Sesión: 511 septiembre, 2018
• Cálculo de núcleos base (scaffolds)
• Revisión de tareas:
– Análisis de distribución de propiedades
– Artículo reciente (Early view, ASAP)
• Exposición del tema: Espacio químico
– Expone: Ricardo Bruno Hernández
• Clase y práctica: Espacio químico
Espacio Químico
‘An M-dimensional Cartesian space in which compounds are located by
a set of M physicochemical and/or chemoinformatic descriptors’
Virshup AM, Contreras-García J, Wipf P, et al. (2013) J Am Chem Soc 135:7296-303
Otras definiciones (recopiladas en*):
• “The total descriptor space that encompasses all the small carbon-
based molecules that could in principle be created” (Dobson)
• “The set of all possible molecular structures” (Horizon Symposia,
Charting chemical space: finding news tools to explore biology”)
*Medina-Franco JL. et al. Curr. Comput.-Aided Drug Des. (2008) 4:322
Concepto fundamental en Quimioinformática
Espacio Químico
Linpinski & Hopkins, Nature (2004) 432:855
“… el espacio químico puede ser visto como análogo al universo cosmológico en su
extensión, con compuestos químicos poblando el espacio en lugar de estrellas …”
representación
¿Que tan grande es? – Algunos estimados
1060 (hasta 30 C, N, O, S átomos)
Bohacek et al., Med. Res. Rev. 1996, 16, 3
1018 - 10200 (depende de los parámetros)
Petit-Zeman, Horizon Symposia, 2004
1014 - 1030
Geysen et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 222
Aplicaciones Principales
• Diseño de bibliotecas químicas
• Selección de compuestos
• Clasificación de compuestos
– Efecto farmacológico
– Diana molecular
Medina-Franco JL. Martínez-Mayorga, K, Meurice, N. Expert Opin. Drug Discov. (2014) 9:151
Representación del Espacio Químico
I. Descripción molecular
• Propiedades fisicoquímicas
• Descriptores topológicos
• Fragmentos moleculares
• Similitudes basadas en la forma
…
II. Técnica de visualización
• Análisis de componentes principales
• Mapas de auto-organización
• Multi-fusion similarity maps …
Método para reducir las dimensiones
D1 D2 D3 D4 … Dn
1
2
…
m
m moleculas X n dimensiones (descriptores)
*Dobson, Nature (2004) 432:824
PC 1
PC 2 Una aproximación del
espacio químico
Una relación en pocas
dimensiones (e.g., 2) se
aproxima a una de n
dimensiones
1
2
Espacio multidimensional de descriptores Espacio químico*
Medina-Franco JL. et al. Curr. Comput.-Aided Drug Des. (2008) 4:322
Espacio QuímicoInterpretación de PCA
The closer the molecules, the more structural similar*
*At the given structural representation (e.g., molecular fragments) and similarity measure
CNONH
R
O
ONH
R
O
H
O
ONH
R
O
N
CH3
ONH
R
O
N
NN
ONH
R
O
CH3
NO
CH3
NH
R
O
O
O
ONH
R
O
N
O
O
ONH
R
O
OMeO
O
CH3
NH
R
O
Chemical Space of Large Databases
National Cancer Institute Diversity Set*
1,990 compounds
Variability preserved: 79%
Acyclic structures
(131 molecules)
*http://dtp.nci.nih.gov/docs/3d_database/Structural_information/structural_data.html
Chemical Space of Large Databases
66 analogs
59 analogs
50 analogs
45 analogs
SN
HN
S O
O
HN N
O
HN
NH
NN
O
Binding Database
– Reverse transcriptase inhibitors
– 1,337 compounds
Chemotype analysis
– 353 cyclic systems
Mapeo de Actividad en la Visualización de Espacio Químico
Binding Database
EGFR tyrosine kinase inhibitors
790 compounds
IC50 ≤ 1 mM
IC50 > 1 mM
Erlotinib
(Tarceva)
Gefitinib
(Iressa)
O
O
N
N
NH
OO
O
N
N
HN F
Cl
ON
O
Acantilados de Actividad (Activity Cliffs)
Maggiora GM. J. Chem. Inf. Model. (2006) 46:1535
High structural similarity but
very different activity
N N
NH
HO
N N
NH
HO
Active
Inactive
Diseño de Bibliotecas Moleculares
Variabilidad preservada: 82.9%
Bibliotecas TPIMS
Singh N. et al. J. Chem. Inf. Model. (2009) 49:1010
Medina-Franco JL. et al. Curr. Comput.-Aided Drug Des. (2008) 4:322
NCI Database
DrugBank
Color por biblioteca
Implicaciones de Espacio Químico en Diseño Actual de Fármacos
Diseño de bibliotecas enfocadas en:
• Tamaño / número de moléculas
• Diversidad estructural
• Bibliotecas enfocadas
• Diversidad de dianas biológicas
• Balancear:
– Diversidad estructural
– Biodisponibilidad
– Permeabilidad
– Drug-likeness
Principio del diseño
“Size comes first”
“Diversity comes first”
“Quality comes first”Optimización
multi-
paramétrica
Medina-Franco JL. Martínez-Mayorga, K, Meurice, N. Expert Opin. Drug Discov. (2014) 9:151
ma ccs (2)
Structural fragments
Commercial
Marketed drugsNew combinatorial library
➢ Chemical structures of new library are novel
Classification of Molecular Structures Chemical space and library design
Medina-Franco, J.L. et al. Curr. Comput.-Aided Drug Des. (2008) 4:322
ma ccs (2) p c p ro p (2)
Structural fragments Physicochemical properties
Commercial
Marketed drugsNew combinatorial library
➢ Chemical structures of new library are novel ➢ New library is drug-like
Medina-Franco, J.L. et al. Curr. Comput.-Aided Drug Des. (2008) 4:322
Classification of Molecular Structures Chemical space and library design
Para la base de datos de fármacos aprobados graficar:
• 2 propiedades fisicoquímicas a la vez (2D)
• 3 propiedades a la vez (3D)
¿Cómo visualizar las 6 propiedades en forma simultánea?
• Para las bases de datos:
– Fármacos aprobados en periodo de últimos 9 años
– 20 productos naturales del artículo Newman J. Nat. Prod.,
2012, 75: 311
• Generar una representación visual del espacio
químico:
– Realizar PCA de 6 propiedades de interés farmacéutico
• Analizar:
– Distribución de núcleos base en el espacio químico.
TAREA
Próxima sesión: 625 septiembre, 2018
• Revisión de tarea
• Exposición del tema: Similitud Molecular
– Lectura base: Chapter 1. Introduction to Molecular Similarity and Chemical Space. Foodinformatics(Springer).
– Expone: Nancy Allende
• Lecturas complementarias:
– J. Med. Chem. 2014, 57, 3186-3204.
– TIP Revista Especializada en Ciencias Químico-Biológicas, 2018, 21, 124-134.
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