuerposmonoclonales terapéuticos por la FDA de cuatrotipos, de los cuales 3 de ellos son murinos, 5quiméricos, 10 humanizados y 2 de ellos humanos.En cuanto a áreas terapéuticas, un 47% de losanticuerpos monoclonales terapéuticos disponiblescomercialmente están destinados al tratamiento delcáncer. A continuación se encuentran los anticuerposterapéuticos frente a las enfermedades autoinmunes(19%), inmunomodulación (14%), enfermedadespulmonares (10%), prevención de isquemia cardiaca(5%) y finalmente degeneración macular (5%).
4. Situación actual en el campo de losAnticuerpos Monoclonales Terapéuticos
46
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Las principales aplicaciones terapéuticas de losanticuerpos monoclonales terapéuticos para lospróximos cuatro años se centrarán en las áreas dela oncología y enfermedades inmunes einflamatorias. En el caso de la primera, laaprobación de cetuximab, bevacizumab ypanitumumab provocará que este campoterapéutico sea el más productivo, con unas ventas
previstas de 7,2 miles de millones de dólares parael año 2008, lo que representaría un 43% de lacuota de mercado. En cuanto al sector de lasenfermedades inmunes e inflamatorias, las ventasse cuadruplicarían de los 1,7 miles de millones dedólares actuales a 6,7 miles de millones de dólaresen el año 2008, correspondientes con una cuota demercado del 40%106.
106 Reichert, J. and Pavlou, A. (2004). Monoclonal antibodies market. Nature Reviews 3.
Enfermedades pulmonares
10%
Enfermedades autoinmunes
19%
Oncología47%
Prevenciónde isquemia cardiaca
5%
Inmunomodulación14%
Degeneraciónmacular
5%
Fig. 22. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados en la actualidad.
Fuente: elaboración propia.
Enfermedades infecciosas
9%
Enfermedades autoinmunes
40%
Oncología44%
Enfermedades respiratorias
2%Enfermedades
cardiovasculares3%
EnfermedadesSistema Nervioso
2%
Fig. 23. Ventas de anticuerpos por área terapéutica previstas para el año 2008.
Fuente: adaptado de Pavlou, A. K. and Belsey, M. J. (2005). The therapeutic antibodies market to 2008. European Journalof Pharmaceutics and Biopharmaceutics 59:389-396.
47
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Según un estudio de Datamonitor107, ladependencia del sector en los fármacossuperventas aumentará, por lo que se prevee quecinco anticuerpos terapéuticos alcancen unasventas anuales superiores a los 1.000 millones dedólares en el año 2008. Estos productos(Rituxan®, Remicade®, Humira®, Synagis® yHerceptin®), generarán en conjunto unas ventascombinadas de más de 11.400 millones de dólaresen el 2008, cubriendo un 68% de la cuota total demercado para los anticuerpos monoclonales. Elanticuerpo líder continuará siendo el quiméricoRemicade® (infliximab) con unas ventas estimadasde 3.800 millones de dólares para 2008,representando por tanto casi una cuarta parte dela cuota de mercado.
4.2. Modelo de negocio de empresas relacionadascon AnticuerposMonoclonales Terapéuticos
El modelo de negocio del sector de losanticuerpos terapéuticos está evolucionando através de tres rutas, financiación mediante capitalriesgo, colaboraciones mediante proyectos de I+Do licencias, fusiones y adquisiciones. Un buennúmero de empresas que acaban de surgir ybuscan licenciar sus plataformas tecnológicas, secaracterizan por la necesidad de diferenciarse delresto de tecnologías de anticuerpos de forma quepuedan competir en el mercado. La industria es amenudo reacia frente a estos intentos y prefiereesperar a que se disponga de los primeros datos
clínicos antes de decidir acerca de cuestiones deadquisiciones o licencias. Generalmente, estaspequeñas empresas tienen una gran presión a lahora de completar los ensayos preclínicos inclusoantes de seleccionar una diana terapéuticaconcreta y entrar en fase clínica. Hasta estemomento, en el cual la tecnología ya posee uncierto grado de validación, la principalpreocupación radica en encontrar capital riesgo yfinanciación privada que les permita seguir enfuncionamiento.
En muchas ocasiones, la estrategia que se siguees la de combinar las actividades de desarrollo detecnología propia con la compra de tecnologíasmediante licencias, de forma que la etapapreclínica se acorte. Para estas compañías, laprincipal decisión a tener en cuenta será simantener su negocio mediante el desarrollopropio, licenciar sus tecnologías o plantearsedesarrollar proyectos de colaboración de I+D.
En cuanto a las compañías dedicadas en exclusivaa los anticuerpos terapéuticos, su mayor reto y ala vez oportunidad será mantener a largo plazosus productos, y de esta forma generar una masacrítica que las haga más competitivas frente a lasgrandes farmacéuticas. Un ejemplo de estaconsolidación es la reciente fusión entre Biogen eIDEC para combinar sus tecnologías de proteínasrecombinantes y de anticuerpos108. Las compañíasRoche y Genentech dominaron el mercado en2004 con un 44,9% aunque se espera un 35,7%para 2010 debido al crecimiento y creación denuevas empresas en el mercado109.
107 Datamonitor: Monoclonal Antibody Therapies: Sector Analysis Tool. 18 April 2005.108 Pavlou, A. K. and Belsey, M. J. (2005). The therapeutic antibodies market to 2008. European Journal of Pharmaceutics
and Biopharmaceutics 59:389-396.109 Datamonitor: Monoclonal Antibody Therapies: Sector Analysis Tool. 18 April 2005.
Por encima de todas estas reflexiones, la ventaja deuna compañía competitiva se decidirá en gran medidapor su grado de innovación. El estudio elaborado porDatamonitor110 ha identificado cinco determinantesclave que las empresas del sector de anticuerposdeben optimizar si quieren ser competitivos111:
a) Reducir los tiempos de desarrollo del productopor medio de la aceleración de las fasesclínicas, valiéndose de métodos de desarrollode anticuerpos más eficientes.
b) Proteger y mantener mediante derechos depropiedad industrial las tecnologías
desarrolladas, de forma que estos cubran si esposible tanto las dianas, como los productos yprocesos de desarrollo.
c) Incrementar el potencial de evolución delproducto mediante el control de su ciclo devida, empleando procesos tales como lareformulación o conjugación, permitiendo laexpansión del mercado.
d) Mejorar los sistemas de administración de losfármacos.
e) Diseñar instalaciones de fabricación coste-eficientes.
48
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Proveedoresde tecnología
Desarrolladoresde Mabs
en primeros estadíos
Desarrolladoresde Mabs
en estado avanzado
Desarrolladoresde Mabs
íntegramente
PRINCIPALES AGENTES DEL SECTOR DE LOS ANTICUERPOS TERAPÉUTICOS
Fig. 24. Principales agentes en el sector industrial de los anticuerpos terapéuticos.
Fuente: adaptado de Pavlou, A. K. and Belsey, M. J. (2005). The therapeutic antibodies market to 2008.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 59:389-396.
Epicyte
Milkhaus Lab XOMA
Immucell Alexion
Dyax
SympoGen Immunomedics Biogen-IDEC
Ablynx HGS
CAT
Xerion Pharma Micromet AG Genentech
KaloBios
Crucell
Alta Rex Medarex Amgen
Domantis
Progenix
PDL
Avanir Immunogen Medimmune
Affibody Antisoma
Peregrine
Prometic Pharma Millenium
Genzyme
GTC Genmab
Biotherapeutics Scan Cell
Celltech
Viventia Biotech Inc
Molecularstaging Tanox ImClone
AME
ILEX Oncology
MorphoSys
Seattle Genetics
110 Datamonitor: Monoclonal Antibody Therapies: Sector Analysis Tool. 18 April 2005.111 Pavlou, A. K. and Belsey, M. J. (2005). The therapeutic antibodies market to 2008. European Journal of Pharmaceutics
and Biopharmaceutics 59:389-396.
49
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
4.3. Situación actual de la Investigación en AnticuerposMonoclonales Terapéuticos
La investigación en el campo de los anticuerposterapéuticos es considerada relevante en losúltimos tiempos debido a su aplicación en eltratamiento de enfermedades entre las que seencuentran el cáncer, las de tipo autoinmune ydegenerativas e infecciosas, principalmente. Deesta manera, se incluye a diferentes niveles(nacionales, autonómicos y europeo) en losdiversos planes o programas de investigación einnovación tecnológica. Otros indicadores de lasituación de la investigación en anticuerposterapéuticos son el número de publicaciones enlos últimos años así como las patentes generadas.
A nivel nacional la investigación en anticuerposterapéuticos se incluye dentro del Plan Nacionalde Investigación Científica, Desarrollo eInnovación Tecnológica. El Plan Nacional deInvestigación vigente para el periodo 2004-2007es uno de los principales motores para el impulsodel progreso del conocimiento y el avance de lainnovación y desarrollo tecnológico, a través delfomento de la investigación científica. En el PlanNacional se agrupan una serie de áreas yprogramas prioritarios, entre ellos el Área deCiencias de la Vida, constituido a su vez por elPrograma Nacional de Biomedicina y el Programade Biotecnología.
El Programa Nacional de Biomedicina secompone de una serie de áreas prioritarias entrelas que figuran el cáncer, enfermedadescardiovasculares, del sistema nervioso ymentales, infecciosas y SIDA, genéticas,respiratorias y crónicas e inflamatorias que sonprecisamente las aplicaciones principales de losanticuerpos monoclonales. Así mismo, lasubdivisión del propio programa consideratemáticas prioritarias la identificación de nuevasdianas y estrategias terapéuticas en dichasenfermedades, así como la investigación básicaen el suprograma de Investigación básica enmecanismos de enfermedad y nuevasestrategias y modelos terapéuticos.
Con respecto al Programa Nacional deBiotecnología, las líneas prioritarias de actuaciónque establece el Plan incluyen específicamente eldesarrollo de agentes terapéuticos de basebiotecnológica, nuevos métodos para laidentificación de dianas terapéuticas y desarrollode anticuerpos monoclonales terapéuticos, entreotras112.
Aun cuando corresponde a la AdministraciónGeneral del Estado la coordinación general, lascompetencias en investigación y desarrollotambién las poseen las ComunidadesAutónomas quienes las apoyan desde suspropios Sistemas Regionales de Ciencia yTecnología. Así por ejemplo, el II Plan Autonómicode Investigación, Desarrollo y Transferencia deConocimientos de Aragón (PAID) concreta en unaLínea Básica en Ciencias de la Salud, lasaplicaciones de anticuerpos y proteínas a laterapia113. De igual manera, el Plan de Ciencia yTecnología de la Comunidad de Madrid (PRICIT)señala a los anticuerpos monoclonales comoobjeto de investigación en el Área ciencias de laSalud y Biotecnología, Linea de investigaciónagentes y vectores terapéuticos, y en el Areabásica de conocimiento en biomedicina, Línea deinvestigación en Inmunología114.
A nivel europeo, el actual Séptimo ProgramaMarco, contempla en el campo de la salud (“FP7Cooperation Work Programme: Health”) diversasáreas prioritarias. El área denominada“Biotecnología, herramientas genéricas ytecnologías médicas para la salud humana”(“Biotechnology, generic tools and medicaltechnologies for human health”) comprende comotema la investigación sobre nuevasaproximaciones terapéuticas e invervencionesdonde se contempla el desarrollo y producción denuevos anticuerpos (“Health-2007-1.4-1”). Otroárea que incluye investigación en anticuerposterapéuticos es la “Investigación translacional ensalud humana” (“Translational research for humanhealth”) donde se incluyen temas como lainvestigación translacional en enfermedadesinfecciosas y nuevas enfermedades emergentes.Estos temas contemplan la investigación sobreanticuerpos para tratamiento del SIDA y lainfluenza.
112 Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica 2004-2007. Volumen II: Áreas prioritarias.113 II Plan Autonómico de Investigación, Desarrollo y Transferencia de Conocimientos de Aragón.114 Plan de Ciencia y Tecnología de la Comunidad de Madrid 2005-2008.
Por último, destaca en el Séptimo Programa Marcola investigación translacional de enfermedadescomo el cáncer, enfermedades cardiovasculares,autoinmunes, diabetes y degeneración visual,dentro de las cuales se contempla el desarrollo denuevas terapias así como su investigación básica.Para el cáncer concretamente, figura un tema queincluye la investigación sobre la mejora en la
liberación específica de fármacos hacia la célulastumorales (“Health-2007-2.4.1-7”) donde semencionan a los anticuerpos como vehículosespecializados transportadores de moléulasterapéuticas en células cancerosas. Con respecto alanterior Sexto Programa Marco, a continuación sedescriben algunos proyectos de dicha convocatoriaaún vigentes115.
50
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
115 European Comission C(2007)560 of 26.02.07. Work programme 2007 Cooperation Theme 1: Health.
Programa Proyecto Participantes Fecha
Human monoclonalantibodies from alibrary of hybridomas
Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg,Bereich Humanmedizin der Georg-August-Universitaet - Stiftung des Oefentlichen Rechts,Institut National de la Sante et de la RechercheMedicale,Institute of molecular Genetics, Academy ofSciences of the Czech Republic,Eucodis GMBH
2005-2009
Bispecific MonoclonalAntibody TechnologyConcept
Monoclonal antibodies Therapeutics SAS, AlmaConsulting Group SAS, University of Lausanne,Universite de Bretagne Occidentale, CentreNational de la Recherche Scientifique, TheHebrew University of Jerusalem, AZziendaOspedaliera-Ospedali Riuniti di Bergamo,Fraunhofer Gesellschaft zür Förderung derAngewandten Forschung EV, Mabgene SA
2005-2008
Generation of broadlycross neutralisingantibodies forinnovative active-passive HIVVaccination Strategiesbased on modified Ig-gene transgenic mice
University of Regensburg, Polymun ScientificGMBH, The Imperial College of Science,Technology and Medicine, Institute of AppliedMicrobiology, Geneart GMBH
2005-2007
New methods oftreatment ofantibiotic-resistantpneumococcal disease
University of Leicester, Universita Degli Studi diSiena, Universita Degli Studi di Messina, EssaisCliniques-Evaluation-Epidemiologie-Statistiques,Archimedes Development LTD
2005-2008
Establishment ofhigh-throughputmonoclonal antibodyproduction andhybridoma bank
Faculty of Medicine University of Rijeka, Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen, MedicalFaculty University of Mostar
2006-2008
PROYECTOS EUROPEOS DEL SEXTO PROGRAMA MARCOSOBRE ANTICUERPOS TERAPÉUTICOS
Tabla 15. Proyectos Europeos del Sexto Programa Marco sobre Anticuerpos Terapéuticos.
Fuente: http://cordis.europa.eu/es/home.html.
FP6-N
EST
FP6-L
ifes
cihea
lth
FP6-I
NCO
51
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
El número de publicaciones relacionadas con losanticuerpos terapéuticos también es un buenindicador de la situación de la investigación a nivelglobal. Al realizar una búsqueda con las palabrasclave “anticuerpos monoclonales” (monoclonalantibodies) en la base de datos de publicacionescientíficas Pubmed116, se observan un total de101.574 artículos científicos publicados entrelos años 1975 y 2006. En cambio, al emplear laestrategia de búsqueda “anticuerpos monoclonalesterapia” (monoclonal antibodies therapy) seencuentran 30.027 y 26.524 con las palabras
“anticuerpos monoclonales terapéuticos”(therapeutic monoclonal antibodies). Desde 1975hasta 2006, la evolución de las publicacionesrelacionadas con los anticuerpos monoclonalesmuestran una tendencia claramente ascendentetanto para la búsqueda empleando los términos“anticuerpos monoclonales” (monoclonal antibodies)como “anticuerpos monoclonales terapéuticos”(therapeutic monoclonal antibodies).Comparativamente, los datos del análisismencionado se recogen a continuación en formagráfica en la figura 25.
116 Pubmed: base de datos de publicaciones científicas: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed.117 Esp@cenet: base de datos de patentes:
http://es.espacenet.com/search97cgi/s97_cgi.exe?Action=FormGen&Template=es/ES/home.hts.
0
1.000
2.000
3.000
4.000
5.000
6.000
20031999199519911987198319791975
Monoclonalantibodies
Monoclonalantibodiestherapeutic
0
40
80
120
160
200
20062002199819941990198619821978
Fig. 25. Evolución de las publicaciones relacionadas con anticuerpos monoclonales terapéuticos.
Fuente: elaboración propia a partir de los datos publicados en Pubmed.
Fig. 26. Evolución de las patentes relacionadas con anticuerpos monoclonales terapéuticos.
Fuente: elaboración propia a partir de los datos publicados en esp@cenet.
Finalmente, el número de patentes por añotambién constituye un indicador de lainvestigación en anticuerpos terapéuticos. Alrealizar una búsqueda en la base de datos depatentes esp@cenet117 utilizando las palabras
clave “monoclonal antibod* therap*” se observauna tendencia ascendente en el numero depatentes. Los resultados obtenidos se muestrangráficamente en la figura 26.
4.4. Retos y perspectivasde desarrollo
Con el objeto de realizar un análisis de los retos alos que se enfrenta la investigación enanticuerpos monoclonales terapéuticos así comode las perspectivas de desarrollo de sus diferentesaplicaciones, se realizó un cuestionario que fueenviado a 25 expertos españoles que trabajan enel área de los anticuerpos monoclonalesterapéuticos. Con la información recopilada seelaboraron una serie de fichas técnicascorrespondientes a cada grupo de investigaciónparticipante, las cuales se encuentran recogidasen el Anexo VII del presente Informe. Acontinuación se exponen las conclusionesobtenidas de las valoraciones realizadas por partede dichos expertos.
4.4.1. Retos y limitaciones de lainvestigación en anticuerposmonoclonales terapéuticos
La valoración de los expertos cuyos grupos deinvestigación aparecen reflejados en el Anexo VIIdel presente Informe, ha permitido conocer losprincipales retos y limitaciones en la investigaciónsobre anticuerpos monoclonales terapéuticos.Según un 84% de los expertos consultados, lostres puntos críticos a los que se enfrenta lainvestigación son la escasez de financiación deproyectos mixtos entre Organismos Públicosde Investigación (OPIS) y empresas, lanecesidad de investigación básica en lasenfermedades susceptibles de ser tratadasmediante anticuerpos terapéuticos (80%) asícomo la necesidad de una mayor cooperaciónentre grupos de investigación (72%).
La utilidad terapéutica de los anticuerposmonoclonales hace necesario para su desarrollo, enprimer lugar, el conocimiento básico de lasenfermedades con posibilidades de ser tratadas através de ellos. Un aspecto importante a tener encuenta es que a menudo las rutas bioquímicasimplicadas en el curso de muchas patologías no seconocen enteramente, y sin esta informaciónresulta imposible el diseño del anticuerpoterapéutico. En estrecha relación con este punto seecuentra, en opinión de un 64% de los expertosconsultados, la necesidad de investigar endianas específicas implicadas en el desarrollo de
estas y otras enfermedades. Por este motivo, escrítica la cooperación entre grupos deinvestigación básica de dichas enfermedades yaquellos que desarrollan su labor investigadora enanticuerpos terapéuticos. Este punto tambiénqueda reflejado en que un 72% y un 60% de losexpertos consultados ven, como principales retosdentro de este ámbito, una mayor cooperaciónentre grupos de investigación así como la creaciónde redes y consorcios de colaboración,respectivamente. En cambio, solo un 52% apuntanel coste asociado a los ensayos clínicos comouna barrera en la investigación.
En cuanto a las infraestructuras, un 64% de losexpertos consultados encuentran como limitaciónlos costes de producción asociados a lastecnologías. Esto se complementa con lavaloración de las principales limitaciones en lastecnologías de producción, en las que un 56% delos expertos consultados consideran relevante elreto de desarrollar anticuerpos terapéuticos con unamayor afinidad y eficacia en el reconocimientode sus dianas. Por el contrario, el desarrollo degrandes colecciones de anticuerpos (36%) asícomo las tecnologías de humanización (44%) yla estrategia de combinación de anticuerpos yfármacos (32%), no se consideran comoprincipales barreras en la investigación. Unido aeste punto, tampoco se preveen como actualeslimitaciones en la investigación la generación defragmentos de anticuerpos recombinantes (20%), eldesarrollo de conjugados (8%), su tiempo degeneración (40%) ni el tiempo de aprobación demedicamentos (40%).
Finalmente, con respecto a otras barreras a lasque se enfrenta la comunidad investigadora enanticuerpos monoclonales terapéuticos, seencuentran los temas de política científica. Eneste contexto, destaca principalmente la escasezde financiación de proyectos (56%). Un 84%de los expertos consultados está de acuerdo conla falta de financiación de proyectos mixtosOPIS-empresa. Debido a la aplicación de losanticuerpos en el tratamiento de enfermedadeshumanas tan importantes como las de tipoautoinmune, degenerativas o el cáncer, gran partede los investigadores consultados ven lanecesidad de colaboración entre la empresafarmacéutica, centros de investigación yuniversidades para la generación y validación deestos productos, así como para dar apoyo en lafinaciación e infraestructura de investigación.
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
4.4.2. Perspectivas de desarrollo
La valoración por parte de los expertos consultadosde las perspectivas de desarrollo de la mayoría de lastecnologías de producción de los anticuerposterapéuticos así como de sus aplicaciones, se prevéa corto-medio plazo (5-10 años). La aplicación de losanticuerpos terapéuticos que es valorada con undesarrollo más cercano en el tiempo es la
identificación y validación de dianasterapéuticas. Junto a ella se sitúan una gran partede las tecnologías de producción y mejora de losanticuerpos. En la figura 28 se muestra un resumengráfico de las valoraciones sobre las perspectivas dedesarrollo de las aplicaciones y tecnologías asociadasa la investigación en anticuerpos monoclonalesterapéuticos, que realizaron los expertos consultadospara la elaboración del Informe.
Financiación proyectos mixtos OPIS-empresas Investigación básica Cooperación grupos de investigación
Costes de producción asociados a tecnologías Investigación en dianas específicas Creación redes y consorcios Escasez financiación de proyectos
Aumento afinidad Coste ensayos clínicos Tiempo de generación Humanización
Tiempo aprobación medicamentos Desarrollo grandes colecciones de anticuerpos Combinación con otros fármacos Desarrollo fragmentos recombinantes Desarrollo de conjugados
Fig. 27. Principales retos y necesidades asociadas a la investigación en anticuerpos monoclonales terapéuticos.
Fuente: elaboración propia.
Perspectivas de aplicaciones y tecnologías en Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos
Aplicaciones Tecnologías
Tratamiento enfermedadesneurodegenerativas y cardiovasculares.
Tratamiento enfermedades degenerativas, hepatitis y SIDA.
Tratamiento enfermedades autoinmunes, pulmonares, infecciosas y rechazo de transplantes.
Identificación y validación de dianas terapéuticas.
Cort
o p
lazo
Med
io p
lazo
Larg
o p
lazo
Mejora efectividad.Mejora afinidad.
Generación fragmentos recombinantes.Generación conjugados.Humanización.Mejora producción.
Cort
o p
lazo
Med
io p
lazo
Larg
o p
lazo
Fig. 28. Perspectivas de desarrollo de las aplicaciones y tecnologías asociadas a la investigación en anticuerposmonoclonales terapéuticos.
Fuente: elaboración propia.
a) Perspectivas de los anticuerpos monoclonalesterapéuticos a corto plazo:
El desarrollo de la mayoría de las tecnologíasasociadas a los anticuerpos terapéuticos se prevécon una perspectiva de desarrollo a corto plazo. En el ámbito de la mejora de las tecnologías deproducción de anticuerpos, un 52% de losexpertos consultados sitúa su desarrollo a cortoplazo junto con los procesos de humanización(44%), generación de anticuerpos conjugados(40%) y generación de fragmentos deanticuerpos recombinantes (40%).
Con respecto a las aplicaciones terapéuticas delos anticuerpos, un 60% de los expertos valora laperspectiva de desarrollo de la identificación yvalidación de dianas terapéuticasreconocidas por los anticuerpos a corto plazo (5 años). La investigación acerca de posiblesmoléculas del cuerpo humano implicadas en eldesarrollo de enfermedades, es un paso prioritarioy necesario para la generación de anticuerposmonoclonales que las reconozcan específicamentey puedan ser éstos potenciales agentesterapéuticos. Gran parte de los expertos sitúan eltratamiento del cáncer, enfermedadesautoinmunes, rechazo de transplantes einfecciosas en un desarrollo a corto-medio plazo,no siendo esto así para otro tipo de aplicaciones.
b) Perspectivas de los anticuerpos monoclonalesterapéuticos a medio plazo:
Las tecnologías de mejora de la afinidad y laefectividad de los anticuerpos monoclonalesterapéuticos se sitúa para un 36% y 32%(respectivamente) de los expertos consultados, enun perído de tiempo más prolongado (corto-medioplazo) a diferencia de otras tecnologíasrelacionadas. De igual manera, algunasaplicaciones que incluyen el tratamiento deenfermedades degenerativas e infecciosas comoel Síndrome de Inmunoideficiencia Adquirida(SIDA) y la hepatitis, preveen su desarrollo amedio plazo (10 años).
c) Perspectivas de los anticuerpos monoclonalesterapéuticos a largo plazo:
Gran parte de los expertos valoran el desarrollode las aplicaciones y tecnologías en el campo delos anticuerpos monoclonales terapéuticos en unperíodo de tiempo entre 5 y 10 años (corto-medioplazo), de tal manera que la valoración de lasperspectivas de desarrollo a largo plazo (15 años)incluye principalmente el tratamiento deenfermedades cardiovasculares yneurodegenerativas. Para este último tipo depatologías existen en la actualidad numerososcampos de estudio que incluyen la investigaciónbásica acerca del Alzheimer o la enfermedad deParkinson entre otras.
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Los anticuerpos monoclonales constituyen unaalternativa prometedora para el tratamiento deenfermedades que afectan a una parte importantede la población mundial y que hoy en día noposeen cura. En la actualidad existencomercializados veinte anticuerpos terapéuticosen el tratamiento de algunos tipos deenfermedades autoinmunes, cardiovasculares,tratamiento del rechazo de órganostransplantados, enfermedades pulmonares,infecciosas, degeneración macular y ciertos tiposde cáncer. Se trata, por otra parte, de un campoen el que la investigación científica es muy activaya que continúan este tipo de líneas dedesarrollo, destacando principalmente lageneración de anticuerpos relacionados con lainvestigación en enfermedades de crecienteincidencia en la población como son el cáncer,SIDA, enfermedades degenerativas einflamatorias. La gran esperanza que sustentanlos anticuerpos terapéuticos para el tratamientode estas patologías se basa en la combinación deestos agentes con otros fármacos o estrategiasterapéuticas. Este es el caso de la investigaciónpara tratamiento de algunos tipos de tumores, enlos que se combinan los anticuerpos con agentescomo radioisótopos y toxinas. En estos casos, losanticuerpos demuestran ser un potente vehículotransportador de otros fármacos directa yespecíficamente hacia la localización deseada.
El gran avance y las enormes posibilidades quehoy muestran los anticuerpos monoclonales comoagentes terapéuticos se sustenta en el crecientedesarrollo de las tecnologías de producción ymejora de los mismos. Sin la consolidación deestas tecnologías a gran escala no habría sidoposible la producción de estas moléculas como
productos farmacéuticos biotecnológicos. Ligado aeste punto, se encuentra una de las carenciasexistentes en la actualidad que presenta lainvestigación en anticuerpos terapéuticos como esel elevado coste de producción asociado a lamanufactura de anticuerpos humanos. En estesentido, el desarrollo de nuevos sistemas deexpresión de los anticuerpos en bacterias oplantas, representa una gran oportunidad desuperación de esta barrera.
Finalmente, el desarrollo de anticuerposterapéuticos debe ir de la mano de lainvestigación básica de enfermedades susceptiblesde ser tratadas mediante ellos así como de lanecesaria investigación de dianas específicas dedichas enfermedades. Normalmente, eltratamiento de enfermedades como el cáncer,enfermedades autoinmunes, infecciosas, etc., esinespecífico, ya que su administración no vadirigida a un tejido concreto, al órgano dañado oa las moléculas implicadas en su procesodesencadenante. Gracias al avance de la BiologíaMolecular, entre otras disciplinas, es posibleaumentar el conocimiento y caracterización denuevas dianas específicas de determinadosprocesos biológicos. Los anticuerpos monoclonalesson vehículos terapéuticos altamente específicos,que pueden actuar simultáneamente comoagentes de detección, transporte y terapia, aldirigirse específica y únicamente mediante dianasúnicas caracterizadas, a aquellas célulasimplicadas en el proceso patológico y no hacia lassanas. En este sentido, el gran reto y futuro de laterapia mediante anticuerpos monoclonales seráconseguir un trabajo conjunto entreempresas del sector, grupos de investigaciónde OPIS, universidades y hospitales.
5. Conclusiones
ADN recombinante: molécula de ADN formadain vitro a partir de fragmentos de ADNprocedentes de otros genomas.
Agregación plaquetaria: acumulación deplaquetas en un vaso sanguíneo con elconsiguiente riesgo de obstrucción de la vía.
Anticuerpos: proteínas especializadas producidaspor las células plasmáticas del sistemainmunológico, que posibilitan la destrucción decélulas invadidas por virus, bacterias u otrassustancias extrañas, ayudando al organismo adeshacerse de ellas. Los anticuerpos (tambiéndenominados inmunoglobulinas) reconocen dichassustancias extrañas o antígenos para neutralizarsu acción.
Anticuerpo monoclonal: anticuerpo producidopor un clon de células llamadas linfocitos B.
Antígeno: sustancia que, al introducirse en unorganismo animal, da lugar a reacciones dedefensa, tales como la formación de anticuerpos.
ARN mensajero: Molécula de ARN que provienede la transcripción de un gen que codifica unaproteína, después de experimentar un proceso decorte y empalme. La información codificada en lamolécula de ARNm se traduce a dicha proteína enlos ribosomas.
Citoquinas: proteínas celulares encargadas dediversas funciones, entre ellas la comunicación yactivación celular. También median procesos deinflamación y regulan la secreción deinmunoglobulinas en el sistema inmune.
Clones: conjunto de células genéticamenteidénticas, originadas por división de una únicacélula.
Epítopo: parte más pequeña de un antígenoreconocible por los anticuerpos. También sedenomina determinante antigénico.
Glicoproteína: proteína formada por una o variascadenas de aminoácidos y azúcares.
Inmunodeprimir: disminuir la capacidaddefensiva del organismo.
Inmunotoxina: anticuerpos unidos a toxinas quese unen específicamente a sus células diana.
Isquemia: sufrimiento celular causado por ladisminución transitoria o permanente del riegosanguíneo y consecuente disminución del aportede oxígeno de un tejido biológico.
Linfocitos: células del sistema inmune tambiénllamadas glóbulos blancos. Se encuentran en lasangre, los tejidos y ciertos órganos como el bazoy el timo. Los linfocitos B son células productorasde anticuerpos, en cambio, los linfocitos T jueganun papel de destrucción directa de losmicroorganismos patógenos y activan otrasreacciones complejas del sistema inmune.
Lisosoma: orgánulo de las células donde serealiza la digestión de biomoléculas.
Mesotelioma: tumor de la pleura (revestimientodel pulmón y de la cavidad torácica) o delperitoneo (revestimiento del abdomen), cuyacausa es casi siempre la exposición constante alos asbestos.
Mieloma: células tumorales inmortales de lamédula ósea.
PCR (“Polymerase Chain Reaction” o “ Reacciónen Cadena de la Polimerasa”): sistema deamplificación genética que permite obtenermillones de copias de un fragmento de ADNincluso a partir de muestras muy reducidas.
Respuesta Inmune: mecanismo mediante elcual el cuerpo se defiende de patógenos, célulastumorales o sustancias tóxicas.
Ribosoma: orgánulo celular encargado de laproducción o síntesis de proteínas.
RT PCR (“Reverse Polymerase Chain Reaction” o“reacción en cadena de la polimerasa reversa”):sistema de amplificación genética que permiteobtener millones de copias de un fragmento deADN a partir de ARN mensajero.
Sistema del complemento: conjunto deproteínas existentes en el suero sanguíneo queinteraccionan entre sí de manera reguladaformando parte de la respuesta inmune al facilitarla eliminación del antígeno.
Vectores plasmídicos: construcciones genéticasrealizadas mediante tecnología de ADNrecombinante en las que es posible insertar unasecuencia de ADN para su clonación en bacterias.
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Glosario
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Anexo I. Anticuerpos Monoclonales Terapéuticoscomercializados en la actualidad
Anexos
Año
Orthoclone OKT3®(Muromonab-CD3) Antígenos CD3 de linfocitos T.
Nombre Diana
Murino
Origen
1986
ReoPro®(Abciximab) Receptor de superfice plaquetario GPIIb/IIIa. Quimérico1994
Rituxan®/Mabthera®(Rituximab)
Antígeno CD20 de linfocitos B. Quimérico1997
Erbitux®(Cetuximab)
Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Quimérico2004
Zenapax®(Daclizumab)
Cadena alfa (CD25) del receptor IL-2 en linfocitos T activados. Humanizado1997
Herceptin®(Trastuzumab)
Proteína HER-2 de sobreexpresión en célulastumorales de mama. Humanizado1998
Synagis®(Palivizumab)
Antígeno A de la proteína F del virus sincitialrespiratorio (SRV). Humanizado1998
Simulect®(Basiliximab)
Cadena alfa (CD25) del receptor IL-2 enlinfocitos T activados. Quimérico1998
Remicade®(Infliximab) El factor TNF-alfa. Quimérico1998
Mylotarg®(Gemtuzumabozogamicin)
Antígeno CD33 de células tumorales mieloides. Humanizado2000
Campath®(Alemtuzumab)
Antígeno CD52 de linfocitos B y T, NK,monocitos, macrófagos, células de tejidoreproductor masculino.
Humanizado2001
Humira(Adalimumab) El factor TNF-alfa. Humano2002
Zevalin®(Ibritumomabtiuxetan)
Antígeno CD20 de linfocitos B. Murino2002
Raptiva®(Efalizumab) Cadena CD11a de linfocitos T. Humanizado2003
Xolair®(Omalizumab) Inmunoglobulinas IgE. Humanizado2003
Bexxar®(Tositumomab-I131) Antígeno CD20 de linfocitos B. Murino2003
Avastin®(Bevacizumab) Factor de crecimiento endotelial vascular. Humanizado2004
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Año Nombre Diana Origen
Tysabri®(Natalizumab)
Subunidad alfa4 de la integrina alfa4-beta1 y alfa4-beta7 de superficie de leucocitosexcepto neutrófilos.
Humanizado2006
VectibixTM
(Panitumumab)Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Humano2006
Lucentis®(Ranibizumab)
Factor de crecimiento endotelial vascular VEGF-A. Humanizado2006
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOS(continuación)
Tabla 16. Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos comercializados.
Fuente: elaboración propia.
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Anexo II. Principales empresas que comercializan losAnticuerpos Monoclonales Terapéuticos en el mercado
Empresa biofarmacéutica de productos y servicios orientados a proporcionarmejoras en la vida de personas con enfermedades crónicas.Forma parte de la compañía Johnson & Johnson.
DESCRIPCIÓN
Orthoclone OKT3® (Muromonab-CD3)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Comercialización de productos para la anemia relacionada con laquimioterapia en pacientes con diferentes tipos de cáncer, para anemia enpacientes de VIH y para tratamiento del rechazo del transplante de órganos:riñón, hígado y corazón (Orthoclone OKT3®).
SERVICIOS
Ortho Biotech Products, L.P.430 Route 22 East Bridgewater, NJ 08807-0914 Phone: (908) 541-4000. USAhttp://www.orthobiotech.com
CONTACTO
ORTHO BIOTECH PRODUCTS, L.P.
CENTOCOR INC.
Compañía biomédica que a través de la biotecnología investiga acerca deenfermedades infecciosas, metabólicas, cardiovasculares, cáncer y enfermedades inflamatorias autoinmunes. Forma parte de la compañía Johnson & Johnson.
DESCRIPCIÓN
ReoPro® (Abciximab)Remicade® (Infliximab)
ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Ingeniería de producción de anticuerpos monoclonales a través de la técnicadel hibridoma, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con larespuesta inmunitaria.Desarrollo de ReoPro® para la prevención de isquemia cardiaca en pacientesde intervención percutánea coronaria.Desarrollo de Remicade® para el tratamiento de la enfermedad de Crohn,espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, colitis ulcerosa y artritispsoriásica y comercialización en USA.
SERVICIOS
Centocor, Inc.800/850 Ridgeview DriveHorsham, PA 19044Phone: (610) 651-6000Fax: (610) 651-6100. USAhttp://www.centocor.com
CONTACTO
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
LILLY
ROCHE FARMA, S.A.
Compañía farmacéutica dedicada a la investigación (básica y clínica) y marketing de medicamentos de diferentes áreas terapéuticas como:neurociencia, osteoporosis, incontinencia urinaria, disfunción eréctil,oncología, diabetes, crecimiento y cuidados intensivos.
DESCRIPCIÓN
ReoPro® (Abciximab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Desarrollo de nuevas moléculas en la fase de investigación preclínica y clínica. Comercialización del medicamento ReoPro® para la prevención de isquemiacardiaca en pacientes de intervención percutánea coronaria.
SERVICIOS
LILLY, S.A.Avda. de la Industria, 3028108 Alcobendas. MadridTel.: 902 44 33 00www.lilly.es
CONTACTO
Empresa farmacéutica dedicada a la investigación, desarrollo ycomercialización de medicamentos (División Farma) así como al diagnósticoin vitro médico (División Diagnostics).
DESCRIPCIÓN
Mabthera® (Rituximab)Zenapax® (Daclizumab)Herceptin® (Trastuzumab)Avastin® (Bevacizumab)
ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Investigación, desarrollo y comercialización de fármacos para tratamiento deoncología (linfoma no Hodgkin con Mabthera® y Herceptin® para cáncer demama metastático), VIH, hepatología, transplantes (Zenapax®), anestesia,infecciones, enfermedades cardiovasculares, desórdenes metabólicos,dermatología, enfermedades autoinmunes, reumatología y analgesia. Ofrece productos y servicios en todos los campos del diagnóstico médico.
SERVICIOS
El daclizumab se desarrolla en colaboración con PDL BioPharma Inc. para eltratamiento del rechazo en el transplante renal.Acuerdo de comercialización con Genentech para el Avastin® para eltratamiento del carcinoma metastático de colon o recto.
COLABORACIONES
Roche Farma, S.A.C/ Eucalipto, 33 28016 MadridTel.: +34-91-324 8100www.roche.es
CONTACTO
65
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
BIOGEN IDEC
Empresa biotecnológica dedicada al desarrollo y comercialización deproductos terapéuticos dentro de las especialidades de oncología,inmunología y neurología.
DESCRIPCIÓN
Rituxan® (Rituximab)DaclizumabZevalin® (Ibritumomab tiuxetan)Tysabri® (natalizumab)
ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Comercialización de Rituxan® para el tratamiento de linfoma no-Hodgkin,producción y desarrollo de Tysabri® para el tratamiento de la esclerosismúltiple, y desarrollo y comercialización de Zevalin® para linfoma de célulasB no-Hodgkin.
SERVICIOS
Copromoción del medicamento Rituxan® junto con Genentech en USA.Investigación para el tratamiento de artritis reumatoide y esclerosis múltiple,del anticuerpo daclizumab, junto con PDL BioPharma, Inc. Comercializaciónde Tysabri® junto con Elan Pharmaceuticals, Inc.
COLABORACIONES
Biogen Idec IberiaPaseo de la Castellana 41 - 3ª planta28046 Madrid Tel.: 011 34 91 310 71 10http://www.biogenidec.com
CONTACTO
GENENTECH
Compañía de biotecnología para el desarrollo, manufactura y comercialización de una nueva generación de terapéuticos humanoscreados mediante ingeniería genética.
DESCRIPCIÓN
Rituxan® (Rituximab)Herceptin® (Trastuzumab)Raptiva® (Efalizumab)Xolair® (Omalizumab)Avastin® (Bevacizumab)Lucentis®(Ranibizumab)
ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Copromoción del medicamento Rituxan® para el tratamiento de linfoma no-Hodgkin, junto con Biogen Idec en USA. Colaboración para la validación delHerceptin®, Raptiva®, Xolair® y Avastin® con PDL BioPharma Inc. para eltratamiento del cáncer de mama, psoriasis, asma moderada/persistente enadultos y adolescentes y cáncer metastático de colon o recto,respectivamente. Acuerdo de comercialización con Roche Farma para elAvastin®. Colaboración en el desarrollo de Xolair® y Lucentis® con NovartisFarmacéutica.
SERVICIOSY ACUERDOS
Genentech, Inc.1 DNA Way. South San Francisco, CA 94080-4990. USA.Phone: (650) 225-1000http://www.gene.com
CONTACTO
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
ABBOTT LABORATORIES, S.A.
Empresa farmacéutica dedicada a la investigación, desarrollo e innovación alservicio de la salud de las personas. Las áreas terapéuticas que abarca son:anestesia, antiinfecciosos, incluyendo antivirales (VIH), cardiovascular, dolor,inmunología, fertilización in vitro, dispositivos vasculares, metabolismo,nefrología, nutrición, pediatría y urología. Poseen una división paradesarrollo y comercialización de diversas tecnologías al servicio de loshospitales y otros centros de investigación.
DESCRIPCIÓN
Synagis® (Palivizumab)Humira® (Adalimumab)
ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Investigación y marketing de productos terapéuticos, dentro del campo delos anticuerpos terapéuticos monoclonales, para combatir la infección infantilpor SRV (Synagis®) y para artritis reumatoide, psoriásica y espondilitisanquilosante y tratamiento de la enfermedad de Crohn (Humira®).
SERVICIOS
Acuerdo de comercialización del producto Synagis® con la compañíaMedImmune.
COLABORACIONES
Abbott Laboratories S.A.Avda Burgos, 91. 28050 MadridTel.: 913 37 52 00www.abbott.es
CONTACTO
MEDIMMUNE
Compañía dedicada al desarrollo de productos innovadores en salud humanadentro del campo de la biotecnología. Opera dentro del desarrollo ymarketing de productos para oncología, inmunología, pediatría y en elámbito hospitalario.
DESCRIPCIÓN
Synagis® (Palivizumab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Investigación y marketing de productos terapéuticos en las áreas deenfermedades infecciosas, cáncer y enfermedades inflamatorias.Comercialización del anticuerpo Synagis® para combatir la infección infantilpor SRV.
SERVICIOS
Comercialización del medicamento Synagis en USA debido a acuerdo conAbbott Laboratories.
COLABORACIONES
MedImmune, Inc. One MedImmune WayGaithersburg, MD 20878(301) 398-0000. USA.http://www.medimmune.com
CONTACTO
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
NOVARTIS FARMACÉUTICA S.A.
Laboratorio farmacéutico con el propósito de descubrir, desarrollar ycomercializar productos innovadores para aliviar enfermedades y mejorar lacalidad de vida de las personas. Organizados en tres divisiones: NovartisPharmaceuticals, Novartis Consumer Health y Novartis Generics.
DESCRIPCIÓN
Simulect® (Basiliximab)Xolair® (Omalizumab)Lucentis® (Ranibizumab)
ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Ofrece productos, investigación y desarrollo en los campos terapéuticos:medicina general, oncología, enfermedades infecciosas, trasplantes einmunología, oftalmología (Novartis Pharmaceuticals), OTC, MedicalNutrition, Ciba Vision y Sanidad Animal (Novartis Consumer Health) yfabricación de medicamentos genéricos (Novartis Generics).
SERVICIOS
Colaboración en el desarrollo de Xolair® y Lucentis® con Genentech.COLABORACIONES
Novartis Farmacéutica S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 764,08013 Barcelonawww.novartis.es
CONTACTO
SCHERING-PLOUGH
Empresa farmacéutica para el desarrollo y marketing de medicamentos yservicios para las personas a lo largo de todo el mundo. Trabajo en áreasterapéuticas como: alergia y respiratorio, salud animal, infecciones, artritis einmunología, terapia de cáncer, colesterol y cardiovascular, disfunción eréctil,nutrición, hepatitis, dermatología y cuidados solares.
DESCRIPCIÓN
Remicade® (infliximab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Dentro del área terapéutica de la inmunología, realizan el marketing fuera deUSA para Remicade®, anticuerpo indicado para el tratamiento de laenfermedad de Crohn, la espondilitis anquilosante, artritis psoriásica yartritis reumatoide.
SERVICIOS
SCHERING-PLOUGHCantabria, 2, 3ª planta. Edificio AMURA28108 Alcobendas. MadridTel.: 915 67 30 00.www.sch-plough.com
CONTACTO
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
SERONO
Compañía de biotecnología para el desarrollo y comercialización de productos para esclerosis múltiple, infertilidad, dermatología y crecimientoy metabolismo. En desarrollo productos para oncología, autoinmunidad,inflamación, neurología...
DESCRIPCIÓN
Raptiva® (Efalizumab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Acuerdos de licencia con Genentech para el desarrollo y comercialización delproducto Raptiva® fuera de USA y Japón.Acuerdos de colaboración, desarrollo y comercialización de medicamentoscon diferentes empresas de biotecnología y farmacéuticas.
SERVICIOSY ACUERDOS
SERONO ESPAÑA, S.A.María de Molina, 40, 2º. 28006 MadridTel.: 917 45 44 00Fax: 917 45 44 44Línea de información Serono: 900 20 04 00Unidad de farmacovigilancia: 917 45 44 72www.serono.com
CONTACTO
IMCLONE SYSTEMS INCORPORATED
Compañía dedicada al desarrollo y comercialización de nuevos productosterapéuticos en el campo de la oncología.
DESCRIPCIÓN
Erbitux® (Cetuximab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Merck, ImClone Systems Inc. y Bristol-Myers Squibb poseen un programa decooperación para investigación sobre el anticuerpo monoclonal cetuximab(C225).Acuerdo de desarrollo y marketing para Erbitux®, con Bristol-Myers Squibb.
SERVICIOSY ACUERDOS
ImClone Systems Incorporated180 Varick StreetNew York, New York 10014. USATel.: 212.645.1405Fax: 212.645.2054http://www.imclone.com
CONTACTO
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Empresa farmacéutica que desarrolla medicamentos enmarcados en lasdivisiones de farmacia, productos médico-sanitarios, productos nutricionalesy productos de radiodiagnóstico e imagen.
DESCRIPCIÓN
Erbitux® (Cetuximab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
La división farmacéutica desarrolla y comercializa productos en las áreasterapéuticas de oncología, antivirales, cardiovascular, dolor y sistemanervioso central. También ofrecen en el mercado hospitalario productos deoncología, virología y analgésicos inyectables.
SERVICIOS
Merck, ImClone Systems Inc. y Bristol-Myers Squibb poseen un programa de cooperación para investigación sobre el anticuerpomonoclonal cetuximab (C225).Erbitux® se desarrolla y comercializa en acuerdo con ImClone Systems.
COLABORACIONES
BRISTOL-MYERS SQUIBBAlmansa, 101. 28040 MadridTel.: 914 56 53 00Fax: 914 56 53 98www.bms.es
CONTACTO
WYETH-FARMA, S.A.
Compañía farmacéutica dedicada a la investigación y desarrollo de fármacos.DESCRIPCIÓN
Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamicin)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Producción y suministro de materias primas y productos farmacéuticos para neurociencias, vacunas, salud de la mujer, antibióticos hospitalarios,onco-hematología, hemofilia, trasplantes y reumatología-inmunología.
SERVICIOS
Desarrollo de Mylotarg® para el tratamiento de leucemia mieloide, en colaboración con UCB.Investigación de nuevos anticuerpos terapéuticos con Elan para tratamientode enfermedad de Alzheimer.
COLABORACIONES
WYETH-FARMA, S.A.Ctra. Madrid-Burgos, km 23. 28700 San Sebastián de los Reyes. Madridwww.wyeth.es
CONTACTO
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
UCB
Compañía biofarmacéutica para la búsqueda, desarrollo y comercializaciónde productos biotecnológicos y farmacéuticos innovadores. Operan dentro delos campos del sistema nervioso central, alergia y aparato respiratorio,sistema inmune e inflamación y oncología.
DESCRIPCIÓN
Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamicin)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Desarrollo y comercialización de productos biofarmacéuticos, entre ellosanticuerpos monoclonales. Desarrollo de tecnologías de PEGilación defragmentos de anticuerpos y nuevas toxinas conjugadas como CalichDMH.
SERVICIOS
Desarrollo de Mylotarg® para el tratamiento de la leucemia mieloide agudaen colaboración con WYETH-FARMA, S.A. Colaboraciones con diferentes empresas del sector para nuevos anticuerposen desarrollo, como ImClone para el desarrollo y comercialización delanticuerpo CDP-791, Immunomedics para epratuzumab, y Millennium parainvestigación, desarrollo y comercialización de nuevos anticuerposterapéuticos.
COLABORACIONES
UCB PHARMA, S.A.Avda. de Barcelona, 239. 08750 Molins de Rei. BarcelonaTel.: 936 80 34 00Fax: 936 80 34 10www.ucb-pharma.com
CONTACTO
GLAXOSMITHKLINE
Compañía farmacéutica basada en la investigación y el cuidado de la salud.DESCRIPCIÓN
Bexxar® (Tositumomab-I131)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Desarrollo y comercialización de medicamentos para infecciones, depresión,dermatología, cardiología, asma y cáncer. También, dentro del área delcuidado de la salud, poseen productos como analgésicos, vitaminas,cuidados oftalmológicos y tratamiento antitabaco. Desarrollo ycomercialización a nivel mundial de vacunas para hepatitis A y B, difteria,tétanos, sarampión, rubéola, polio, meningitis… desde su división“GlaxoSmithKline Biologicals”.Desarrollo y comercialización de Bexxar® para tratamiento de linfomas no-Hodgkin.
SERVICIOS
GLAXOSMITHKLINE, S.A.Parque Tecnológico de Madrid. Severo Ochoa, 228760 Tres Cantos. MadridTel.: 918 07 03 01Fax: 918 07 03 10Consulta científica: 902 20 27 00www.gsk.com
CONTACTO
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
MILLENNIUM
Compañía biofarmacéutica dedicada a la investigación y desarrollo demoléculas terapéuticas para la oncología y las enfermedades inflamatorias(artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, asma...).
DESCRIPCIÓN
Campath® (Alemtuzumab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
El desarrollo de su investigación se basa en una plataforma tecnológica queincluye técnicas moleculares básicas, microarrays, proteómica,bioinformática, química y análisis computacional ADMET, entre otros. Para eltratamiento de la oncología, trabajan en las áreas de la inhibición deproteosoma, control de kinasas y anticuerpos terapéuticos.
SERVICIOS
Colaboración con Genzyme Corporate para el desarrollo del anticuerpoalemtuzumab.Alianza con Schering AG y Berlex Laboratories para la distribución deCampath®.
COLABORACIONES
MillenniumCorporate Headquarters40 Landsdowne StreetCambridge, MA 02139. UK.Phone: 617-679-7000www.mlnm.com
CONTACTO
GENZYME CORPORATE
Compañía biotecnológica para el desarrollo y comercialización de productos yservicios dentro de los campos de la cirugía, el diagnóstico, la oncología y lafarmacia.
DESCRIPCIÓN
Campath® (Alemtuzumab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
La división Genzyme Oncology ofrece investigación y comercialización deproductos para el tratamiento de algunos tipos de cáncer como el depróstata, melanoma, hígado, leucemia linfoide aguda pediátrica, leucemialinfode crónica de células B, leucemia mieloide aguda humana... Produccióndel fármaco Campath® para el tratamiento de la leucemia linfode crónica decélulas B.
SERVICIOS
Colaboración con Millenium para el desarrollo del anticuerpo Alemtuzumab.COLABORACIONES
Genzyme Corporation500 Kendall StreetCambridge, MA 02142Tel.: 617 252 7500Fax: 617 252 7600http://www.genzyme.com/
CONTACTO
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
BERLEX LABORATORIES
Empresa farmacéutica para el cuidado y mejora de la salud de las personas.Investigación en el futuro de la medicina mediante el desarrollo de nuevosfármacos. Trabajo con instituciones académicas americanas, científicosespecializados en el campo de la biotecnología y colaboran con otrasempresas farmacéuticas. Es una afiliada de Schering AG Germany.
DESCRIPCIÓN
Campath® (Alemtuzumab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Ofrecen productos y servicios dentro de los siguentes ámbitos: cáncer, diagnóstico, enfermedad de Crohn, neurología y salud para la mujer.Distribución del fármaco Campath® para el tratamiento de la leucemialinfode crónica de células B.
SERVICIOS
Berlex LaboratoriesCorporate Headquarters6 West Belt RoadWayne, NJ 07470-6806973-694-4100. USA.www.berlex.com
CONTACTO
SCHERING AG ALEMANIA
Compañía farmacéutica dedicada a la investigación y fabricación de productos farmacéuticos. Las principales áreas en las que incide su actividad son: control de fertilidad y terapia hormonal, diagnósticos y radiofármacos, terapéutica y dermatología.
DESCRIPCIÓN
Campath® (Alemtuzumab)Zevalin® (Ibritumomab tiuxetan)
ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Distribución del fármaco Campath® para el tratamiento de la leucemialinfode crónica de células B, al que denominan Mabcampath.Fabricación y comercialización de Zevalin® para el tratamiento de linfomasno-Hodgkin.
SERVICIOS
SCHERING ESPAÑA CONCESIONARIA DE SCHERING AG ALEMANIAMéndez Alvaro, 55. 28045 MadridTel.: 915 06 93 50www.schering.es
CONTACTO
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
ELAN CORPORATION
Compañía biotecnológica dedicada al descubrimiento, desarrollo,manufactura y marketing de terapias avanzadas en le campo de laneurología, enfermedades autoinmunes y dolor.
DESCRIPCIÓN
Tysabri® (natalizumab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Desarrollo y comercialización de fármacos para tratamiento de enfermedadescomo el Alzheimer, enfermedad de Crohn, Parkinson, enfermedadesinfecciosas... y entre ellos anticuerpos monoclonales como el reciénincorporado al mercado Tysabri® para el tratamiento de esclerosis múltiple.
SERVICIOS
Comercialización de Tysabri® junto con Biogen Idec.Investigación de nuevos anticuerpos terapéuticos con Wyeth paratratamiento de enfermedad de Alzheimer.
COLABORACIONES
Elan Corporation plc,Treasury Building,Lower Grand Canal Street,Dublin 2, Ireland.Phone: +353-1-709-4000800-252-3526Fax: +353-1-709-4700http://www.elan.com
CONTACTO
AMGEN
Empresa basada en el desarrollo de productos terapéuticos para la saludhumana, dentro del sector de la biotecnología. Las principales áreas deinterés son la oncología, la hematología, la nefrología, las enfermedadesinflamatorias, la neurociencia y el metabolismo.
DESCRIPCIÓN
VectibixTM (panitumumab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Desarrollo y comercialización de productos biotecnológicos terapéuticos yuna amplia gama de moléculas en investigación clínica o en fase avanzadade investigación preclínica.
SERVICIOS
Acuerdos mutuos de colaboración con otras empresas del sector en licenciassobre varias patentes para la fabricación y el uso de anticuerpos, así como latecnología relacionada con estos.
COLABORACIONES
Amgen, S.A.World Trade Center BarcelonaMoll de Barcelona, s/nEdifici Sud, 8a planta08039 Barcelona, Españahttp://www.amgen.es
CONTACTO
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
MERCK
El Grupo Merck opera en la actualidad en los sectores de productosfarmacéuticos y químicos. Dichos sectores se encuentran organizados endiferentes divisiones. En el sector Farma, actúan dentro de los campos de laoncología, cardiovascular, metabolismo, digestivo, osteoporosis, procesosinfecciosos (División medicamentos originales), sistema nervioso central,cardiovascular, antihistamínicos, aparato digestivo, antibióticos,antifúngicos... (División Genéricos), vitaminas, minerales, suplementosdietéticos, antigripales y dermocosmética (División Consumer Health Care).
DESCRIPCIÓN
Erbitux® (Cetuximab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS
Dentro del campo de la oncología, Merck opera en cuatro plataformastecnológicas terapéuticas (anticuerpos monoclonales, vacunas contra elcáncer, inmunocitocinas e inhibidores de la angiogénesis) y para eltratamiento del cáncer colorrectal y de cabeza y cuello. En el sector químicotambién destaca por sus productos en los ámbitos de los cristales líquidos,los pigmentos industriales y en productos y servicios para la cadena deprocesos en el desarrollo de medicamentos de la industria farmacéutica yreactivos y kits de tests para las industrias farmacéuticas, químicas yalimenticias así como para análisis del medio ambiente.
SERVICIOS
Merck, ImClone Systems Inc. y Bristol-Myers Squibb poseen un programa de cooperación para investigación sobre el anticuerpo monoclonal cetuximab (C225).
COLABORACIONES
MERCK FARMA Y QUÍMICA, S.A.Polígono Merck08100 Mollet del Valles. BarcelonaTel.: 935 65 55 00www.merck.es
CONTACTO
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Anexo III. Principales empresas implicadas en la búsqueda y desarrollo de Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos
Compañía biofarmacéutica dedicada al descubrimiento y desarrollo deterapias para enfermedades cardiovasculares, cáncer y enfermedadesautoinmunes, dentro del ámbito hospitalario, mediante el desarrollo detecnologías de humanización de anticuerpos.
DESCRIPCIÓN
Investigación y marketing de terapéuticos entre ellos anticuerposmonoclonales humanizados. Basándose en la tecnología de humanización deanticuerpos monoclonales como plataforma de validación comercial,actualmente hay siete productos en el mercado que utilizan esta tecnología[Herceptin®, Xolair®, Raptiva® y Avastin® (Genentech, Inc.), Zenapax®(Roche), Synagis® (MedImmune, Inc.) y Mylotarg® (Wyeth)] y más decuarenta en estado de desarrollo.
SERVICIOS
Daclizumab (Roche Farma) se está desarrollando también para esclerosismúltiple y artritis reumatoide junto con Biogen indec.
COLABORACIONES
PDL BioPharma, Inc.34801 Campus DriveFremont, CA 94555Tel.: 510-574-1400Fax: 510-574-1500. USAhttp://www.pdl.com
CONTACTO
PDL BIOPHARMA, INC.
Compañía biofarmacéutica que desarrolla y produce anticuerpos y proteínasen estudios preclínicos y clínicos, para el tratamiento de enfermedades comoSIDA, cáncer, algunas enfermedades infecciosas y de carácter autoinmune.En los últimos años persiguen el objetivo de comercializar los productos quedesarrollan.
DESCRIPCIÓN
Descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos basados en la producciónde proteínas y, sobre todo, anticuerpos terapéuticos.
SERVICIOS
Colaboración con diferentes empresas para el desarrollo y producción deanticuerpos monoclonales. Entre ellas GlaxoSmithKline, Cambridge AntibodyTechnology, Abgenix, Inc. (actualmente comprada por AMGEN), Dyax Corp. y Medarex, Inc.
COLABORACIONES
Human Genome Sciences14200 Shady Grove RoadRockville, MD 20850. USA.Phone: (301) 309-8504Fax: (301) 309-8512http://www.hgsi.com
CONTACTO
HUMAN GENOME SCIENCES
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Empresa del sector biotecnológico que desarrolla la producción de anticuerposmonoclonales terapéuticos para cáncer y enfermedades autoinmunes.
DESCRIPCIÓN
Producción de anticuerpos monoclonales elaborados mediante técnicas deingeniería genética y anticuerpos conjugados para el campo de la Oncología.También ofrecen su propia tecnología de producción de anticuerposmonoclonales terapéuticos conjugados, denominada “ADC Technology”. Asímismo, desarrollan compuestos citotóxicos para la conjugación con losanticuerpos como la auristatina.
SERVICIOS
Colaboraciones con diversas empresas del sector como Genentech, CuraGen,Bayer, MedImmune, PDL BioPharma y Progenics para el desarrollo deanticuerpos conjugados. Poseen acuerdo de co-desarrollo con Celera paradesarrollo y descubrimiento de nuevos terapéuticos basados en anticuerposmonoclonales, y en acuerdos de licencia con Bristol-Myers Squibb, ICOSCorporation y PDL BioPharma.
COLABORACIONES
Seattle Genetics, Inc.21823 - 30th Drive S.E.Bothell, WA 98021Telephone: (425) 527-4000Fax: (425) 527-4001http://www.seattlegenetics.com
CONTACTO
SEATTLE GENETICS
Compañía química y biotecnológica que ofrece su avanzada tecnología desíntesis química, fermentación microbiológica, cultivos celulares mamíferos ypéptidos y nucleótidos, dando soporte a la producción de diferentesproductos biotecnológicos y químicos, entre ellos, anticuerpos monoclonalesterapéuticos.
DESCRIPCIÓN
Ofrece servicios relacionados con la búsqueda, desarrollo y producción decompuestos químicos y bioterapéuticos, a través de sus tres plataformas:mamífera, microbiológica y química.
SERVICIOS
Colaboración con diversas empresas del sector biotecnológico, en particularposee alianza con UCB para el desarrollo de los fragmentos de anticuerposPEGilados.
COLABORACIONES
Lonza Group LtdMuenchensteinerstrasse 38CH-4002 BaselSwitzerlandTel.: +41 61 316 81 11Fax: +41 61 316 91 11http://www.lonza.com
Lonza SA BarcelonaVia Augusta nº 18, 2ª Pta, izda 08006 BarcelonaTel.: 93 238 54 60 Fax: 93 416 02 28
CONTACTO
LONZA
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Compañía biofarmacéutica comprometida con el desarrollo de anticuerposmonoclonales terapéuticos con el propósito de mejorar la vida de pacientesafectados por diferentes enfermedades. Desde junio de 2006 pertenece algrupo de empresas AstraZeneca.
DESCRIPCIÓN
Aislamiento y licencia de anticuerpos monoclonales terapéuticos humanos encolaboración con diferentes empresas y laboratorios farmacéuticos. Son propietarios de las tecnologías de producción de anticuerposmonoclonales terapéuticos Fago Display (Phage Display) y Ribosoma Display(Ribosome Display). Poseen bibliotecas de genes de anticuerpos que contienen aproximadamentecien billones de anticuerpos diferentes. Responsables del aislamiento ylicencia del primer anticuerpo monoclonal terapéutico humano Humira®,comercializado por parte de Abbott Laboratories.
SERVICIOS
Colaboración y alianza con las compañías: Abbott Laboratories, Affimed Tx,Amgen Inc, AstraZeneca, BioInvent, Chugai Pharmaceutical, Crucell, Dyax,Enzon, Genzyme, Human Genome Sciences Inc, Merck And Co Inc,Micromet, Morphosys, NovImmune SA, Pfizer Inc, Symphogen, WyethResearch, Xoma Ltd y Zenyth Therapeutics.
COLABORACIONES
Cambridge Antibody TechnologyMilstein Building, Granta Park, Cambridge, CB21 6GH, UKTel.: +44 (0)1223 471 471Fax: +44 (0)1223 471 472http://www.cambridgeantibody.com/home
CONTACTO
CAMBRIDGE ANTIBODY TECHNOLOGY
Compañía biotecnológica que crea y desarrolla anticuerpos humanosterapéuticos.
DESCRIPCIÓN
Desarrollo de anticuerpos terapéuticos humanos de gran afinidad mediantela tecnología HuMAb-Mouse® (licenciada por Medarex, Inc) y fragmentos deanticuerpos mediante UniBody.
SERVICIOS
Colaboración con diferentes empresas del sector como: ACE BioSciences,Amgen Inc., Bionomics Limited, DeCODE genetics, Ganymed PharmaceuticalsAG, Medarex, Paradigm Therapeutics Ltd., Roche, Sanquin Blood SupplyFoundation, Scancell, Ltd. y Serono.
COLABORACIONES
GenmabToldbodgade 33 1253 Copenhagen K DenmarkTelephone: + 45 7020 2728 Fax: + 45 7020 2729http://www.genmab.com/
CONTACTO
GENMAB
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Empresa biofarmacéutica que descubre y desarrolla anticuerpos humanosterapéuticos para el tratamiento de enfermedades como cáncer,autoinmunidad, infecciones e inflamación. Posee un gran potencial para sucomercialización.
DESCRIPCIÓN
Generación de anticuerpos monoclonales terapéuticos humanos tanto propioscomo para sus colaboradores, mediante su tecnología UltiMAb®.
SERVICIOS
Colaboración con diversas empresas del sector para el desarrollo ycomercialización de terapéuticos, y en algunos casos, para el empleo de suprocedimiento de producción de anticuerpos monoclonales UltiMAb®: AbbottLaboratories, Amgen, Centocor, Eli Lilly, MedImmune, Novartis, NovoNordisk, Pfizer y Schering Plough Corporation.
COLABORACIONES
Corporate Office707 State RoadPrinceton, NJ 08540-1437, USA.Tel.: 609-430-2880Fax: 609-430-2850Email: [email protected]://www.medarex.com/index_flash.htm
CONTACTO
MEDAREX
Compañía biotecnológica dedicada al descubrimiento, desarrollo ycomercialización de productos inmunoterapéuticos.
DESCRIPCIÓN
Desarrollo y estudio de anticuerpos monoclonales para el tratamiento deenfermedades como cáncer, enfermedades autoinmunes e infecciosas.
SERVICIOS
Colaboración con diferentes empresas del sector biotecnológico comoMedarex, y con universidades como Rockefeller University.
COLABORACIONES
Celldex en Europa:23 Cambridge Science ParkCambridgeCB4 0EYUKEmail:[email protected]://www.celldextherapeutics.com
CONTACTO
CELLDEX
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Empresa biotecnológica dedicada al desarrollo de productos biotecnológicosdentro del campo de la bioseguridad.
DESCRIPCIÓN
Desarrollo de productos biológicos y químicos para la bioseguridad, entreellos, anticuerpos monoclonales para el tratamiento del ántrax.
SERVICIOS
Colaboración con diferentes empresas de bioseguridad así como otro tipo deentidades implicadas en la bioseguridad.
COLABORACIONES
PharmAthene, Inc.175 Admiral Cochrane DriveSuite #101Annapolis, Maryland 21401Phone: 410.571.8920Fax: 410.571.8927Email: [email protected]://www.pharmathene.com/
CONTACTO
PHARMATHENE
Compañía biotecnológica dedicada a la búsqueda, desarrollo ycomercialización de productos farmacéuticos. Para el tratamiento deenfermedades como anemia, fibrosis y cáncer entre otras.
DESCRIPCIÓN
Investigación y desarrollo de fármacos que incluyen anticuerposmonoclonales terapéuticos para el tratamiento de diversos tipos de fibrosis.
SERVICIOS
Acuerdos de colaboración con otras empresas del sector biotecnológico como Medarex.
COLABORACIONES
FibroGen, Inc.225 Gateway Blvd.South San Francisco, CA 94080USAPhone: 650-866-7200Fax: 650-866-7201http://www.fibrogen.com
CONTACTO
FIBROGEN
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Empresa farmacéutica que desarrolla nuevos fármacos para el tratamientode enfermedades autoinmunes, inflamación y el tratamiento del rechazo en los transplantes de órganos.
DESCRIPCIÓN
Desarrollo e investigación de terapéuticos basados en anticuerposmonoclonales humanos.
SERVICIOS
Acuerdos de colaboración con empresas del sector como CAT, Lonza,Medarex, Serono y diversas universidades y hospitales.
COLABORACIONES
NovImmune SA64 avenue de la Roseraie1211 Geneva 4SwitzerlandTel.: +41 22 839 71 41Fax: +41 22 593 5105http://www.novimmune.com
CONTACTO
NOVIMMUNE
Compañía farmacéutica emergente para el desarrollo de anticuerpos yvacunas en el tratamiento de infecciones causadas por hongos y bacterias.
DESCRIPCIÓN
Descubrimiento, desarrollo y licencia de anticuerpos, entre otros productos,así como identificación de nuevas dianas terapéuticas.
SERVICIOS
Acuerdos de colaboración con empresas e instituciones implicadas en eldesarrollo e investigación de vacunas y anticuerpos terapéuticos comoAERAS, Crucell, Genmab, Nordic Vaccine y NMRC.
COLABORACIONES
ACE BioSciences A/SUnsbjergvej 2aDK-5220 Odense SØTel.: +45 6565 2121Fax: +45 6565 [email protected]
CONTACTO
ACE BIOSCIENCES
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ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Empresa biotecnológica basada en el desarrollo e investigación de nuevostratamientos para enfermedades autoinmunes, cáncer y patologías delsistema nervioso.
DESCRIPCIÓN
Desarrollo e investigación de nuevos fármacos así como identificación de nuevas dianas implicadas en el proceso de angiogénesis para el desarrollode anticuerpos monoclonales terapéuticos.
SERVICIOS
Colaboración con empresas del sector como GenMab, para el uso de dianasde angiogénesis en el desarrollo de anticuerpos terapéuticos.
COLABORACIONES
Bionomics Limited31 Dalgleish StreetThebarton SA 5031AustraliaTel.: +618 8354 6100Fax: +618 8354 6199http://www.bionomics.com.au
CONTACTO
BIONOMICS LIMITED
Compañía biofarmacéutica dedicada a la aplicación de los descubrimientosdel genoma humano para el desarrollo de nuevos fármacos terapéuticos enel tratamiento y diagnósitco de diferentes enfermedades.
DESCRIPCIÓN
Desarrollo e identificación de dianas terapéuticas para el desarrollo deanticuerpos terapéuticos.
SERVICIOS
Colaboración con diferentes empresas del sector, entre ellas Genmab para eldesarrollo de anticuerpos monoclonales terapéuticos contra las dianasidentificadas.
COLABORACIONES
deCODE genetics Sturlugata 8 IS-101 Reykjavik Iceland Tel.: +354 570 1900 Fax: +354 570 1903E-mail: [email protected]://www.decode.com
CONTACTO
DECODE GENETICS
82
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Empresa que desarrolla anticuerpos monoclonales para el tratamiento decáncer, en concreto de tumores sólidos. Poseen como meta el llegar acomercializar sus propios productos.
DESCRIPCIÓN
Identificación de nuevas dianas exclusivas de tumores sólidos, y desarrollode anticuerpos monoclonales terapéuticos dirigidos hacia ellas.
SERVICIOS
Colaboración con diferentes empresas del sector, entre ellas Genmab.COLABORACIONES
GANYMED Pharmaceuticals AGFreiligrathstrasse 12D-55131 MainzGermanyPhone: + 49 (0)6131 / 1440 - 100Fax: + 49 (0)6131 / 1440 - [email protected]://www.ganymed-pharmaceuticals.de
CONTACTO
GANYMED PHARMACEUTICALS AG
Compañía biotecnológica basada en el desarrollo de fármacos e identificaciónde dianas.
DESCRIPCIÓN
Investigación, desarrollo y validación de dianas terapéuticas implicadas enprocesos oncológicos.
SERVICIOS
Acuerdos con diferentes empresas del sector como Ortho-McNeilPharmaceuticals (J&J) y Genmab para el desarrollo de anticuerposmonoclonales terapéuticos.
COLABORACIONES
Paradigm Therapeutics418 Cambridge Science Park,Cambridge, UKhttp://www.paradigm-therapeutics.co.uk
CONTACTO
PARADIGM THERAPEUTICS
83
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Empresa dedicada al descubrimiento y desarrollo de productos queintervengan en el sistema inmune, para el tratamiento contra el cáncer.
DESCRIPCIÓN
Desarrollo de anticuerpos monoclonales terapéuticos para tratamiento contrael cáncer y vacunas.
SERVICIOS
Acuerdos de colaboración para el desarrollo de anticuerpos monoclonales con Genmab.
COLABORACIONES
Scancell LimitedBioCityPennyfoot StreetNottingham, NG1 1GF, UKTelephone: 0115 912 4311Fax: 0115 912 4317http://www.scancell.co.uk
CONTACTO
SCANCELL, LTD
Empresa que desarrolla vacunas y anticuerpos para el tratamiento deenfermedades infecciosas.
DESCRIPCIÓN
Producción de anticuerpos monoclonales humanos.SERVICIOS
Acuerdos de colaboración para el desarrollo de sus productos con empresascomo Merk, DSM, Novartis y ACE BioSciences.
COLABORACIONES
Archimedesweg 42333 CN LeidenThe NetherlandsTel.: +31(0) 71 5248701Fax: +31(0) 71 5248702http://www.crucell.com
CONTACTO
CRUCELL
84
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Empresa biotecnológica que investiga, desarrolla y comercializa productosbiofarmacéuticos innovadores terapéuticos, entre ellos, anticuerposmonoclonales.
DESCRIPCIÓN
Investigación y desarrollo de anticuerpos monoclonales aplicados a oncologíae inflamación, mediante la generación de librerías de fagos que ofrece latecnología Phage Display, así como identificación de dianas terapéuticas.
SERVICIOS
Acuerdos de colaboración con empresas del sector como: AstraZeneca parala identificación de dianas terapéuticas en enfermedades del sistemanervioso, Baxter para el desarrollo de anticuerpos en el tratamiento deenfermedades infecciosas, y Biogen Idec, entre otros.
COLABORACIONES
Dyax Corp.Corporate Headquarters300 Technology SquareCambridge, MA 02139Tel.: 617 225-2500Fax: 617 225-2501 http://www.dyax.com
CONTACTO
DYAX CORP.
Empresa de diagnóstico molecular basada en la identificación de dianasterapéuticas y fármacos para el tratamiento y diagnóstico de enfermedadesautoinmunes, cardiovasculares y cáncer.
DESCRIPCIÓN
Plataformas de diagnóstico e identificación de dianas terapéuticas paradesarrollo de anticuerpos monoclonales en colaboración con diferentesempresas del sector farmacéutico y biotecnológico.
SERVICIOS
Acuerdos de colaboración con diferentes empresas farmacéuticas comoMerck y Abbott.
COLABORACIONES
Celera Genomics Rockville45 West Gude DriveRockville, MD 20850USA.Phone: (240) 453-3000http://www.celera.com
CONTACTO
CELERA
85
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Compañía biotecnológica basada en el descubrimiento y desarrollo deproductos farmacéuticos con gran potencial de mercado, para el tratamientode diversas enfermedades.
DESCRIPCIÓN
Investigación y desarrollo de dianas terapéuticas para el desarrollo deanticuerpos monoclonales en el tratamiento del cáncer, enfermedadesinflamatorias, pulmonares, infecciosas y cardiovasculares.
SERVICIOS
Acuerdo de colaboración con Lilly.COLABORACIONES
ICOS Corporation22021 20th Avenue SEBothell, WA 98021Phone: 425.485.1900http://www.icos.com
CONTACTO
ICOS
Compañía biofarmacéutica dedicada al desarrollo de nuevos productosfarmacéuticos con el fin de mejorar la vida de los pacientes conenfermedades inflamatorias y cáncer.
DESCRIPCIÓN
Investigación y desarrollo de nuevos productos terapéuticos biotecnológicos,entre ellos anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerposmonoclonales.
SERVICIOS
Acuerdos de colaboración con empresas del sector como Amgen para eldesarrollo de anticuerpos terapéuticos que reconozcan las dianasidentificadas por CuraGen. Alianza con Seattle Genetics para el empleo de la tecnología ADC deconjugados de anticuerpos.
COLABORACIONES
CuraGen Corporation322 East Main Street Branford, CT 06405Phone: (203)481 1104Toll free: (888) 436 6642http://www.curagen.com
CONTACTO
CURAGEN CORPORATION
86
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Empresa biotecnológica que desarrolla nuevas tecnologías para terapia ydiagnóstico basadas en la expresión de anticuerpos en bacterias. Perteneceal grupo Bionostra.
DESCRIPCIÓN
Acuerdo de colaboración del grupo Bionostra con Genetrix para el uso de lastecnologías que Microbionta posee.
COLABORACIONES
Ronda de Poniente, 4Tres Cantos28760 MadridEspañaTel.: +34 91 141 71 50Fax: +34 91 [email protected]://www.microbionta.com
CONTACTO
MICROBIONTA
Compañía del grupo Genetrix especializada en anticuerpos humanos ymoléculas derivadas de ellos.
DESCRIPCIÓN
Su actividad está centrada en la generación de nuevas moléculasterapéuticas basadas en anticuerpos, para el tratamiento de enfermedadesinfecciosas, degenerativas e inflamatorias.
SERVICIOS
Mantiene colaboraciones con instituciones tales como el CSIC (CBM, CNB), el INTA, el Instituto de Salud Carlos III (ISCIIII), la Universidad de Navarra,universidades internacionales (Cambridge University) así como con otrascompañías biotecnologicas nacionales (Genetrix, BioAlma, Bionostra yDIGNA). Digna Biotech y Biotherapix, poseen un acuerdo para el desarrollo conjuntode dos nuevos agentes terapéuticos para la fibrosis pulmonar.
COLABORACIONES
Biotherapix SLUCalle Santiago Grisolía, 2Parque Tecnológico de Madrid (PTM)28760 - Tres CantosTel.: 91 804 92 64Fax: 91 804 92 63http://www.biotherapix.com/
CONTACTO
BIOTHERAPIX SLU
87
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Compañía biotecnológica que desarrolla nuevos agentes terapéuticosbasados en anticuerpos monoclonales para el tratamiento de enfermedadescomo las de tipo autoinmune, cáncer o hematológicas.
DESCRIPCIÓN
Desarrollo de anticuerpos terapéuticos a través de su plataforma tecnológica“CoALT” (human Combinatorial Antibody Library Technology).
SERVICIOS
Alianza con Procter & Gamble Pharmaceuticals para desarrollo ycomercialización de productos.
COLABORACIONES
Alexion Pharmaceuticals, Inc. Mailing Address 352 Knotter Dr.Cheshire, CT 06410Telephone: (203) 272-ALXN (2596)Fax: (203) 271-8198 http://www.alexionpharm.com
CONTACTO
ALEXION PHARMACEUTICALS
Empresa biofarmacéutica que desarrolla fármacos terapéuticos contraagentes infecciosos.
DESCRIPCIÓN
Desarrollo de anticuerpos contra agentes infecciosos mediante su tecnología“HeteroPolymer (H.P.) antibody technologyTM”.
SERVICIOS
Reciente acuerdo de colaboración y licencia de uso de la tecnología H.P.TM
con la empresa Pfizer.COLABORACIONES
Elusys Therapeutics, Inc.P.O. Box 102 25 Riverside Drive Pine Brook NJ 07058USAGeneral Number: 973.808.0222Fax Number: 973.808.0322http://www.elusys.com
CONTACTO
ELUSYS THERAPEUTICS, INC.
88
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Compañía biofarmacéutica que desarrolla diferentes productos terapéuticospara el tratamiento de enfermedades como el cáncer.
DESCRIPCIÓN
Investigación y desarrollo de agentes terapéuticos incluidos anticuerposmonoclonales. Poseen tecnología de PEGilación para dichos terapéuticos. Asímismo poseen su propia tecnología de generación de anticuerposdenominada “ SCA technology” (single-chain antibody technology).
SERVICIOS
Alianza con empresas del sector como NÉCTAR®, Alexion pharma ySchering-Plough.
COLABORACIONES
Enzon Pharmaceuticals, Inc. Human Resources Department 685 Route 202/206 Bridgewater, NJ 08807USAhttp://www.enzon.com
CONTACTO
ENZON PHARMACEUTICALS
Compañía biofarmacéutica que desarrolla fármacos para el tratamiento de ladiabetes, infección, enfermedades autoinmunes y cáncer, principalmente.
DESCRIPCIÓN
Desarrollo de diferentes agentes terapéuticos incluidos anticuerpos yfragmentos de anticuerpos monoclonales y tecnología de PEGilación demoléculas.
SERVICIOS
Acuerdos de colaboración con diversas empresas del sector, entre ellas UCB,Enzon pharmaceuticals, Pfizer, Roche, Schering-Plough, Bayer, Bristol-MyersSquibb, Novartis y Amgen.
COLABORACIONES
150 Industrial Road San Carlos, CA 94070 USATel.: 650.631.3100 Fax: 650.631.3150 Email: [email protected]://www.nektar.com
CONTACTO
NEKTAR®
89
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Compañía biofarmacéutica para el desarrollo e investigación de anticuerpos yotras moléculas, como agentes terapéuticos.
DESCRIPCIÓN
Investigación y desarrollo de anticuerpos monoclonales terapéuticos ylicencia de los mismos.
SERVICIOS
Acuerdos de colaboración para el desarrollo y comercialización de susproductos con diversas empresas del sector como Novartis, Genetech,Aphton, Lexicon.
COLABORACIONES
XOMA2910 Seventh StreetBerkeley, CA 94710Phone: (510) 204-7200 Fax: (510) 644-2011http://www.xoma.com
CONTACTO
XOMA
Empresa “Spin off” de la Universidad de Zaragoza cuyo objeto es lainvestigación científica, creación, explotación y comercialización de productosfarmacológicos, biotecnológicos y similares, así como la elaboración demodelos de diagnóstico y tratamiento farmacológico.
DESCRIPCIÓN
Anticuerpos de gran afinidad y especificidad por la proteína amiloide beta,característica de la enfermedad de Alzheimer.
SERVICIOS
Araclon BiotechC/ Baltasar Gracián 1050005 ZaragozaTel.: +34 675 82 09 80Fax: +34 976 56 74 21e-mail: [email protected]://www.araclonbiotech.com
CONTACTO
ARACLON BIOTECH
Compañía biofarmacéutica para la investigación y desarrollo de Nanobodies®como novedosas proteínas terapéuticas derivadas de anticuerpos.
DESCRIPCIÓN
Investigación y desarrollo de Nanobodies® para otras empresas del sectormediante su “Nanobody® Platform”.
SERVICIOS
Ablynx nvTechnologiepark 49052 Ghent/Zwijnaarde, BelgiumVAT BE 0475 295 446 - RPR Gent E-mail: [email protected].: +32 (0)9 262 00 00Fax: +32 (0)9 262 00 01 http://www.ablynx.com
CONTACTO
ABLYNX
90
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Anexo IV. Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos en desarrollopor parte de las principales empresas del sector
Empresa
Anti-CD80 Linfoma de células Bno-Hodgking
Anticuerpo Tratamiento
II
Fase
Biogen Idec Anti-CD23 Leucemia linfocítica crónica II
Anti-Cripto mAb(Conjugado) Tumores sólidos P
M 200anti VLA5 Tumores sólidos IIBiogen Idec/
PDL BioPharma
Anti-BR3mAb Leucemia linfocítica crónica PBiogen Idec/Genentech
Humanizado Anti-CD20 Artritis reumatoide II
hMPV MAb Infección respiratoria pormetapneumovirus (hMPV) P
MedImmune
Anti-staph HP Mab Enfermedades infecciosas P
Siplizumab Linfomas de células T I
Anti-EphA2 Mab(Conjugado) Oncología P
Anti-EphA4 MAb Oncología P
Anti-EphB4 & EphrinB2Mabs Oncología P
Anti-CD19/20/22 Mabs Oncología P
Anti-ALK Mab Oncología P
Anti-IL-9 Mab Asma y enfermedades respiratorias I
Anti-IFNa Mab Enfermedades autoinmunes I
Anti-IFNaR MAb Enfermedades autoinmunes P
Anti-HMGB-1 MAb Artritis reumatoide P
Anti-CD19-CD20-CD22MAbs Enfermedades autoinmunes P
Anti-Chitinase Mab Enfermedades autoinmunes P
Adecatumumab Serono
Cáncer de próstata y de mamametastático I/II
NI-0401 anti-CD3 Enfermedad de Crohn I
91
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS EN DESARROLLO POR PARTE DE LAS PRINCIPALES EMPRESAS DEL SECTOR
(continuación)
Empresa
HuMax-TAC Enfermedades autoinmunesRechazo en transplantes
Anticuerpo Tratamiento
P
Fase
Serono/Genmab
Serono/Genmab/Medarex
ImCloneSystems Inc
Zanolimumabanti CD-4Ë Linfoma de células T II/III
Flt-3 MAb Leucemia P
VEGFR-3 MAb Oncología P
VE-cadherin MAb Oncología P
FGFR MAb Oncología P
Ron MAb Oncología P
TRP-1 MAb Oncología P
PDGFRß MAb Oncología P
Neuropilin MAb Oncología P
Merck Matuzumab Oncología I
Wyeth Farma S.A. Bapineuzumab Alzheimer II
UCB/ImClone SystemsInc/NEKTAR®
CDP-791Anti GFR(fragmento PEGilado)
Cáncer de pulmón II
UCB/Wyeth
CMC-544anti CD22(Conjugado conCalichDMH)
Linfoma no-Hodgkin P
UCB Certolizumab anti TNF-alfa (fragmentoPEGilado)
Enfermedad de Crohn, artritis reumatoidey psoriaris II/III
UCB/Immunomedics Epratuzumab Lupus eritematoso sistémico III
Elan Corporation Tysabri® (natalizumab) Enfermedad de Crohn II/III
AAB-002 Alzheimer P
Elan Corporation/Wyeth
ACC-001(Inmunoconjugado) Enfermedades neurodegenerativas I
AAB-001 Alzheimer Ii
92
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS EN DESARROLLO POR PARTE DE LAS PRINCIPALES EMPRESAS DEL SECTOR
(continuación)
Empresa
CAT- 3888anti CD22(Fragmento conjugadocon PE38)
Leucemias
Anticuerpo Tratamiento
II
Fase
CAT
CAT-354anti IL13 Asma severa I
CAT-8015anti CD22(Fragmento conjugadocon PE38)
Leucemias P
CAT-5001anti CD22(Fragmento conjugadocon PE38)
Tumor de ovario y mesotelioma P
GC-1008anti TGF beta Fibrosis pulmonar idiopática ICAT/Genzyme
ABT- 874anti IL12
Psoriasis, enfermedad de Crohn yesclerosis múltiple I/IICAT/Abbott
LymphoStat-BTM
anti BLyS Artritis reumatoide y lupus eritematoso IICAT/HGS/GlaxoSmithKline
HGS-ETR2anti TRAIL-R2 Tumor sólido avanzado I
ABthraxTM Infección por Bacillus anthracis I
MYO-029anti GDF-8 Distrofia muscular I/IICAT/Wyeth
IMC-11F8anti EGFR Tumor sólido I
CAT/Dyax/ImClone
IMC-1121Banti VEGFR-2 Tumor sólido I
MT201anti Ep-CAM
Cáncer de próstata y de mamametastático IICAT/Micromet/
Serono
AMG 102anti HGF Oncología IAMGEN
HGS-ETR1anti TRAIL-R1
Linfomas, mielomas, cáncer de pulmón,colorrectal y tumor sólido avanzado I/II
CAT/HGS
93
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS EN DESARROLLO POR PARTE DE LAS PRINCIPALES EMPRESAS DEL SECTOR
(continuación)
Empresa
AMG 108anti IL1 Artritis reumatoide
Anticuerpo Tratamiento
II
Fase
AMGEN
AMG 317anti IL4 Asma I
AMG 479anti receptor factorcrecimiento similarinsulina I
Oncología I
AMG 655anti TR2 Oncología I
Denosumabanti RANKL
Oncología, artritis reumatoide y pérdidade hueso II/III
Panitumumabanti EGFR Cáncer de cabeza y cuello III
Sclerostin Abanti esclerostina Oncología PAMGEN/
UCB-Celltech
SGN-40anti CD40
Diversos tumores hematológicos, cáncerrenal y de mama I/II
Seattle Genetics
SGN-33antiCD33
Leucemia mieloide agudaDiversos síndromes mielodisplásicos I
SGN-30anti CD30 Diversos tumores hematológicos II
SGN-35anti CD30(Conjugado conAuristatina)
Diversos tumores hematológicos I
SGN-70anti CD70 Diversos tumores hematológicos P
SGN-75anti CD70(Conjugado conAuristatina)
Diversos tumores hematológicos P
HuMax-CD20TM
(ofatumumab) Genmab/Medarex
Linfoma no-HodgkinArtritis reumatoideLeucemia linfocítica crónica
II/III
HuMax-EGFrTM
(zalutumumab) Tumor de cabeza y cuello II/III
AMG 714anti IL15 Enfermedades inflamatorias IAMGEN/Genmab
94
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS EN DESARROLLO POR PARTE DE LAS PRINCIPALES EMPRESAS DEL SECTOR
(continuación)
Empresa
HuMax-CD38TM Mieloma múltiple
Anticuerpo Tratamiento
P
Fase
Genmab HuMax-ZP3TM Oncología P
HuMax-HepCTM Hepatitis C P
Roche 1 anti IGF-1R(R1507) Oncología PGenmab/Roche
MDX-60 anti CD30 Linfoma Hodgkin II
Medarex
MDX-70 anti PSMA Cáncer de próstata II
MDX-214 anti-EGFR/CD89 Oncología I/II
MDX-1100 anti IP10 Colitis ulcerosa I
MDX-1401 anti CD30 Lupus P
BMS-66513 Medarex/Bristol-Meyers Squibb
Oncología I
MDX-010 (ipilimumab)anti-CTLA4 Melanoma y otros tumores III
CNTO 148 (golimumab)anti-TNFalfa Inflamación III
CNTO 1275anti-IL12/IL23 Inflamación III
CNTO 95anti-receptor de integrina Oncología I/II
MDX-1307anti- receptor demanosa/hCGβ
Medarex/ Celldex
Medarex/Centocor
Oncología I
MDX-1303 (ValortimTM)anti- B. anthracis
Medarex/PharmAthene Infección por ántrax I
MEDI-545 (MDX-1103)anti-IFNa
Medarex/MedImmune
Lupus I
MDX-1333anti-IFNAR Lupus P
MDX-1106 (ONO-4538)anti-PD1
Medarex/OnoPharmaceutical Oncología I
HuMax-InflamTM Enfermedades autoinmunes I/IIGenmab/Medarex
95
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS EN DESARROLLO POR PARTE DE LAS PRINCIPALES EMPRESAS DEL SECTOR
(continuación)
Empresa
IMC-3G3 anti-PDGFRalfa Oncología
Anticuerpo Tratamiento
I
Fase
Medarex/ImClone Systems
NI-0401anti-CD3 Enfermedades autoinmunes IMedarex/
NovImmune
FG-3019anti-CTGF Fibrosis pulmonar idiopática IMedarex/
FibroGen
CDX-110 anti EGFRvIII Oncología I/II
Celldex
CDX-1401 Tumores sólidos P
CDX-2410 Infecciones virus papiloma humano (HPV) P
CDX-2101 Infección virus hepatitis B P
CDX-2401 Infección virus VIH P
CDX-S03 Diabetes P
NI-0501anti-interferon gamma Enfermedades autoinmunes PNovImmune
SC100anti EGFr Oncología P
SC101anti Lewisy/b Oncología P
SC104 Oncología P
SC103anti PALP Oncología P
Scancell
CR002 anti PDGF-D Enfermedades inflamatorias del riñón ICuraGen
CR012anti SLPI Oncología PCuraGen/Amgen
CR014-vcMMAEanti TIM-1(Conjugado con toxinavcMMAE)
Oncología P
CuraGen/Amgen/SeattleGenetics CR011-vcMMAE
anti GPMNB(Conjugado con toxinavcMMAE)
Melanoma metastático I
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Anticuerpos monoclonales terapéuticos
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS EN DESARROLLO POR PARTE DE LAS PRINCIPALES EMPRESAS DEL SECTOR
(continuación)
Empresa
PexelizumabAnti complemento C5(Fragmentohumanizado)
Infarto de miocardio
Anticuerpo Tratamiento
III
Fase
AlexionpharmaceuticalsEnzonpharmaceuticals
–(nanobody) Artritis reumatoide PAblynx/Wyeth
ALX-0081(nanobody)Anti Factor vonWillebrand (vWF)
Trombosis aguda IAblynx
XOMA 052 Enfermedades inflamatorias PXOMA
Anti-Gastrina Mab Cáncer gastrointestinal PXOMA/AphtonCorporation
HCD122Anti CD40(Humano)
Mieloma múltipleLeucemia crónica linfocítica IXOMA/Novartis
CIMZIATM
Anti TNF alfa(fragmento PEGilado)
Artritis reumatoideEnfermedad de Crohn III
Enzonpharmaceuticals/NEKTAR®/UCB
ETI-210 Linfoma no-Hodgkin P
Staph A HP - ETI-211Anti CR1 Infección por Staphylococcus aureus P
AnthimTM
DeImmunizedTM Antrax II
ElusysTherapeutics Inc.
Anti-CD200 Cáncer P
Eculizumab Transplante, enfermedades autoinmunes,asma y cáncer P
EculizumabAnti complemento C5(Anticuerpo humanizado)
PNH III
Alexionpharmaceuticals
Tabla 17. Anticuerpos monoclonales terapéuticos en desarrollo por parte de las principales empresas del sector.
Fuente: elaboración propia.
CAT: Cambridge Antibody Technology; P: fase preclínica; PE38: exotoxina 38 de bacerias del género Pseudomonas;CalichDMH: N-acetil gamma1calicheamicina dimetil hidracida; HGS: Human Genome, Sciences.
97
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Anexo V. Patentes y solicitudes de patente118 recientes en Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos
Nº Patente
A new modified adenovirus comprising acomposite fiber and a stabilized single-chain antibody; useful for preparing atransformed host cell and for inhibitingtumor cell growth in a subject.
VectorLogics(Birmingham, AL,USA)
Título Solicitante
11/9/2006
Fecha depublicación
WO2006119449
A method for treating a CD30 positivelymphoma comprising administering to apatient a monoclonal antibody that bindsCD30, and a synergistic amount of aglucocorticosteroid.
Medarex(Princeton, NJ,USA)
11/2/2006WO2006116246
A pharmaceutical combination forenhancing a vaccine’s effectiveness inanimals, comprising an immune response-triggering vaccine that stimulates theproduction of antibodies to a disease-causing agent, and an immunomodulatorcompound.
SciClonePharmaceuticals(San Mateo, CA,USA)
11/2/2006WO2006116053
The use of lymphotoxin beta receptoractivating agent, preferably a lymphotoxinbeta receptor antibody (anti LT-beta-R-AB),for preparing a pharmaceutical compositionfor the prevention and/or treatment ofobesity, obesity-associated diabetes (typeII), metabolic syndrome and/or otherobesity-related disorders.
PlutaRechtsanwalts(Munich)
11/2/2006WO2006114284
A new specific binding member, e.g.,antibody, which binds cathepsin S andinhibits its proteolytic activity; useful fortreating, e.g., neurodegenerative disorder,autoimmune disease, inflammatorycondition, angiogenesis or cancer.
Queen’s UniversityBelfast (Belfast) 10/19/2006WO
2006109045
A new hybridoma cell line producingamyloid-beta N3pE-42 antibody; useful forproducing monoclonal antibodies fortreating human neurodegenerativediseases, e.g., Alzheimer disease.
Kuda T, Saido T 10/17/2006US 7122374
A novel isolated specific binding memberthat recognizes an epitope on amyloid beta1-42; useful for diagnosing or treatingAlzheimer disease.
BiotherapixMolecularMedicines (Madrid)
10/5/2006WO2006103116
118 Las entradas de la forma WO 2006119449 corresponden al número de publicación de solicitudes de patente presentadasen las diferentes oficinas de patentes a nivel mundial.
A new purified antibody that specificallybinds HIV-1 antigen having a molecularweight of 12,000 (p12) or 18,000 (p18);useful for the detection of HIV virusinfection in humans.
Pasteur Institute(Paris) 10/17/2006US 7122188
98
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Nº Patente
A method for detecting human, human-chimeric, humanized antibody or itsfragment in a nonhuman, by applying orpreabsorbing a capture reagent, blockingthe nonspecific binding sites of thereagent, reacting the blocked reagent witha sample and detecting captured antibody.
Genentech (S. San Francisco,CA, USA)
Título Solicitante
7/13/2006,8/3/2006
Fecha depublicación
WO2006074076, US20060172357
A method for obtaining the antibody ofimmunoglobulin M for an animal, and amethod for detecting early infection byusing the antibody.
Chen F 4/19/2006CN 1760207
A new antibody or polypeptide that bindsto human BR3 extracellular domain andmethods relating to its purification andused in diagnosis and treating cancer andautoimmune disease.
Biogen Idec(Cambridge, MA,USA), Genentech(S. San Francisco,CA, USA)
7/13/2006WO2006073941
An antibody that specifically binds to anendothelial-derived gene (EG-1) encodedpeptide; useful for inhibiting angiogenesisand tumorigenesis.
Regents of theUniversitiy ofCalifornia(Oakland, CA,USA)
12/8/2005US20050271667
Enriching for nucleic acids encodingmultimeric antibodies having a biologicalfunction; comprises transfecting mammaliancells with polynucleotides containing alibrary of nucleic acids encoding multimericantibodies and a vector.
Amgen (ThousandOaks, CA, USA) 7/14/2005WO
200563817
An antibody directed specifically againstdes-Lys58-beta2-microglobulin or itsfragment, and capable of forming acomplex with des-Lys58-beta2-microglobulin present in a nonimmobilizedform, or present in solution.
Statens SerumInstitute(Copenhagen)
7/14/2005WO200563335
Treating or preventing a bone-related orcartilage-related disease, condition ordisorder, or modulating bone mineraldensity or bone strength in an individual,comprising administering an amount of anantibody or its fragment that specificallybinds a polypeptide comprising fullydefined 442–amino acid sequences.
Amgen (ThousandOaks, CA, USA) 7/14/2005WO
200563292
An agonist anti-trkC antibody comprising aheavy-chain complementarity determiningregion (CDR), and/or a light-chain CDR;useful for treating and/or preventingneuropathies including Taxol-induced,cisplatin-induced and pyridoxine-inducedsensory neuropathy.
Rinat Neuroscience(S. San Francisco,CA, USA)
7/14/2005WO200562955
PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE RECIENTES EN ANTICUERPOSMONOCLONALES TERAPÉUTICOS
(continuación)
Preventing and/or treating Type 1 diabetesmellitus in a prediabetic human subject orin a human subject suffering from thedisease, comprising administering anamount of an anti-CD52 antibody, that is,Campath-1H.
ILEX Products (SanAntonio, TX, USA) 7/14/2005WO
200562893
99
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Nº Patente Título Solicitante Fecha depublicación
Treating diabetic retinopathy in a patientby administering an amount of an antibodyto gamma interferon and/or an amount ofan antibody to CD20; antibodies are alsouseful for treating hyperimmune reactions,including transplant rejection, autoimmunediseases of the eye and ocular disordersincidental or connected with autoimmunediseases.
AdvancedBiotherapy(Woodland Hills,CA, USA)
7/14/2005US20050152902
Treating autoimmune disease such asrheumatoid arthritis, psoriasis,inflammatory bowel disease, Crohndisease, ulcerative colitis, eczema, asthma,lupus, atherosclerosis and diabetes,comprising detecting CD20 or CD20-positive B cells in a sample from thepatient, and where CD20 or CD20-positiveB cells is detected in the sample,administering a CD20 antagonist orantibody to treat the autoimmune disease.
Genentech (S. SanFrancisco, CA,USA)
7/7/2005WO200560999
Amplifying nucleic acid encoding a portionof an antibody; useful for producing anantibody library and for identifying anantibody having a desired bindingspecificity. The method enables improvednucleic acid amplification with decreasedmispriming and amplification of sequencesother than the target sequence.
AlexionPharmaceuticals(Cheshire, CT,USA)
7/7/2005WO200560641
Detecting the presence or absence of ordetermining whether a patient is at risk fordeveloping a cervical cancer, comprisingcontacting a test cervical tissue samplewith an antibody that binds to apolypeptide and detecting the amount ofthe antibody that binds to the polypeptide.
Corixa (Seattle,WA, USA) 6/30/2005US
20050142620
A novel antibody that is immunoreactivewith a mammalian interleukin-4 receptor(IL-4R), chosen from murine IL-4R andhuman IL-4R; useful for inhibiting bindingof IL-4 to IL-4R.
Immunex (Seattle, WA, USA) 6/2/2005US
20050118176
PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE RECIENTES EN ANTICUERPOSMONOCLONALES TERAPÉUTICOS
(continuación)
An immunoassay method useful fordetecting antigens such as hepatitis B virussurface antigen. The method enables easy,convenient and simultaneous detection ofthe antigen and the antibody of the samepathogen.
Toa Iyo Denshi(Kobe, Japan) 6/30/2005JP
2005172546
Tabla 18. Patentes y solicitudes de patente recientes en anticuerpos monoclonales terapéuticos.
Fuente: Recent patent applications in antibodies (2007). Nature Biotechnology 25 (1):58; Recent patent application in protein purification (2006). Nature Biotechnology 24 (10):1222; Recent patent application in angiogenesis research(2006). Nature Biotechnology 24 (2):155; Recent patent application related to antibodies (2005). Nature Biotechnology 23 (9): 1081.
100
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Anexo VI. Proyectos de investigación españoles relacionadoscon Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos
Centroy Departamento
Uso de anticuerpos en terapia celular ymedicina regenerativa. —
Título Fecha
—
Marcaje de los MoAbs reconociendo célulasprogenitoras neurales con nanopartículas. — CSIC
Estudios sobre endoglina, un co-receptor deTGF-beta implicado en la patolgía humana. 2004-2007 MEC
Generación de anticuerpos monoclonales frentea moléculas de interés inmunológico, yespecialmente frente a potenciales receptoresde patógenos y lectinas implicadas en captaciónde antígeno por células presentadoras deantígeno.
— —
Financiación
Centro deInvestigacionesBiológicas(CIB-CSIC)
Molecular farming: producción de proteínasterapéuticas en plantas. 2004 CYCIT
Producción de proteínas de interés terapéuticoen plantas de arroz y tabaco. 2004-2006 ERA PLANTECH
S.L.
Angiobodies: selección y optimización deanticuerpos recombinantes con utilidaddiagnóstica y terapeútica en patologíadependientes de angiogénesis.
Centro Nacional de Biotecnología(CNB).DepartamentoBiotecnologíaMicrobiana
2007-2011 CAM
Papel de la diacilglicerol quinasa en laregulación de las rutas de Ras y mTOR.
Centro Nacional de Biotecnología(CNB-CSIC).
Departamento de Inmunología y Oncología
2004-2007 MEC
Detección de antibióticos en produccion animal.
UniversidadAutónoma de Barcelona.
Servicio deProducción deAnticuerposMonoclonales(SPA-UAB)
2007 MEC
Desarrollo de biosensores para la detección de patógenos basados en técnicas molecularese inmunoquímicas.
— —
Utilización terapéutica de un anticuerpomonoclonal con actividad antifúngica.
Universidad delPaís Vasco.
Inmunología,Microbiología yParasitología.Facultad deMedicina yOdontología
2000-2003 MEC
Grupo de estudio de la infección fúngicainvasora. 2007-2009 Universidad
del País Vasco
Instituto deBiología Molecularde Barcelona(IBMB-CSIC)
101
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOSCON ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
(continuación)
Centroy Departamento
Mieloma múltiple y otras gammapatías: de la génesis a la terapéutica. 2003-2006
Título Fecha
ISCIII
Validación del potencial terapéutico deanticuerpos monoclonales humanos dirigidosfrente a leucemias y/o linfomas humanos.
2003-2006 Xunta deGalicia
Coordinación de la línea de funcionalización denanopartículas con anticuerpos monoclonales. 2006-2010 Programa
CONSOLIDER
Red de animales transgénicos de Galicia. 2006-2007 Xunta deGalicia
Financiación
Universidad de Vigo.
DepartamentoInmunología
Estudio de la esencialidad de los genes deAspergillus fumigatus responsables del ciclo delglioxílico y transporte de acetil-CoA en elestablecimiento de la aspergilosis invasora.
2005-2007 FIS
Estudio de la deficiencia del transportador decarnitina/acil-carnitina (TCAC) humanoempleando como modelo el hongo Aspergillusnidulans.
2004 UAH
Universidad deAlcalá de Henares(UAH).
Microbiología yparasitología
Obtención de anticuerpos monoclonales para lainmunodetección de AM3 en muestrasbiológicas, para su aplicación en estudios defarmacocinética.
2005 —
Universidad deAlcalá de Henares(UAH).
Facultad Medicina
Inhibición inmunoquímica de la trombosis agudae hiperplasia arteriales mediante anticuerposmonoclonales dirigidos al receptor de fibrinógeno(GPIIb/III o integrina AIIbB3) humano: análisismolecular morfológico funcional.
1998-2000 —
Universidad deAlcalá de Henares(UAH).
Especialidadesmédicas
Líneas de investigación: construcción ycaracterización de inmunotoxinas químicas conproteínas tóxicas y anticuerpos. Aislamiento,purificación y caracterización de anticuerposmonoclonales y policlonales.
— —
Universidad deValladolid.
Facultad Ciencias,Bioquímica yBiología Molecular
Desarrollo de anticuerpos monoclonales anti-neumolisina para el diagnóstico y tratamientode las infecciones neumocócicas.
1992-1995 CICYT
Universidad deOviedo.
Grupo deMarcadores yModelosExperimentales deInfecciónNeumocócica
102
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOSCON ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
(continuación)
Centroy Departamento
Detección de neumolisina en sangre y productosbiológicos de pacientes con sospecha deinfección neumocócica: implicaciones en eldiagnóstico precoz y la evolución clínica.
1997-2000
Título Fecha
FIS
Exploración de las propiedades inmunogénicas yprotectoras de neumolisina (Ply) y de laproteína A (PpmA) de la superficie delneumococo en la infección humana.
2000-2003 FICYT
Generación y ensayo de distintas formas deanticuerpos en el desarrollo de inmunosensoresvoltamperimétricos uni y bianalíticos.
2003-2006 MCyT
Desarrollo de reactivos y tests genómicos einmunoanalíticos de alta sensibilidadinmovilizados sobre superficiesnanoestructuradas para el diagnóstico rápido dela neumonía adquirida en la comunidad.
— MCyT
Financiación
Universidad de Oviedo
Grupo deMarcadores yModelosExperimentales deInfecciónNeumocócica
Producción de anticuerpos monoclonales frente a receptores de la membrana celular de célulasdel sistema inmune, específicamente célulasCD8, CD4 y NK.
2001
Plan Regionalde Andalucía.Accionescoordinadas
Universidad deCórdoba.
Departamento deBiología Celular,Fisiología deInmunología
Anticuerpos contra los nucleosomas: valordiagnóstico y pronóstico en el Lupuseritematoso sistémico.
2001 Plan deCastilla y León
Universidad deSalamanca
Caracterización del repertorio de receptores decélulas NK (NKR) implicados en la respuesta alcitomegalovirus humano (HCMV).
2005-2007 PN
Natural Killer cell-mediated anti-viral and antitumour defence and therapy. 2006-2008 UE
Análisis de la participación de los receptores decélulas NK en la respuesta inmunitaria alcitomegalovirus humano.
2008-2010 PN
UniversidadPompeu Fabra
Ensayo clínico con natalizumab. — —
Ensayo clínico con daclizumab. — —
Ensayo clínico con alemtuzumab. — —
Hospital RegionalUniversitarioCarlos Haya-Málaga.
ServicioNeurología
103
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOSCON ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
(continuación)
Centroy Departamento
El rastreo automatizado a gran escala (High-Throughput Screening) de anticuerposmonoclonales recombinantes humanos conactividad antiangiogénica.
2002-2004
Título Fecha
MCyT
Células madre terapéuticas: vehículos yfactorías de nuevos agentes antiangiogénicos. 2005-2007 MCyT
Terapia génica antiangiogénica. Generación deanticuerpos monoclonales recombinantes conantividad antiangiogénica para su aplicación enprotocolos de terapia génica del cáncer.
2002-2004 FIS
Diseño y caracterización de una nuevageneración de agentes inhibidores deangiogénesis multivalentes y multiespecíficosconstituidos por anticuerpo recombinante yoligómeros de colágeno XVIII (Angiobodies).
2005-2007
Fundación DeInvestigaciónMédica MutuaMadrileña
Financiación
HospitalUniversitarioPuerta de Hierro.
ServicioInmunología
Selección y optimización de anticuerposrecombinantes con utilidad diagnóstica yterapéutica en patologías dependientes deangiogénesis.
— CAM
Identificación de dianas terapéuticas ensíndromes linfoproliferativos crónicos. — —
Desarrollo de anticuerpos monoclonales paraterapia de síndromes linfoproliferativos crónicos. — —
HospitalUniversitario de laPrincesa
Evaluación de los anticuerpos ANTI-SA-68 yANTI-SA-50 detectados por ELISA comomarcadores de diagnóstico y pronóstico en laartritis reumatoide.
2002 FIS
Los anticuerpos ANTI-SA, un nuevo marcadordiagnóstico y pronóstico de artritis reumatoide:secuenciación, identificación y clonaje de losantígenos SA-68 Y SA-50.
2002 FIS
Hospital GregorioMarañón
Desarrollo de anticuerpos monoclonales frente a antígenos de diferenciación de leucocitosporcinos.
— PNHospital Ramón yCajal
Estudio de la reactividad del anticuerposmonoclonal A10 frente a adenocarcinomas depróstata: caracterización del epítopo reconocido yvaloración como marcador de factor pronóstico.
— —Hospital ClínicoSan Carlos
Generación de anticuerpos monoclonaleshumanos frente a antígenos de adhesiónleucocitaria para su uso terapéutico entransplante de órganos.
2000
HospitalUniversitarioVirgen de laArrixaca
Desarrollo de un proceso de producción deanticuerpos monoclonales basado en laactivación del receptor de membrana CD40L.
— ISCIIIHospital deTorrecárdenas
104
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOSCON ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
(continuación)
Centroy Departamento
Efecto del tratamiento con anticuerposmonoclonales anti-TNF-alpha sobre la activaciónlinfocitaria en artritis reumatoide.
—
Título Fecha
FIS
Financiación
Hospital ClínicoSan Carlos
Terapia anti-amiloide beta, proteínacaracterística de la enfermedad de Alzheimer. — —Araclon Biotech
Desarrollo de nuevas tecnologías para terapiacelular y molecular. Anticuerpos humanosmonoclonales contra HIV-1 y Péptidos Betaamiloide.
2002-2003 PROFIT
Desarrollo de anticuerpos humanosmonoclonales como agentes de terapia y/odiagnóstico contra infecciones virales yenfermedades neurodegenerativas.
2006 CAM
Producción y caracterización de anticuerposhumanos con potencial terapéutico para eltratamiento de infecciones virales y procesosinflamatorios.
2006 PROFIT
Desarrollo, producción y caracterización deanticuerpos monoclonales y proteínas de fusiónde origen humano para el tratamiento de lainfección del VIH-1
— —
Biotherapix SLU
Caracterización de nuevas funciones de lametaloproteinasa de matriz MT1-MMP eninflamación.
2005-2008 MECCentro Nacional de InvestigacionesCardiovasculares(CINC).
Metaloproteínas de Matriz en Angiogénesis e Inflamación
Nuevos marcadores moleculares de formación yevolución de placa aterosclerótica:Metaloproteasas de matriz (MT1-MMP y MT4-MMP) y moléculas reguladoras (EMMPRIN).
2007-2010FundaciónRamónAreces
Direccionamiento de fibrinolíticos para laprofilaxis de enfermedades oclusivas de losvasos sanguíneos.
2005-2007 FIS
Centro Nacional de InvestigacionesCardiovasculares(CINC).
Biología del ÓxidoNítrico
Inmunización genética: producción deanticuerpos monoclonales frente a las proteínasquiméricas PAX3-FKHR, PAX7-FKHR y API2-MALT1.
2005-2008
FundaciónInvestigaciónMédica.MutuaMadrileñaAutomovilística
Centro Nacional de InvestigacionesOncológicas(CNIO).
UnidadAnticuerposMonoclonales
105
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOSCON ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
(continuación)
Centroy Departamento
Producción de anticuerpos humanosmonoclonales para el diagnóstico y/otratamiento de cáncer de páncreas.
2005-2007
Título Fecha
CICYT-PTR1995-0849-OP
Financiación
Centro Nacional deInvestigacionesOncológicas(CNIO).
Unidad Tecnologíade Proteínas
Consorcio para el desarrollo de TecnologíasAvanzadas de Medicina (CDTEAM). 2006-2010 CDTI
Angiobodies — CAM
Therapeutic synthetic antibodies -bindingbodies- against gastrin to treat pancreaticcancer.
—VI ProgramaMarco de laUE
Generación de anticuerpos monoclonaleshumanos neutralizantes de la infección por VIH-1 a partir de pacientes infectados de formacrónica por el VIH-1 que han realizado terapiaantiretroviral intermitente.
2001-2004 FundaciónFIPSE
Instituto de SaludCarlos III(ISCIII).
Unidad deinmumnopatologíadel SIDA
Estudio de inmunogenicidad desarrollo y puestaen marcha de las condiciones de fabricación deun inmunógeno constituido por un virus VIHrecombinante para el pulsado de una vacunaterapéutica contra el VIH-1 preparada concélulas dendríticas.
2005 MEC
Estudio fase II de utilización de célulasdendríticas mieloides autólogas como adyuvantecelular para una vacuna terapéutica contra elvirus de la inmunodeficiencia tipo 1 enpacientes en estadíos tempranos de la infecciónpor VIH-1.
2005-2007 FundaciónFIPSE
Desarrollo de nuevas vacunas y viricidas frenteal VIH. 2006-2010 VI Programa
Marco de la UE
Desarrollo de inmunoensayos basados enanticuerpos monoclonales para detectar ycuantificar contaminantes biológicos en el medioambiente.
2006-2009 CAM
Instituto de SaludCarlos III(ISCIII).
ServicioInmunología
Mecanismos de opsonización einmunoadherencia de promastigotes durante lasetapas tempranas de la infección porLeishmania.
— FIS
Desarrollo de anticuerpos monoclonales frente aBurkholderia mallei y Burkholderiapseudomallei.
2007 Ministerio deDefensa
Desarrollo de anticuerpos monoclonales frenteal lipopolisacárido de Francisella tularensis. 2005-2006 Ministerio de
Defensa
106
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOSCON ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
(continuación)
Centroy Departamento
GPBP en la organización molecular ysupramolecular del antígeno Goodpasture y enla patogenia de glomerulopatías autoinmunes.
2007-2010
Título Fecha
MCyT
Financiación
Centro deInvestigaciónPríncipe Felipe.
Biomedicina GPBP en la patogénesis de la fibrosis tisularasociada a procesos autoinmunes: ensayosterapéuticos en modelos murinos.
2004-2007 MCyT
Utilización de adenovirus recombinantes queexpresen ScFv frente a la proteína del core delvirus de la hepatitis C como una alternativaterapéutica para combatir la infección causadapor le virus de la hepatitis C.
— ISCIII
Centro deInvestigaciónMédica Aplicada(CIMA).
Línea deHepatologíaHepatitis
Anticuerpos monoclonales agonistas anti-CD137. — —
Búsqueda de nuevos anticuerpos monoclonalesestimulantes de la respuesta inmunitaria. — —
Centro deInvestigaciónMédica Aplicada(CIMA).
Línea de terapiaGénica desarrollo
Tabla 19. Proyectos de investigación españoles relacionados con anticuerpos monoclonales terapéuticos.
Fuente: elaboración propia.
FIS: Fondo de Investigaciones Sanitarias; MEC: Ministerio de Educación y Ciencia; CICYT: Comisión Interministerial deCiencia y Tecnología; CDTI: Centro para el Desarrollo Tecnológico Industrial; CAM: Comunidad Autónoma de Madrid;MCyT: Ministerio de Ciencia y Tecnología; CNIO: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas; CSIC: Consejo Superiorde Investigaciones Científicas; UE: Unión Europea; PROFIT: Programa de Fomento de la Investigación Tecnológica; FICYT: Fundación para el Fomento en Asturias de la Investigación Científica Aplicada y la Tecnología; UAH: Universidad Alcalá de Henares; CIMA: Centro de Investigación Médica Aplicada; ISCIII: Instituto de Salud Carlos III;CNIO: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas; CNIC: Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares; CIB: Centro de Investigaciones Biológicas; IBMB: Instituto de Biología Molecular de Barcelona; CNB: Centro Nacional de Biotecnología; UAB: Universidad Autónoma de Barcelona; PN: Plan Ncional.
107
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS
Anexo VII. Fichas técnicas correspondientes a grupos de investigación españoles relacionados con Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos
A continuación les presentamos un conjunto de fichas de varios grupos de investigación que en laactualidad trabajan en temas relacionados con Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos. Se trata de unasfichas de carácter general en las que se pretende reflejar los principales retos a los que se enfrentan losinvestigadores de esta disciplina.
108
Anticuerpos monoclonales terapéuticos
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