bloc altres malalties autoimmunes
actualització del tractament de les vasculitis
Ricardo BlancoReumatología
Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla“ Santander
Barcelona 27 de octubre del 2012
VASOS GRANDES Arteritis de células gigantesArteritis de Takayasu
VASOS MEDIANOS Poliarteritis nodosa (PAN)Enfermedad de Kawasaki
VASOS PEQUEÑOS Granulomatosis de WegenerPoliangeítis microscópica (PAM)S. Churg-StraussPúrpura de Schoenlein-HenochVasculitis de la crioglobulinemia esencialAngeítis leucocitoclástica cutánea
A&R 1994
Conferencia de nomenclatura de las vasculitis Chapel Hill, 1993
clasificaciónvasculitis
•Corticoides: dosis, megadosis, días alternos
•ACG refractaria/iatrogenia esteroidea:
• MTX
• terapia biológica
ACGtratamiento clásico
esteroides
57,5
50
40
1520
30
10
0
20
40
60
80
0 1 2 3 4 5 6 7 8
meses
Pred
(mg/
día)
Hunder GG 2006
esteroidesarte médico
ACGtratamiento clásico
57,5
50
40
1520
30
10
0
20
40
60
80
0 1 2 3 4 5 6 7 8meses
Pred
(mg/
día)
Mazlumzadeh, Arthritis Rheum 2006
MP ev“ahorrador esteroideo”
ACGtratamiento clásico
15,4 15,4
33,3
71,478,6
85,7
36 semanas (8.5 meses) 52 (12 meses) 78 (18 meses)
(%)
placeboMP ev
prednisona ≤5 mg/d
**
*
* P < .05
MP ev“ahorrador esteroideo”
ACGtratamiento clásico
Mazlumzadeh, Arthritis Rheum 2006
* p= 0.028
* *
MP ev“ahorrador esteroideo”
ACGtratamiento clásico
Mazlumzadeh, Arthritis Rheum 2006
•Corticoides: dosis, megadosis, días alternos
•ACG refractaria/iatrogenia esteroidea:
• MTX
• terapia biológica
ACGtratamiento clásico
Jover(n= 42)
Hoffman(n= 98)
Biopsia A. temporal + 100% 83%
Esteroides (60/d) dosis diaria días alternos
MTX (m/semana) 10-15 10-15
Seguimiento 2 años 1 año
Jover, Ann Int Med 2001Hoffman, Arthritis Rheum 2002
MTX“ahorrador esteroideo”
ACGtratamiento clásico
45
7584 91
Jover Hoffman
(%)
placeboMTX ≥ 1 recidiva
0 0
20
10
Jover Hoffman
(%)
placeboMTX
Empeoramiento visual
*
* p < .05
MTX“ahorrador esteroideo”
Jover, Ann Int Med 2001Hoffman, Arthritis Rheum 2002
ACGtratamiento clásico
•Corticoides: dosis, megadosis, días alternos
•ACG refractaria/iatrogenia esteroidea:
• MTX
• terapia biológica
ACGtratamiento biológico
VASOS GRANDES Arteritis de células gigantesArteritis de Takayasu
VASOS MEDIANOS Poliarteritis nodosa (PAN)Enfermedad de Kawasaki
VASOS PEQUEÑOS Granulomatosis de WegenerPoliangeítis microscópica (PAM)S. Churg-StraussPúrpura de Schoenlein-HenochVasculitis de la crioglobulinemia esencialAngeítis leucocitoclástica cutánea
NEC
ROTIZ
AN
TES
ICC
s, a
utoA
cs (A
NC
As)
G
RAN
UL.
TNFa
, IL6
A&R 1994
RTX
Ant
i-TN
FTC
Z
ACGtratamiento biológico
biológicos“ahorrador esteroideo”
Infliximab: ineficaz en ensayo controlado
Adalimumab: ineficaz en ensayo controlado
Etanercept: eficacia discreta en una serie pequeña
Tocilizumab (anti-receptor IL6): eficaz en casos clínicos
biológicos“ahorrador esteroideo”
ACGtratamiento biológico
N= 70 ACG nuevas
adalimumab: no inductor de remisión
HECTHORHumira to Spare Steroids in Giant Cell Arteritis
ACR 2011
ACGtratamiento biológico
Ann Intern Med 2007
infliximab: no inductor de remisión
N= 44 ACG nuevas
ACGtratamiento biológico
Ann Rheum Dis 2008
N= 17 ACG antiguas
ACGtratamiento biológico
GCA & takayasu & aortitisbiológicos
N= 6 GCA (n = 1), Takayasu (n = 4), o aortitis torácica (n = 1)Todos mejoran clínica, analítica y PET
Salvarani et al. Rheumatology 2012
Infliximab: ineficaz en ensayo controlado
Adalimumab: ineficaz en ensayo controlado
Etanercept: eficacia discreta en una serie pequeña
Tocilizumab (anti-receptor IL6): eficaz en casos clínicos
ACG: tratamientobiológicos (ahorrador esteroideo)
ACGtratamiento biológico
GCA & takayasu & aortitisbiológicos
anti-TNF TCZ
INEFICAZinducir remisión
(estudios doble-ciego)
EFICAZ
(casos clínicos)
EFICAZ
(casos clínicos)
ACG
EFICAZ
(casos clínicos)aortitis
Vasculitis 1ª Aortitis
Giant cell arteritis frecuente
Takayasu’s arteritis ~ obligatoria
ANCA-associated vasculitis rara
Enfermedad sistémica
Idiopathic aortitis obligatoria
Relapsing polychondritis frecuente
Chronic periaortitis frecuente
Cogan syndrome frecuente
Behcet’s disease rara
IgG4-related systemic disease rara
Rheumatoid arthritis rara
Ankylosing spondylitis rara
Crohn’s disease rara
Thromboangiitis obliterans rara
Sarcoidosis rara
aortitis
GCA & takayasu & aortitisbiológicos
n= 25 pacientes con Takayasu refractario
Ann Rheum Dis 2008
GCA & takayasu & aortitisbiológicos
Takayasu
Tumor Necrosis Factor Inhibitors in Patients with Takayasu Arteritis: Experience From a Referral Center with Long-Term Follow-up Jean Schmidt1, Tanaz A. Kermani2, A. Kirstin Bacani2, Cynthia S. Crowson2, Eric L. Matteson2 and Kenneth J. Warrington2, 1Amiens University Hospital, Amiens, France, 2Mayo Clinic, Rochester, MN Presentation Number: 1502
Efficacy and Tolerance of Infliximab In Refractory Takayasu Arteritis: French Multicenter Study Arsene Mekinian, Antoine Neel, Jean Sibilia, Pascal Cohen, Jerome Connault, Marc Lambert, Laure Federici, Sabine Berthier, jean Noel Feissinger, Bertrand Godeau, Isabelle Marie, Loic Guillevin, Presentation Number: 1500
N= 15 TakayasuInfliximab: 5 mg/kg 5 mg/kg [3-5] every 6 weeks [4-8]. A partial or good overall response was noted in 13/15 cases (87%),
N= 20 Takayasu (infliximab n=17, adalimumab n= 2 , etanercept n=1)remisión en 19/20 pacientes (95%)
GCA & takayasu & aortitisbiológicos
Takayasu
GCA & takayasu & aortitisbiológicos
sarcoidosisadalimumab
Clin Exp Rheumatol 2012
GCA & takayasu & aortitisbiológicos
sarcoidosisadalimumab
Clin Exp Rheumatol 2012
VASOS GRANDES Arteritis de células gigantesArteritis de Takayasu
VASOS MEDIANOS Poliarteritis nodosa (PAN)Enfermedad de Kawasaki
VASOS PEQUEÑOS Granulomatosis de WegenerPoliangeítis microscópica (PAM)S. Churg-StraussPúrpura de Schoenlein-HenochVasculitis de la crioglobulinemia esencialAngeítis leucocitoclástica cutánea
A&R 1994
Conferencia de nomenclatura de las vasculitis Chapel Hill, 1993
clasificaciónvasculitis
• Tratamiento clásico: corticoides + CYM oral
• Tratamiento actual: ahorrar CYM(inducción/mantenimiento)
• Vasculitis refractarias
• Resumen: esquema terapéutico
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento
•Refractarias (10-30%)•Recidivas (15 – 60%)•Toxicidad tratamiento
MORBI-MORTALIDAD
Haas M et al. Am J Kidney Dis 2000
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento clásico
• Tratamiento clásico: corticoides + CYM oral
• Tratamiento actual: ahorrar CYM(inducción/mantenimiento)
• Vasculitis refractarias
• Resumen: esquema terapéutico
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actualtto adaptado a gravedad
Lapraik et al Rheumatology 2007
Ann Rheum Dis 2009
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actualtto adaptado a gravedad
Corticoides + MTX o CYM
Generalizada grave
Creat > 5,6 mg/dl
Generalizadagrave
Creat < 5,6 mg/dl
Corticoides + CYM vo/ev
Corticoides + CYM + Plasm
remisión
Lapraik et al Rheumatology 2007
3-6 meses
Vasculitis ANCAs+
localizada/ temprana no grave
Creat <1.7 mg/dl
INDU
CCIÓ
N
cambio AZA/MTX/MFM
bajar AZA/MTX/MFM
24-48 meses
MANT
ENIM
IENT
O
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actualtto adaptado a gravedad
Localizada/tempranaCreat < 1.7 mg/dl
Generalizada gravecreat 1.7 - 5.6 mg/dl
Generalizada graveCreat > 5,6 mg/dl
MTX (NORAM) CYM ev (CYCLOPS) MEPEX(plasmaféresis)
MTX (NORAM) AZA (CYCAZAREM)
Vasculitis ANCAs+
INDU
CCIÓ
N MA
NTEN
IMIE
NTO
estudiosEUVAS
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actualtto adaptado a gravedad
De Groot et al, A&R 2005
Generalizadas tempranas no graves:MTX
NORAM
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actualtto adaptado a gravedad
• 100 VNS• Creat.< 1.7 mg/dl • Todos: Pred 1 mg/k/d• MTX vo (20–25 mg) vs.
CFM (2 mg/kg/d) vo • Buena respuesta si no
vasculitis extensa (p .04) o afectación pulmonar
MTX CFMo pInfección 5 5Leucopenia 3 14 .012Transaminasas 7 1 .036
inducción-remisión NORAM
De Groot et al, A&R 2005
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
inducción-remisión NORAM
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
inducción-remisión NORAM
MTX
CYM
P= 0.056
Median duration of followup was 6 years (range 0.1–10.8 years)
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
Localizada/tempranaCreat < 1.7 mg/dl
Generalizada gravecreat 1.7 - 5.6 mg/dl
Generalizada graveCreat > 5,6 mg/dl
MTX (NORAM) CYM ev (CYCLOPS) MEPEX(plasmaféresis)
MTX (NORAM) AZA (CYCAZAREM)
Vasculitis ANCAs+
INDU
CCIÓ
N MA
NTEN
IMIE
NTO
estudiosEUVAS
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actualtto adaptado a gravedad
(n)ev/vo
dosispulso CFM vasculitis
Haubitz 22/25 0.75 g/ m2/ 4 sem WG/PAM
Adu 24/30 15 mg/ kg/ 3 sem WG/PAM/cPAN
Guillevin 27/23 0.75/m2/ 3 sem WG
Adu QJMed 1997Haubitz A&R 1998
Guillevin A&R 1997
CYM vo: 2 mg/kg/día
CYM vo/ev“ahorrar” CYM
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
Groot (EUVAS) Ann Inter Med 2009
CYCLOPS
CYM vo/ev“ahorrar” CYM
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
newly diagnosed generalized ANCA-associated vasculitis + renal involvement
Ran
dom
izac
ión
Screening Período de tratamiento
semanas2 40
CYM vo2 mg/kN= 73
7 10 13CYM ev
15 mg/kN= 76 16 19 22 25
AZA 2 mg/k[ [N= 149
Mes 6
0 2 4 7 10 13 17 20 23 26
Groot (EUVAS) Ann Inter Med 2009
CYCLOPS
CYM vo/ev“ahorrar” CYM
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
Lecciones del CYCLOPS
• CYM ev es tan efectiva como la CYM vo
• CYM ev: un 50% de reducción en la dosis acumulada de CYM
• CYM ev es probablemente más segura que la CYM vo
CYCLOPS
Groot (EUVAS) Ann Inter Med 2009
CYM vo/ev“ahorrar” CYM
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
CYCLOPS
Ann Rheum Dis 2012:71:955–960
CYM vo/ev“ahorrar” CYM
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
CYCLOPS
Ann Rheum Dis 2012:71:955–960
CYM vo/ev“ahorrar” CYM
p= 0.029
Median duration of follow-up was 4.3 years (IQR, 2.95–5.44 years
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
CYCLOPS
Ann Rheum Dis 2012:71:955–960
CYM vo/ev“ahorrar” CYM
Median duration of follow-up was 4.3 years (IQR, 2.95–5.44 years
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
Localizada/tempranaCreat < 1.7 mg/dl
Generalizada gravecreat 1.7 - 5.6 mg/dl
Generalizada graveCreat > 5,6 mg/dl
MTX (NORAM) CYM ev (CYCLOPS) MEPEX(plasmaféresis)
MTX (NORAM) AZA (CYCAZAREM) MTX (WEGENT)MMF (IMPROVE)
Vasculitis ANCAs+tto adaptado a gravedad
INDU
CCIÓ
N MA
NTEN
IMIE
NTO
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
•Tratamiento clásico: corticoides + CYM oral
•Tratamiento actual: ahorrar CYM(inducción/mantenimiento)
•Vasculitis refractarias
•Resumen: esquema terapéutico
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento
Localizada/tempranaCreat < 1.7 mg/dl
Generalizada gravecreat 1.7 - 5.6 mg/dl
Generalizada graveCreat > 5,6 mg/dl
MTX (NORAM) CYM ev (CYCLOPS) IGEVsETN (WGET)RTX (RITUXVAS)RTX (RAVE)
MEPEX(plasmaféresis)
MTX (NORAM) AZA (CYCAZAREM) MTX (WEGENT)MMF (IMPROVE)
Vasculitis ANCAs+
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
tto adaptado a gravedad
INDU
CCIÓ
N MA
NTEN
IMIE
NTO
• Inmunomodulador• No inmunosupresor• Poca iatrogenia
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
Inmunoglobulinas ev
Estudios (n) dosis eficacia
No controlados: Jayne 7 0.4 g/d (x5) Global Lancet 1991
Richter 15 0.2 g/d (x5) VRA, pielClin Exp Immunol 1995
Jayne 6 0.5 g/d (x4) BVASBr J Rheumatol 1996
Controlado: Jayne 17/17 0.4 g/d (x5) BVASQ J Med 2000
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
Inmunoglobulinas ev
Único ciclo: 0.4 g/d (x 5)Asociado a esteroides /IS estables
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
Jayne et al. Q J Med 2000
Inmunoglobulinas ev
•VNS refractarias •Asociado a esteroides /IS estables•[0.4 g/d (x 5 días)]/mes x 6 meses
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
Martínet et al. Arthritis Rheum 2008
Inmunoglobulinas ev
Localizada/tempranaCreat < 1.7 mg/dl
Generalizada gravecreat 1.7 - 5.6 mg/dl
Generalizada graveCreat > 5,6 mg/dl
MTX (NORAM) CYM ev (CYCLOPS) IGEVsETN (WGET)RTX (RITUXVAS)RTX (RAVE)
MEPEX(plasmaféresis)
MTX (NORAM) AZA (CYCAZAREM) MTX (WEGENT)MMF (IMPROVE)
Vasculitis ANCAs+
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
tto adaptado a gravedad
INDU
CCIÓ
N MA
NTEN
IMIE
NTO
• Randomizado, doble-ciego, controlado-placebo • Tratamiento standard: (+ETN)
• Esteroides + CFM o MTX
Stone, Hoffman. N Engl J Med 2005
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
WGETetanerceptdoble-ciego
n= 174
WEGENT
X
Remisión >6 meses Baja actividad >6 meses0
20
40
60
80
100
%
Etanercept Placebo
Eficacia
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
etanercept WGET
Stone, Hoffman. N Engl J Med 2005
Muertes Tumores sólidos0
2
4
6
8
Etanercept Placebo
p= .01
(n)
Efectos secundarios graves
6
0
4
2
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
etanercept WGET
Stone, Hoffman. N Engl J Med 2005
•Receptor soluble/ monoclonales anti-TNF
•Randomización opinable
CRíTICA
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
etanercept WGET
Stone, Hoffman. N Engl J Med 2005
Localizada/tempranaCreat < 1.7 mg/dl
Generalizada gravecreat 1.7 - 5.6 mg/dl
Generalizada graveCreat > 5,6 mg/dl
MTX (NORAM) CYM ev (CYCLOPS) IGEVsETN (WGET)RTX (RITUXVAS)RTX (RAVE)
MEPEX(plasmaféresis)
MTX (NORAM) AZA (CYCAZAREM) MTX (WEGENT)MMF (IMPROVE)
Vasculitis ANCAs+
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
tto adaptado a gravedad
INDU
CCIÓ
N MA
NTEN
IMIE
NTO
Célula T
RESPUESTA CELULAR
ACGTAKAYASU
GranulomaCME (VHC+)PAN (VHB+)
PSH
PAM
Célula BRESPUESTA
HUMORAL
WegenerChurg-Strauss
InmunocomplejosANCA
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
vasculitis: necrotizante/no necrotizante
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
Stone. N Engl J Med 2010
RAVErituximab
n= 197
RTX 375 mg/m2
N= 99
ScreeningR
ando
miz
ació
n
Inducción remisión6 meses
CYM vo 2 mg/k/d
N= 98
AZA 2 mg/k/d[ ]N= 197
01 2 3
Mantenimiento 12 meses
meses0 3 6
[
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
RAVE
Primary Outcome 1. Sustained remission (BVAS = 0) at 6 months2. Severe adverse events (CTCAE grade ≥ 3) at 2 years
Stone. N Engl J Med 2010
rituximabdoble ciego
6471
67
5562
42
0
20
40
60
80
100
BVAS= 0 (+ pred= 0) BVAS= 0 (+ pred <10) BVAS= 0
RTXCYM
NS NS < .05
101 pacientes con brote grave(excluidos 96 onset)
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
rituximab RAVE
RAVE: RESULTADOS6 meses
31
22
34 33
0
20
40
60
80
100
AEs total ≥1 EAs grado 3
RTXCYM
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
rituximab RAVE
< .05NS
Stone. N Engl J Med 2010
RAVE: RESULTADOS6 meses
RTX 375 mg/m2
N= 99
ScreeningR
ando
miz
ació
n
Inducción remisión6 meses
CYM vo 2 mg/k/d
N= 98
AZA 2 mg/k/d[ ]N= 197
01 2 3
Mantenimiento 12 meses
meses0 3 6
[
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
RAVE
Primary Outcome 1. Sustained remission (BVAS = 0) at 6 months2. Severe adverse events (CTCAE grade ≥ 3) at 2 years
Stone. N Engl J Med 2010
rituximabdoble ciego
Un solo ciclo de RTX (4 semanas) es tan efectivo como 18 meses de CYM vo + AZA
resultados: 12 &18 meses
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
RAVE
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
[Epub ahead of print] A&R 2012
RTX Protocolizado frente a demanda
RTX 1g x2
N= 45
ScreeningR
ando
miz
ació
nPeríodo de tratamiento
2 40
[N= 106
Mes 6
rituximabVasculitis ANCAs+
refractarias
RTX Protocolizado frente a demanda
No protocolo1g x2 ó
375 mg/m2N= 28
12 18 24 30
Esteroides IS
A&R 2012
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
[
96
12
27
93
73
21
0
20
40
60
80
100
remisión brote 2 años S infecciones
RTX protocoloRTX demanda
Median follow-up: 31 (4-56) months, protocol patients versus 22 (6-84) months, non-protocol patients
p<.001
A&R 2012
rituximab RTX Protocolizado frente a demanda
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
*
RESUMEN
•El tratamiento de la ACG se fundamenta en esteroides a dosis altas, el MTX probablemente sea de utilidad, los anti-TNF parecen ineficaces, y TCZ está pendiente de confirmar su utilidad.
•El tratamiento clásico de las vasculitis necrotizantes sistémicas se fundamenta en esteroides a dosis altas y ciclofosfamida.
•Distintas alternativas terapéuticas consiguen evitar o reducir esa pauta tóxica y en ocasiones ineficaz.
•El RTX (estudio RAVE) es el primer biológico que demuestra eficacia en las vasculitis ANCAs +.
Barcelona 27 de octubre del 2012
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