11
Universidades de Alcal, Complutense y S. Pablo-CEUDoctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA
Metodologas qumicas en el descubrimiento de nuevos frmacos
FARMACOS QUIRALES
Juan Jos Vaquero
2
QUIRALIDADQUIRALIDAD
QuiralidadQuiralidad QuiralQuiral:: objeto que no es superponible con su imagen
especularun objeto quiral no posee planos de simetra
AquiralAquiral:: objeto superponible con su imagen especular un objeto un objeto aquiralaquiral posee un plano de simetrposee un plano de simetraa
23
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD OPTICAACTIVIDAD OPTICA
El universo es disimtrico; si todo el conjunto de cuerpos celestes que componen el sistema solar se emplazase delante de un espejo manteniendo sus movimientos individuales, la imagen especular no podra ser superpuesta con la realidad...
Louis Pasteur (1858)
4
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD OPTICAACTIVIDAD OPTICA
LUZ POLARIZADA = rotacin optica
BiotBiot (1815)(1815)
ROTACION OPTICA ESPECIFICA
() = /cxll = longitud tubo muestra (dm)
c = concentracin g/mL
35
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ESTEREOISOMERIAESTEREOISOMERIA
Vantt Hoft/le Bel (1874)
Vantt Hoft
Propuesta espacial para las formulas estructurales utilizadas en qumica y nota adicional relacionandola actividad pticay la constitucin qumica de los compuestos orgnicos
6
QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA
Se asigna la prioridad de cada atomo unido al carbonoLa prioridad se establece por el numero atomicoSe orienta la molecula con el atomo menos prioritario hacia atrs del plano de proyeccionSe visualiza la molecula desde delante del plano de proyeccionSe va del mas al menos prioritario obviando el que presenta la menor prioridadSi el movimiento que se describe sigue el movimiento de las agujas del reloj el enantiomero se
denomina R; el movimiento contrario denomina al enantiomero como S
Cahn/Ingold/Prelog(Nobel 1956)
47
QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA
Los enantiomeros tienen todas sus propiedades qumicas y fsicas iguales. Solo difieren en su comportamiento frente a la luz polarizada. Los enantiomeros son pticamente activos y uno de ellos desva el plano de polarizacin hacia la derecha (+)
y el otro la misma magnitud hacia la izquierda (-)
Un racmico o racemato es una mezcla al 50% de cada enantiomero.Un racmico es pticamente inactivo
Separacin de los enantiomeros
+( )
Mide la pureza de un enantiomero frente a otro
8
QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA
Si una molcula tiene ms de un carbono asimtrico el nmero de combinaciones distintas es de 2n donde n
es el nmero de carbonos asimtricos o centros estereogenicos
Enantiomeros DiastereoisomerosFormas MESO Estereisomeros que
no son enantiomerosMolculas con carbonos asimtricosque tienen un plano de simetra.Son pticamente inactivos
59
QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA
Z
X
OHH
HOH
R
SFischer(2R,3S)
X Z
OH
OH
Chemical Abstracts(2R*, 3S*)
Aldolica(eritro)
Seebach y Prelog(unlike, u)
Sub. eclipsados (treo)
Masamune (syn)
Carey y Kuehne (2,3-SYNCAT) (parf)
10
QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA
Terminologa incorrectaCentro quiral (para centro estereognico, carbono asimtrico)Homoquiral (para compuesto enantiomericamente puro)Escalemico (para mezcla no racmica de enantinmeros)
J. Org. Chem., Vol. 71, No. 6, 2006, 2416
611
QUIRALIDADQUIRALIDAD--REPRESENTACIONESREPRESENTACIONES
OHH
CH2OH
CHO
OHH
CH2OH
CHO
CH2OHOH
HCHO
D-gliceraldehidoR-gliceraldehido(+)-gileraldehido
*
PROYECCION DE FISCHER
12
FARMACOS QUIRALESFARMACOS QUIRALES
N O
N
N
N
ON
N
OMeMe
MeO
OMe
S
N
O
NO
O
Me
NH
O ON
H
Me
H
OMeMe Me
H Me
O
N
N
Me
ON
OH H
Me
Me
N
N
HO
OH
OH
O
OH
OH
Cl
Cl OHMe
Me
MeO
Son compuestos orgnicos
Son compuestos quirales
*
* *
*
*
***
* *
**
*
** **
Son medicamentos Echinomycin
PropanololOxacepam
ChloramphenicolMestranol
AntihipertensiveAnsiolytic
AntibacterialContraceptive
Antibiotic anticancer
713
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
Aquirales48% Quirales
52%Enantiomeros
51%
Aquirales32% Racematos
17%
1982(900 compuestos)
1999(1200 compuestos)
14
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICAMEDICAMENTOS
1675
NAT + SEMIS475
SINTETICOS1200
QUIRALES469
ENANTIOMERO461RACEMATOS8
AQUIRALES 6
QUIRALES480
AQUIRALES 720
ENANTIOMERO422
RACEMATOS58519
430
815
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
0
10
20
30
40
50
60
Fuente: C&EN
1980 1990 2000
Enantiomerossintticos
Enantiomeros defuentes naturales
Aquirales
Racmicos
16
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
0
5
10
15
20
25
30
Fuente: C&EN
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997
Enantiomeros
Aquirales
Racmicos
917
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Racematos "Enantiomeros" Aquirales
1985
1990
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
Fuente: Nature Reviews Drug Discovery, 202, 1 753
Distribucion porcentual de los medicamentos aprobados (1985-2001)
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
18
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
1
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
1
Antibioticos
Cardiovascular
Endocrino-hormonal
Cancer
SNC
Hematologa
Vacunas
Antivirasicos
Ap. respiratorio
Analgsicos
Dermatologa
Optalmicos
otros
Fuente: C&EN
10
19
INTERACCION FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTOR
Tratamiento terico: REGLA DE PFEIFFER (1956): A mayor potencia de uncompuesto, mayores diferencias de potencia entre enantiomeros. En compuestosmoderadamente activos, menores diferencias de potencia entre enantiomeros.
Enantiomero con mayor afinidad: EUTOMERO Enantiomero con menor afinidad: DISTOMERO RELACION EUDISMICA = EUTOMERO/DISTOMERO INDICE EUDISMICO = Log RELACION EUDISMICA ANALISIS EUDISMICO cuantificacin de datos de diferentes series de compuestos para
validar le regla de Pfeiffer.
POTENCIA: La capacidad de un farmaco para provocar una respuesta. Bsicamente es unproducto de la AFINIDAD y EFICACIA.
AGONISTA: farmaco que tiene afinidad por un receptor y tambim una eficacia oactividad intrinseca en el receptor que da lugar a una respuesta. (p.e. un frmaco puedetener poca afinidad pero gran aficacia y aparecer como muy potente)
ANTAGONISTA: molcula capaz de competir con el farmaco en su unin al receptor perocarente de eficacia y por tanto previene la respuesta al frmaco.
20
INTERACCION FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTOR
La idea de stereoespecificidad en la interaccin farmaco quiral-recptor fupropuesta por primera vez en 1926 por Cushny. Estudios posteriores sobreesta idea permitieron a Easson y Stedman en 1933 proponer el"MODELO DE CONTACTO EN TRES PUNTOS"
11
21
INTERACCION FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTOR
Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) an inhibitor of capping protein
22
INTERACCION MOLECULAS QUIRALES INTERACCION MOLECULAS QUIRALES RECEPTORES BIOLOGICOSRECEPTORES BIOLOGICOS
Huele a limn Huele a naranja
(S,S)Sabor dulce
(R,R)Sabor amargo
12
23
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. vs.
ENANTIOMEROSENANTIOMEROS
PROPIEDADES INTRINSECAS(FARMACOLOGICAS, TOXICOLOGICAS, METABOLICAS)
ActividadPotenciaToxicidadPropiedades qumico-fsicas.....
ASPECTOS DE MERCADO(QUIMICO, I+D, ECONOMICOS)
SntesisNormativasComercializacin.....
24
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. vs.
ENANTIOMEROSENANTIOMEROS
NORMATIVAS MAS ESTRICTAS PARA AUTORIZAR RACEMATOS
En un racemato, uno de los enantiomerospuede llegar a ser considerado una impureza.Autorizar el racemato exige un estudio completo de ambos enantiomeros.
PUREZA ENANTIOMERICA SE EMPLEA COMO ARGUMENTO DE VENTA
LOS GASTOS EN I+D ASOCIADOS A PASAR DE UN RACEMATO A UN SOLO ENANTIOMERO SON MUCHO MENORES QUE DESARROLLAR UN MEDICAMENTO EX-NOVO
TENDENCIAS GENERALIZADAS A COMERCIALIZAR ENANTIOMEROS PUROS
13
25
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. vs.
ENANTIOMEROSENANTIOMEROS
AVANCES EN METODOLOGIA ESTEREOSELECTIVA
26
COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS
LA ACTIVIDAD FARMACOLOGICA SOLO RESIDE EN UNO DE LOSESTEREOISOMEROS
LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN LA MISMA ACTIVIDAD DESDE UNPUNTO DE VISTA CUALITATIVO PERO NO CUANTITATIVO
14
27
COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN DIFERENCIAS CUALITATIVAS DE
ACTIVIDAD
NH O
H OMePh
NH O
H OMePh
Ritalin
R,RAnti-ADHD
SSAntidepresivo
ADHD: attention deficit hyperactivity disorder
28
UNO DE LOS ESTEREOISOMEROS TIENE EFECTOS SECUNDARIOSINDESEABLES (TOXICIDAD)
COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS
15
29
Racemates in Medicinal Chemistry: The Truly History of Jekyll and Mr. Hyde
30
COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS
LOS ENANTIOMEROS (O ESTEREOISOMEROS) PRESENTAN EL MISMOPERFIL FARMACOLOGICO (actividad, potencia, toxicidad, propiedadesqumico fisicas, etc)
?
LOS DOS ENANTIOMEROS PRESENTAN DIFERENTE ACCIONFARMACOLOGICA POTENCIANDO UNA ACCION DETERMINADA PORDIFERENTES MECANISMOS
(R)-Indacrinona(Diuretico)
(S)-Indacrinona(Uricosurico)
16
31
COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS
ENANTIOMEROS CON ELEMENTOS DE QUIRALIDAD INESTABLES QUERACEMICEN A UNA VELOCIDAD CONSIDERABLEMENTE MAS ELEVADAQUE SU VIDA MEDIA DE ACCION BIOLOGICA (p.e. ibutilide, dietilpropion)
32
COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS
EL RACEMATO ES LA PRIMERA ENTIDAD QUIMICA EN SER EFICAZFRENTE A UNA DETERMINADA PATOLOGIA O REPRESENTA UN AVANCENOTABLE EN SU TRATAMIENTO( p.e. tratamiento del SIDA)
UNO DE LOS ENANTIOMEROS DEL RACEMATO SE "SACRIFICA" A NIVELENZIMATICO, PERMITIENDO AL OTRO DESARROLLAR SU ACCION(hipotesis).
17
33
Perhexiline
En algunos casos se han descrito diferencias de comportamiento no solo en la actividad sino tambien en la farmacocintica de los enantiomeros, P.e. Perhexilina (antiarrtmico)
NH
H
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. vs.
ENANTIOMEROSENANTIOMEROS
34
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. vs.
ENANTIOMEROSENANTIOMEROS
No siempre el paso de un racemato a un slo enantiomerose ha saldado con xito desde el punto de vista comercial....
F3C NH
Me
Et
F3C NH
Me
Et
R-Fenfluoramine S-Fenfluoramine
Phentermine
+
Inhibidor delapetito
Antiobesidad
18
35
The Emergence of Chiral DrugsJennifer V. Schaus
Metcalf Center for Science and Engineering, 590 Commonwealth Avenue, Boston,
Bacteriostatic agent indicated for thetreatment of hospital-acquired infections
Bacteriostatic agent indicated for thetreatment of hospital-acquired infections
Protease inhibitor for the treatmentof HIV infection.Protease inhibitor for the treatmentof HIV infection.
The most potent of statins, reduce levels of total cholesterol and LDL.The most potent of statins, reduce levels of total cholesterol and LDL.
TENDENCIASTENDENCIAS
36
TENDENCIASTENDENCIAS
(En miles de millones de $)
Fuente: C&EN
02468
10121416
2004200019931990 2010
19
37
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
Tendencias generalizadas a la comercializacin de enantiomeros
Comercializacin de racematos solo en casos excepcionales
Desarrollo de sntesis estereoselectivas ms eficaces
Produccin industrial de intermedios quirales
Introduccin de nuevas tecnologas quirales
Control de quiralidad en otros productos de consumo
"Any new drug that's chiral is likelyto be developed and marketed as a single enantiomer. You win more thanyou lose with single enantiomers."
38
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
CEP
FermentacinFermentacin
Aislamiento de fuentes naturales Aislamiento de
fuentes naturales
SemisntesisSemisntesis
Sntesis asimtricaSntesis
asimtrica
QUIRALES AQUIRALES
20
39
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP) a partir de molculas aquirales: Sntesis asimtrica
Sntesis asimtrica es aquella en la que se producen molculas quirales en forma enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o medios quirales pero con la exclusin de cualquier proceso analtico
BX
X A
X
B
A
B Y
X
A
Molculas aquiralesGrupos
enantiotpicos Carasenantiotpicas
Molcula quiral
40
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP) a partir de molculas aquirales: Sntesis asimtrica
Sntesis asimtrica es aquella en la que se producen molculas quirales en forma enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o medios quirales pero con la exclusin de cualquier proceso analtico
SNTESIS ASIMETRICA IDEAL
1) Alta induccin asimtrica.
2) Elevados rendimientos qumicos.
3) Configuracin absoluta de cada centro seleccionable de manera independiente.
4) Nmero ilimitado de centros estereognicos.
5) Compatibilidad con grupos funcionales.
6) Aplicable a un amplio rango de problemas sintticos.
7) Productos de partida asequibles.
b) Procedimientos de laboratorio sencillos, reproducibles y seguros.
9) Auxiliares quirales reciclables sin prdida de pureza enantiomrica.
10) Bajo coste.
11) Compatible con los principios de Qumica Verde
21
41
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Sntesis asimtrica
BX
X A
X
B
AB Y
X
A
(-) (+)
X
X
ABAB
Enantiodiferenciacin: discriminacin entre grupos o caras enantiotpicas
Forma MESO
42
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Sntesis asimtrica
BX
X A
Diastereodiferenciacin
BX
X A
BX
Y A
BX
Y A
+
Auxiliarquiral
R
Auxiliar quiral: molcula enantiomricamente pura
22
43
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSntesis EPC a partir de molculas quirales. 1. Productos Naturales
PRODUCTOS
NATURALES
PRODUCTOS
NATURALES
CEP
RACMICOS
FORMAS MESO
Manipulacin qumica
CEPCEPResolucin
Estereodiferenciacin
CEP: compuesto enantiomricamente puro
44
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSntesis EPC a partir de molculas quirales. 1. Productos Naturales
B
X
AY
(-) (+)
B
X
Az
(-) (+)
B
X
Dz
(-) (+)
Producto NaturalEnantiomericamente puro
InfraestructuraQuiral
(Chiral Template)(Chiral Building Block)
Compuesto quiralEnantiomericamente puro
23
45
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSntesis EPC a partir de molculas quirales. 1. Productos Naturales
Molculas quiralesen el medio natural
Hidratosde carbonoHidratos
de carbonoAminocidosAminocidos HidroxicidosHidroxicidos TerpenosTerpenos AlcaloidesAlcaloides
CH2OH
OHHHOHOHHOHH
CHOOHNH2HHHH
CO2H
CO2H
OHHHOH
CO2H
CO2H O
N
N HOH
D-Glucosa L-Glutmico L-Tartrico (+)-Alcanfor Qunina
46
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSntesis EPC a partir de molculas quirales. 2. A partir de otras molculas quirales
B Y
X
A
(-)
B
X
Az
(-) (+)
B
X
AY W
D
z
(-) (+)
Induccin asimtrica
24
47
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSntesis EPC a partir de molculas quirales. 3. A partir de racmicos (RESOLUCIN)
B Y
X
ABY
X
A
(-) (+)
B Y
X
A
(-)
BY
X
A
(+)
48
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESRESOLUCIN
B Y
X
ABY
X
A
(-) (+)
B Y
X
A
(-)
BY
X
A
(+)
Directa: Reacciones enantiodiferenciadoras
Va formacin de diastereomeros:Reaccionesdiasterereodiferenciadoras
25
49
RESOLUCION
RACEMICOS
RESOLUCIN DIRECTA
RESOLUCIN VIA FORMACIN DEDIASTEREOMEROS
RESOLUCIN CINETICA
RESOLUCIONCROMATOGRAFICA CRISTALIZACION
Quimica Enzimatica
Cristalizacionsimultanea
Resolucionreciproca
Cristalizacion-transformacion asimtrica inducida
Purificacion de enantiomeros parcialmente resueltos
CROMATOGRAFICA CRISTALIZACIN
Recproca
Clsica
Transformacininducida
50
RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1. RESOLUCIN POR CRISTALIZACION
Racmico(+)/(-)
+
= CEP
+
Mezcla diastereomeros
Separacin Diastereomeros(CRISTALIZACIN)
R1
R2
R
26
51
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSntesis EPC por FERMENTACION
Microorganismo +
Substrato
Ms microorganismosEnzimasBiomasa.....
ProductosMetabolitosProductos de biotransformacin
+
Nutrientes
O
OH
OH
OH
OHOH
SNH2H
CO2H O
H H
OCO2H
OAc
Cephalosporiumacremonium
Cefalosporina C
52
MOLECULAS QUIRALES: EJEMPLOSTotal Synthesis of (+)-Mupirocin H from D-GlucoseSandip P. Udawant and Tushar Kanti Chakraborty*
CSIR-Indian Institute of Chemical Technology, Hyderabad 500607,CSIR-Central Drug Research Institute, Lucknow 226001, India.
J. Org. Chem
Total Synthesis of Isofregenedadiol#Suresh E. Kurhade, Abbas I. Sanchawala, Velayutham Ravikumar,
Debnath Bhuniya, and D. Srinivasa Reddy*,Discovery Chemistry, Advinus Therapeutics Ltd., Quantum Towers,
Plot No. 9,Rajiv Gandhi Infotech Park, Phase-I, Hinjewadi, Pune, 411057, India. National Chemical Laboratory (CSIR), Dr. Homi
Bhabha Road, Pune, 411008, India.Org. Let.
Concise Total Synthesis of (-)-8-Epigrosheimin
Haishen Yang, Yuzhe, Xiaoxiao Qiao, Longguan Xie, Xiaohua Xu*State Key Laboratory of Elemento-organic Chemistry, Nankai
University,Tianjin 300071, China
Org. Let.
A Concise Route to Dihydrobenzo[b]furans: Formal Total Synthesis of (+)-Lithospermic Acid
Joshua Fischer, G. Paul Savage, and Mark J. Coster
Org. Lett., 2011, 13 (13), pp 33763379
Top Related