Yosra BEN ABDELOUAHAB Tetuán 2016
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TESIS DOCTORAL En Cotutela NUEVOS COMPLEJOS DE TITANIO Y RUTENIO CON LIGANDOS AMINO-OXIMA DERIVADOS DE R-LIMONENO. SINTESIS, CARACTERIZACION Y REACTIVIDAD Yosra BEN ABDELOUAHAB Tetuán 2016
Transcript of Yosra BEN ABDELOUAHAB Tetuán 2016
TESIS DOCTORAL
En Cotutela
NUEVOS COMPLEJOS DE TITANIO Y RUTENIO
CON LIGANDOS AMINO-OXIMA DERIVADOS
DE R-LIMONENO. SINTESIS,
CARACTERIZACION Y REACTIVIDAD
Yosra BEN ABDELOUAHAB
Tetuán 2016
Introducción Página 1
Capítulo 1
Introducción
1.1. Introducción general
1.2. Las interacciones débiles
1.2.1. Interacciones de enlace de hidrógeno
1.2.2. Interacciones aromáticas o interacciones -
1.2.3. Algunas aplicaciones de las interacciones débiles
1.3. Terpenos funcionalizados como precursores de ligandos
1.3.1. La función oxima
1.3.2. Complejos metálicos con ligandos oxima: Interacciones
débiles
1.4. Complejos metálicos en la terapia contra el cáncer
1.5. Objetivos y distribución de la memoria
1.6. Bibliografía
Introducción Página 2
1.1.Introducción general
El objetivo científico fundamental de la química es el estudio de la composición,
propiedades y transformaciones de la materia. La química es una rama central de la
ciencia, porque sirve de apoyo a otras como la física, la biología, la geología, etc...
Además de este objetivo científico, la química también se plantea objetivos orientados a
satisfacer las necesidades sociales en diferentes áreas de la actividad humana (medicina,
agricultura, industrial textil y de la alimentación, astronomía, mineralogía y arqueología,
etc…). Por otro lado, no podemos olvidar el papel que la química está jugando en la
preservación del medio ambiente. No cabe duda que cuanto más se desarrolle el
objetivo científico fundamental de la química a través del fomento de la investigación
básica, más contribuirá esta rama de la ciencia a hacer frente a las necesidades más
acucientes de la sociedad actual.
La química inorgánica es un área de la química que se puede definir como la parte de
la química encargada del estudio de la formación, composición, estructura y reacciones
de los elementos químicos (a excepción del carbono) y de sus compuestos. Dentro de
esta área, conviene destacar, a su vez, la química de la coordinación y la química
organometálica. La química organometálica incluye en su ámbito de estudio a todos los
compuestos en los que un metal se une a una especie orgánica a través de un átomo de
carbono.1 De esta forma, es una especialidad que aparece como una rama
interdisciplinar entre la química inorgánica y la química orgánica. Desde un punto de
vista conceptual, la química organometálica puede considerarse como una parcela de
una área más extensa, como es la química de la coordinación. Sin embargo, el auge que
los complejos organometálicos han tenido en los últimos sesenta años hace que muchas
veces las dos tengan entidad propia, tanto desde el punto de vista del tratamiento
académico, como industrial, e incluso desde la consideración institucional.
Aunque existen antecedentes previos, el verdadero auge de la química
organometálica se produce hacia la mitad del siglo XX, a partir del descubrimiento del
ferroceno. Este hecho significó que la química organometálica comenzara a tener un
papel destacado en el renacer de la química inorgánica en las décadas de 1950 y 1960.2
A partir de este momento, los compuestos de coordinación y organometálicos
comenzaron a aplicarse en numerosos ámbitos, destacando fundamentalmente sus
aplicaciones catalíticas en procesos industriales o de síntesis orgánica, para la
Introducción Página 3
preparación de nuevos tipos de materiales o sus aplicaciones en medicina para el
tratamiento del cáncer y otras enfermedades.1,3,4
Los sistemas catalíticos han desempeñado un papel crucial en la síntesis orgánica y
como consecuencia de ello, uno de los retos básicos ha sido el intento de mejora de
dichos sistemas. Durante los últimos años, la demanda de productos quirales sintéticos
por parte de diversas industrias ha crecido extraordinariamente, y por ello, el
perfeccionamiento de las reacciones de preparación de estos compuestos tiene una
enorme repercusión práctica. Con este enfoque, en la actualidad, muchas
investigaciones persiguen la síntesis de compuestos enantioméricamente puros mediante
la utilización de un catalizador quiral, que de forma enantioselectiva, cataliza la
reacción en la que se obtienen los productos requeridos. Frecuentemente, este tipo de
catalizador está constituido por un metal, generalmente con propiedades de ácido de
Lewis, unido a un ligando auxiliar quiral de naturaleza orgánica. La actividad catalítica
de estos compuestos reside, básicamente, en el centro metálico, donde la
estereogulación es posible gracias al entorno generado por la presencia de los ligandos
unidos al metal.
La quiralidad es también una propiedad sumamente importante en el diseño de
fármacos y en la catálisis enzimática. Muchos de los fármacos utilizados en la
actualidad son especies quirales enantioméricamente puras, en los que cada enantiomero
tiene unas propiedades y aplicaciones diferentes.5 Dentro del campo de los complejos
metálicos utilizados como fármacos anticancerígenos, el efecto de la quiralidad ha sido
poco estudiado.6
La asociación entre un centro metálico y un ligando puede llegar a producir
alteraciones sustanciales en el comportamiento de ambos componentes proporcionando
al complejo resultante de propiedades químicas o estructurales muy atractivas.4 Cuando
queremos estudiar el comportamiento de un complejo (de coordinación u
organometálico) debemos analizar las características del centro metálico y las
propiedades de los ligandos. En el estudio de la química de coordinación y
organometálica existen numerosos tratamientos de estos aspectos que pueden ser
encontrados en los diversos libros de textos actualmente disponibles.
Con el fin de enfocar de una forma más concreta el trabajo desarrollado en esta Tesis
Doctoral, nos vamos a centrar en una característica de determinados ligandos, que puede
Introducción Página 4
proporcionar complejos con propiedades muy útiles para algunas aplicaciones: la
presencia, en los ligandos, de grupos funcionales capaces de generar interacciones
débiles o no covalentes.
1.2. Las interacciones débiles
Las interacciones débiles (de no enlace o interacciones no covalentes) son el
conjunto de fuerzas atractivas y repulsivas que se producen entre las moléculas como
consecuencia de su polaridad. Estas interacciones pueden ser interacciones inter- o
intramoleculares. Son considerablemente más débiles que los enlaces iónicos,
covalentes y metálicos y no necesitan la compartición de electrones requerida para la
formación de un enlace covalente. La energía asociada a las interacciones de los enlaces
covalentes están dentro del intérvalo comprendido entre 200 y 800 kJ/mol, mientras que
el orden de energía de las interacciones débiles está por debajo de 200 kJ/mol. En
general, la energía de una interacción entre moléculas se puede representar por la
ecuación 1 (sin considerar el efecto de solvatación en disolución).7-9
Etotal = EElectrostática + EInducción + EDispersión + ERepulsión (ecuación 1)
En la Tabla 1.1 se muestran las energías de este tipo de fuerzas, en comparación con
las energías asociadas a enlaces covalentes.
Introducción Página 5
Tabla 1.1: Energías asociadas a diferentes tipos de interacciones químicas
Los enlaces de hidrógeno y otras interacciones débiles10
han demostrado tener una
influencia determinante en la capacidad de algunos compuestos organometálicos para el
reconocimiento molecular en diferentes estructuras biológicas,11-13
para generar
catalizadores solubles en medio acuoso14,15
y para promover la formación de agregados
moleculares en estado sólido y/o en disolución.16
Debido a esto, la determinación de la
presencia de interacciones intermoleculares en disolución está siendo estudiada en la
actualidad mediante técnicas de Resonancia Magnética Nuclear, entre otras.17,18
En
concreto, la variación de los desplazamientos químicos para ciertos grupos respecto a la
concentración de la muestra está generalmente aceptada como una consecuencia de la
existencia de interacciones débiles intermoleculares que conducen a sistemas agregados
en disolución.19,20
Por otro lado, la presencia de grupos aromáticos en los complejos
organometálicos favorece el establecimiento de determinadas interacciones débiles,
como los enlaces de hidrógeno X-H∙∙∙Y y CH∙∙∙Y donde Y puede ser un elemento
electronegativo u otro sistema aromático CH.
En este apartado discutiremos la naturaleza de estas interacciones débiles, centrando
nuestro interés en las interacciones de enlace de hidrógeno y las interacciones -, que
van a jugar un papel determinante en las propiedades de algunos complejos metálicos
que pretendemos estudiar. Existen otros tipos de interacciones débiles como las fuerzas
de Van der Waals (fuerzas electrostáticas debidas a fluctuaciones temporales de carga:
Interacción Energía asociada (kj/mol)
Enlace covalente 200-300
Interacciones ión-dipolo 50-200
Interacciones de hidrógeno 4-120
Interacciones -catiónicas 5-80
Interacciones dipolo-dipolo 5-80
Interacciones - < 5
Introducción Página 6
dipolo-dipolo inducido o dipolo inducido-dipolo inducido), las repulsiones estéricas (si
dos átomos se acercan demasiado, aparece una contribución desestabilizadora a la
energía del sistema debido al solapamiento de sus nubles electrónicas, de acuerdo con el
principio de Pauli), las fuerzas electrostáticas, hidrofóbicas, etc, que no vamos a tratar
en esta memoria, por quedar fuera del objetivo de nuestro estudio.
1.2.1 Interacciones de enlace de hidrógeno
Las interacciones de enlace de hidrógeno son conocidas desde un punto de vista
tradicional con el nombre de “enlace de hidrógeno”, término utilizado por primera vez
por Linus Pauling.21
Estas interacciones se establecen entre un átomo de hidrógeno
unido a otro átomo electronegativo (oxígeno, nitrógeno, halógeno) y un átomo vecino
(oxígeno, nitrógeno, halógeno) dentro de la propia molécula o en una molécula
diferente. Implican fuerzas electrostáticas, de inducción y de dispersión. Su
representación más frecuente es X-H···Y (X e Y son átomos electronegativos y, además
Y posee pares de electrones libres). Es una interacción no-covalente relativamente
fuerte (4-120 KJ/mol), con una geometría bien definida y cuya magnitud queda
determinada, fundamentalmente, por la fuerza electrostática que se establece entre el
átomo de hidrógeno y el átomo vecino. A pesar de que muchos investigadores
consideran las interacciones de hidrógeno como una manifestación extrema de las
interacciones dipolo-dipolo, este tipo de interacción es lo bastante diferente como para
justificar su estudio de forma separada, teniendo en cuenta, además, que no existe un
acuerdo unánime sobre la mejor manera de describir la naturaleza de las fuerzas que
operan en las interacciones de hidrógeno.22
Las interacciones de hidrógeno se pueden
observar en fase sólida,23
líquida (disolución)24
o gaseosa25
y son ampliamente
conocidas no solamente en sistemas inorgánicos simples (responsables de las
propiedades del agua, como disolvente y componente básico de la vida o fundamentales
para explicar la variación de algunas propiedades físicas, como los puntos de fusión de
determinadas sustancias sencillas), sino también en biomoléculas (aminoácidos y
proteínas) con estructuras más complejas. Ejemplos de situaciones con interacciones de
hidrógeno sencillas se representan en la Figura 1.1.
Introducción Página 7
Figura 1.1
El concepto de interacción de hidrógeno ha sido extendido a disposiciones del tipo
C-H···X (X = átomo electronegativo) y C-H···sistema-.8,26
Estas interacciones son
más débiles que las clásicas interacciones de hidrógeno,10
pero son de suma importancia
en fenómenos de empaquetamiento cristalino27
y reconocimiento molecular.28
Por
ejemplo, mediante el cálculo de energías, se ha demostrado que los complejos metano-
benceno adoptan la disposición 1 (Figura 1.2) mostrando una interacción de hidrógeno-
con una energía de –1.45 kcal/mol.29
Figura 1.2
1.2.2. Interacciones aromáticas o interacciones
Las interacciones - se producen entre fragmentos aromáticos,30
y se ha propuesto
que están basadas en fuerzas del tipo Van der Waals, hidrofóbicas y electrostáticas.9,31
Introducción Página 8
Juegan un papel determinante en las propiedades estructurales de muchas moléculas en
química y biología, así como en sólidos y materiales, generando efectos importantes en
reacciones orgánicas estereoselectivas,32
en empaquetamientos cristalinos,33
en el
reconocimiento molecular34
y en las estructuras de ácidos nucléicos y proteínas.35
Dos anillos aromáticos pueden interaccionar mutuamente de diferentes formas, cada una
de las cuales puede quedar favorecida por efectos de la combinación de distinto tipo de
fuerza. La figura 1.3 muestra tres de las posibles conformaciones que se pueden generar
en estas interacciones.
Figura 1.3
Las propiedades electrónicas de las moléculas7,36
y los efectos del disolvente juegan
un papel crucial en el tipo de disposición final que adoptan las interacciones -.37
Una
situación particular enmarcada dentro de este tipo de fuerzas se produce cuando el
sistema aromático de un anillo puede llegar a interactuar con una entidad cargada
positivamente para generar las denominadas interacciones catión-sistema-. 38,39
Así
mismo, el sistema aromático de un anillo puede interaccionar con fragmentos -CH de
grupos alquilo o arilo para dar lugar a interacciones “CH-sistema-".40
La detección de interacciones π-π en disolución ha estado basada fundamentalmente en
la utilización de las diferentes técnicas que ofrece la RMN, como por ejemplo NOESY,
ROESY o DOSY.41
La estructura de difracción de rayos X ha permitido conocer la
naturaleza de estas interacciones en estado sólido.42
Introducción Página 9
1.2.3. Algunas aplicaciones de las interacciones débiles
Las interacciones débiles en la agregación molecular
El ensamblaje de unidades sencillas para la construcción de estructuras
supramoleculares a través de interacciones débiles intermoleculares está representado en
la propia naturaleza. Un ejemplo muy ilustrativo lo encontramos en el ADN y en las
estructuras de las proteínas.43
Este fenómeno de agregación20,39,44,45,46-49
permite
transferir la información molecular a la disposición supramolecular. Para ello, es
fundamental entender y conocer las interacciones que se establecen entre las unidades
sencillas que permiten la unión de unas con otras. Dichas interacciones son
interacciones débiles, fundamentalmente interacciones de hidrógeno o interacciones -
.
Uno de los objetivos más importantes planteados en la química supramolecular es el
control de la agregación de moléculas.50
Esto se logra más fácilmente cuando tales
interacciones son fuertes y direccionales. Por esta razón, las interacciones más
frecuentemente usadas para conseguir este objetivo son las interacciones de hidrógeno y
las interacciones -. Los bloques de construcción molecular pueden ser diseñados a
partir de grupos funcionales que sean capaces de autoreconocerse o reconocer a otros
grupos mediante la formación de una o más de estas interacciones. Mediante esta
estrategia se pueden preparar agregados moleculares simples y complejos
(supermoléculas), con disposiciones uni-, bi- o tridimensionales.51
La importancia del
efecto de los sustituyentes en la naturaleza de las interacciones - ha sido uno de los
aspectos más estudiados.
El estudio de la estructura intermolecular o supramolecular en los compuestos de
coordinación ha sido un reto destacado en los últimos años. Las interacciones no
covalentes son responsables de la formación de aductos de nuclearidad variable, que
afecta directamente a la estructura y reactividad de los complejos de metales de
transición. La agregación de complejos de coordinación y organometálicos en estado
sólido es un proceso bastante conocido.49,52
Sin embargo, el conocimiento de este tipo
de fenómeno en disolución es más limitado.16,17,46
El conocimiento de la generación de
agregados moleculares de coordinación exige el manejo de dos piezas fundamentales de
información: a) la orientación relativa de los fragmentos que constituyen el agregado
Introducción Página 10
supramolecular; b) el tamaño promedio de dicho agregado. Esta información puede ser
obtenida mediante la aplicación de diferentes métodos de análisis estructural, como
RMN en sus diferentes tipos de técnicas de aplicación, incluyendo estudios sobre
volúmenes supramoleculares y radios hidrodinámicos.44,48
Con todo ello se puede llegar
a establecer una buena relación entre las energías de las interacciones de no enlace y el
nivel de agregación alcanzado.
Las interacciones débiles en el reconocimiento biomolecular
Las interacciones débiles (de enlace de hidrógeno y -) juegan un papel
determinante en las biomoléculas. Estas interacciones han demostrado ser responsables
en muchos casos del reconocimiento molecular, no solo del ADN sino de proteínas y
enzimas cruciales en muchos procesos biológicos.53
Las interacciones de enlace de
hidrógeno además presentan otras ventajas en este campo, como la de favorecer la
solubilidad en medios biológicos y permitir las asociaciones moleculares en disolución,
lo que puede tener diversas aplicaciones biológicas y farmacológicas.47
Por ejemplo,
recientemente, se ha demostrado que las macromoléculas son mejor retenidas en el
interior de las células cancerígenas.54
1.3. Terpenos funcionalizados como precursores de ligandos
Los terpenos son constituyentes típicos de los aceites esenciales de las plantas
(esencias de naranja, de menta, de lavanda, de laurel, de rosa….) pero también se
encuentran en especies animales donde, a veces, desempeñan un papel fisiológico
importante (vitamina A, hormona juvenil de los insectos…). Todos los terpenos, aunque
con estructuras químicas muy distintas, proceden de la condensación, en número
variable, de unidades isoprénicas (están estructuralmente constituidos por la unión de
dos o más unidades de isopreno o metil-1,3-butadieno). El terpeno tiene forma lineal o
cíclica. De aquí que los terpenos se dividan en tres grupos: terpenos acíclicos o
alifáticos, terpenos monocíclicos o terpenos bicíclicos. En 1887 Wallach55
propuso la
clasificación de este grupo de compuestos atendiendo al número de átomos de carbono
de los mismos. Actualmente esa clasificación es reconocida a nivel mundial (Tabla 1.2)
Los terpenos más comunes en los aceites esenciales son aquellos de menor peso
molecular, y por lo tanto más volátiles, es decir, monoterpenos y sesquiterpenos. En
Introducción Página 11
ocasiones pueden encontrarse también diterpenos lo suficientemente volátiles como
para ser extraídos mediante las técnicas habitualmente empleadas.
Tabla 1.2: Clasificación de terpenos atendiendo al número de átomos de carbono
Nº unidades isopreno Nº átomos de carbono Tipo de isopreno
1 5 Hemiterpeno
2 10 Monoterpeno
3 15 Sesquiterpeno
4 20 Diterpeno
5 25 Sesterpeno
6 30 Triterpeno
8 40 Tetraterpeno
5n n Politerpeno
Los terpenos más utilizados hoy en día son el (+)-careno, α-pineno, el β-pineno y R-
o S-limoneno. Los terpenos contienen enlaces dobles, en diferentes posiciones de la
molécula. Estos enlaces dobles representan el lugar de la modificación química primaria
y de la introducción de otras funciones heteroatómicas más polares. Cualquiera de los
procesos de modificación de los terpenos se inicia con la oxidación de un enlace doble,
siendo los productos mayoritarios derivados con grupos hidróxido y/o cetona, que abren
la puerta a un amplio abanico de funcionalidades posteriores, siendo una de las que más
nos interesa la función oxima (-C=N-OH).
La presencia de interacciones débiles (principalmente interacciones de hidrógeno e
interacciones -) en complejos de coordinación y organometálicos ha representado, en
los últimos años, un tema de estudio de alto interés, como ya hemos mencionado. Estas
interacciones pueden proporcionar determinadas propiedades a los complejos
Introducción Página 12
resultantes, como solubilidad en agua y otros disolventes protónicos,15,56
generación de
agregados moleculares16
o capacidad de reconocimiento molecular.11,57
En este contexto, los grupos oxima presentan ventajas interesantes: (a) su intensa
capacidad para producir interacciones por enlace de hidrógeno, mayor incluso que la de
alcoholes, fenoles o ácidos carboxílicos;58,59
(b) su naturaleza potencialmente
ambidentada, pudiendo coordinarse al metal a través del oxígeno, del nitrógeno o de
ambos, lo que puede permitir la estabilización de distintos complejos de coordinación y
organometálicos, dependiendo de la naturaleza del catión metálico y del entorno de éste.
A pesar de esto, los complejos metálicos con ligandos que posean este tipo de grupos
funcionales han sido escasamente estudiados en sus aplicaciones biológicas y/o
catalíticas.58-60
Además, los compuestos polifuncionales derivados de los terpenos naturales pueden
actuar como ligandos versátiles en cuanto a su capacidad de coordinación. Pueden
actuar como ligandos mono- o polidentados, y presentan una serie de ventajas prácticas
importantes: (a) los compuestos naturales a partir de los que se preparan son productos
baratos que se presentan en forma enantioméricamente pura; (b) el proceso de
transformación del doble enlace para la síntesis de los correspondientes precursores de
ligandos oxima transcurre en condiciones suaves, de forma estereoespecífica.61
Esto
implica que los precursores de ligandos enantioméricamente puros, pueden conducir a la
síntesis enantioselectiva de complejos quirales,62
lo que sin duda tiene una relevancia
capital en muchos procesos químicos.
1.3.1. La función oxima
Una oxima es una funcionalidad orgánica cuya fórmula general es RR'C=NOH,
donde R es un grupo orgánico y R' puede ser un hidrógeno u otro grupo orgánico. De
forma similar a la situación del doble enlace de los alquenos, las oximas también
pueden generar isomería cis-trans (Z/E) cuando los sustituyentes R y R' son diferentes.
La estabilidad relativa de un isómero respecto al otro se establece en función de los
mismos criterios que para los alquenos. Comentaremos a continuación algunas
propiedades de las oximas.58,63,64
Introducción Página 13
Procesos generales de síntesis de oximas
Oxidación de aminas alifáticas primarias (Esquema 1.1). Las aminas alifáticas
primarias pueden ser oxidadas a compuestos con grupos nitroso por adición de agentes
oxidantes como ácido peroxomonosulfúrico (ácido de Caro, H2SO5) o H2O2 en ácido
acético.65
Las hidroxilaminas, que son los productos intermedios en la mayoría de los
casos, pueden ser aisladas a veces, pero normalmente en las condiciones de reacción
utilizadas la oxidación progresa hasta la formación de los correspondientes compuestos
nitroso. Éstos son estables solamente cuando no hay un hidrógeno en posición a la
unidad N-OH. Por el contrario, en presencia de este tipo de hidrógeno el compuesto
tautomeriza para generar la correspondiente oxima.66
Esquema 1.1
Adición de cloruro de nitrosilo a alquenos. Cuando el cloruro de nitrosilo
reacciona con alquenos se pueden formar tres productos: el compuesto -nitroso -
halógeno, un grupo oxima, o el compuesto -nitro -halógeno. El producto inicial es
siempre el compuesto-nitroso -halógeno,67
pero éste es solamente estable si el
carbono que sufre la adición del grupo nitrosilo no posee hidrógenos (reacción a,
Esquema 1.2). Si este carbono es secundario o terciario el compuesto nitroso
tautomeriza a una oxima (reacción b, Esquema 2). Esta reacción tolera la presencia de
grupos funcionales (por ejemplo, COOH, COOR, CN, OR). El mecanismo propuesto es
una adición electrofilica anti, aunque puede ser syn en algunos casos, con cumplimiento
Introducción Página 14
de la regla de Markovnikov (el grupo NO se une al carbono que tiene más
hidrógenos).68
Esquema 1.2
Reducción de compuestos alifáticos con grupos nitro. Los compuestos
orgánicos alifáticos con grupos nitro que contienen un hidrógeno en posición α pueden
ser reducidos a oximas con agentes reductores como cinc en polvo en acido acético
(Esquema 1.3) 69
o con otros reactivos, como sales de cobalto y cobre(II) en presencia
de alcanodiaminas, CS2-NEt370
o CrCl2.71
Esquema 1.3
Los alquenos con grupos nitro en posición α pueden ser convertidos en oximas
(Esquema 1.4) cuando reaccionan con hipofosfito de sodio NaH2PO2,
In/NH4Cl/MeOH72
o Pb/HOAc/DMF.73
Esquema 1.4
Introducción Página 15
Adición de hidroxilamina (NH2OH) a aldehidos o cetonas (Esquema 1.5). La
reacción de hidroxilamina con cetonas o aldehídos permite la síntesis de oximas con una
velocidad de reacción que es muy dependiente del pH y de la naturaleza del sustrato. El
pH más usual de trabajo es 4, observándose que la velocidad de reacción disminuye
cuando este pH varía. Con cetonas asimétricas se forma una mezcla de isómeros E y Z.
Esquema 1.5
Nitrosilación de moléculas orgánicas con hidrógenos ácidos en carbonos
secundarios o terciarios. El tratamiento de compuestos orgánicos con hidrógenos
ácidos, como los que se encuentran en posiciones adyacentes a sustituyentes
electroatractores fuertes (COOR’, CHO, COR’, CONR’2, COO-, CN, NO2, SOR’,
SO2R’, SO2OR’, SO2NR’2 etc), con una base adecuada, genera el anión enolato
correspondiente. Este anión enolato reacciona como un carbono nucleofílico y
experimenta reacciones con el acido nitroso o con nitritos de alquilo en medio ácido
para generar, inicialmente un compuesto nitrosilo, que se estabiliza solamente cuando
no hay un hidrógeno tautomerizable sobre el carbono nitrosilado (Esquema 1.6).
Cuando ese carbono tiene algún átomo de hidrógeno el producto más estable es la
oxima del esquema 1.7.
Introducción Página 16
Esquema 1.6
Esquema 1.7
En la reacción mostrada en el esquema 1.8 se representa un ejemplo de síntesis de
una oxima derivada del terpeno R-limoneno74
con nitrilos de alquilo o haluros de
nitrosilo. Éste ha sido el método utilizado por nosotros para la preparación de los
derivados amino-oxima utilizados en este trabajo como ligandos de complejos
metálicos.
Esquema 1.8
Introducción Página 17
La formación del dímero nitroso transcurre selectivamente hacia el isómero cis o
trans dependiendo de las condiciones empleadas en cada caso. Así, la preparación del
isómero cis del derivado nitroso del R-limoneno se lleva a cabo a partir del tratamiento
de una disolución de R-limoneno en CH2Cl2 con NOCl, mientras que con nitrito de
isopentilo en presencia de HCl se forma el isómero trans. Cualquiera de ellos
reaccionan con la amina deseada para conducir, en este caso, a terpenos funcionalizados
con grupos amino y oxima.
Utilizando estos métodos sintéticos se pueden preparar moléculas como las recogidas
en el esquema 1.9. Estas moléculas contienen dentro del terpeno la función oxima,
además de otra funcionalización, como un grupo amino para generar derivados “amino
oximas” (L1-9
), o un grupo tiol para generar “tiol oximas” (L10
).
Esquema 1.9
Otros métodos generales de síntesis de oximas se desarrollan a partir de ligandos
coordinados a centros metálicos.58,59
1.3.2. Complejos metálicos con ligandos oxima: Interacciones débiles
El comportamiento químico de las funciones oxima viene establecido por la
polarización de la propia molécula. Su reactividad implica adiciones de agentes
Introducción Página 18
nucleofílicos o electrofílicos (Esquema 1.10). Los reactivos nucleofilicos se adicionan al
átomo de carbono, mientras los reactivos electrofilicos pueden atacar los átomos de
oxígeno o de nitrógeno. Los centros metálicos de elementos de transición son
considerados electrófilos, por la disponibilidad de orbitales de valencia vacíos, por lo
que, cuando las funciones oxima se coordinan a centros metálicos, los puntos de
coordinación son los átomos de nitrógeno o de oxígeno.64
Las funciones oxima pueden,
por ello, formar complejos con una variedad muy extensa de metales de transición.75
Esquema 1.10
Los tipos de coordinación que pueden presentar estas moléculas cuando se unen a un
metal de transición se representan en el esquema 1.11. Estos modos de coordinación son
muy variados, lo que pone de manifiesto que la distribución electrónica dentro del
ligando es muy versatil.
Introducción Página 19
Esquema 1.11
Es conocido desde hace tiempo que el grupo oxima es capaz de formar interacciones
de hidrógeno.76
Sin embargo, este grupo ha recibido menos atención en la química
supramolecular y en la ingeniería cristalina77
que otros grupos más estudiados en estas
áreas, como los grupos carboxilo,78
amido,79
y alcoholes.80
Los grupos oxima son
capaces de formar tres tipos de interacciones de hidrógeno (Esquema 1.12).
Esquema 1.12
De entre los modos de coordinación que puede presentar la función oxima, los que
generan más habitualmente interacciones débiles son los representados en el esquema
1.13.
Introducción Página 20
Esquema 1.13
La disposición A corresponde a una coordinación a través del átomo de nitrógeno
donde la molécula actúa como ligando neutro. La disposición B corresponde a una
coordinación de dos ligandos terpeno-oxima, con uno de los ligandos actuando como
neutro y el otro como monoaniónico, estableciéndose una interacción de hidrógeno
OH···O que estabiliza la carga negativa que aporta el ligando monoaniónico. Las
disposiciones C y D muestran la coordinación de ligandos terpeno-oxima neutros con
interacciones de hidrógeno OH···OH, o alternativamente OH···X, siendo X un ligando
electronegativo presente en la esfera del centro metálico.
A modo de ejemplo, comentaremos algunos complejos que representan cada uno de
estos modos de coordinación.
La estructura cristalina del compuesto {Ni(OHN-N,N-NOH)}{NO3} se presenta en
la figura 1.4. El Ni(II) tiene una geometría plano cuadrado distorsionada y está
coordinado por los átomos de nitrógeno del ligando quelato bis(amino-oxima) derivado
de 2-careno, OHN-N,N-NOH.81
La molécula presenta una intensa interacción de
hidrógeno O···H-O entre los grupos oxima, uno de ellos desprotonado y el otro sin
desprotonar (coordinación tipo B).82
Introducción Página 21
Figura 1.4
La coordinación tipo C la podemos encontrar en el complejo catiónico de Cu(II),
{Cu(OHN-N,N-NOH)Cl}+ obtenido en la reacción del sistema bis(amino-oxima)
derivado de R-limoneno, mostrado en la figura 1.5, con CuCl2 en etanol. El ligando
oxima es neutro y en la estructura de difracción de rayos X se observan claramente las
interacciones de hidrógeno OH···OH entre ambos fragmentos oxima.81
Introducción Página 22
Figura 1.5
La molécula derivada de R-limoneno que se muestra en la figura 1.6 reacciona con
PdCl2 en una mezcla de etanol/acetonitrilo para dar lugar a la formación del complejo
{Pd(OHN-N,N-NOH)Cl2}2.83
Los estudios de difracción de rayos X muestran que el
complejo está compuesto de moléculas dinucleares que contienen dos entidades plano
cuadradas “PdCl2(N,NOH)2” con los ligandos cloro en posición cis dentro de cada
unidad metálica, y con los fragmentos metálicos situados en posición anti uno respecto
al otro. La molécula bis(amino-oxima) actúa como ligando neutro puente entre ambos
fragmentos plano cuadrados. En la estructura cristalina cada átomo de paladio se
coordina a dos átomos de nitrógeno del ligando y a dos átomos de cloro (Figura 1.6),
presentando fuertes interacciones de hidrógeno entre el grupo OH de la oxima y uno de
los átomos de cloro coordinado a paladio correspondiendo a un ejemplo de disposición
D del esquema 1.13.
Introducción Página 23
Figura 1.6
1.4. Complejos metálicos en la terapia contra el cáncer
El cáncer es uno de los problemas más acuciantes en la sociedad actual y todos los
países están realizando importantes esfuerzos en la lucha contra esta enfermedad. Se
han conseguido muchos avances en esta área, pero todavía quedan retos difíciles de
abordar. La mayor parte de los remedios terapeúticos utilizados están basados en
compuestos orgánicos, aunque muchos complejos metálicos son de interés, puesto que
diversos cationes metálicos están presentes en muchos procesos biológicos naturales. En
los últimos años, el desarrollo del tratamiento contra el cáncer se ha centrado
fundamentalmente en la quimioterapia, combinada con otros métodos de tratamiento
como la cirugía, la radioterapia y la terapia dirigida.
El proceso de desarrollo de un fármaco desde un laboratorio químico hasta la aplicación
definitiva viene representado en la figura 1.7. Generalmente el proceso implica
experimentos con animales, aunque existe actualmente una cierta tendencia para
eliminar esta práctica.84
Introducción Página 24
Del laboratorio a la clínica- Proceso de desarrollo de los fármacos
Figura 1.7
El área de los productos metalo-farmaceúticos ha emergido como un campo de
investigación dentro de la química medicinal, debido a sus aplicaciones terapeúticas y al
desarrollo de drogas basadas en metales. Los complejos metálicos ofrecen mecanismos
de acción diferentes a aquellos asociados a las moléculas orgánicas. La naturaleza del
centro metálico, su comportamiento redox o la disposición en su entorno de diferentes
tipos de moléculas actuando como ligandos puede hacer que los complejos metálicos
exhiban una actividad biológica especial.85
El advenimiento de la química médica moderna se atribuye, casi de forma unánime a
Paul Ehrlich, médico y bacteriólogo alemán, ganador del premio Nobel de Medicina en
1908, que hizo importantes aportaciones en el campo de la quimioterapia, incluyendo el
descubrimiento en 1901 de lo que él mismo llamó como bala mágica o salvarsán
Fase de comercialización
Comparación con la terapia
estándar (determinante
para su aprobación )
Fase clínica IV
Fase clínica III
Eficacia en tumores
entidades especificas
Estudios para la
búsqueda de dosis en
pacientes con
tumores sin más
opciones
terapéuticas
establecidas
Infusión, tableta etc.
Conformación PBL
Búsqueda del intervalo
de las dosis, toxicidad
aguda y subaguda
Practicas buenas del
laboratorio (PBL)
Fase clínica II
Fase clínica I
Formulación galénica
Mayor cantidad sintetizada
Toxicología
Ratones y ratas
Líneas de células humanas tumorales y cultivos
primarios
Caracterización, estabilidad, bio-transformación
e interacción con biomoléculas
Estudios en vivo
Estudios en vitro
Síntesis lógicas
Introducción Página 25
(arsfenamina), una preparación de arsénico orgánico empleada en el tratamiento de la
sífilis y de la fiebre recurrente, y del neosalvarsán (neoarsfenamina).86
El neosalvarsán
fue conocido durante mucho tiempo como «Ehrlich 914» por tratarse del 914º
compuesto preparado por Ehrlich y su ayudante para combatir esas enfermedades.
Ehrlich llamaba «balas mágicas» a estos preparados, ya que eran los primeros
compuestos sintetizados que se usaban en la curación de las enfermedades infecciosas
causadas por protozoos y bacterias.
Los compuestos de platino han sido los que han constituido la base principal para el
desarrollo de sustancias basadas en metales de transición con fines terapeúticos
químicos en el tratamiento de muchos cánceres.87
Los compuestos de platino presentan algunos inconvenientes en estas aplicaciones.
Su desventaja fundamental es la escasa selectividad de sus propiedades citotóxicas, que
afectan también a las células normales, lo que conduce a numerosos efectos secundarios
no deseados (dolores de huesos y espalda, coágulos de sangre, debilidad, fatiga, infarto
cerebral, perdida de pelo, etc…).88
Además, el uso de un único agente farmacológico no
suele ser suficiente para lograr la remisión completa del cáncer debido, en gran parte, al
desarrollo de mecanismos de resistencia de las células cancerígenas.89
El mecanismo de acción de estos sistemas ha sido objeto de estudio durante los
últimos años, y se ha demostrado que la capacidad citotóxica de muchos de estos
complejos consiste en generar diferentes interacciones con el ADN, que impiden su
replicación.12,48
Diferentes complejos de metales de transición han sido utilizados como
intercaladores del ADN, aprovechando las interacciones de diferente naturaleza que
pueden establecerse entre los ligandos de naturaleza orgánica que contienen los
complejos metálicos y la estructura del ADN90
o entre el propio metal y los
componentes del ADN.91
Estas interacciones han sido reconocidas no solo en
disolución, sino en la estructuras en estado sólido.11
Ese tipo de mecanismos es el que se asocia, sin embargo, con la escasa selectividad
de los complejos metálicos utilizados hasta la fecha, ya que el ADN está presente en
todas las células, cancerígenas o no. Las interacciones con el ADN se relacionan
también con el segundo gran inconveniente de los metalofármacos, ya que las células
poseen mecanismos avanzados de reparación de las moléculas de ADN dañadas, que
finalmente, son la causa de la resistencia desarrollada por las células cancerígenas.
Introducción Página 26
En la actualidad se ha establecido ya la necesidad de cambiar el rumbo de las
investigaciones, que han de ir dirigidas hacia la síntesis de moléculas que sean capaces
de interaccionar con otras biomoléculas importantes, diferentes del ADN.92
Las aplicaciones antitumorales de unos pocos complejos con ligandos oxima de
platino, rodio e iridio93
han sido estudiadas recientemente. Estos derivados han
demostrado ser citotóxicos a pesar de tener un comportamiento diferente frente al ADN
que el atribuido a cis-platino. Como ya hemos mencionado, hay pocos ejemplos en la
bibliografía de complejos oxima organometálicos de titanio94
y rutenio95
y sus estudios
biológicos son prácticamente desconocidos.96
Después del éxito logrado con cis-platino, muchos compuestos de hierro, cobalto,
titanio y rutenio, y otros metales de transición han sido estudiados con los mismos
fines.97,98
De entre la gran variedad de sistemas organometálicos estudiados y que han
alcanzado alguna de las fases clínicas por su actividad anticancerígena pueden
destacarse los derivados ciclopentadienilo de titanio y areno de rutenio.
1.4.1.Complejos de titanio como agentes anticancerígenos
Los compuestos de titanio más conocidos por sus aplicaciones en tratamientos contra
el cáncer son {(5-C5H5)2TiCl2} (A en Esquema 1.13) y {Ti(bzac)2(OEt)2} (B en
Esquema 1.14),99
ejemplos muy representativos para el tratamiento de tumores
gastrointestinales y de mama.100
Ambos complejos dan fácilmente la reacción de
hidrólisis, siendo esta reacción muy dependiente del pH.101
Estos complejos de titanio
también experimentan interacciones con proteínas y ADN como se ha demostrado en
estudios in vitro y en vivo, sin embargo los mecanismos parecen ser, en principio,
diferentes a aquellos propuestos para cis-platino.102,103
Introducción Página 27
Esquema 1.14
Estos complejos han demostrado una excelente actividad anticancerígena en estudios
in vitro frente a tumores difíciles de tratar por su resistencia al cis-platino y otros
fármacos utilizados en quimioterapia, pero fallan cuando son aplicados en las fases de
las triadas clínicas.104
Esto es debido a la principal desventaja que presentan estos
compuestos, una baja estabilidad en medios acuosos, con una alta tendencia a sufrir
procesos de hidrólisis97
debido a la alta oxofilicidad que presenta titanio(IV) y la
disociación rápida de ligandos. Esta característica hace que la administración de la
droga sea un proceso complicado, y que la especie activa se degenere antes de poder
alcanzar las células enfermas. Por ello, actualmente se están realizando enormes
esfuerzos en muchos laboratorios por encontrar nuevos complejos de titanio con
propiedades mejoradas para ser evaluados como una nueva generación de drogas
antitumorales.103,105
Así, han aparecido numerosas investigaciones sobre el diseño de
sistemas similares con propiedades mejoradas, que permiten aumentar la actividad
citotóxica incluso en tumores para los que no existe ningún agente de quimioterapia
eficaz. 106
Muchas de estas mejoras están relacionadas sobre todo con el aumento de la
estabilidad y solubilidad de los complejos metálicos en medios biológicos. Para ello, la
metodología seguida se ha centrado sobre todo en la modificación de los ligandos
presentes en la esfera metálica. En este sentido, muchas de las publicaciones recientes
describen la introducción, ya sea en los anillos aromáticos o directamente enlazados al
metal, de funciones polares (como grupos amino, amonio, éteres, alcoholes, grupos
carboxilato, etc), con capacidad de generar interacciones débiles de hidrógeno en
Introducción Página 28
disolución que favorecen la estabilidad y la solubilidad acuosa.107
Otro gran bloque de
trabajos publicados se han centrado en el estudio de complejos octaédricos de titanio
con ligandos tipo salen, que aumentan la resistencia a la hidrólisis de los derivados
resultantes (Esquema 1.15).108
Esquema 1.15
1.4.2. Complejos de rutenio como agentes anticancerígenas
El descubrimiento de los complejos de rutenio de tipo RAPTA, NAMI y KP1019
(Esquema 1.16) ha dado lugar a un importante avance en el campo de la quimioterapia.
109
Esquema 1.16
La enorme ventaja de estos sistemas es que presentan propiedades antimetastásicas
sobre los tumores secundarios, con bajas citotoxicidades en el tumor primario, lo que
resulta de alto interés práctico, ya que los tumores primarios pueden ser eliminados
mediante cirugía, pero no existe ningún fármaco eficaz para la reducción de los
procesos de metástasis. Este hecho ha sido decisivo para el espectacular desarrollo que
Introducción Página 29
han experimentado las investigaciones concernientes a complejos de rutenio en el
campo de la medicina, como pone de manifiesto la multitud de revisiones aparecidas
sobre el tema en los últimos 3 años.110,111,112
A pesar de todo ello, poco se sabe aún
sobre los mecanismos de acción de los complejos de rutenio y en general, de agentes
anticancerígenos metálicos. Se piensa que aquellos que son eficaces en líneas tumorales
resistentes al cis-platino, deben tener mecanismos de acción diferentes a éste, afectando
no sólo a moléculas de ADN sino a otras muchas biomoléculas que regulan diferentes
procesos asociados con el proceso canceroso.
El hecho de que mínimos cambios en la estructura de los compuestos utilizados,
produzca cambios importantes de actividad dependiendo de la línea celular tumoral
estudiada, conduce también a mucha incertidumbre a la hora de aceptar un mecanismo
determinado. En cualquier caso, incluso para los complejos derivados de platino, se ha
propuesto en repetidas ocasiones que el ADN no sea la única diana molecular de estos
fármacos.110
El desconocimiento sobre este punto ha conducido a que aún, las
investigaciones continúen siendo en su mayor parte de “prueba y error”.
Entre las tendencias de los últimos años que han resultado exitosas en el desarrollo
de nuevos fármacos eficaces de rutenio, pueden destacarse la preparación y estudio de
complejos con ligandos biológicamente activos, de modo que la unión del fragmento
metálico y del fármaco pueda proporcionar una acción sinérgica.111
Dentro de éstos, se
distinguen dos grandes grupos: el primero, centrado en la utilización como ligandos de
moléculas orgánicas que han demostrado ya tener una actividad farmacológica
reconocida, y un segundo grupo en el que el ligando seleccionado es una molécula que
ha demostrado ya inhibir o activar receptores biológicos involucrados en procesos que
se relacionan con el cáncer, como por ejemplo las moléculas inhibidoras de las tirosina-
kinasas o de otros receptores involucrados en los procesos de angiogénesis.113
También
se han preparado y estudiado sistemas supramoleculares organometálicos,114
con el
objetivo de mejorar el tamaño de los fármacos para facilitar su liberación y distribución,
que es uno de los grandes problemas que se trata de resolver en la actualidad. Si se
consiguieran sistemas que permitiesen administrar el fármaco selectivamente en el
órgano u órganos dañados, los efectos tóxicos de los fármacos anticancerígenos
conocidos podrían minimizarse.115
Introducción Página 30
1.5. Objetivos y distribución de la memoria
Tal y como ya hemos establecido en la introducción, los fármacos anticancerígenos
utilizados en la actualidad tienen efectos secundarios indeseados y son ineficaces en un
buen número de procesos tumorales. Dentro de la enorme variedad de complejos
metálicos preparados como agentes antitumorales, algunos complejos de rutenio y
titanio han demostrado: a) tener propiedades citotóxicas en líneas celulares resistentes a
cis-platino y b) tener propiedades antimetastásicas.
En este contexto, la búsqueda y el estudio de complejos metálicos que interaccionen
con moléculas diferentes al ADN es uno de los objetivos planteados a nivel
internacional en este campo. Las interacciones no covalentes de distintos tipos pueden
ayudar al reconocimiento selectivo biomolecular, a la solubilidad en medio acuoso y a
la agregación molecular. Algunos complejos metálicos con ligandos oxima han sido ya
preparados y han demostrado tener mecanismos de acción antitumoral diferentes a la
clásica interacción con el ADN.
Por todas estas razones, en este trabajo nos propusimos la preparación y estudio de
complejos de titanio y/o rutenio que tuvieran además, ligandos derivados de terpenos
naturales con funcionalidades capaces de generar interacciones de hidrógeno u otras
interacciones débiles, como las oximas.
La generación de este tipo de sistemas puede contribuir en los siguientes aspectos: a)
aumentar la solubilidad y la estabilidad del compuesto final en medios biológicos; b)
favorecer la formación de sistemas agregados en disolución y c) favorecer el
acercamiento y reconocimiento molecular del fármaco a diferentes estructuras, que
podrían potencialmente ser diferentes al ADN.
Los objetivos generales perseguidos se enumeran en los siguientes aspectos:
1. Sintesis de nuevos complejos organometálicos ciclopentadienilo de titanio y
areno de rutenio con ligandos amino-oxima derivados de R-limoneno
2. Caracterización y estudio de su comportamiento en disolución (solubilidad y
estabilidad en agua, capacidad de agregación).
3. Estudio de algunas de sus propiedades como agentes anticancerígenos.
La presente memoria se distribuye en cuatro capítulos, que culminan en el apartado de
Conclusiones, donde se recogen las conclusiones más importantes extraídas del trabajo
Introducción Página 31
realizado. Al final de la memoria se recogen también algunos de los espectros de RMN
más significativos de los compuestos preparados.
El capítulo 1 presenta una introducción general del tema a tratar, que expone los
antecedentes bibliográficos y las razones que nos han conducido a seleccionar el tema
de estudio. Este primer capítulo finaliza con la exposición de los objetivos que nos
marcamos al inico de esta tesis doctoral.
El capítulo 2 se inicia con unos antecedentes bibliográficos, que sitúan el tema tratado y
continúa definiendo unos objetivos específicos. A continuación se describe la síntesis y
caracterización de los derivados orgánicos amino-oxima utilizados como ligandos, así
como la de los complejos ciclopentadienilo de titanio y circonio sintetizados.
El capítulo 3 se inicia con unos antecedentes bibliográficos, que sitúan el tema tratado y
continúa definiendo unos objetivos específicos. A continuación se describe la síntesis, la
caracterización y estudio de algunas de las propiedades de los complejos p-cimeno de
rutenio sintetizados.
El capítulo 4 recoge la metodología general utilizada en el trabajo experimental, asi
como las técnicas empleadas en la caracterización o estudio de los nuevos complejos
sintetizados.
El trabajo aquí descrito ha dado lugar por el momento a 3 comunicaciones en congresos
(nacionales e internacionales), dos publicaciónes científica y una patente.
Communicaciones:
1- Yosra Ben Abdelouahab, Ghaita Chahboun, Abdelaziz Dahdouh, Mohamed
Amin El Amrani, Eva Royo, Tomás Cuenca. “N,N- and N,O- containing
compounds derived from chiral ketones toward the synthesis of new chiral
metal catalysts” Simposio Internacional de Química Organometálica y Catálisis
RENACOM 2009, Tetuán, Marruecos.
2- Yosra Ben Abdelouahab, Abdelaziz Dahdouh, Mohamed Amin El Amrani, Eva
Royo, Tomás Cuenca. “Sintesis y caracterisacion de nuevos derivados
organometalicos de Ru(II) con ligandos chirales amino-oxima” XXXII
Reunión Bienal de la Real Socidad Espanola de Química 2009, Oviedo, España.
Introducción Página 32
3- Yosra Ben abdelouahab, Marta E. González, Mohamed Amin El Amrani,Tomás
Cuenca, Eva Royo. “CHIRAL METAL COMPOUNDS WITH AMINO-
AND AMIDO-OXIMATE LIGANDS DERIVED FROM R-LIMONENE”
XXV Conferencia International en Química Organometálica 2012, Lisboa,
Portugal.
Publicaciónes:
1- Yosra Benabdelouahab, Laura Muñoz-Moreno, Malgorzata Frik, Isabel de la
Cueva-Alique, Mohammed Amin El Amrani, María Contel, Ana M. Bajo,
Tomás Cuenca and Eva Royo “Hydrogen Bonding and Anticancer
Properties of Water-Soluble Chiral p-Cymene RuII
Compounds with
Amino-Oxime Ligands” European Journal of Inorganic Chemistry, 2015, 13,
2295
2- Novel enantiopure cyclopentadienyl Ti(IV) oximato compounds as potential
anticancer agents
Isabel de la Cueva-Alique, Laura Muñoz-Moreno, Yosra Benabdelouahab,
Benelita T Elie, Mohamed Amin ElAmrani, Marta E. G Mosquera, María Contel,
Ana M Bajo, Tomás Cuenca, Eva Royo, J. Inorg. Biochem. 2016, 156, 22 .
Patente:
Yosra Benabdelouahab, Laura Muñoz-Moreno, Mohammed Amin El Amrani, Ana M.
Bajo, Tomás Cuenca and Eva Royo “Complejos areno de Ru(II) con ligandos oxima
con actividad anticancerígena” 30 octobre 2015/ ES 2533653 B3
Introducción Página 33
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Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 37
Capítulo 2
Síntesis, Caracterización y Reactividad de
Complejos Ciclopentadienilo de Titanio y
Circonio con Ligandos Bifuncionales
Derivados de R-Limoneno
2.1. Antecedentes bibliográficos y objetivos
2.2. Síntesis y caracterización de precursores de ligandos bifuncionales
derivados de R-limoneno
2.3. Síntesis, caracterización y reactividad de complejos ciclopentadienilo
de titanio y circonio con ligandos bifuncionales derivados de R-
limoneno
2.4. Síntesis y caracterización de complejos
clorodimetilsililciclopentadienilo de titanio con ligandos bifuncionales
derivados de R-limoneno
2.5. Conclusiones
2.6. Bibliografía
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 38
2.1. Antecedentes bibliográficos y objetivos.
2.1.1. Complejos ciclopentadienilo de metales del grupo 4
El anillo ciclopentadienilo ha sido uno de los ligandos más versátiles usado en la
Química Organometálica de los metales de transición.
El primer complejo de un metal de transición estabilizado por coordinación de un
ligando ciclopentadienilo fue {(η5-C5H5)2Fe}, sintetizado al comienzo de la segunda
mitad del siglo pasado.1 La estructura correcta de dicho compuesto fue establecida un
año más tarde.2 A partir de entonces los derivados de metales de transición y elementos
de los grupos principales3 con anillos ciclopentadienilo experimentaron un desarrollo
vertiginoso. En esta evolución los derivados ciclopentadienilo de metales del grupo 4
han representado un papel importante, iniciado gracias a su utilización como
catalizadores de procesos de transformación orgánica y, en parte también, al
descubrimiento de la actividad anticancerígena del complejo {(5-C5H5)2TiCl2}.
4 Entre
las aplicaciones de los complejos ciclopentadienilo de metales del grupo 4 como
catalizadores o precursores de catalizadores se pueden destacar los procesos de
polimerización de olefinas Ziegler-Natta,5 la hidrogenación de olefinas, incluyendo la
hidrogenación asimétrica,6 los procesos de isomerización,
7 hidrosililación,
8
desproporción de acetaldehído,9 transferencia de hidrógeno a sustratos orgánicos,
10
cociclización de alquinos y nitrilos a piridinas,11
y otros.12
En este momento son muy numerosos los complejos diciclopentadienilo y
monociclopentadienilo conocidos para los metales del grupo 4.13
El comienzo del
desarrollo de estos sistemas estaba basado en el ligando ciclopentadienilo sin sustituir
(C5H5). Sin embargo, a partir de 1980 comienza a observarse que la introducción de
sustituyentes en dicho anillo produce modificaciones muy beneficiosas en cuanto a la
estabilidad, la estructura o el comportamiento químico de los complejos. Actualmente
se conocen muchos sustituyentes que pueden ser incorporados al anillo
ciclopentadienilo, pero se podrían destacar dos grandes grupos: los sustituyentes alquilo
(representados por el anillo pentametilciclopentadienilo, Cp*) o los sustituyentes
sililo.14
Particularmente útiles son los ligandos llamados ansa-metaloceno formados por
un grupo actuando de puente entre dos anillos ciclopentadienilo. Generalmente como
sistema puente puede actuar un grupo basado en átomos de carbono, o grupos sililo. Un
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 39
interés más reciente se ha centrado en el estudio sobre complejos ciclopentadienilo-silil-
amido que proporcionan catalizadores excelentes en procesos de polimerización y
copolimerización de olefinas.15
Síntesis de complejos monociclopentadienilo
En el año 1980, Clark y colaboradores describieron la síntesis de {(5-C5H5)TiCl3},
con altos rendimientos, mediante la reacción de TiCl4 con {C5H5SiMe3} (HCpTMS
).16
Sorprendentemente, {(5-C5H5)ZrCl3} no había sido preparado por un procedimiento
análogo. Se han realizado muchos intentos para conseguir introducir, mediante una
reacción directa, un solo anillo ciclopentadienilo a partir del reactivo comercial ZrCl4
con HCpTMS
. Esta reacción transcurre con la formación de {(5-C5H5)2ZrCl2} y la
generación de {(5-C5H5)ZrCl3}n como producto secundario.
17
Esta diferencia de comportamiento se ha atribuido a las condiciones de reacción
heterogéneas en las que debe transcurrir el proceso a partir del sólido insoluble ZrCl4.
Los intentos de usar complejos solubles de tipo ZrCl4.2OR2, formados a partir del
tratamiento de ZrCl4 con varios éteres (por ejemplo, Et2O, (i-Pr)2O y PhOCH3) en
relación estequiométrica 2[éter]:1[Zr] no han conducido a ninguna mejora apreciable de
la reacción. Sin embargo, la preparación in situ de un complejo soluble a partir del
tratamiento de ZrCl4 con (CH3)2S y posteriormente con HCpTMS
conduce a la formación
de {(5-C5H5)ZrCl3(SMe2)2} con altos rendimientos. La labilidad relativa del ligando
SMe2 en este complejo impide su aislamiento en forma analíticamente pura en estado
sólido, pero la adición de 1,2-dimetoxietano (DME, 5eq) permite aislar el complejo
{(5-C5H5)ZrCl3.DME}
18 con un rendimiento del 69-74 % (Esquema 2.1).
19
Esquema 2.1
La reacción de una disolución de HCpTMS
en hexano con n-BuLi a 0 °C permite obtener
una suspensión blanca con la formación de la correspondiente sal de litio insoluble. La
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 40
adición de diclorodimetilsilano a estas suspensiones permite obtener el ciclopentadieno
{C5H4(SiMe2Cl)(SiMe3)},17
soluble en hexano, que puede ser purificado con destilación
(65 °C/1 x 10-2
mmHg) (Esquema 2.2).
Esquema 2.2
El ciclopentadieno {C5H4(SiMe3)(SiMe2Cl)} reacciona con 1 equivalente de TiCl4 a
temperatura ambiente y con 1 equivalente de ZrCl4 a T = 100 °C para dar los
correspondientes complejos monociclopentadienilo {(η5-C5H4-SiMe2Cl)MCl3} (M= Ti;
Zr) (Esquema 2.3).20
Esquema 2.3
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 41
2.1.2. Complejos de metales del grupo 4 con ligandos oxima
Comparado con los estudios desarrollados con otros metales, los complejos oximato
(el grupo oxima actúa como ligando monoaniónico) de metales del grupo 4 son
relativamente escasos en la bibliografía. Titanio y circonio forman complejos oximato
en los que este ligando puede presentar diferentes formas de coordinación, algunos
ejemplos de los cuales se representan en el Esquema 2.4.
La forma de coordinación más habitual es la coordinación k2-N,O observada en los
complejos mononucleares {Ti(ONC10H16)4}·2CH2Cl2 I21
(que representa uno de los
pocos ejemplos de complejos oximato de titanio), {(η5-C5H5)2Ti(H2O)(oximato)}X II
(X = NO3, Cl, Br, ClO4),22
{Zr(acac)2[ONC(Me)py-2]2} III,23
y en el derivado dinuclear
{Ti2(oximato)2(OiPr)4} IV.
24
Esquema 2.4
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 42
El ligando oximato presenta dos puntos de coordinación que poseen carácter de base
dura de Lewis y los metales del grupo 4 suelen ser ácidos duros de Lewis, por lo que es
fácil encontrar ejemplos de coordinación múltiple del grupo =N-O, incluso formando
disposiciones puente como en el derivado {Ti3(oximato)2(OiPr)8} V (Esquema 2.5).
24
Una coordinación 2-k-O se observa en el complejo {(η5-C5H5)2M(dioximato)} (M=
Ti, Zr) VI (Esquema 2.5).25
Esquema 2.5
Por otro lado, los sistemas dioxima pueden sufrir un proceso de desprotonación
selectivo sobre una de las funcionalizaciones oxima y convertir la molécula neutra en un
ligando monoaniónico. Estos ligandos exhiben un modo de unión especial al centro
metálico, puesto que la carga negativa que se encuentra sobre uno de los átomos de
oxígeno no se utiliza para enlazarse al metal, sino que se dispone deslocalizada en las
interacciones de hidrógeno que se establecen en el complejo. Algunos ejemplos se
representan en el esquema 2.6 {M(OBun)2(DMO)2} (M= Ti o Zr ; DMO =
dimetiloximato) VII, {M(OBun)2(SAO)2} (M= Ti o Zr ; SAO= salicilaldoximato)
VIII.26
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 43
Esquema 2.6
2.1.3. Objetivos
En base a estos antecedentes y los descritos en el capítulo 1 de esta memoria, nos
propusimos al comienzo del trabajo que ha dado origen a esta Tesis, como objetivo
general sintetizar y estudiar complejos de titanio y circonio con anillos ciclopentadienilo
y con ligandos derivados de terpenos funcionalizados con grupos oxima y amina. De
forma más concreta, los objetivos planteados fueron:
1-Sintetizar complejos monociclopentadienilo de titanio y circonio estabilizados
por coordinación de ligandos derivados de R-limoneno.
2-Sintetizar complejos diciclopentadienilo de titanio estabilizados por
coordinación de ligandos derivados de R-limoneno.
3-Estudiar el comportamiento estructural de los complejos sintetizados en estado
sólido (cuando sea posible la obtención de monocristales) y en disolución.
Este tipo de complejos resultan interesantes no solamente desde la perspectiva del
conocimiento fundamental, sino porque además, la presencia de grupos oxima y amina
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 44
puede ayudar a generar el establecimiento de interacciones de enlace de hidrógeno, que
pueden proporcionar diferentes propiedades interesantes a los complejos resultantes.
2.2. Síntesis y caracterización de precursores de ligandos bifuncionales
derivados de R-limoneno.
Los precursores amino-oxima de los ligandos utilizados en este trabajo y
representados en el Esquema 2.7, (2S,5R)-{RHN-NOH}, (R =Ph 1, Bn 2, pic 3 y
(CH2)3N(CH3)2 4) se sintetizaron utilizando el método ya descrito en el capítulo anterior
(Esquema 1.8). Los derivados 1-4 son sólidos de colores blancos y estables en contacto
con la atmósfera durante largos periodos de tiempo. Todos ellos son solubles en
disolventes como éter, tolueno, THF, diclorometano o cloroformo e insolubles en
hexano.
Esquema 2.7
Estudio estructural
La caracterización de los derivados 1-3 mediante espectroscopia de resonancia
magnética nuclear de 1H y
13C, espectroscopia de infrarrojo y análisis elemental está
publicada con anterioridad. 27
Nosotros hemos completado la caracterización de estos tres compuestos con
experimentos bidimensionales de 1H-
1H COSY,
1H-
13C HSQCed y
1H-
13C HMBC, que
permiten asignar inequívocamente cada una de las resonancias encontradas en los
espectros de RMN de 1H y
13C. Además, hemos realizado los espectros de
1H-
15N
HMBC que permiten conocer los desplazamientos de los átomos de nitrógeno que no
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 45
han sido publicados con anterioridad. El derivado 4 ha sido además caracterizado por
primera vez. Todos estos datos estructurales nos han resultado de utilidad a la hora de
caracterizar, posteriormente, los complejos metálicos de titanio y rutenio que se
describen en esta memoria. Por esta razón, incluimos a continuación los datos
estructurales obtenidos para dichos compuestos 1-4.
Espectroscopia de Infrarrojo
En la tabla 2.1 se recogen las asignaciones de las bandas de vibración que
consideramos más representativas. Los espectros se realizaron en pastilla de KBr.
Los espectros de IR nos permiten confirmar la presencia en estos compuestos de la
función NH y NOH. Las moléculas tienen un espectro de IR muy parecido. Las dos
bandas más significativas corresponden a la vibración de tensión del doble enlace C=N
del grupo oxima, situada en el intervalo habitual, y a las vibraciones de los enlaces O-H
y N-H, observadas dentro del intervalo de 3400-3100 cm–1
. El compuesto 3 presenta
dos bandas características que aparecen a 1595 y 1570 cm–1
asignadas a la vibración
C=N del fragmento piridina. Esta asignación se realiza mediante la comparación de los
espectros de IR de los compuestos 1, 2, 3 y 4 realizados en las mismas condiciones.
Tabla 2.1: Asignación de las vibraciones de enlace, ν (cm–1
), para los derivados 1-4.
NH ; NOH C=N
Compuesto 1 3270 ancha 1644, 1601
Compuesto 2 3270 ancha 1644, 1601
Compuesto 3 3313, 3100 ancha 1649, 1595 (pir), 1570 (pir)
Compuesto 4 3250 ancha 1647
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 46
Espectroscopia de RMN
Los derivados 1-4 se han caracterizado mediante RMN de 1H, APT-
13C y técnicas
bidimensionales como COSY 1H-
1H, HSQC
1H-
13C, HMBC
1H-
13C y
1H-
15N. Las
Tablas 2.2-2.7 recogen las asignaciones realizadas para cada una de las señales
observadas. El disolvente generalmente usado ha sido CDCl3. Para el derivado 3, se ha
realizado, también, la caracterización en C6D6 y CD3OD, con la intención de comprobar
las variaciones de las resonancias en los diferentes disolventes, que nos permitirán
después una adecuada comparación entre éstas y las señales debidas a algunos de los
complejos metálicos preparados.
En los espectros de RMN de 1H se observa, para todos los derivados, un conjunto de
señales correspondientes a la inequivalencia de todos los protones, como resultado de la
quiralidad de las moléculas. La misma asimetría se observa en los espectros
correspondientes de RMN de 13
C. Para la asignación de las señales se ha seguido la
numeración establecida en el esquema 2.7.
El juego de señales característico en RMN de 1H consta de nueve multipletes debidos a
los protones de los grupos =CH2, -CH2 y CH del sistema cíclico, junto con dos
singletes debidos a los dos grupos metilo restantes e inequivalentes entre sí. Los
experimentos bidimensionales de RMN COSY 1H-
1H, realizados para los derivados 1-4,
permiten asignar inequívocamente cada uno de los fragmentos –CH2 presentes en el
ciclo terpénico. Además de este juego que va a ser común a todos los derivados amino-
oxima, se observan las señales correspondientes al sustituyente alquilo o arilo del grupo
amino, tal y como queda reflejado en las tablas 2.2-2.7.
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 47
Tabla 2.2: Datos de RMN 1H (δ en ppm, J en Hz, CDCl3, 25 °C) para los compuestos
1-4
CDCl3 1 2 3 4
N-OH 8,41
(1H, s ancha)
9,40
(1H, s ancha)
9,80
(1H, s ancha)
9,06
(1H, s ancha)
R R=Ph:
C6H5:
7,13 (2H, m)
6,70 (3H, m)
R=Bn:
C6H5: 7,23
(5H,m)
CH2: 3,72, 3,45
(cada uno 1H,
d, J = 13)
R=Pic:
NC5H4: 8,49
(1H, d, J = 8)
7,60
(1H, dd, J = 8)
7,28
(1H, d, J = 8)
7,11
(1H, dd, J = 8)
CH2: 3,87, 3,61
(cada uno 1H, d, J =
14)
R=(CH2)3N(CH3)
:
CH2: 2,61, 2,30,
2,27, 1,62 (cada
uno 2H, m CH27-
9)
CH3: 2,20 (6H,
s)
CH2= 4,75
(2H, s ancha)
4,79
(2H, s ancha)
4,75
(2H, s ancha)
4,75
(2H, s ancha)
CH26 3,30
(1H, d, J = 12)
2,00
(1H, m)
3,36
(1H, d, J = 12)
1,77
(1H, dd, J = 12,
J = 3)
3,28
(1H, d, J = 12)
2,03
(1H, m)
3,29
(1H, dd, J = 13,
J = 2)
1,85
(1H, m)
NH 3,57
(1H, s ancha)
No se observa 2,60
(1H, s ancha)
No se observa
CH23 2,02
(1H, d, J = 12)
1,73 (1H, m)
1,89
(1H, m)
1,60 (1H, m)
2,00
(1H, dd, J = 12, J = 1)
1,69 (1H, m)
1,85
(1H, m)
1,53 (1H, m)
CH3CCH
2,00 (1H, m) 2,06 (1H, m) 2,09 (1H, m) 2,21 (1H, m)
CH24 1,84 (1H, m)
1,69 (1H, m)
1,94
(1H, d, J = 12)
1,60 (1H, m)
2,00
(1H, dd, J = 12, J = 1)
1,69 (1H, m)
2,02 (1H, m)
1.62 (1H, m)
CH3C=CH2 1,74 (3H, s) 1,78 (3H, s) 1,75 (3H, s) 1,75 (3H, s)
CH3CNH 1,47 (3H, s) 1,36 (3H, s) 1,32 (3H, s) 1,21 (3H, s)
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 48
En los espectros de RMN de 13
C de nuevo se observan tantas señales como carbonos
tienen los derivados estudiados, ya que todos son inequivalentes entre sí. Los
experimentos de RMN de 13
C APT permiten la obtención de señales de diferente fase
para los carbonos primarios y terciarios () y secundarios y cuaternarios o ipso (o todos
aquellos que no poseen enlaces directos C-H) (). Los experimentos bidimensionales de
RMN de HSQC 1H-
13C permiten, además, relacionar las señales de carbonos y protones
asociadas a un enlace. Mediante el experimento de correlación de RMN de HMBC 1H-
13C observamos la asociación entre señales de protones y carbonos que están
relacionados a una distancia de dos o más enlaces. Esta técnica nos permite identificar
cada uno de los carbonos que no poseen enlaces C-H y también nos permite distinguir
los grupos NHCCH3, =CCH3 y CH23,4,6
. Los protones del grupo CH3CNH se
encuentran acoplados, en estos experimentos, con el carbono cuaternario del grupo
CqNH y el grupo CH23, mientras el carbono del grupo Cq=CH2 se asocia con los
protones de los fragmentos CH, =CH2 y CH3C=CH2. El grupo CqNOH se acopla con
los protones de CH26 y de CH3CNH. En cuanto a los Cipso de los anillos aromáticos de
los sustituyentes Bn y Pic de los compuestos 2 y 3, el Cipso del grupo bencilo está
acoplado con todos los protones del fragmento CH2-C6H5. Análogamente, el Cipso del
grupo piridina se asocia con uno de los protones del grupo –CH2- de la picolilamina y
con tres de las resonancias observadas para el fragmento NC5H4.
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 49
Tabla 2.3: Datos de RMN 13
C (δ en ppm, CDCl3, 25 °C) para los compuestos 1- 4
CDCl3 1 2 3 4
CqNOH 164,9 163,0 162,4 162,8
=Cq 148,5 148,9 148,9 148,9
R C6H5: 146,7 (;
Cipso-Ph)
129,5, 118,4,
115,2 (todas )
C6H5: 141,2
(; Cipso-Ph)
128,7, 128,5,
127,2 (todas )
CH2: 47,2 ()
NC5H4: 161,1
(; Cipso-Pic)
149,2, 136,8,
122,7, 122,1
(todas )
CH2: 48,1 ()
59,1 CH29)
46,0 (; N(CH3)2)
41,7 CH27)
28,3 (CH28)
CH2= 109,9 () 109,7 () 109,6 () 109,6 ()
CqNH 57,0 () 57,0 () 56,9 () 56,6 ()
CHCCH2= 45,9 () 45,1 () 45,0 () 44,8 ()
CH23 43,5 () 40,8 () 40,5 () 40,6 ()
CH24
26,7 () 26,4 () 26,4 () 26,4 ()
CH26 26,0 () 25,8 () 25,6 () 25,5 ()
CH3CNH 23,2 () 23,5 () 23,5 () 23,1 ()
CH3C=CH2 21,0 () 21,0 () 21,0 () 21,2 ()
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 50
Tabla 2.4: Datos de RMN 1H (δ en ppm, J en Hz, CD3OD y C6D6, 25 °C) para el
derivado 3
Derivado 3 CD3OD C6D6
NOH No se observa 10,83 (1H, sancha)
NH No se observa No se observa
CH2-NC5H4 8,45 (1H, d, J = 7)
7,75 (1H, dd, J = 7)
7,43 (1H, dd, J = 7)
7,25 (1H, dd, J = 7)
3,99 (1H, d, J = 14)
3,76 (1H, d, J = 14)
8,38, 6,56
(cada uno 1H, d, J = 7)
7,02, 6,94
(cada uno 1H, dd, J = 7)
3,99, 3,76
(cada uno 1H, d, J = 14)
CH2= 4,78 (1H, s)
4,75 (1H, s)
4,83 (1H, s)
4,76 (1H, s)
CH26 3,22 (1H, dd, J = 12, J = 3)
1,83 (1H, m)
3,72 (1H, d, J = 12)
2,21 (1H, m)
CHCCH2= 2,05 (1H, dd, J = 12) 2,05 (1H, dd, J = 12)
CH23 1,93 (1H, dd, J = 12)
1,64 (1H, m)
1,85 (1H, m)
1,44 (1H, m)
CH24 1,93 (1H, dd, J = 12)
1,57 (1H, dd, J = 12, J = 3)
1,85 (1H, m)
1,44 (1H, m)
CH3C=CH2 1,76 (3H, s) 1,65 (3H, s)
CH3CNH 1,28 (3H, s) 1,50 (3H, s)
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 51
Tabla 2.5: Datos de RMN 1H y
13C (δ en ppm, J en Hz, C6D6, 25 °C) para el derivado
1
Derivado 1 RMN 1H RMN 13C
CqNOH 165,0 (
=Cq 148,9 (
NOH 9,40 (1H, s ancha)
C5H5 7,07 (2H, dd, J = 7)
6,74 (2H, d, J = 7)
6,71 (1H, dd, J = 7)
147,6 (; Cipso-Ph)
130,2, 119,3, 116,1
(todas )
CH2= 4,69 (2H, s ancha) 110,4 (
CqNH 57,5 (
CH26 3,58 (1H, d, J = 11)
2,03 (1H, dd, J = 11)
26,8 (
NH 3,09 (1H, s ancha)
CHCCH2= 2,09 (1H, dd, J = 11) 46,5 ()
CH23 1,32, 1,32
(los dos a 1H, dos m)
43,8 (
CH24 1,56 (1H, m)
1,29 (1H, m)
27,3 (
CH3C=CH2 1,54 (3H, s) 23,8 ()
CH3CNH 1,52 (3H, s) 21,2 ()
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 52
Tabla 2.6: Datos de RMN 13
C (δ en ppm, CD3OD y C6D6, 25 °C) para el derivado 3
Derivado 3 CD3OD C6D6
CqNOH 161,8 ( 162,1 (
=Cq 150,0 ( 149,7 (
CH2-NC5H4 NC5H4:161,0 (; Cipso-Pir)
149,6, 138,5, 124,0, 123,4
(todas )
CH2: 48,3 (
NC5H4:161,6 (; Cipso-Pir)
149,6, 136,8, 123,0, 122,3
(todas )
CH2: 48,9 (
CH2= 109,9 ( 110,3 (
CqNH 57,7 ( 57,5 (
CHCCH2=
46,0 () 45,9 ()
CH23 41,1 ( 41,5 (
CH24 27,2 ( 27,2 (
CH26 26,2 ( 26,5 (
CH3CNH 23,6 () 24,4 ()
CH3C=CH2 20,8 () 21,3 ()
Los datos de RMN 1H-
15N HMBC (Tabla 2.7) nos permiten identificar la presencia de
los átomos de nitrógeno de diferente naturaleza presentes en estos derivados.
Para 1-4 se observan asociaciones entre la resonancia a 84.1 (1), 60.0 (2), 51.8 (3) y
55.3 (4) con los protones asignados al grupo CH3CNH y al fragmento CH23.
Las
resonancias a δ 343.5 (1), 340.0 (2), 343.2 (3) y 344.3 (4) quedan acopladas en los
espectros a uno de los protones del grupo CH26 y a la señal de protón del grupo -OH. El
nitrógeno del grupo C5H4N de 3 se asigna a la señal que aparece a δ 305,8 asociada a
los protones del grupo CH2NC5H4. Para el derivado 4 se observa un acoplamiento entre
el nitrógeno del grupo -N(CH3)2 con los protones de los grupos CH3 y CH28.
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 53
Tabla 2.7: Datos de RMN 15
N (δ en ppm, CDCl3 CD3OD y C6D6, 25 °C) para los
compuestos 1-4
CDCl3
1 2 3 4
NHPh 84,1
NOH 343,5
NHBn 60,0
NOH 340,0
NHCH2Pir 51,8
C5H4N 305,3
NOH 343,2
(CH3)2N 27,5
NH 55,3
NOH 344,3
CD3OD
NH 49,8
C5H4N 299,0
NOH 351,5
C6D6
NH 49,8
NOH 351,5
NHCH2Py 50,7
C5H4N 306,2
NOH 346,7
Solubilidad y estabilidad en agua de los compuestos 1-3
Los compuestos 1-3 son escasamente solubles en agua. Sin embargo, los
correspondientes derivados amonio-oxima 1·HCl, 2·HCl, y 3·HCl, son solubles y
estables en H2O durante varios días, así como en mezclas de H2O:DMSO = 9:1.
2.3. Síntesis, caracterización y reactividad de complejos
ciclopentadienilo de titanio y circonio con ligandos bifuncionales
derivados de R-limoneno.
2.3.1. Síntesis y caracterización de complejos monociclopentadienilo de titanio y
circonio con ligandos amonio-oximato derivados de R-limoneno.
La reacción de {(5-C5H5)TiCl3} o {(
5-C5H5)ZrCl3(DME)} con los derivados
amino-oxima 1 o 2 en estequiometrías 1:1 conduce a la formación de los complejos
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 54
amonio-oximato {(5-C5H5)MCl2(RNH·HCl-k
2NO)} (M = Ti R = Ph (5), Bn (6); M =
Zr R = Ph (7), Bn (8)) (Esquema 2.8).
La reacción transcurre con desprotonación de la función alcohol de la oxima y
eliminación de HCl. En ausencia de una base externa el HCl eliminado forma un aducto
con la función amina de la amino-oxima generando el sistema amonio –NHR·HCl. Los
derivados 5 y 6 se obtienen como sólidos de color amarillo, mientras que 8 es un sólido
de gris claro. Todos ellos son solubles en tetrahidrofurano, cloroformo, benceno o
tolueno y poco solubles o insolubles en hexano o dietiléter. Son inestables en presencia
de aire y agua, tanto en estado sólido como en disolución.
Esquema 2.8
Estudio Estructural
Los derivados 5-8 han sido caracterizados mediante métodos espectroscópicos de
RMN de 1H,
13C y
15N, completados con experimentos bidimensionales de
1H-
1H
COSY, 1H-
13C HSQCed,
1H-
13C HMBC,
1H-
15N HMBC, que permiten la asignación
inequívoca de cada una de las señales observadas en estos espectros. La caracterización
se ha completado, en el caso de los derivados 5, 6 y 8 con los datos de espectroscopia
IR y análisis elemental CHN. Los datos de análisis elemental de estos complejos se
recogen en la parte experimental de esta memoria
Espectroscopia de Infrarrojo
La comparación de los datos de IR de los precursores de los ligandos 1 y 2 con los
correspondientes complejos metálicos 5, 6 y 8 nos permiten asignar las bandas más
características de cada uno de ellos, tal y como aparece en la Tabla 2.8. Las señales más
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 55
representativas son las vibraciones asignadas a la función NH·HCl y al enlace C=N del
grupo oxima.
Tabla 2.8: Asignación de las vibraciones de enlace, ν (cm–1
), para los derivados 5, 6 y
8.
NH·HCl C=Noxima
Complejo 5 2812 ancha 1644, 1602, 1563
Complejo 6 2785 ancha 1642, 1572
Complejo 8 3110 ancha 1643, 1573
Espectroscopia de RMN
Los datos de espectroscopia de RMN de 1H,
13C y
15N en CDCl3 de cada uno de los
complejos 5-8 se recogen en las tablas 2.9-2.13 y se comentan a continuación.
Los espectros de RMN de 1H de los derivados 5- 8 presentan un juego de señales
común que pone de manifiesto la ausencia de simetría molecular. Se observan señales
anchas características correspondientes al grupo -RNH·HCl a 11,62 (5); 10,34 y 9,86
(6), 9,42 (7); 8,28 y 7,37 (8). Los espectros de RMN de COSY 1H-
1H de los complejos
6 y 8 permiten observar la asociación entre estas dos resonancias mencionadas y las
señales asignadas a los hidrógenos del grupo -CH2 del sustituyente bencilo,
confirmando la asignación realizada.
Además, en todos ellos se observa una señal debida a los cinco hidrógenos
equivalentes del grupo ciclopentadienilo. Los protones del ligando amonio-oximato
generan nueve resonancias debidas a los grupos CH2=, CH y CH23,4,6
que integran cada
una a 1H, junto con dos singletes debidos a los dos grupos metilo restantes de integrales
relativas 3:3.
Además de este juego característico y que va a ser común a todos los derivados de
titanio y circonio sintetizados en este capítulo, los complejos 5-8 presentan, en la zona
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 56
de campo bajo, las resonancias características de los anillos fenilo. Para los complejos 6
y 8 se observan además, dos multipletes debidos a los dos hidrógenos inequivalentes del
grupo –CH2 del sustituyente bencilo.
Tabla 2.9: Datos de RMN de 1H (δ en ppm, J en Hz, CDCl3, 25ºC) para los complejos
5 y 6.
CDCl3 Complejo 5
Complejo 6
NH·HCl 11,62 (2H, s ancha) 10,34 (1H, s ancha)
9,86 (1H, s ancha)
R C6H5: 7,21 (5H, m) C6H5: 7,66 (2H, d, J= 5)
7,19 (3H, m)
CH2: 4,12 (1H, m)
3,97 (1H, m)
C5H5 6,63 (5H, s) 6,84 (5H, s)
CH2= 4,86 (1H, s)
4,80 (1H, s)
4,84 (1H, s)
4,78 (1H, s)
CH26 3,19 (1H, m)
3,18 (1H, m)
2,80 (1H, d, J = 13)
2,44 (1H, m)
CH23 3,07 (1H, m)
1,84 (1H, m)
2,91 (1H, d, J = 14)
1,75 (1H, m)
CH24 2,45 (1H, m)
1,44 (1H, m)
2,64 (1H, m)
1,58 (1H, m)
CHCCH2= 2,17 (1H, m) 2,05 (1H, m)
CH3CCH2= 1,77 (3H, s) 2,08 (3H, s)
CH3C-N 1,76 (3H, s) 1,77 (3H, s)
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 57
Tabla 2.10: Datos de RMN de 1H (δ en ppm, J en Hz, CDCl3, 25ºC) para los
complejos 7 y 8.
CDCl3 Complejo 7
Complejo 8
NH·HCl 9,42 (2H, s ancha)
8,28 (1H, s ancha)
7,73 (1H, s ancha)
R C6H5: 7,49 (5H, m)
C6H5: 7,52 (2H, ancha)
7,39 (3H, ancha)
CH2: 4,48; 4,33 (cada
una a 1H, m)
C5H5 6,67 (5H, s) 6,75 (5H, s)
CH2= 4,71 (1H, s)
4,52 (1H, s)
4,87 (1H, s)
4,63 (1H, s)
CH26 2,79 (1H, dd, J = 17; J= 5)
2,39 (1H, m)
3,20 (1H, d, J = 16)
2,49 (1H, dd, J = 16; J = 5)
CH23 2,39 (1H, m)
1,72 (1H, m)
1,95 (1H, m)
1,95 (1H, m)
CH24 1,54 (1H, m)
1,02 (1H, m)
1,95 (1H, m)
1,81 (1H, m)
CHCCH2= 2,23 (1H, s ancha) 2,56 (1H, s ancha)
CH3CCH2= 1,64 (3H, s) 1,68 (3H, s)
CH3C-N 1,82 (3H, s) 1,73 (3H, s)
El espectro de 13
C-APT junto con los espectros bidimensionales de 1H-
13C HSQC y –
HMBC nos permiten asignar cada carbono de los complejos 5-8, análogamente a como
se ha explicado anteriormente para los precursores de los ligandos 1-4.
Se observan para cada complejo estudiado, siete señales en fase positiva, tres de ellas
debidas a los carbonos del grupo fenilo, una correspondiente a los carbonos
equivalentes del grupo ciclopentadienilo, dos asignadas a los dos grupos CH3 y una para
el grupo CH. En fase negativa se observan ocho resonancias debidas a los carbonos
cuaternarios de los grupos MONCq (M= Ti o Zr), CqCH2=, CqNH, al Cipso del grupo
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 58
fenilo y al carbono del grupo CH2=. Para 6 y 8 se observa además un señal adicional
asignada al fragmento metileno -CH2Ph.
La coordinación del grupo oxima al centro metálico queda confirmada para 5-8 por el
desplazamiento a campo alto de las resonancias asignadas al carbono MONCq (M= Ti o
Zr) ( 154,1 (5), 155,1 (6), 148,5 (7), 148.1 (8)) respecto a aquellas asignada al carbono
del grupo Cq=NOH en los derivados 1 ( 164,9) y 2 ( 163,2). La señal asignada al
carbono CqNH se desplaza a campo bajo en los compuestos metálicos ( 66,7 (5), 63,5
(6), 67,4 (7), 65,0 (8)), como consecuencia probablemente del menor apantallamiento
sufrido por el carbono enlazado al grupo amonio respecto al del grupo amino de los
derivados de partida ( 57,0 (1), 57,0 (2)).
Tabla 2.11: Datos de RMN de 13
C (δ en ppm, CDCl3, 25ºC) para los complejos 5 y 6.
Complejo 5 Complejo 6
TiONCq 154,1 () 155,1 ()
=Cq 147,0 () 146,9 ()
R C6H5: 132,1 (; Cipso-Ph)
129,6, 129,5, 126,1
(todas )
C6H5: 130,9 (; Cipso-Ph)
131,7, 129,3, 128,7
(todas )
CH2: 47,6 ()
C5H5 121,7 () 122,1 ()
CH2= 111,7 () 111,7 ()
CqNHR 66,7) 63,5 ()
CH3CCH 46,3 () 46,2 ()
CH23 38,9 () 39,0 ()
CH26 32,9 () 32,4)
CH24 25,5 () 25,8 ()
CH3CNH 21,9 () 21,4 ()
CH3C=CH2 21,0 () 21,0 ()
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 59
Tabla 2.12: Datos de RMN de 13
C (δ en ppm, CDCl3, 25ºC) para los complejos 7 y 8.
Complejo 7 Complejo 8
ZrONCq 148,5 () 148,1 ()
=Cq 145,5 () 144,1 ()
R C6H5: 131,5 (; Cipso-Ph)
131,1, 130,3, 125,7
(todas )
CC6H5: 130,5 (; Cipso-Ph)
130,8, 130,4, 130,2, 129,6,
129,2 (todas )
CH2: 47,7 ()
C5H5 118,1 () 118,2 ()
CH2= 112,1 () 113,7 ()
CqNHR·HCl 67,4 () 65,0 ()
CH3CCH 39,9 () 39,2 ()
CH23 32,5 () 30,2 ()
CH26 31,6 () 29,7 ()
CH24 24,9 () 24,1 ()
CH3CNH 25,5 () 23,2 ()
CH3C=CH2 20,9 () 22,0 ()
Los espectros de 15
N-HMBC de los complejos 5-8 permiten confirmar la presencia de
dos nitrógenos diferentes. La resonancia observada a 79,8 (5), 67,3 (6), 90,3 (7), 74,3
(8) se asigna al grupo NH·HCl por la correlación de la misma con los protones de los
grupos CH3CqNH y/o CH23. En el espectro del derivado 6 se observa además la
asociación de la señal debida al N amónico con uno de los hidrógenos del sistema
NH·HCl (δ 9,86 en tabla 2.9). La señal observada a 336,6 (5), 331,8 (6), 335,9 (7) y
330,5 (8) se asigna al grupo MNOCq por su asociación con las resonancias del grupo
CH26. La coordinación del grupo oximato al átomo metálico produce un desplazamiento
a campo alto de las señales de nitrógeno del grupo MNOCq respecto a las encontradas
en 1 (343,5) y 2 (340,0).
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 60
Tabla 2.13: Datos de RMN de 15
N (δ en ppm, CDCl3, 25ºC) para los complejos 5, 6, 7
y 8.
CDCl3 Complejo 5 Complejo 6 Complejo 7 Complejo 8
NH·HCl 79,8 67,3 90,3 74,3
MONCq 333,6 331,8 335,9 330,5
2.3.2. Reactividad de complejos monociclopentadienilo de titanio y circonio con
ligandos amonio-oximato con NEt3.
La reacción de los complejos 5 o 7 con NEt3 en cantidades estequiométricas 1:1, en
tolueno, conduce a la formación de los derivados amino-oximato {5-
C5H5)MCl2(PhHN-k2NO)}, (M = Ti (9), Zr (10)) (Esquema 2.9), como resultado de la
eliminación del cloruro de hidrogeno mediante la formación de la sal NEt3·HCl. El
derivado 9 se obtiene como un sólido amarillo soluble en tetrahidrofurano,
diclorometano, cloroformo, benceno y tolueno e insoluble en hexano o dietil éter. El
complejo 10 se obtiene como producto mayoritario, siempre impurificado con NEt3·HCl
y otras señales minoritarias que no han podido ser caracterizadas.
Esquema 2.9
El calentamiento de una disolución en tolueno del derivado 5 en presencia de NEt3
en estequiometría 1:2, a Tª = 80 ºC durante 20 horas permite la obtención del compuesto
{(5-C5H5)TiCl(kPhN-k
2NO)} (11) como un aceite de color rojo. Esta reacción implica
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 61
la desprotonación de la función amina, un proceso difícil de llevar a cabo en este tipo de
sistemas. El complejo es soluble en tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo,
benceno y tolueno e insoluble en hexano. Es inestable en presencia de aire y agua, tanto
en estado sólido como en disolución. (Esquema 2.10)
Esquema 2.10
El tratamiento análogo del complejo 7 con NEt3 en relación molar 1:2, o de los
derivados 6 o 8 con NEt3, en estequiometrías 1:1, 1:2, 1:3 o 1:30, respectivamente,
conduce siempre a una mezcla de compuestos que no han podido ser separados. Las
reacciones en C6D6, en tubos de RMN valvulados, se han monitorizado mediante RMN
de 1H, obteniéndose siempre análogos resultados, que se describen a continuación para
el complejo 6. Las disoluciones de 6 con NEt3 en relación 1:1 muestran, al cabo de 10
minutos a temperatura ambiente, la aparición de dos nuevas especies, que se obtienen
siempre junto con las señales ya asignadas al producto de partida 6, y que confirman la
no selectividad en los procesos de eliminación de HCl. Cuando la estequiometría
utilizada de 6 y NEt3 es de 1:2 o 1:3, se observan de nuevo, a temperatura ambiente, las
señales correspondientes a dos nuevas especies, que ya no coexisten con el derivado 6.
Las integrales relativas de ambos compuestos van variando al incrementar los tiempos
de reacción, hasta llegar a una proporción de aproximadamente 1:1, permaneciendo
entonces inalteradas hasta después de 24 horas a temperatura ambiente. El
calentamiento a 50 ºC no refleja cambios importantes en el proceso, mientras que el
aumento de temperatura hasta 60 ºC produce la desaparición de las resonancias
observadas y la aparición de nuevas señales que indican la descomposición térmica de
los productos inicialmente obtenidos. Después de repetidos esfuerzos por tratar de
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 62
deducir el tipo de sustancias que se pueden haber formado en estas reacciones no ha
sido posible llegar a una conclusión clara ni definitiva.
Estudio Estructural
Los derivados 9, 10 y 11 han sido caracterizado mediante métodos espectroscópicos
de RMN de 1H,
13C APT, y completados con experimentos bidimensionales de
1H-
1H
COSY, 1H-
13C HSQCed,
1H-
13C HMBC y
1H-
15N HMBC, que permiten la asignación
inequívoca de cada una de las señales observadas en estos espectros. El derivado 9 ha
sido también caracterizado mediante espectroscopia IR y difracción de Rayos X. El
análisis elemental de 11 se recoge en el apartado de la Parte Experimental de esta
memoria.
Espectroscopia de Infrarrojo
La comparación de los datos del espectro de IR del compuesto 9 con el obtenido para
5, pone de manifiesto cambios en las vibraciones asignadas a las funciones NH y C=N.
La variación del número de onda de la vibración de enlace NH en relación al observado
en el derivado 5 (2812 cm–1
) permite proponer la formación del grupo –NHPh.
Tabla2.14: Asignación de las vibraciones de enlace, ν (cm–1
), para el derivado 9.
NH C=Noxima
Complejo 9 3374 1641, 1601, 1574
Espectroscopia de RMN
Los datos de espectroscopia de RMN de 1H,
13C y
15N en CDCl3 de los complejos 9,
10 y 11 se recogen en las tablas 2.15-2.19 y se comentan a continuación.
El conjunto de señales observado en los espectros de RMN de 1H y
13C-APT de estos
tres nuevos derivados es similar a los descritos para los complejos 5 o 8 y las
asignaciones de cada una de las señales han sido realizadas de forma análoga.
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 63
Para los derivados 9 y 10, la característica más relevante del espectro de RMN de 1H es
la desaparición de la señal debida al grupo NH·HCl observadas en 5 o 7 y la aparición
de una señal a δ 3,74 (9), 3,62 (10) debida al grupo NH.
El espectro de 13
C-APT junto con los espectros bidimensionales de 1H-
13C HSQC
y –HMBC nos permiten identificar de nuevo los tres carbonos cuaternarios y el Cipso del
grupo fenilo. El carbono MONCq se desplaza a campo alto en relación a las resonancias
de ese mismo carbono en los complejos 5 o 7, mientras que las señales de los carbonos
unidos al grupo amino, CqNH y CipsoPh, se asemejan más en su desplazamiento químico
a las observadas para estos dos fragmentos en el derivado 1 de partida (ver tabla 2.3).
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 64
Tabla 2.15: Datos de RMN de 1H y
13C (δ en ppm, J en Hz, CDCl3, 25ºC) para el
complejo 9.
Complejo 9 RMN 1H RMN 13C
TiONCq 162,8 ()
=Cq 147,7 ()
Ph 7,17 (2H, m)
6,75 (2H, m), 6,75 (1H, m)
145,5 (; CipsoPh)
129,2, 118,6, 115,2
(todas )
C5H5 6,83 (5H, s) 121,2 ()
CH2= 4,78 (1H, s)
4,76 (1H, s)
110,2 ()
NH 3,74 (1H, ancha)
CqNHPh 57,7 ()
CH26 2,95 (1H, dd, J = 11, J = 2,4)
2,49 (1H, m)
32,0 ()
CHCCH2= 2,22 (1H, m) 43,3 ()
CH23 2,12 (1H, d, J = 10)
1,86 (1H, m)
46,2 ()
CH24 1,87 (1H, m)
1,75 (1H, m)
26,3 ()
CH3C-N 1,86 (3H, s) 23,2 ()
CH3CCH2= 1,75 (3H, s) 20,7 ()
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 65
Tabla 2.16: Datos de RMN de 1H y
13C (δ en ppm, J en Hz, CDCl3, 25ºC) para el
complejo 10.
Complejo 10 RMN 1H RMN 13C
ZrONCq 158,6 ()
=Cq 148,4 ()
Ph 7,00 (2H, dd, J = 7, J = 7)
6,80 (2H, d, J = 7)
6,57 (1H, dd, J = 7, J = 7)
146,4 (; Cipso-Ph)
129,2, 117,8, 115,4
(todas )
C5H5 6,63 (5H, s) 117,0 ()
CH2= 4,67 (2H, s ancha) 109,6 ()
CqNHPh 57,5 ()
NH 3,62
CH26 3,07 (1H, d, J= 10)
2,23 (1H, m)
30,6 ()
CHCCH2= 2,16 (1H, m) 45,4 ()
CH23 1,91, 1,91
(los dos a 1H, dos m)
43,0 ()
CH24 1,68, 1,68
(los dos a 1H, dos m)
26,7 ()
CH3C-N 1,70 (3H, s) 24,1 ()
CH3CCH2= 1,67 (3H, s) 21,2 ()
En cuanto a las resonancias de RMN de 15
N observadas en 9 o 10, la resonancia
debida al nitrógeno del grupo NHPh observada en los espectros RMN de 15
N para 9 (δ
85,1) y 10 (δ 85,9) aparece a desplazamientos muy similares a los observados para 5 y
7 (ver tabla 2.13), con desplazamientos químicos más similares al encontrado para el
derivado 1 ( 84,1, tabla 2.7). El mismo efecto se encuentra para la resonancia del
nitrógeno del grupo MONCq. Para el derivado 10 se observa, además, una señal
residual a 56,3 correspondiente al nitrógeno de NEt3·HCl que aparece siempre
impurificando las muestras analizadas.
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 66
Tabla 2.17: Datos de RMN de 15
N (δ en ppm, CDCl3, 25ºC) para los complejos 9 y 10
Complejo 9 Complejo 10
NHPh 85,1 85,9
MONCq 319,0 322,7
Para el derivado 11, la formación del sistema amido, Ti-NPh, provoca el
desplazamiento a campo bajo de la señal debida al carbono CqNTi respecto a la
encontrada en 5 o 9 ( 119,0 (11), 57,7 (9), 66,7 (5)). La formación del grupo Ti-
N(amido) queda confirmada también por el desplazamiento a campo bajo de la señal
del nitrógeno asignado a ese grupo en el complejo 11 (δ 253,2) en relación con la
observada para NHPh en el derivado 1 (δ 49,8 tabla 2.7), o para NH•HCl en los
derivados 5 (δ 79,8 en CDCl3, tabla 2.13) o 7 (δ 90,3 en CDCl3, tabla 2.13). Esta
importante variación en el desplazamiento puede explicarse por los cambios en la
hibridación del átomo de nitrógeno, como consecuencia de la formación de un enlace
Ti-N con carácter σ y π, tal y como se deduce de las estructuras de complejos amido
ciclopentadienilo conocidas.28
Por otro lado, la señal correspondiente al grupo Ti-ONCq
aparece para el complejo 11 a desplazamientos muy similares a los observados para 5 y
7 (tabla 2.13).
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 67
Tabla 2.18: Datos de RMN de 1H y
13C (δ en ppm, J en Hz, C6D6, 25ºC) para el
complejo 11.
Complejo 11 RMN 1H RMN 13C
TiONCq 170,0 ()
=Cq 145,1 ()
Ph 7,18 (2H, m)
6,93 (1H, m)
6,68 (2H, m)
153,0 (; Cipso-Ph)
129,9 ()
123,9 ()
120,3 ()
C5H5 6,41 (5H, s) 119,9 ()
CqNPh 119,0 ()
CH2= 4,75 (1H, s)
4,68 (1H, s)
114,4 ()
CHCCH2= 2,09 (1H, m) 43,8 ()
CH26 1,88 (1H, m)
1,89 (1H, m)
38,9 ()
CH23 1,63 (1H, m)
1,62 (1H, m)
22,4 ()
CH24 1,61 (1H, m)
1,52 (1H, m)
28,8 ()
CH3C-N 1,36 (3H, s) 20,3 ()
CH3CCH2= 1,34 (3H, s) 19,1 ()
Tabla 2.19: Datos de RMN de 15
N (δ en ppm, C6D6, 25ºC) para el complejo 11.
C6D6 Complejo 11
TiNPh 253,2
TiONCq 330,4
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 68
Estructura cristalina del compuesto 9
El enfriamiento a –20 °C de disoluciones del complejo 9 en tolueno permitió la
obtención de cristales adecuados para el estudio de su estructura mediante difracción de
Rayos-X (Figura 2.1).
Figura 2.1: Estructura cristalina del complejo 9
La estructura molecular del complejo 9 muestra que el átomo de titanio se encuentra
en un entorno de bipirámide trigonal fuertemente distorsionada. El fragmento oximato
está coordinado al centro metálico de forma bidentada, k2-NO. Los dos átomos de cloro
y el átomo de oxígeno del ligando oximato definen las posiciones ecuatoriales, y el
átomo de nitrógeno y el centroide del anillo ciclopentadienilo ocupan las posiciones
axiales de la bpt. Tanto las distancias (Å): N1-Ti 2,100; O1-Ti 1,885; N1-O1 1,401; N1-
C1 1,283; Ti-Cl2 2,2878; Ti-Cl3 2,3008 como los ángulos de enlace (°): C1-N1-O1
119,3; C1-N1-Ti 179,0; O1-N1-Ti 61,37; N1-O1-Ti 77,91; O1-Ti-N 40,71; O1-Ti-Cl2
115,81; N1-Ti-Cl2 88,92; O1-Ti-Cl3 107,98; N1-Ti-Cl3 88,11; Cl2-Ti-Cl3 105,58 se
encuentran dentro de los valores normalmente encontrados para este tipo de sistemas.29
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 69
2.3.3. Síntesis y caracterización de complejos diciclopentadienilo de titanio con
ligandos amino-oximato derivados de R-limoneno.
El complejo {(5-C5H5)2TiCl2} no reacciona con 1 en ausencia de amina externa, a
temperatura ambiente, ni en tolueno, ni en THF o diclorometano. El calentamiento de
las disoluciones de {(5-C5H5)2TiCl2} con 1 a Tª = 55 o 80 ºC conduce también a la
recuperación de los productos de partida inalterados. La menor acidez del centro
metálico del derivado diciclopentadienilo en comparación con los compuestos
monociclopentadienilo hace que la preparación de derivados diciclopentadienilo con
ligandos amonio-oximato no ha podido lograrse, puesto que en este caso la reactividad
es menor, por lo que se hace necesaria la adición de una base externa que favorezca la
eliminación de HCl.
La reacción de {(5-C5H5)2TiCl2} con 1 y NEt3 en relación estequiométrica 1:1:1
durante 5 horas a 50 ºC conduce a la formación del complejo {(5-C5H5)2TiCl(PhHN-
k2NO)} (12) como un sólido naranja (Esquema 2.11). El complejo 12 es soluble en
tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, benceno y tolueno, parcialmente soluble
en dietiléter e insoluble en disolventes como hexano.
Esquema 2.11
Estudio estructural
El derivado 12 ha sido caracterizado mediante métodos espectroscópicos de RMN de
1H,
13C,
15N, y completados con experimentos bidimensionales de
1H-
1H COSY,
1H-
13C
HSQCed, 1H-
13C HMBC,
1H-
15N HMBC, que permiten la asignación inequívoca de
cada una de las señales observadas en estos espectros. Los datos de análisis elemental se
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 70
recogen en la parte experimental de esta memoria. La caracterización se ha completado
además con los datos de espectroscopia IR.
Espectroscopia de Infrarrojo
En la tabla 2.20 se resumen los datos del espectro de IR del compuesto 12.
Tabla 2.20: Asignación de las vibraciones de enlace, ν (cm–1
), para el derivado 12.
NH C=Noxima
Complejo 12 3372 1644, 1606, 1601
Espectroscopia de RMN
Los datos de espectroscopia de RMN de 1H,
13C y
15N en CDCl3 del complejo 12 se
recogen en las tablas 2.21 y 2.22 y se comentan a continuación.
El espectro de 1H-RMN muestra un juego de señales común al observado en los
compuestos tratados anteriormente y que corresponde al sistema cíclico derivado del
limoneno. De acuerdo con la asimetría del complejo, los dos anillos ciclopentadienilo se
observan como dos singletes, de integrales relativas 5:5. La asimetría observada en el
espectro de RMN de 1H queda también confirmada mediante RMN de
13C. El espectro
de 13
C-APT junto con los espectros bidimensionales 1H-
13C HSQC y -HMBC permiten
asignar inequívocamente la resonancia de todos los carbonos del compuesto 12. Se
observan dos resonancias correspondientes a los cinco carbonos equivalentes de cada
uno de los grupos ciclopentadienilo, además de cinco señales debidas a los grupos CH,
CH2 y CH2= junto con dos resonancias más para los dos grupos metilo, y cuatro señales
asignadas a los átomos de carbono Cipso del grupo fenilo y TiONCq, CqNHPh y
CqCH2=.
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 71
Tabla 2.21: Datos de RMN de 1H y
13C (δ en ppm, J en Hz, CDCl3, 25ºC) para el
complejo 12
Complejo 12 RMN 1H RMN 13C
TiONCq 160,5 ()
=Cq 149,2 ()
Ph 7,15 (2H, dd, J = 7, J = 7)
6,76 (2H, d, J = 7)
6,72 (1H, dd, J = 7, J = 7)
C6H5: 147,0 (; Cipso-Ph)
129,4 ()
118,3 ()
115,8 ()
C5H5 6,40; 6,41 (cada una s, 5H) 117,2; 117,1 ()
CH2= 4,75 (1H, s)
4,72 (1H, s)
109,5 ()
NH 3,53 (1H, s ancha)
CqNHPh 57,4 ()
CH26 2,83 (1H, m)
1,83 (1H, m)
28,0 ()
CHCCH2= 2,15 (1H, m) 46,3 ()
CH23 2,01 (1H, m)
1,73 (1H, m)
44,0 ()
CH24 1,83 (1H, m)
1,63 (1H, m)
26,6 ()
CH3C-N 1,56 (3H, s) 23,7 ()
CH3CCH2= 1,76 (3H, s) 21,2 ()
En el espectro de 1H-
15N HMBC se observan de nuevo dos señales asignadas a los
dos nitrógenos inequivalentes de la molécula. La resonancia a 86,1 se correlaciona
con las resonancias de protón del grupo NH, y de los grupos CH23, CH3CNH y C6H5 (δ
1,73, 1,56 y 6,76). Este desplazamiento es muy similar al observado para los complejos
9 y 10 que presentan una disposición muy similar del grupo NHPh. Para el nitrógeno
asignado al grupo TiONCq, se observa la asociación con las resonancias de protón de
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 72
los grupos CH3CNH y CH26 (δ 1,73 y 1,83). El cambio de un anillo ciclopentadienilo
(complejo 12) por un ligando cloro del complejo 9 afecta de forma importante el
desplazamiento de la resonancia de este grupo coordinado al centro metálico, con un
desplazamiento de δ 400,2 a campo más bajo que el desplazamiento de este mismo
grupo observado en el complejo 9 (δ 319,0 tabla 2.17).
Tabla 2.22: Datos de RMN de 15
N (δ en ppm, CDCl3, 25ºC) para el complejo 12
Complejo 12
NHPh 86,1
TiONCq 400,2
2.4. Síntesis y caracterización de complejos
clorodimetilsililciclopentadienilo de titanio con ligandos bifuncionales
amonio-oximato derivados de R-limoneno.
La reacción de {(5-C5H4SiMe2Cl)TiCl3} con los derivados 1 y 2 se realizó en un
tubo valvulado en C6D6 y en relación estequiométrica 1:1, dando lugar, en ambos casos,
a disoluciones de color amarillo después de 5 min de reacción, que permiten la
caracterización espectroscópica mediante RMN de los complejos {(5-
C5H4SiMe2Cl)TiCl2(RNH·HCl-k2NO)} (R = Ph (13); Bn (14)). El complejo de partida
tiene dos centros reactivos, Ti-Cl y Si-Cl, que podrían en principio producir la reacción
de eliminación de HCl en presencia de los derivados oxima, para generar sistemas Ti-
ON= o Si-ON=. Los datos de los que disponemos permiten confirmar la formación, en
estas condiciones, de enlaces Ti-ON=, que dejan inalterado el grupo –Si-Cl.
Las reacciones de {(5-C5H4SiMe2Cl)TiCl3} con 1 o 2 a nivel preparativo y en
diferentes condiciones (temperatura ambiente o T = 50 ºC, en dietiléter o tolueno)
siempre conducen a una mezcla de los compuestos 13 o 14, respectivamente, que
aparecen impurificados con otros conjuntos de señales minoritarias en los espectros de
RMN, que no han podido ser asignados.
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 73
Esquema 2.12
Reacciones de {(5-C5H4SiMe2Cl)TiCl3} con los precursores de ligandos
bifuncionales en presencia de NEt3.
La reacción del compuesto {(5-C5H4SiMe2Cl)TiCl3} con 1 y NEt3, en tolueno y en
relación estequiométrica 1:1:1, conduce a una mezcla de productos no caracterizados,
entre los que es posible identificar la presencia del complejo amonio-oximato 13. En el
espectro de 1H-
29Si HMBC del crudo de reacción obtenido, se observa la aparición de
señales a –22.0, –3.0, 10.0 y 15.6 (13). Estas señales pueden explicarse con la
presencia de enlaces Si-N, Si-O y Si-Cl, que pueden proceder de los procesos
competitivos de eliminación de HCl a partir de los grupos =NOH, -NHR y Ti-Cl, Si-
Cl.28,30
Resultados análogos se obtienen cuando las mismas reacciones se llevan a cabo
en C6D6, en tubos de RMN valvulados, no pudiendo obtenerse productos únicos de
reacción en ninguna de las condiciones de tiempo (10 o 30 minutos, 1, 3, 5 ó 24 horas) y
temperatura ensayadas (22, 50 y 80 ºC).
Estudio estructural
Los derivados 13 y 14 han sido caracterizados mediante métodos espectroscópicos de
RMN de 1H,
13C,
15N, y completados con experimentos bidimensionales de
1H-
1H
COSY, 1H-
13C HSQCed,
1H-
13C HMBC,
1H-
15N HMBC y
1H-
29Si HMBC, que
permiten la asignación inequívoca de cada una de las señales observadas en estos
espectros.
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 74
Espectroscopia de RMN
Los datos de espectroscopia de RMN de 1H,
13C,
15N y
29Si en C6D6 de los complejos
13 y 14 se recogen en las tablas 2.23-2.25 y se comentan a continuación.
Las señales características observadas en los espectros de RMN de 1H de los derivados
13 y 14 son de nuevo las señales anchas correspondientes al grupo NH·HCl a 12,36
(13) y 11,22 y 10,58 (14). En el espectro bidimensional de 1H-
1H COSY del compuesto
14 se observan correlaciones entre los protones del grupo NH·HCl con las resonancias
del grupo CH2Ph tal y como sucede en el compuesto análogo de titanio 6.
La coordinación del ligando oximato generado a partir de los derivados 1 y 2 al
centro metálico genera la ausencia de simetría molecular en estos complejos 13 y 14.
Esa ausencia de simetría causa la inequivalencia de los cuatro hidrógenos presentes en
el sistema ciclopentadienilo, que se observan, para cada uno de los complejos
estudiados, como cuatro señales en el espectro de RMN de 1H. Los dos metilos del
fragmentos –SiMe2Cl generan dos singletes a campo alto, mientras los protones del
ligando amonio-oximato generan nueve resonancias debidas a los grupos CH2=, CH y
CH23,4,6
, junto con dos singletes debidos a los dos grupos metilo restantes del ciclo, de
integrales relativas 3:3. Además de este juego característico, los complejos 13 y 14
presentan en la zona de campo bajo las resonancias características de los anillos fenilo.
Para el complejo 14 se observan, dos multipletes debidos a los dos hidrógenos
inequivalentes del grupo –CH2 del sustituyente bencilo.
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 75
Tabla 2.23: Datos de RMN de 1H (δ en ppm, J en Hz, C6D6, 25ºC) para los complejos
13 y 14.
Complejo 13 Complejo 14
NH·HCl 12,36 (2H, s ancha) 11,22 (1H, s ancha)
10,58 (1H, s ancha)
R C6H5:
7,51 (2H, d, J = 6)
6,86 (3H, m)
C6H5:
7,84 (2H, d, 3J = 7)
7,02 (2H, dd, 3J = 7, 3J = 7)
6,91 (1H, dd, 3J = 7, 3J = 7)
CH2:
4,15 (1H, d, J = 13)
3,88 (1H, m)
C5H4Si(CH3)2 C5H4 :
6,54, 6,53, 6,15, 6,16
(cada una a 1H,m)
Si(CH3)2: 0,45; 0,44
(cada una a 3H, s)
C5H4 :
6,74 (1H, dd, J= 2)
6,63 (1H, s ancha)
6,43 (1H, d, J= 2)
6,41 (1H, s ancha)
Si(CH3)2: 0,52; 0,49
(Cada una a 3H, s)
CH2= 5,00 (1H, s)
4,83 (1H, s)
5,05 (1H, s)
4,84 (1H, s)
CH26 3,50 (1H, dd, J = 13)
3,30 (1H, d, J = 13)
2,88 (1H, m)
2,78 (1H, m)
CH23 3,16 (1H, d, J = 14)
1,45 (1H, m)
3,03 (1H, m)
1,46 (1H, m)
CH24 2,71 (1H, m)
1,09 (1H, m)
3,03 (1H, m)
1,36 (1H, m)
CH3C-N 2,00 (3H, s) 2,25 (3H, s)
CHCCH2= 1,92 (1H, m) 1,93 (1H, d, J = 12)
CH3CCH2= 1,80 (3H, s) 1,85 (3H, s)
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 76
En el espectro de RMN de 13
C APT, los cinco carbonos inequivalentes del grupo
C5H4SiMe2- aparecen como cinco resonancias mientras que los dos carbonos del grupo
Si(CH3)2 generan dos señales a campo alto.
La coordinación del grupo oximato al centro metálico queda confirmada por el
desplazamiento a campo alto (análogamente a lo observado para los compuestos 5 y 6)
de las resonancias asignadas al carbono TiONCq ( 154,4 (13), 156,9 (14)) respecto a
aquellas asignada al grupo Cq=NOH en los derivados 1 ( 165,0) y 2 ( 163,2). La
resonancia del carbono CqNH se desplaza a campo bajo en ambos compuestos ( 67,1
(13), 63,8 (14)), como consecuencia del mayor desapantallamiento sufrido por el
carbono del grupo amonio respecto al del grupo amino de los derivados de partida (
57,5 (1), 57,5 (2)), tal y como sucede en los compuestos análogos 5 y 6.
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 77
Tabla 2.24: Datos de RMN de 13
C (δ en ppm, C6D6, 25ºC) para los complejos 13 y 14
Complejo 13 Complejo 14
TiONCq 155,4 () 156,9 ()
=Cq 147,8 () 147,9 ()
R C6H5: 133,5 (; Cipso-Ph)
130,0, 129,8, 127,1 (todas )
C6H5: 131,7 (; Cipso-Ph)
132,9, 129,3, 129,2 (todas )
CH2: 48,1 ()
C5H4Si(CH3)2 C5H4: 129,5, 129,3,
124,3, 124,1 (todas )
127,9 (; Cipso-C5H4)
Si(CH3)2: 3,1 (), 2,7 ()
C5H4: 130,0, 129,8, 124,9,
124,4 (todas )
128,5 (; Cipso-C5H4)
Si(CH3)2: 3,0 (), 3,2 ()
CH2= 112,5 () 112,6 ()
CqNHR 67,1 () 63,8 ()
CH3CCH 47,6 () 48,0 ()
CH23 39,3 () 40,0 ()
CH26 34,0 () 33,7 ()
CH24 26,2 () 26,6 ()
CH3C=CH2 21,5 () 21,7 ()
CH3CN 22,6 () 21,5 ()
En el espectro de RMN de 15
N de los derivados 13 y 14 se observan dos resonancias
que se asignan a los dos nitrógenos de los grupos -NH·HCl y TiONCq, asignadas tal y
como ya se ha comentado anteriormente en compuestos similares.
Los experimentos de 1H-
29Si HMBC (Tabla 2.25) nos han permitido identificar los
átomos de silicio presentes en estas moléculas, dándonos además la posibilidad de
distinguir entre los diferentes entornos que presenta el átomo de silicio.30
La
comparación de los datos del espectro de 1H-
29Si HMBC del derivado de titanio de
partida {(5-C5H4SiMe2Cl)TiCl3} ( 16,3 en C6D6) con los obtenidos para 13 y 14,
permite proponer la coordinación del grupo oximato al centro metálico de titanio, que
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 78
deja el enlace Si-Cl inalterado y que confirma la mayor acidez de titanio en relación con
la de silicio. Así, las resonancias de RMN de 29
Si se observan a δ 15,2 (13) y 15,6 (14),
apenas alteradas respecto al desplazamiento químico del átomo de Si en el producto de
partida{(5-C5H4SiMe2Cl)TiCl3}.
Tabla 2.25: Datos de RMN de 15
N y 29
Si (δ en ppm, C6D6, 25ºC) para los complejos 13
y 14
HMBC 15N HMBC 29Si
Complejo 13 Complejo 14 Complejo 13 Complejo 14
SiMe2 - - 15,6 15,2
NHR 79,6 67,7 - -
TiNOCq 334,7 331,3 - -
2.5 Conclusiones:
Antes de presentar las conclusiones, conviene indicar que los compuestos 1-3
preparados en esta Tesis Doctoral ya habían sido descritos anteriormente en la
bibliografía. En este trabajo hemos caracterizado el nuevo compuesto 4 y completado la
caracterización de los compuestos 1, 2 3 aplicando las técnicas de espectroscopia de
RMN e IR y de análisis elemental. Estos derivados tienen como ventaja la posibilidad
de obtener materiales enantiomericamente puros y baratos a partir de R-limoneno.
Las conclusiones más importantes que podemos deducir de este capítulo son:
La formación del dímero nitroso de R-limoneno transcurre selectivamente hacia
el isómero trans a partir del tratamiento de una disolución de R-limoneno con
nitrito de isopentilo en presencia de HCl. El dímero nitroso resultante reacciona
con la amina deseada (R=Ph 1, R=Bn 2, R=Pic 3, R=(NH2)3N(CH3)2 4) para
conducir a terpenos funcionalizados que contienen la función oxima y un grupo
amino para generar derivados amino-oximas. Estos grupos son muy interesantes
cuando se coordinan a centros metálicos, los puntos de coordinación del grupo
oxima son los átomos de nitrógeno o de oxígeno que pueden presentar varios
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 79
tipos de coordinación cuando se unen a un metal de transición y forman
complejos con una variedad muy extensa de metales de transición.
La reacción de {(5-C5H5)TiCl3} o {(
5-C5H5)ZrCl3(DME)} con los derivados
amino-oxima 1 o 2 en estequiometrías 1:1 conduce a la formación de los
complejos amonio-oximato {(5-C5H5)MCl2(RNH·HCl-k
2NO)} (M = Ti R = Ph
(5), Bn (6); M = Zr R = Ph (7), Bn (8)). Los derivados 5-8 han sido
caracterizados mediante métodos espectroscópicos de RMN de 1H,
13C y
15N,
completados con experimentos bidimensionales de 1H-
1H COSY,
1H-
13C
HSQCed, 1H-
13C HMBC,
1H-
15N HMBC, que permiten la asignación inequívoca
de cada una de las señales observadas en estos espectros. Se observan señales
anchas características correspondientes al grupo -RNH·HCl a 11,62 (5); 10,34
y 9,86 (6), 9,42 (7); 8,28 y 7,37 (8). Los complejos 5, 6 y 8 han sido
caracterizados también por espectroscopia de IR y análisis elemental.
El tratamiento del complejo 5 y 7 con 1eq de NEt3 da lugar a la formación de los
complejos 9 y 10 respectivamente, que se han sido estudiados mediante la
espectroscopia de RMN. El enfriamiento del complejo 9 a -20 °C en una
disolución de tolueno nos da unos cristales que nos permitió estudiar su
estructura mediante difracción de rayos X y que nos confirma que el fragmento
oximato está coordinado al centro metálico de forma bidentada, k2-NO.
La reacción de 5 con 2 equivalentes de NEt3 en tolueno calientando a T= 80 °C
durante 20 horas conduce a la eliminación del grupo HCl y la desprotonacion del
grupo amino y la formación del complejo amido 11, La formación del grupo Ti-
N(amido) queda confirmada por el desplazamiento a campo bajo de la señal del
nitrógeno asignado a ese grupo en el complejo 11 (δ 253,2).
La reacción de los complejo 6 y 8 con 1, 2 o más equivalentes de NEt3 conduce
siempre a mezclas no caracterizadas.
El tratamiento de {(5-C5H5)2TiCl2} con 1 y 1eq de NEt3 conduce a la
formación del complejo diciclopentadienilo de titanio 12 a donde el grupo oxima
está coordinado al centro metálico mediante los átomos de oxígeno y nitrógeno,
este complejo ha sido caracterizado mediante espectroscopia de IR, RMN y
análisis elemental.
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 80
La síntesis y la caracterización mediante espectroscopia de RMN de complejos
cloridratos 13 y 14 a partir de la reacion de clorodimetilsililciclopentadienilo de
titanio con ligandos 1 y 2 y sus caracterizaciones mediante espectroscopia de
RMN, estos datos de los que disponemos permiten confirmar la formación, de
enlaces Ti-ON=, que dejan inalterado el grupo –Si-Cl.
Capítulo 2: Complejos de Titanio y Zirconio Página 81
2.6. Bibliografía
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Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 83
Capítulo 3
Síntesis, Caracterización y Reactividad de
Complejos p-cimeno de Rutenio con
Ligandos Bifuncionales Derivados de R-
Limoneno
3.1. Antecedentes bibliográficos y objetivos
3.2. Síntesis y caracterización de complejos p-cimeno de rutenio con
ligandos bifuncionales derivados de R-limoneno
3.3. Estudios de agregación de complejos p-cimeno de rutenio con
ligandos bifuncionales derivados de R-limoneno
3.4. Propiedades anticancerígenas de complejos p-cimeno de rutenio con
ligandos bifuncionales derivados de R-limoneno
3.5 Conclusiones
3.6. Bibliografía
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 84
3.1. Antecedentes bibliográficos y Objetivos
3.1.1. Complejos areno de rutenio
Dentro la gran familia de complejos η6
areno de rutenio, los complejos mono areno son
sin duda lo más estudiados,1 puesto que presentan mayor número de aplicaciones en
catálisis, en la preparación de estructuras supra- y macromoleculares y como agentes
terapéuticos contra el cáncer. Estos complejos presentan la disposición de taburete del piano
de tres patas y considerando que el ligando areno ocupa tres posiciones de coordinación, se
puede entender que poseen una geometría pseudo-octaédrica en torno al átomo de rutenio(II)
(el ligando areno ocupando los tres sitios de coordinación definiendo el asiento, con otros
tres ligandos definiendo las patas). Esta disposición limita el número de isómeros posibles.
Los principales derivados que los ligandos areno forman con rutenio implican estados de
oxidación (0) (configuración electrónica d8), (II) (configuración electrónica d
6) y, en menor
número (IV) (configuración electrónica d4) del centro metálico. En todos los casos, el
ligando queda unido a través de los seis átomos de carbono, adoptando una disposición
hexahaptocoordinada.
La primera síntesis racional de un derivado neutro bis areno (tipo metaloceno) con
ligandos benceno, C6H6, fue bis(benceno)cromo(0), {(η6-C6H6)2Cr}, sintetizado por Fischer
y Hafner en 1955 (Esquema 3.1).2
Esquema 3.1
El derivado análogo de rutenio(0) se ha sintetizado de manera similar usando
RuCl3·nH2O, benceno, AlBr3 y aluminio,3 procedimiento que ha sido perfeccionado y
mejorado posteriormente por otros autores.4
La presencia del ligando aromático π estabiliza y protege el centro metálico, previniendo
una oxidación rápida de rutenio a estados de oxidación superiores. Los complejos generados
son neutros, mono- o dicatiónicos. Por otra parte, los ligandos areno son relativamente
CrCl3 + C6H6 [Cr(C6H6)2]+ [Cr(C6H6)2]Al, AlCl3
H2O
Na2S2O4
KOH
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 85
inertes en reacciones de sustitución y en consecuencia se consideran a menudo como
ligandos espectadores. El ligando areno que está fuertemente coordinado al átomo de rutenio
puede contener diferentes sustituyentes, que a su vez pueden ser modificados para controlar
y regular las propiedades de los complejos formados finalmente. Las tres posiciones de
coordinación restantes pueden ser utilizadas para introducir una amplia variedad de ligandos
con átomos dadores N-, O-, S- y P-. A menudo estos ligandos son lábiles y la tendencia a ser
intercambiados en disolución resulta de gran trascendencia en proceso supramoleculares y
catalíticos.5,6
Winkhaus y colaboradores observaron que si el 1,3-ciclohexadieno se somete a una
dihidrogenación y se favorece la reacción con RuCl3 en etanol acuoso se obtiene el complejo
insoluble {(6-C6H6)RuCl2}n.
7 Los complejos {(η
6-areno)RuCl2)}2 con una variedad de
derivados areno también se han descrito, a través de un proceso similar (Esquema 3.2),
destacando la preparación del derivado p-cimeno {(η6-1,4-MeC6H4CHMe2)RuCl2}2, uno de
los tipos de complejos más versátiles y útiles para ampliar y desarrollar la química de
coordinación y organometálica de estos derivados.5,8,9
Análogamente, la reacción con OsCl3
en presencia de I2 forma el derivado {(6-C6H6)OsI2}n.
10 En presencia de diferentes
ligandos, se forman los correspondientes complejos aducto, que muestran la disposición de
taburete de piano de tres patas.8,11
Esquema 3.2
Los complejos dinucleares (a través de la presencia de cloro puente) resultantes son
generalmente estables al aire y pueden reaccionar con una amplia variedad de ligandos,
mediante la ruptura del puente cloro, para dar excelentes rendimientos en la síntesis de
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 86
complejos mononucleares.12
Los mismos complejos también pueden reaccionar para formar
derivados bis areno (Esquema 3.3).9,13
Esquema 3.3
Además, los complejos areno de rutenio, tanto catiónicos como neutros, son excelentes
ejemplos de especies que en disolución acuosa presentan fenómenos de agregación. Las
fuerzas débiles de interacción de hidrógeno e interacciones - permiten mantener
agregaciones moleculares en disolución que tienen un efecto importante en el
comportamiento estructural y químico de este tipo de derivados.14
3.1.2. Complejos de metales del grupo 8 con ligandos derivados de oximas
La reacción de los complejos areno de rutenio y osmio {(η6-C6H3R3”)MX2(L)} con sales
oximato, en presencia de KPF6 da lugar a los complejos oximato de Ru(II)15
y de Os(II), tal
y como se representan en el esquema 3.4, en los que este ligando adopta una disposición 2-
NO.16
Esquema 3.4
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 87
El derivado dihidruro de osmio(IV) OsCl2H2(PiPr3)2,
17 reacciona con oximas para generar
derivados oximato, donde también se observa una misma coordinación dihapto del grupo
oximato (Esquema 3.5).
Esquema 3.5
Las oximas también reaccionan con complejos dihidruro de osmio para formar derivados
donde la molécula de la oxima se mantiene como ligando neutro coordinado al centro
metálico de forma mono hapto 1-N (Esquema 3.6).
18 La reacción con alquinos conduce a
los complejos oximato dihapto µ2-N,O catiónicos y el tratamiento de estos últimos con KOH
permite preparar los complejos oximato neutros indicados en el esquema 3.6.
Esquema 3.6
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 88
Los ligandos oxima han sido también muy utilizados con metales del grupo 8 para la
síntesis de complejo clúster carbonilo. Las oximas derivadas de terpenos naturales A-G
reaccionan con el clúster carbonilo de rutenio, Ru3(CO)12. El esquema 3.7 muestra algunos
ejemplos de estas reacciones y los complejos que se forman en las mismas. La versatilidad
de la coordinación del grupo oxima permite la obtención de complejos dinucleares Ru-Ru
donde dos ligandos oximato se coordinan de forma puente 2-2-N,O mediante los átomos
de nitrógeno y oxígeno19
.
Esquema 3.7
La coordinación de ligandos oximato de forma monohapto a través del átomo de
nitrógeno (1-N), también es conocida, quedando la carga negativa deslocalizada sobre el
oxígeno del anión oximato, como se representa en los ejemplos mostrados en el esquema
3.8.20
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 89
Esquema 3.8
En base a la revisión bibliográfica realizada, se puede afirmar que el modo de
coordinación de los grupos oxima en los complejos de rutenio depende de la exigencia
electrónica del centro metálico. En general, la coordinación monohapto se forma cuando con
ella se satisface el requerimientgo electrónico del centro metálico formándose complejos de
18 electrones, mientras que la disposición dihapto, 2-NO, se produce siempre y cuando el
complejo resultante necesita de ambos átomos dadores de la oxima, N y O, para completar
los 18 electrones.
3.1.3. Objetivos
En base a los antecedentes descritos aquí y en el capítulo 1 de esta memoria, nos
propusimos, en este apartado, como objetivo general de nuestro trabajo sintetizar y estudiar
complejos de rutenio estabilizados con un ligando p-cimeno y que contengan grupos oxima
y amina. Este tipo de complejos resultan interesantes no solamente desde la perspectiva del
conocimiento fundamental, sino que además, la presencia de grupos oxima y amina puede
generar el establecimiento de interacciones de enlace de hidrógeno, que pueden proporcionar
diferentes propiedades interesantes a los complejos resultantes. De forma más definida, los
objetivos concretos planteados se enumeran a continuación:
1- Síntetizar complejos de rutenio con ligandos p-cimeno y con ligandos bifuncionales
(amino-oxima) derivados de R-limoneno.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 90
2- Caracterizar los complejos sintetizados en disolución y en estado sólido, aplicando
las técnicas de análisis correspondientes.
3- Estudiar la reactividad de los complejos sintetizados, en reacciones de
desprotonación.
4- Estudiar la posible existencia de procesos de agregación en disolución para los
complejos sintetizados.
5- Estudiar las propiedades anticancerígenas de los complejos sintetizados.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 91
3.2. Síntesis y caracterización de complejos p-cimeno de rutenio con
ligandos bifuncionales derivados de R-limoneno.
3.2.1. Síntesis y caracterización de complejos p-cimeno de rutenio con ligandos amino-
oxima.
Durante la realización de este trabajo de investigación, algunos de los compuestos que se
van a describir en esta memoria han sido descritos simultáneamente por el grupo del Prof.
Mortreaux.21
Debido a que el trabajo de síntesis y caracterización de estos derivados se
había desarrollado de manera paralela en nuestro grupo de investigación, y también debido a
ciertas diferencias de nuestros resultados con los ya publicados en el trabajo del profesor
Mortreux, consideramos conveniente resumir a continuación los detalles más relevantes de
nuestro estudio.
La reacción del compuesto dinuclear de Ru(II) {(6-p-cimeno)RuCl2}2 con 1 o 2 en
relación estequiométrica 1:2 y en diclorometano conduce a la formación de los complejos
catiónicos {(6-p-cimeno)Ru(RHN-NOH)Cl}{Cl} R = Ph (15) o R = Bn (16),
respectivamente (Esquema 3.9).
Esquema 3.9
La reacción se produce mediante una ruptura de los puentes cloro en el complejo
dinuclear de rutenio, generando la coordinación de los grupos amino y oxima al centro
metálico, y obligando a la salida de un ligando cloro fuera de la esfera de coordinación del
metal, para formar los correspondientes derivados catiónicos. La naturaleza catiónica de
estos complejos se confirmó mediante el tratamiento de 15 y 16 con KPF6 en diclorometano.
El proceso de intercambio de anión genera los correspondientes derivados {(η6-p-
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 92
cimeno)Ru(RHN-NOH)Cl}{PF6}, R = Ph 15∙PF6 y R = Bn 16∙PF6. Los complejos 15 y 16
se obtienen como sólidos de color amarillo o naranja. De acuerdo con su naturaleza
catiónica, son solubles en tetrahidrofurano, cloroformo, diclorometano, metanol, dmso y
agua, parcialmente solubles en acetona e insolubles en disolventes poco polares como
hexano, tolueno o dietiléter. Son estables al aire y al agua, tanto en estado sólido como en
disolución.
En todos los casos, hemos propuesto las estructuras de los correspondientes derivados
catiónicos asumiendo una coordinación monohapto para la función oxima. Tal y como ya
hemos comentado en el apartado de introducción, las funciones oxima tienen cierta
versatilidad en su forma de coordinación a centros metálicos, pudiendo enlazarse de forma
monohapto (a través del O o del N) o dihapto (a través de ambos átomos) dependiendo de
las características del metal y de los ligandos que lo rodean. Ejemplos de sistemas oxima
coordinados a complejos de rutenio avalan esta suposición.22
En los resultados publicados
por Mortreaux y colaboradores,21
se publica un estudio de difracción de rayos X que se
afirma que pertenece al complejo 15. Sin embargo, después de consultar los datos
correspondientes al documento cif, la estructura publicada pertenece en realidad al complejo
neutro {(η6-p-cimeno)Ru(PhNH-NO)Cl}. No existen, por tanto, datos en la bibliografía para
las estructuras cristalinas de los complejos 15 ó 16, de los que tampoco nosotros hemos
podido obtener cristales adecuados para su análisis mediante difracción de rayos X.
Estudio estructural
Los derivados 15, 15∙PF6, 16 y 16∙PF6 han sido caracterizados mediante métodos
espectroscópicos de RMN de 1H,
13C,
15N, y en su caso,
19F y
31P, completados con
experimentos bidimensionales de 1H-
1H COSY,
1H-
13C HSQCed,
1H-
13C HMBC,
1H-
15N
HMBC, que permiten la asignación inequívoca de cada una de las señales observadas en
estos espectros. La caracterización se ha completado con los datos de espectroscopia IR y
análisis elemental CHN. Los datos de análisis elemental de estos complejos se recogen en la
parte experimental.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 93
Espectroscopia de Infrarrojo
El espectro de IR de los complejos 15 y 16 muestra cambios importantes en las bandas
asignadas a los fragmentos NH y NOH en comparación con las observadas en el compuesto
precursor del ligando libre 1 y 2 (3270 cm-1
), indicando la coordinación de los fragmentos
NH y NOH al centro metálico. Se observa la aparición de dos bandas de tensión, una se
desplaza a menor y otra a mayor frecuencia respecto a la banda de tensión correspondiente a
los enlaces NH y NOH en los compuestos 1 y 2.
Tabla 3.1: Asignación de las vibraciones de enlace, ν (cm–1
), en los espectros IR para los
derivados 15 y 16
NH, NOH C=Noxima
Complejo 15 3391 ancha
3150 1642, 1597
Complejo 16
3400 ancha
3190
1645
Espectroscopia de RMN
Los datos de espectroscopia de RMN de 1H,
13C y
15N, en CD3OD y CDCl3, para cada uno
de los complejos 15 y 16 se recogen en las tablas 3.2-3.6 y se comentan a continuación.
Conviene indicar que las señales de RMN de 1H y de
13C, en CDCl3, para estos derivados
varían sensiblemente con la concentración de las disoluciones estudiadas. Este efecto ha sido
estudiado en profundidad y será comentado al final de este capítulo. Por esta razón, en los
datos de RMN en CDCl3 (Tablas 3.3 y 3.5) que se dan a continuación, se ha especificado la
concentración de las disoluciones estudiadas en cada caso
Los espectros de 1H-RMN de los compuestos 15 y 16 presentan un juego de señales común
que pone de manifiesto la ausencia de simetría en la molécula para ambos derivados. De
acuerdo con la naturaleza asimétrica de ambos compuestos, los cuatro protones del sistema
p-cimeno se observan como cuatro dobletes a campo bajo, correspondientes a los hidrógenos
del grupo areno, junto con un singlete, dos dobletes y un multiplete, de integrales relativas
3:3:3:1, correspondientes al sustituyente CH3 y al grupo (CH3)2CH. Los protones del
ligando amino-oxima generan a su vez multipletes que integran para el conjunto de
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 94
hidrógenos debidos a los grupos =CH2, -CH2 y CH del sistema cíclico, junto con dos
singletes debidos a los dos grupos CH3 restantes de integrales relativas 3:3.
Además de este juego característico y que va a ser común a todos los derivados de rutenio
sintetizados en esta memoria, el complejo 15 presenta en su espectro de RMN de 1H cinco
señales anchas en la zona de hidrógenos aromáticos correspondientes a los 5 hidrógenos
inequivalentes del grupo fenilo. El grupo bencilo del derivado 16 se observa como tres
multipletes correspondientes a los hidrógenos aromáticos orto, meta y para, y dos
multipletes asignados a los hidrógenos –CH2. Los espectros de RMN de 1H en CDCl3 de los
complejos 15 y 16 presentan también señales anchas características a 12,35 (15), 12,10 (16)
y 5,43 (15), 4,03 (16) correspondientes a los grupos OH y NH, respectivamente (Tabla 3.3).
El experimento de 13
C APT nos permite distinguir entre los carbonos -CH3 y -CH, que se
observan en fase positiva (), y los carbonos -CH2 y –C cuaternarios que aparecen en fase
negativa (). Los grupos CH23,4,6
se asignan mediante los mismos experimentos ya
comentados en la caracterización de los compuestos 1-4, mientras que los espectros de
correlación heteronuclear a un enlace 1H-
13C-HSQC permiten identificar los hidrógenos
enlazados a cada uno de los átomos de carbono.
La simetría observada en los espectros de RMN de 1H queda también confirmada
mediante RMN de 13
C. Ambos derivados 15 y 16 presentan un juego análogo de resonancias
que, asimismo, va a ser común para todos los complejos descritos en este capítulo. El
ligando p-cimeno se observa como seis resonancias que aparecen en la zona de carbonos
aromáticos, correspondientes a los carbonos del anillo aromático, junto con otras 4
resonancias a campo alto debidas a los grupos CH y CH3. El ligando cíclico derivado de
limoneno presenta diez resonancias debido a la inequivalencia de todos los carbonos
presentes, que consisten en tres señales asignadas a los carbonos cuaternarios de los
fragmentos CqNOH, CqNH y Cq=CH2, dos resonancias debidas a los dos grupos CH3, tres
resonancias para los tres sistemas –CH2, una señal para el fragmento =CH2 y otra asignada a
un grupo CH.
Además de este juego común, el derivado 15 presenta otras resonancias debidas a los
carbonos del grupo fenilo, y el complejo 16, las señales correspondientes a los seis carbonos
aromáticos y una debida al grupo -CH2Ph.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 95
La coordinación del sistema amino-oxima a rutenio se confirma en ambos derivados por
el desplazamiento a campo bajo de las señales asignadas al carbono cuaternario del grupo
CqNOH, tanto en CDCl3 como en CD3OD (CDCl3: δ 167,2 (15), 168,5 (16); CD3OD: δ
170.3 (15), 171,4 (16)) y del grupo CqNH (CDCl3: δ 70,1 (15), 68,8 (16); CD3OD: δ 71,7
(15), 70.5 (16)) respecto a las encontradas en los derivados orgánicos 1 (CDCl3: δ 164,9 y
57,0) y 2 (CDCl3: δ 163,0 y 57,0).
Conviene añadir que todos estos datos confirman además que el proceso de formación de
los derivados 15 y 16 se produce de forma estereoselectiva. Tanto 15 como 16 son
complejos en los que el centro metálico es un centro estereogénico. Debido a eso, el proceso
podría transcurrir con la formación de dos estereoisómeros diferentes, (2S, 5R)-Ru(R) o (2S,
5R)-Ru(S), que serían distinguibles mediante espectroscopia de RMN. Sin embargo,
solamente se detecta un juego de señales en cualquiera de los espectros estudiados para
ambos derivados 15 y 16.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 96
Tabla 3.2: Datos de RMN de 1H (δ en ppm, J en Hz, CD3OD, 25ºC) para los complejos 15
y 16.
CD3OD Complejo 15 Complejo 16
NOH, NH No se observan No se observan
R R = Ph:
C6H5: 7,89 (1H, s ancha)
7,65 (1H, s ancha)
7,43 (1H, m)
7,37 (1H, s ancha)
7,37 (1H, s ancha)
R= Bn:
C6H5: 7,43 (5H, m)
CH2: 4,68 (2H, m)
p-cimeno C6H4:
5,23 (1H, d, J = 5)
5,88 (1H, d, J = 6)
5,52 (1H, d, J = 6)
5,48 (1H, s ancha)
CH3: 2,27 (3H, s)
(CH3)2CH:
2,71 (1H, spt, J = 7)
1,14 (3H, d, J = 7)
0,62 (3H, d, J = 7)
C6H4:
5,86 (1H, d, J = 6)
5,83 (1H, d, J = 6)
5,46 (1H, d, J = 6)
5,34 (1H, d, J = 6)
CH3: 2,00 (3H, s)
(CH3)2CH:
2,59 (1H, spt, J = 7)
1,23 (3H, d, J = 7)
1,03 (3H, d, J = 7)
CH2= 4,83 (1H, s ancha)
4,60 (1H, s ancha)
4,79 (1H, s ancha)
4,60 (1H, s ancha)
CH26 3,66 (1H, d, J = 15)
2,57 (1H, m)
3,60 (1H, d, J = 16)
2,49 (1H, dd, J = 16;J= 6)
CHCCH2= 2,60 (1H, m) 2,59 (1H, m)
CH23 1,56 (2H, m)
2,13 (1H, m)
1,40(1H, m)
CH24 1,80 (2H, m) 1,81 (2H, m)
CH3CCH2= 1,80 (3H, s) 1,67 (3H, s)
CH3C-N 1,67 (3H, s) 1,65 (3H, s)
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 97
Tabla 3.3: Datos de RMN de 1H (δ en ppm, J en Hz, CDCl3, 69.1mM, 25ºC) para los
complejos 15 y 16.
CD3OD Complejo 15 Complejo 16
OH 12,35 (1H, s ancha) 12,10 (1H, s ancha)
R C6H5: 7,93 (1H, s ancha)
7,64 (1H, s ancha)
7,30 (1H, s ancha)
7,25 (1H, s ancha)
6,93 (1H, s ancha)
C6H5: 7,60 (2H, d, J = 7)
7,30 (3H,m)
CH2: 5,01 (1H, d, J = 13)
4,73 (1H, d, J = 13)
p-cimeno C5H4: 6,51 (1H, d, J = 6)
6,28 (1H, d, J = 4)
5,94 (1H, d, J = 6)
4,74 (1H, d, J = 4)
CH3: 2,36 (3H, s)
(CH3)2CH:
2,80 (1H, spt, J = 7)
1,05 (3H, d, J = 7)
0,58 (3H, d, J = 7)
C5H4: 6,33 (1H, d, J = 5)
6,11 (1H, d, J = 5)
5,81 (1H, d, J = 5)
5,69 (1H, d, J = 5)
CH3: 2,07 (3H, s)
(CH3)2CH:
2,72 (1H, spt, J = 7)
1,15 (3H, d, J = 7)
0,96 (3H, d, J = 7)
NH 5,43 (1H, s ancha) 4,03 (1H, d, J = 5)
CH2= 4,69 (1H, s)
4,58 (1H, s)
4,68 (1H, s)
4,60 (1H, s)
CH26 3,69 (1H, d, J = 16)
2.39 (1H, m, J = 16)
3,65 (1H, d, J = 16)
2,29 (1H, m)
CHCCH2= 2,47 (1H, s ancha) 2,42 (1H, s ancha)
CH3C-N 1,79 (3H, s) 1,70 (3H, s)
CH24 1,71 (1H, m)
1,60 (1H, m)
1,68 (2H, m)
CH3CCH2= 1,54 (3H, s) 1,57 (3H, s)
CH23 1,46 (1H, m)
1,47 (1H, m)
2,03 (1H, m)
1,37 (1H, m)
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 98
Tabla 3.4: Datos de RMN de 13
C (δ en ppm, CD3OD, 25ºC) para los complejos 15 y 16
CD3OD Complejo 15 Complejo 16
CqNOH 170,3 () 171,4 ()
=Cq 146,2 () 145,9 ()
R C6H5 : 144,0 ( ; Cipso-Ph)
130,8, 129,2, 126,2, 125,5
(todas +)
C6H5 : 137,6 ( ; Cipso-Ph)
130,1, 129,5, 129,4 (todas +)
CH2 : 56,1 ()
CH2= 113,1 () 113,4 ()
p-cimeno C5H4: 106,3 (Cipso-iPr)
98,8 (Cipso-Me)
87,9, 87,3, 86,1, 81,9 (todas
+)
CH3: 18,6 (+)
(CH3)2CH: 31,9 (+, CH)
24,1 ; 19,0 (+, CH3)
C5H4: 108,9 (Cipso-iPr)
99,2 (Cipso-Me)
87,5, 84,8, 83,3, 83,2 (todas
+)
CH3: 18,4 (+)
(CH3)2CH: 32,5 (+, CH)
23,9 ; 20,8 (+, CH3)
CqNH 71,7 () 70,5 ()
CH3CCH 40,9 (+) 40,9 (+)
CH23 36,0 () 35,4 ()
CH26 28,9 () 29,1 ()
CH24 24,7 () 25,1 ()
CH3C-NH 22,6 (+) 22,3 (+)
CH3C=CH2 22,2 (+) 20,7 (+)
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 99
Tabla 3.5: Datos de RMN de 13
C (δ en ppm, CDCl3, 69,1 mM, 25ºC) para los complejos 15
y 16
CDCl3 Complejo 15 Complejo 16
CqNOH 167,2 () 168,5 ()
=Cq 143,5 () 143,6 ()
R C6H5 : 143,1 ( ; Cipso-Ph)
130,5, 129,8, 128,1, 125,1,
124,3 (todas +)
C6H5 : 136,2 ( ; Cipso-Ph)
129,3, 128,7, 128,3 (todas +)
CH2 : 55,1 ()
CH2= 114,2 () 113,8 ()
p-cimeno C5H4: 106,2 ( ; Cipso-iPr)
97,9 ( ; Cipso-Me)
86,9, 86,2, 84,8, 81,7 (todas
+)
CH3: 18,8 (+)
(CH3)2CH: 30,8 (+, CH)
24,3 ; 19,1 (+, CH3)
C5H4: 108,8 ( ; Cipso-iPr)
97,3 ( ; Cipso-Me)
87,2, 81,7, 84,6, 82,3 (todas
+)
CH3: 18,8 (+)
(CH3)2CH: 31,3 (+, CH)
24,2 ; 20,1 (+, CH3)
CqNHR 70,1 () 68,8 ()
CH3CCH 39,5 (+) 39,4 (+)
CH23 34,9 () 34,4 ()
CH26 28,8 () 28,8 ()
CH24 24,2 () 24,6 ()
CH3CNH 23,2 (+) 22,3 (+)
CH3C=CH2 22,6 (+) 21,5 (+)
Los espectros bidimensionales de 1H-
15N HMBC en CDCl3 de los complejos 15 y 16
muestran dos resonancias, a 272,1; 68,1 (15) y 272,0; 50,4 (16) para los nitrógenos
inequivalentes de los grupos N-OH y NH, respectivamente (Tabla 3.6).
La coordinación del sistema amino-oxima al átomo de rutenio produce el desplazamiento
a campo alto de las resonancias observadas en relación a las encontradas para el compuesto
precursor del correspondiente ligando l ( 345,5; 84,1 (1) y 340,0; 60,0 (2)). La asignación
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 100
de cada resonancia se realiza de manera inequívoca gracias a la asociación de la señal
observada a 272,1 (15) y 272,0 (16) con las señales de los protones del fragmento -CH26, y
a la correlación de la resonancia a 68,1 (15) y 50,4 (16) con la señal asignada al grupo
CH3CqNH. Un comportamiento similar se observa cuando el disolvente utilizado es CD3OD.
Tabla 3.6: Datos de RMN de 15
N (δ en ppm, 25ºC) para los complejos 15 y 16
CDCl3
Complejo 15 Complejo 16
NH 68,1 50,4
=NOH 272,1 272,0
CD3OD
NH 68,2 50,0
=NOH 266,5 266,7
La sustitución del anión Cl– por [PF6]
– en los derivados 15∙PF6 y 16∙PF6 se confirma
mediante los experimentos de RMN de 19
F y 31
P en CDCl3. Mientras que en los espectros de
RMN de 19
F se observa un doblete a –72,50 (JP-F = 716 Hz; 15∙PF6) y –71,88 (JP-F = 692
Hz; 16∙PF6), correspondiente a los seis átomos de flúor equivalentes entre sí, los espectros
de RMN de 31
P muestran un septuplete a δ –144,18 (JP-F = 716 Hz; 15∙PF6) y –144,03 (JP-F =
692 Hz; 16∙PF6).
Solubilidad y estabilidad en agua de los complejos 15 y 16
Los derivados 15 y 16 son solubles y estables en H2O, MeOH y DMSO. Ambos
derivados se recuperan inalterados de las disoluciones en estos disolventes después de 48 h.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 101
3.2.2. Reactividad de complejos p-cimeno de rutenio con ligandos amino-oxima en
presencia de metóxido de sodio.
Cuando se lleva a cabo la reacción de 15 con NaOMe en cantidades estequiométricas 1:1,
en THF y a temperatura ambiente, se obtiene un sólido naranja cuyo espectro de RMN de
1H permite confirmar la formación de una mezcla de dos nuevas especies, que aparecen
siempre junto con la presencia de restos del producto de partida 15. Esto puede explicarse
suponiendo que el proceso de desprotonación en este caso no sea selectivo, y el tratamiento
con NaOMe produzca la desprotonación de los grupos oxima y amina de forma competitiva.
La reacción del complejo 16 con NaOMe en condiciones análogas, conduce a la
obtención del complejo neutro {(η6-p-cimeno)Ru(BnHN-NO)Cl}, 17 (Esquema 3.10),
resultado de la desprotonación selectiva del grupo N-OH, que transcurre con la formación de
MeOH y de la sal NaCl. Análogos resultados se obtienen cuando la reacción se lleva a cabo
con NaH o KOH en vez de NaOMe.
Esquema 3.10
De nuevo, hemos propuesto la estructura de 17 asumiendo una coordinación monohapto
para la función oxima. La neutralidad del derivado 17, que posee cierto carácter
zwiteriónico (del aleman “zwitter”, que significa híbrido), queda avalada por los datos
bibliográficos y por las estructuras de rayos X publicada por Mortreaux y colaboradores.21
El tratamiento de los derivados 15 o 16 con NaOMe, en una relación estequiométrica 1:2,
en THF y a temperatura ambiente, conduce a la obtención de sólidos amarillos que se
identifican, mediante las técnicas de caracterización habituales, como los derivados amido-
oximato de Ru(II), {(η6-p-cimeno)Ru(kNR-k
2NO)}, R = Ph (18) o R = Bn (19),
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 102
respectivamente (Esquema 3.11). La formación de 18 y 19 se produce a través de la
desprotonación de los grupos –NOH y –NHR, con la formación de NaCl y MeOH. El
complejo 19 puede obtenerse también mediante reacción del derivado amino-oximato 17
con NaOMe, en una relación estequiométrica 1:1.
Esquema 3.11
Estos resultados explican algunos de los datos descritos por Mortreux y colaboradores.
Según estos autores, la reacción del derivado bencilo 16 con dos o más equivalentes de
KOH, NaOH o NaH conduce a productos cuyo análisis mediante RMN de 1H muestra
mezclas intratables de productos. Según nuestros estudios, el tratamiento de 16 con KOH
(1:2) conduce siempre a la formación de una mezcla de los derivados amino-oxima 16,
amino-oximato 17 y amido-oximato 19, debido a que el proceso de desprotonación va
acompañado de la generación de KCl y H2O que puede provocar la protonación del sistema
amido, para formar a partir de 19, los derivados 16 y/o 17. Conviene señalar ahora que, una
vez caracterizado el derivado 18, es posible identificar el juego de señales correspondientes
a este complejo en los espectros de RMN de 1H de la mezcla obtenida en la reacción entre
15 y NaOMe en relación 1:1 (comentario incluido en el primer párrafo de este apartado
3.2.2), confirmando la no selectividad del proceso de desprotonación cuando el ligando
utilizado contiene el grupo fenilamina. Este hecho puede explicarse atendiendo a la diferente
naturaleza de las aminas -NHPh y –NHBn, con un mayor carácter ácido del hidrógeno unido
al grupo –NPh, que provoca menor selectividad en el proceso de desprotonación.
Los derivados 17-19 son compuestos neutros, solubles en disolventes como
diclorometano, cloroformo, tolueno o benceno, y poco solubles en hexano. Mientras que 17
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 103
es estable en disolución de H2O:MeOH = 1:5 durante al menos 24 horas, los compuestos 18
y 19 son sensibles al aire y a la humedad.
Para los complejos 18 y 19, hemos asumido una disposición dihapto del sistema oximato,
apoyándonos en los datos de RMN de 13
C que se discuten en los siguientes apartados. Si
bien es cierto que no es fácil, a partir de los datos de los que se dispone, decidirse por una u
otra disposición, también es verdad que parece lógico suponer que en los sistemas amido-
oximato de Ru(II) propuestos, el átomo de rutenio tratará de completar las tres posiciones de
coordinación de las que dispone en este tipo de complejos areno, adoptando así una
situación electrónica más estable. En general, los complejos de rutenio con ligandos oximato
monohapto coordinados son de 18 electrones22,23
mientras que la estructura cristalina de
{(η6-C6H6)Ru(P
iPr3)(k
2ON=CRR’)}{PF6} muestra la coordinación de los átomos de N y O
del grupo oximato al átomo metálico.15
Estudio estructural
Los derivados 17-19 han sido caracterizados mediante métodos espectroscópicos de
RMN de 1H,
13C y
15N, completados con experimentos bidimensionales de
1H-
1H COSY,
1H-
13C HSQCed,
1H-
13C HMBC,
1H-
15N HMBC, que permiten la asignación inequívoca de
cada una de las señales observadas en estos espectros. La caracterización se ha completado
además con los datos de espectroscopia IR y análisis elemental CHN. Los datos de análisis
elemental de los complejos 17-19 se recogen en la parte experimental.
Espectroscopia de Infrarrojo:
La comparación de los datos de IR de los complejos catiónicos 15 y 16 con los
correspondientes derivados 17-19 nos permite asignar las bandas más representativas de
cada uno de ellos (Tabla 3.7). Comparando los datos del complejo 17 con 19 se observa la
desaparición de la vibración de la banda característica NH y también la variación de la
vibración asignada al grupo C=Noxima.
El espectro de IR del complejo 18 muestra bandas anchas en la zona de grupos NH y
NOH, que hacen pensar en la protonación de los grupos NO y Ru-N. Los espectros de IR se
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 104
realizan en presencia de aire, y se ha observado que la descomposición de 18 en estas
condiciones es más rápida que la del complejo 19. Por esa razón, no se incluyen los datos
obtenidos en el caso del derivado 18.
Tabla 3.7: Asignación de las vibraciones de enlace, ν (cm–1
), para los complejos 17-19.
NH C=Noxima
Complejo 17 3400 ancha
3189 1643, 1538
Complejo 19 - 1600, 1523
Espectroscopia de RMN
Los espectros de RMN de 1H y
13C de los derivados 17-19 muestran un juego de señales
análogo al ya comentado para los derivados 15 o 16, y que ponen de manifiesto la asimetría
de estas moléculas (Tablas 3.8-3.12).
Para el derivado 17, la característica más relevante del espectro de RMN de 1H es la
desaparición de la señal debida al grupo N-OH que se observaba en el derivado 16 y que
confirma su desprotonación. Además, la comparación de los espectros de RMN de 13
C de
los complejos 16 y 17 muestra el desplazamiento a campos más altos de la resonancia
asignada al carbono del grupo oximato, CqNO ( 148,9 (17), 168,5 (16)). Esta observación
está de acuerdo con la disposición monohapto propuesta para el grupo oximato, en la que la
mayor densidad electrónica localizada sobre el oxígeno sin coordinar al metal, apantallaría
el carbono del grupo CqNO, desplazando éste a campos sensiblemente más altos. Las
resonancias asignadas a los carbonos de los grupos CqNHBn y NHCH2Ph en el complejo 17
( 68,4 y 55,7) no varían perceptiblemente su desplazamiento respecto a las encontradas en
16 ( 68,8 y 55,1).
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 105
Tabla 3.8: Datos de RMN de 1H y
13C (δ en ppm, J en Hz, CDCl3, 25ºC) para el derivado
17
CDCl3 1H RMN 13C-RMN
CqNO 148,9 (
Bn C6H5: 7,42 (2H, d, J= 7)
7,37 (2H, dd, J = 7)
7,32(1H, dd, J = 7)
CH2: 4,47 (1H, dd, J = 3; J
= 13)
4,36 (1H, m)
C6H5 : 136,5 ( ; Cipso-Ph)
129,3, 128,6, 128,4 (todas +)
CH2 : 55,7 ()
p-cimeno C6H4: 5,25 (1H, d, J = 6)
5,19 (1H, d, J = 5)
5,14 (1H, d, J = 6)
4,92 (1H, d, J = 6)
CH3: 2,05 (3H, s)
(CH3)2CH: 2,79 (1H, spt, J = 7)
1,16(3H, d, J = 7)
0,95(3H, d, J = 7)
C5H4: 108,3 ( ; Cipso-iPr)
94,6 ( ; Cipso-Me)
91,2, 84,2, 81,1, 79,3 (todas
+)
CH3: 18,7 (+)
(CH3)2CH: 31,2 (+, CH)
23,5 ; 21,3 (+, CH3)
CH2= 4,89 (1H, s)
4,82 (1H, s)
114,4 ()
NH 4,36 (1H, m)
CqNH 68,4 ()
CH26 3,76 (1H, d, J = 16)
2,00 (1H, dd, J = 6; J = 16)
27,5 ()
CHCCH2= 2,32 (1H, s ancha) 40,0 (+)
CH24 1,72 (1H, m)
1,52 (1H, m)
26,1 ()
CH23 1,67 (1H, m)
1,32 (1H, d, J = 16)
35,4 ()
CH3CCH2= 1,56 (3H, s) 22,4 (+)
CH3C-N 1,40 (3H, s) 20,7 (+)
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 106
En cuanto a las resonancias debidas a los átomos de nitrógeno de los grupos CqNO y NH
del complejo 17 (Tabla 3.9) y comparándolas con su hómologo protonado 16, se observa
que, mientras que no hay apenas variación de los desplazamientos del grupo amino en uno y
otro derivado, la señal correspondiente al nitrógeno del grupo oxima se desplaza
sensiblemente a campo bajo en el derivado 17, con una diferencia de valor CDCl3=
19.7 ppm (ver tablas 3.6 y 3.9).
Tabla 3.9: Datos de RMN de 15
N (δ en ppm, CDCl3, 25ºC) para el complejo 17
CDCl3 Complejo 17
NH 50,4
C=NO 291,7
Para los derivados 18 y 19, los espectros de RMN de 1H muestran además del conjunto de
señales común a todos estos derivados, la desaparición de las señales asignadas a los grupos
NH (Tabla 3.10).
Tal y como hemos comentado anteriormente, los experimentos de RMN de 1H-
13C
HSQCed y 1H-
13C HMBC nos permiten identificar cada uno de los carbonos cuaternarios
del ligando amido-oximato. Para ambos derivados 18 y 19 se observa un desplazamiento a
campo bajo de las resonancias debidas a los átomos de carbono enlazados directamente al
grupo amido 158,3 y 79,4 (CipsoPh y CqNPh, 18), 64.0 y 80,4 (N-CH2Ph y CqNBn, 19))
en relación con las observadas en los derivados 15 y 16 (143,1 y 70,1 (CipsoPh y CqNHPh,
15; 55.1 y 68,8 (N-CH2Ph y CqNHBn, 16). En cuanto a las señales observadas para el
carbono del sistema oximato, CqNO, los desplazamientos químicos encontrados para 18 y
19 (δ 163,4 y 162,4) se encuentran a campos altos respecto a los observados en 15 y 16 (δ
167,8 y 168,5). Sin embargo, la comparación entre los espectros de RMN 13
C de los
derivados 16, 17 y 19 muestra algunas características interesantes. Mientras que el paso del
sistema A (16) a B (17) (Esquema 3.12) genera desplazamientos a campo alto del carbono
del grupo CqNO, el paso de B (17) a C (19) produce el desplazamiento a campos bajos de
ese mismo carbono (δ 162,4 (19); δ 148,9 (17)). Esto estaría de acuerdo con un
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 107
desapantallamiento de este átomo, que avala la propuesta de la coordinación del fragmento
oximato a través de ambos átomos de N y O al metal, y que nos ayudan a proponer la
coordinación dihapto del grupo oximato en los complejos amido-oximato 18 y 19.
Esquema 3.12
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 108
Tabla 3.10: Datos de RMN de 1H (δ en ppm, J en Hz, CDCl3, 25ºC) para los complejos 18
y 19
CDCl3 Complejo 18 Complejo 19
R R= Ph
C6H5: 7,11 (2H, d, J = 8)
7,17 (1H, dd, J = 8)
7,28 (2H, dd, J = 8)
R= Bn
C6H5: 7,35 (5H, m)
CH2: 4,39 (1H, d, J = 16)
4,53 (1H, d, J = 16)
p-cimeno C6H4: 5,27 (1H, d, J = 6)
5,10 (1H, d, J = 6)
5,02 (1H, d, J = 6)
4,82 (1H, d, J = 6)
CH3: 2,12 (3H, s)
(CH3)2CH:
2,63 (1H,spt, J = 6)
1,26 (3H, d, J = 6)
1,24 (3H, d, J = 6)
C6H4: 5,21 (1H, d, J = 6)
4,94 (1H, d, J = 6)
4,84 (1H, d, J = 6)
4,66 (1H, d, J = 6)
CH3: 2,08 (3H, s)
(CH3)2CH:
2,56(1H, spt, J = 7)
1,23 (3H, d, J = 7)
1,22 (3H, d, J = 7)
CH2= 5,13 (1H, s)
4,74 (1H, s)
5,10 (1H, s)
4,72 (1H, s)
CH26 3,89 (1H, d, J = 15)
1,86 (1H, dd, J = 15; J = 6)
3,86 (1H, d, J = 15)
1,85 (1H, dd, J = 15; J = 6)
CHCCH2= 2,39 (1H, s ancha) 2,40 (1H, s ancha)
CH3C-N 1,61 (3H, s) 1,60 (3H, s)
CH24 1,61 (1H, m)
1,48 (1H, m)
1,66 (1H, d, J = 14)
1,54 (1H, m)
CH23 1,48 (1H, m)
1,19 (1H, m)
1,80 (1H, m)
1,05 (1H, m)
CH3CCH2= 1,05 (3H, s) 1,09 (3H, s)
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 109
Tabla 3.11: Datos de RMN de 13
C (δ en ppm, CDCl3, 25ºC) para los complejos 18 y 19
CDCl3 Complejo 18 Complejo 19
Cq=NO 163,4 ( 162,4 (
=Cq 144,9 ( 144,2 (
R C6H5 : 158,3 ( ; Cipso-Ph)
128,0, 126,6, 125,2 (todas +)
C6H5 : 144,9 ( ; Cipso-Ph)
128,6, 128,4, 127,0 (todas
+)
CH2 : 64,0 ()
CH2= 112,3 ( 112,2 (
p-cimeno C6H4 : 100,3 ( ; Cipso-iPr)
90,0 ( ; Cipso-Me)
83,1, 82,8, 82,6, 80,8 (todas
+)
CH3: 20,1 (+)
(CH3)2CH: 31,4 (+, CH)
24,1 ; 24,0 (+, CH3)
C6H4 : 98,9 ( ; Cipso-iPr)
88,8 ( ; Cipso-Me)
84,7, 84,0, 83,5, 80,7 (todas
+)
CH3: 19,8 (+)
(CH3)2CH: 31,8 (+, CH)
24,1 (+, CH3)
CqNR 79,4 ( 80,4 (
CH3CCH 42,1 (+) 42,1 (+)
CH23 33,9 ( 32,7 (
CH24 26,2 ( 26,5 (
CH26 25,3 ( 25,3 (
CH3CNH 23,8 (+) 23,4 (+)
CH3C=CH2 22,8 (+) 22,4 (+)
Los espectros de RMN 15
N de los derivados 18 y 19 (Tabla 3.12) confirman la formación
de los sistemas amido-oximato, observándose de nuevo dos resonancias asignadas a los
átomos de nitrógeno de los grupos oximato ( 328.9 (18), 328.4 (19)) y amido ( 263.5 (18),
256.4 (19)). El desplazamiento importante a campo bajo de la señal correspondiente al grupo
amido en relación con la observada para los sistemas amino-oxima 15 y 16 (ver tabla 3.6), o
amino-oximato 17 (ver tabla 3.9), pone de manifiesto el cambio en la naturaleza de ese
átomo de nitrógeno.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 110
Tabla 3.12: Datos de RMN de 15
N (δ en ppm, CDCl3, 25ºC) para los complejos 18 y 19
CDCl3 Complejo 18 Complejo 19
N-Ru 263,5 256,4
C=NO- 328,9 328,4
Solubilidad y estabilidad en agua de los complejos 17-19
El derivado 17 es soluble y estable en mezclas de H2O:MeOH (1:5), de cuyas disoluciones
se recupera inalterado después de 24 h. El seguimiento mediante RMN de 1H de
disoluciones de 17 en CD3OD:H2O (8:2) confirma la estabilidad de la especie, cuyas señales
características en el espectro permanecen inalteradas durante al menos 48 h.
Los complejos 18 y 19 son sensibles al aire y a la humedad. Son poco solubles en agua. Se
solubilizan en mezclas de CD3OD:H2O, pero los espectros muestran ya en pocos minutos la
descomposición de los derivados iniciales y la aparición de señales que indican la presencia
de mezclas de diferentes especies que no han podido ser identificadas.
3.2.3 Síntesis, caracterización y reactividad de derivados p-cimeno de rutenio con el
ligando picolilamino-oxima, 3.
Las diferencias observadas en la reactividad del complejo {(η6-p-cimeno)RuCl2}2
cuando se utiliza como precursor de ligando el sistema 3, hace conveniente su estudio
separado.
La reacción de {(η6-p-cimeno)RuCl2}2 con 3 en diclorometano conduce a la obtención de
un aceite de color rojo oscuro cuyo estudio de RMN de 1H permite identificar juegos de
señales que confirman la formación de una mezcla de complejos. Aunque los espectros
muestran sistemas muy complicados de señales, en la región correspondiente a aquella en la
que cabría esperar que aparecieran los protones unidos al grupo oxima, NOH, se observan 4
resonancias de intensidades relativas 1:1:1,7:0,8.
La formación de más de un complejo puede explicarse por la diferente naturaleza del
sistema alquilo unido al grupo amino del derivado 3. La presencia de un nitrógeno dador
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 111
adicional en el sustituyente picolilo podría generar la formación de un complejo mono-
catiónico, cuando se coordinan los grupos oxima y amina al centro metálico con la salida de
un ligando cloro fuera la esfera de coordinación metálica, análogamente a como sucede
durante la formación de los derivados 15 y 16, y uno dicatiónico, si el nitrógeno imino del
grupo picolilo es capaz de coordinarse al átomo de rutenio, produciendo la salida del
segundo ligando cloro fuera del entorno de coordinación, generando un compuesto
dicatiónico. Por otro lado, la coordinación de los precursores de los ligandos quirales y
enantioméricamente puros, de configuración-(2S,5R), puede conducir a dos estereoisómeros
diferentes, (2S, 5R)-Ru(R) o (2S, 5R)-Ru(S), en los compuestos metálicos finales, en los que
se genera un nuevo centro estereogénico en el centro metálico de rutenio. Estos
estereoisómeros serán isómeros configuracionales distinguibles mediante las técnicas de
RMN habituales. A pesar de que las reacciones de los derivados 1 o 2 con {(η6-p-
cimeno)RuCl2}2 transcurren de manera estereoselectiva, podrían justificarse los resultados
obtenidos aceptando la formación de las especies mono y dicatiónica a través de un proceso
no estereoselectivo en el caso del precursor del ligando 3, lo que generaría cuatro complejos
diferentes. Pensando en que ambas especies catiónicas podrían coexistir en equilibrio en
disolución, realizamos la reacción en presencia de un ligero exceso de TlPF6, que permitiría
desplazar el equilibrio hacia la formación del sistema dicatiónico, favorecido por la
presencia de un anión sin capacidad coordinante como [PF6].
Así, la reacción de {(η6-p-cimeno)RuCl2}2 con 3 y TlPF6 en THF y en estequiometría
1:2:4,1, respectivamente, conduce a la obtención de un sólido marrón que ha podido ser
caracterizado mediante las técnicas habituales como una mezcla de los dos estereoisómeros
(2S, 5R)-Ru(R) y (2S, 5R)-Ru(S) del complejo {(η6-p-cimeno)Ru(pic-HN-NOH)}{Cl}2,
(20a, 20b), en una relación aproximada de 2:1 (Esquema 3.13). Ambos isómeros no han
podido ser separados debido a su parecida solubilidad. La mezcla resulta ser insoluble en
diclorometano o cloroformo, así como en tolueno y otros disolventes poco polares. Son
solubles en tetrahidrofurano y acetona, lo que corrobora su carácter dicatiónico.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 112
Esquema 3.13
Cuando se lleva a cabo la reacción del complejo dinuclear de Ru(II) {(η6-p-
cimeno)RuCl2}2 con 3 en presencia de NaOMe y en relación estequiométrica 1:2:2, se
obtiene un sólido de color negro que se caracteriza mediante las técnicas habituales como el
nuevo derivado amino-oximato {(p-cimeno)Ru(picNH-NO)}Cl, 21 (Esquema 3.14).
Esquema 3.14
Para confirmar la naturaleza catiónica del nuevo derivado, realizamos la reacción de 21
con un equivalente de KPF6, que permite la preparación del complejo 21∙PF6 por
intercambio de anión. El mismo complejo se obtiene cuando se trata el derivado 20 con
NaOMe (1:1), en THF y a temperatura ambiente. Este resultado nos permite confirmar que
el fragmento piridina presente en 21 está coordinado al átomo de rutenio, generando la
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 113
salida del cloro de la esfera de coordinación metálica y por tanto, su fácil sustitución por el
anión [PF6]– Los derivados 21 y 21∙PF6 son solubles en THF, o diclorometano, poco
solubles en tolueno, cloroformo o benceno e insolubles en hexano y dietiléter, de acuerdo a
su naturaleza catiónica. El complejo 21 se solubiliza parcialmente en agua. Las suspensiones
así obtenidas se mantienen inalteradas hasta dos días a temperatura ambiente (la evaporación
del disolvente y el lavado del sólido resultante permite la recuperación del complejo 21
inalterado).
Con la intención de sintetizar el correspondiente derivado amido-oximato de Ru(II),
realizamos la reacción del complejo 21 con un equivalente de NaOMe en THF. Los
resultados obtenidos en este caso difieren de lo observado para el caso de las reacciones de
síntesis de los complejos 18 y 19. En este caso la reacción transcurre a través de la
desprotonación del grupo -CH2 del fragmento picolilo con la formación de un enlace Ru-C,
con formación del complejo {(-p-cimeno)Ru-(
-CH(C5NH4)-HN-k
1NO)} (22), NaCl y
MeOH. Ejemplos que ponen de manifiesto la mayor acidez de Brönsted del grupo -CH2
cuando está unido a dos fragmentos amino y/o imino pueden encontrarse en la bibliografía.24
Esquema 3.15
El derivado 22 es especialmente sensible al aire y a la humedad. Es soluble en THF y
parcialmente soluble en benceno o tolueno, e insoluble en hexano y éter. Sus disoluciones en
CDCl3 sufren una rápida evolución hacia una mezcla de productos que no han podido ser
identificados y que confirman su descomposición.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 114
Estudio estructural
Los derivados 20,25
21, 21∙PF6 y 22 han sido caracterizados mediante espectroscopia de
RMN de 1H,
13C y
15N, y en su caso,
19F y
31P, completados con experimentos
bidimensionales de 1H-
1H COSY,
1H-
13C HSQCed,
1H-
13C HMBC,
1H-
15N HMBC, que
permiten la asignación inequívoca de cada una de las señales observadas en estos espectros.
La caracterización se ha completado además con los datos de espectroscopia IR y análisis
elemental CHN.
Espectroscopia de Infrarrojo
El espectro IR de los complejos 21 y 22 muestra cambios importantes en las bandas
asignadas a los fragmentos C=Noxima y C=Npic en comparación con las observadas en el
compuesto precursor del ligando 3 (1649 y 1595, 1570 cm-1
respectivamente), con un
desplazamiento a frecuencias menores de la banda de tensión correspondiente al enlace C=N
(Tabla 3.13). Este efecto avala la coordinación de los fragmentos C=Noxima y C=Npic al
centro metálico para los complejos 21 y 22.
Tabla 3.13: Asignación de las vibraciones de enlace, ν (cm–1
), para los complejos 21 y 22.
NH C=Noxima C=Npic
Complejo 21
3400 ancha
3070
1642,1611 1552
Complejo 22 3300 ancha 1640 1588, 1559
Espectroscopia de RMN
Los datos de espectroscopia de RMN de 1H,
13C y
15N del derivado 20 en (CD3)2CO se
resumen en las tablas 3.14-3.16.
El derivado 20 muestra dos juegos de señales en sus espectros de RMN de 1H y
13C, de
diferente intensidad relativa, que permiten proponer la presencia de dos estereoisómeros
20a, 20b en relación 2:1, respectivamente. El espectro de RMN de 1H muestra un conjunto
complicado de resonancias, debido al solapamiento de muchas de las señales observadas,
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 115
que hace complicada una asignación completa. Sin embargo, la diferente intensidad relativa
de las resonancias, junto con los datos obtenidos de los espectros de RMN de 13
C y de los
espectros bidimensionales 1H-
13C HSQC y
1H-
13C HMBC permiten la asignación de muchas
de las resonancias observadas, tal y como se muestra en la Tabla 3.14.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 116
Tabla 3.14: Datos de RMN de 1H (δ en ppm, J en Hz, (CD3)2CO, 25ºC) para el complejo
20.
(CD3)2CO Complejo 20a Complejo 20b
=NOH 11,76 (s, ancho, 2H)
Pic C5H4N: 9,45 (m, 1H)
8,21 (m, 1H)
7,90 (m, 1H)
7,75 (m, 1H)
CH2: 5,16 (d, 1H, J = 17)
4,76 (dd, 1H, J = 17, J = 5)
C5H4N: 9,45 (m, 1H)
8,21 (m, 1H)
7,90 (m, 1H)
7,75 (m, 1H)
CH2: 5,02 (d, 1H, J = 17)
4,59 (dd, 1H, J = 17, J =5)
NH 7,76 (solapada, 2H)
C6H4 6,53 (m, 1H); 6,49 (m, 1H); 6,41 (m, 2H); 6,33 (m, 2H); 6,26
(m, 1H); 6,19 (m, 1H)
CH2= 5,06 (s, 1H)
5,16 (s, 1H)
3,98 (s, 1H)
3,32 (s, 1H)
CH23,4,6 3,61 (d, 1H, J = 16)
2,37 (dd, 1H, J =16, J = 7)
2,24 (m, 1H); 2,13 (m, 1H)
2,15 (m, 1H); 1,97 (m, 1H)
3,37 (d, 1H, J = 16)
2,57 (dd, 1H, J =16, J = 6)
2,15 (m, 1H); 1,97 (m, 1H)
1,97 (m, 1H); 1,87 (m, 1H)
CH3CCH 2,77 (m, 1H) 2,51 (m, 1H)
(CH3)2CH 2,75 (spt, 1H, J = 6) 2,82 (spt, 1H, J =7)
CH3-C=CH2
CH3CNH,
CH3(C6H4)
2,19;1,85; 1,43
(todos s, cada uno a 3H)
2,26, 1,77, 1,48
(todos s, cada uno a 3H)
(CH3)2CH- 1,16 (d, 3H, J = 6)
1,09 (d, 3H, J = 6)
1,23 (d, 3H, J = 7)
1,16 (d, 3H, J = 7)
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 117
Tabla 3.15: Datos de RMN de 13
C (δ en ppm, (CD3)2CO, 25ºC) para el complejo 20:
(CD3)2CO Complejo 20a Complejo 20b
Cq=NO 179,4 () 175,4 ()
NC5H4 162,0 ( ; Cipso-C5H4N)
156,8 (+)
142,9 (+)
128,1 (+)
124,5 (+)
CH2: 61,2 ()
161,1 ( ; Cipso-C5H4N)
156,4 (+)
142,9 (+)
127,9 (+)
125,3 (+)
CH2: 59,4 ()
=Cq 146,0 () 147,2 ()
CH2= 113,6 () 111,2 ()
C6H4 110,4 ( ; Cipso-iPr)
105,5 ( ; Cipso-Me)
89,0, 88,2, 87,6, 86,6
(todas +)
(CH3)2CH: 32,2(+, CH)
23,4 ; 22,9 (+, CH3)
110,7 ( ; Cipso-iPr)
104,6 ( ; Cipso-Me)
89,1, 88,7, 87,9, 86,7
(todas +)
(CH3)2CH: 32,9 (+, CH)
24,5 ; 22,3 (+, CH3)
CqNHpic 73,6 () 71,6 ()
CH3CCH 43,2 (+) 40,3 (+)
CH23,4,6
38,9 (), 25,3 (), 29,6 () 32,1 (), 25,04 (),
29,5()(superpuesto)
CH3CNH;
CH3C=CH2;
CH3(C6H4)
23,2 (+), 21,9 (+), 19,4 (+) 27,5 (+), 21,7 (+), 19,1 (+)
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 118
El espectro de 1H-
15N HMBC (Tabla 3.16) muestra seis resonancias, tres para cada
isómero 20a, 20b. Para cada uno de los complejos, la señal asignada al grupo NH se
correlaciona con uno de los hidrógenos de anillo piridínico, con los protones del grupo
CH2pic
y con los protones del grupo CH3CNH. El nitrógeno del grupo C5H4N se acopla
también con los dos protones del grupo CH2C5H4N y con dos protones del grupo C5H4N,
mientras que el nitrógeno del grupo CqNO se acopla con los protones del grupo CH2
6 y del
grupo CH3CNH.
Tabla 3.16: Datos de RMN de 15
N (δ en ppm, (CD3)2CO, 25ºC) para el complejo 20.
(CD3)2CO Complejo 20a Complejo 20b
NH 29,9 29,4
NC5H4 232,7 236,4
C=NOH 258,8 265,2
Para estos derivados, los experimentos de 19
F y 31
P-RMN muestran un único doblete a δ –
72,21 (JP-F = 708 Hz), correspondiente a los seis átomos de flúor equivalentes y un
septuplete a δ –144,25 (JP-F = 708 Hz), correspondiente al átomo de fósforo de los grupos
[PF6].
Los datos de espectroscopia de RMN de 1H,
13C y
15N de los derivados 21 y 22 en C6D6
se resumen en las tablas 3.17-3.19. A pesar de que 21 es poco soluble en C6D6, realizamos
sus caracterización en este disolvente con la intención de comparar los espectros de 21 y 22,
este último muy inestable en CDCl3.
Las diferencias fundamentales entre los complejos 21 y 22 se observan sobre todo en las
resonancias debidas al sistema picolilamina. Para el complejo 21, el espectro de RMN de 1H
muestra dos dobletes asignados a los hidrógenos del fragmento CH2, junto con cuatro
multipletes a campo bajo debidos a los hidrógenos aromáticos. Además se observa el protón
NH como una señal ancha a δ 10,50. El espectro de RMN de 13
C, junto con los
experimentos bidimensionales 1H-
13C HSQC y HMBC permiten asignar inequívocamente la
resonancia en fase negativa a 58.8 con el carbono del fragmento –CH2- del grupo picolilo.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 119
El sistema aromático genera otras cinco resonancias asignadas a los cinco carbonos
inequivalentes.
Para el derivado 22, el protón CH del grupo picolilo se observa, en el espectro de RMN
de 1H como una señal a δ 3.69 asociada en los espectros bidimensionales
1H-
13C HSQC con
la resonancia de 13
C a 50.1 en fase positiva. Las señales debidas a los grupos CH
aromáticos se observan como cuatro multipletes en los espectros de RMN 1H, mientras que
el protón del grupo NH se observa ahora como una señal a campo más alto ( 5.15), que
puede relacionarse con el cambio en la coordinación del grupo NH presente en 22,
confirmando la estructura propuesta para este complejo. Otros complejos areno del grupo 8
ya descritos en la bibliografía, como trans-{Ru(1,5-ciclooctadieno)(Me-C6H4NHpic)Cl2},
{Ru(η6-areno)(R-C6H4NHpic)ClPF6}
26 y {(1,3,5-trimetilbenceno)Os(L)(ON=CMe2)}PF6;
(L= PiPr3 u PMe
tBu),
16 muestran resonancias en RMN de
1H en intervalos comprendidos en
δ 6-10, asignadas al grupo NH coordinado al centro metálico.
Mediante los experimentos de RMN de 1H-
13C HSQCed y
1H-
13C HMBC se pueden
identificar los carbonos relacionados con los átomos de nitrógeno CipsoC5H4N, CqNO y
CqNH a δ 163,1; 148,7 y 69,4 para el derivado 21, y a δ 167,1; 140,2 y 67,0 para el
complejo 22, respectivamente.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 120
Tabla 3.17: Datos de RMN de 1H (δ en ppm, J en Hz, C6D6, 25ºC) para los complejos 21 y
22.
Complejo 21 Complejo 22
NH 10,50 (1H, dd, J = 2) 5,15 (1H, d, J = 4)
R C5H4N: 8,88 (1H, s ancha)
7,51 (1H, d, J = 8)
6,82(1H, dd, J = 8)
6,50 (1H, s ancha)
CH2: 5,00 (1H, d, J = 17)
4,70 (1H, d, J = 17)
C5H4N: 8,09 (1H, d, J= 6)
7,12 (1H, d, J = 6)
7,00 (1H, dd, J = 6)
6,41 (1H, dd, J = 6)
CH: 3,69 (1H, d, J = 5)
p-cimeno C6H4: 5,37 (1H, s ancha)
5,60 (1H, d, J = 3)
5,73 (1H, d, J = 3)
6,59 (1H, d, J = 5)
CH3 : 1,93 (3H, s)
(CH3)2CH:
2,46(1H, spt, J = 7)
0,88 (3H, d, J = 7)
0,72 (3H, d, J = 7)
C6H4: 5,03 (1H, d, J = 6)
4,76 (1H, d, J = 6)
4,62 (1H, d, J = 6)
4,49 (1H, d, J = 6)
CH3 : 1,78 (3H, s)
(CH3)2CH:
2,79(1H, spt, J = 7)
1,29 (3H, d, J = 7)
1,20 (3H, d, J = 7)
CH2= 3,78 (1H, s ancha)
3,60 (1H, s ancha)
5,44 (1H, s ancha)
4,96 (1H, s ancha)
CH26 3,68 (1H, d, J= 15)
1,37 (1H, m)
4,24 (1H, d, J= 15)
1,72-1,62 (1H, m)
CHC=CH2 1,83 (1H, s ancha) 2,00 (1H, s ancha)
CH24 1,64 (2H, m)
1,67 (1H, m)
1,46 (1H, m)
CH23 1,64 (2H, m)
1,67 (1H, m)
1,26 (1H, m)
CH3CCH2= 1,37 (3H, s) 1,47 (3H, s)
CH3C-N 1,73 (3H, s) 1,27 (3H, s)
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 121
Tabla 3.18: Datos de RMN de 13
C (δ en ppm, C6D6, 25ºC) para los complejos 21 y 22.
C6D6 Complejo 21 Complejo 22
C5H4N C5H4N:
163,1 ( ; Cipso-C5H4N)
154,5, 138,4, 123,6, 122,9
(todas )
CH2: 58,8 ()
C5H4N:
167,1 ( ; Cipso-C5H4N)
148,9, 136,4, 122,1, 119,2
(todas )
CH2: 50,1 ()
Cq=NO- 148,7 () 140,2 ()
=Cq 145,6 () 145,8 ()
CH2= 111,5 () 113,4 ()
p-cimeno C6H4: 107,4 ( ; Cipso-iPr)
100,6 ( ; Cipso-Me)
92,3, 88,9, 85,3, 83,5 (todas )
CH3: 18,8 ()
(CH3)2CH: 32,0 (+, CH)
23,5 ; 22,9 (+, CH3)
C6H4: 105,0 ( ; Cipso-iPr)
95,7 ( ; Cipso-Me)
85,8, 84,3, 81,5, 82,1 (todas
)
CH3: 19,2 ()
(CH3)2CH: 32,0 (+, CH)
26,0 ; 24,7 (+, CH3)
CqNHR 69,4 () 67,0 ()
CH3CCH 40,5 () 41,0 ()
CH23 31,9 () 35,3 ()
CH24 27,9 () 26,9 ()
CH26 26,4 () 26,6 ()
CH3CNH 26,4 () 24,2 ()
CH3C=CH2 22,6 () 22,9 ()
En cuanto a las señales observadas en el espectro de RMN de 1H-
15N HMBC, los
derivados 21 y 22 generan resonancias a 39,7; 249,7 y 321,7 (21); 32,4; 289,1 y 339,8
(22), que confirman en cualquier caso la presencia del grupo amino inalterado.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 122
Tabla 3.19: Datos de RMN de 15
N (δ en ppm, C6D6, 25ºC) para los complejos 21 y 22.
C6D6 Complejo 21 Complejo 22
NH 39,7 32,4
NC5H4 249,7 289,1
C=NO- 321,7 339,8
Los derivados 21, 21∙PF6 y 22 muestran un juego de señales en sus espectros de RMN de
1H y
13C análogos a los ya descritos para cualquiera de los complejos 15-19 y que confirman
el carácter asimétrico de estas especies. Para el derivado 21∙PF6, los experimentos de 19
F y
31P-RMN muestran un doblete a –71,80 (J = 719 Hz) y un septuplete a –144,12 (J = 719
Hz), respectivamente, correspondientes al grupo [PF6].
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 123
3.3. Estudios de agregación de complejos p-cimeno de rutenio con
ligandos bifuncionales derivados de R-limoneno
Las interacciones de enlace de hidrógeno y otras interacciones débiles no covalentes han
demostrado tener una marcada influencia en los procesos de reconocimiento molecular a
nivel biológico. La importancia que este tipo de interacciones tiene en los mecanismos de
acción y la especificidad de la coordinación de complejos areno de rutenio con propiedades
anticancerígenas ha sido demostrada en los últimos años mediante difracción de rayos X.27
La existencia de procesos de agregación moleculares debidos a interacciones de enlace de
hidrógeno y/o interacciones electrostáticas ha sido también estudiado recientemente en
algunos complejos areno de rutenio, incluido en el derivado anticancerígeno RAPTA.28
Cuando la caracterización espectroscópica de los derivados 15 y 16 se realiza en CDCl3,
observamos una fuerte dependencia de los desplazamientos químicos, tanto en RMN de 1H
como de 13
C, con la concentración utilizada en cada caso, siendo la variación en los
desplazamientos más acusada en el caso del complejo 16. (Figura 3.1 y 3.2). La dependencia
es tan fuerte que dos disoluciones preparadas aleatoriamente generan espectros que difieren
considerablemente entre ellos, a no ser que la concentración de las mismas haya sido
cuidadosamente igualada.
Los desplazamientos de las señales correspondientes a los hidrógenos aromáticos del
grupo p-cimeno varían de tal manera que las resonancias llegan a cruzarse, haciendo difícil
su asignación inequívoca, especialmente en el caso del compuesto 16. Para su asignación, se
hizo necesario realizar espectros de correlación 1H-
1H COSY,
1H-1
3C-HSQC y –HMBC a
tres concentraciones diferentes (67,41, 11,23 y 3,45 mM).
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 124
Figura 3.1: Espectros de RMN de 1H en CDCl3 del complejo 15 a diferentes
concentraciones
Figura 3.2: Espectros de RMN de 1H en CDCl3 del complejo 16 a diferentes
concentraciones
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 125
Los espectros de correlación heteronuclear de larga distancia 1H-
13C-HMBC son muy
útiles para la asignación de los carbonos que no poseen ningún hidrógeno enlazado a ellos.
Por ejemplo, mediante estos estudios es posible observar correlaciones HMBC entre la
resonancia que aparece a 97.3 en el espectro de RMN de 13
C y las correspondientes a
6.03, 5.59 y 2.00 en el espectro de RMN de 1H, asignadas a dos de los hidrógenos del
sistema aromático y al grupo Me presentes en el sistema p-cimeno, respectivamente. Esto
permite asignar las resonancias a 6,03 y 5,59 a los hidrógenos H2, H2’ de la Figura 3.3.
Análogamente, la señal que aparece a 108.8 en el RMN de 13
C queda asociada con las
señales de protón a 6.23, 5.78, 2.66, 1.09 y 0.90, asignadas a dos de los hidrógenos
aromáticos y al hidrógeno del grupo CH y a los dos grupos –CH3 del sustituyente iPr,
respectivamente. Esto confirma la asignación de los otros dos hidrógenos aromáticos, H1 y
H1’ (Figura 3.3). De forma análoga en el complejo 15 se asignan también las 4 resonancias
del sistema p-cimeno debidas a los hidrógenos aromáticos H1/1’ (6.28, 6.50) y H2/2’
(4.74, 5.95).
Figura 3.3
Los espectros de correlación 1H-
1H COSY nos permiten además saber qué resonancias de
esas cuatro corresponden a los hidrógenos separados entre sí a tres enlaces, puesto que estas
son las resonancias que se asocian entre sí en el espectro COSY. El estudio de los
experimentos bidimensionales que acabamos de mencionar a tres concentraciones diferentes
es el que nos permite confirmar las variaciones en los desplazamientos químicos de cada uno
de los hidrógenos del sistema aromático del anillo p-cimeno (Figuras 3.4-3.8).
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 126
Figura 3.4: Expansión de COSY RMN 1H-
1H de 16 en CDCl3 (67,41mM)
Figura 3.5: Expansión de HMBC RMN 13
C-1H de 16 en CDCl3 (67,41mM)
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 127
Figura 3.6. Expansión de COSY RMN 1H-
1H de 16 en CDCl3 (11,23mM)
Figura 3.7. Expansión de COSY RMN 1H-
1H de 16 en CDCl3 (3,45mM)
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 128
Figura 3.8. Expansión de COSY RMN 13
C-1H de 16 en CDCl3 (3,45mM)
La variación de los desplazamientos químicos en disolución con la concentración ha sido
estudiado por varios autores29
y en la actualidad, esta característica se acepta como una
prueba experimental de la existencia de interacciones intermoleculares que conducen a
procesos de agregación en disolución, ya sean debidos a las interacciones de apilamiento de
anillos aromáticos o a otras interacciones débiles.
Para el estudio del comportamiento de agregación en disolución existen varias técnicas
que pueden utilizarse, como la osmometría de presión de vapor, la espectroscopia visible
ultravioleta y de fluorescencia, o la resonancia magnética nuclear.30
De entre los métodos
utilizados en RMN, hemos seleccionado dos de los más utilizados en la bibliografía, cuyos
resultados se exponen a continuación.
3.3.1. Estudio de la variación de los desplazamientos químicos según el modelo EK
(equal K).
La representación de la variación de los desplazamientos químicos de resonancias
seleccionadas en los espectros de RMN, generalmente de 1H, en función de la concentración
de la disolución permite el estudio cuantitativo del proceso de asociación, asumiendo
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 129
equilibrios monómero-dímero o equilibrios de asociación infinita,31
según el modelo EK
(equal K) que asume que todas las constantes de asociación de los equilibrios parciales son
iguales, K(dimerización) = K(agregaciones de mayor orden). Las ecuaciones utilizadas en
este estudio se presentan en el Esquema 3.16.
Esquema 3.16
El ajuste no lineal de las curvas obtenidas por mínimos cuadrados permite obtener de esta
manera las contantes asociadas al proceso de agregación molecular.
Este método ha sido utilizado sobre todo en el análisis de procesos de asociación debidos
a la presencia de anillos aromáticos, tal y como las interacciones de apilamiento de anillos -
32
aunque la metodología utilizada es válida para otro tipo de interacciones débiles que
conducen a la agregación molecular en disolución, como las interacciones de enlace de
hidrógeno, interacciones de tipo XH- (X = C, N, O…) o catión-, o aquellas interacciones
involucradas en la formación de pares iónicos.
En los complejos 15 y 16, el aumento de la concentración de las disoluciones de CDCl3
produce la variación de todas las señales contenidas en el espectro de 1H de RMN, aunque
algunas de ellas se desplazan a campo bajo y otras a campo alto. Para el complejo 15, por
ejemplo, el aumento de la concentración produce el desplazamiento a campo bajo de las
cuatro señales debidas a los hidrógenos aromáticos del grupo p-cimeno, y del singlete
debido al grupo MeC-NR. El resto de las resonancias, incluidas aquellas asignadas a los
protones NH y NOH, sufren variaciones más débiles y siempre a campo alto. Un cambio
importante y que apoya el proceso de agregación molecular se produce en las señales
asignadas al grupo fenilo unido al sistema amino. Mientras que a alta concentración se
observan para este sistema cuatro señales anchas de integrales relativas 1:1:2:1, a bajas
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 130
concentraciones todas las señales coalescen en una sola señal ancha. Este comportamiento
podría ser debido al impedimento del giro del anillo fenilo alrededor del enlace N-C que se
produciría con la presencia de asociaciones intermoleculares, más acusadas a altas
concentraciones. El ensanchamiento de las señales no permite estudiar el desplazamiento de
las resonancias aromáticas en este caso.
Para el derivado 16, tres de las señales de los hidrógenos aromáticos del anillo p-cimeno,
uno de los hidrógenos del grupo fenilo, las resonancias debidas al fragmento –CH2 del
sustituyente Bn y el singlete asignado al grupo MeC-NR se desplazan a campo bajo. El resto
de resonancias, se desplazan de nuevo a campo alto. En ambos casos, las variaciones de
desplazamientos más importantes son las que se producen hacia campo alto.
El espectro de RMN de 13
C se realizó para el complejo 16 a concentraciones de 67.0 mM
y 6,7 mM, en CDCl3. Las variaciones en los desplazamientos químicos más importantes se
producen en las resonancias asignadas al CqNOH ( = 5,2), CqiPr-p-cimeno ( = 2,4),
CqMe-p-cimeno ( = 1,1) y -CH26 ( = 1,5). El resto de señales se desplazan con valores
de ≤ 1.
Para el derivado 20, la insolubilidad en CDCl3 impide una comparación apropiada. El
complejo dicatiónico es soluble en acetona-d6, pero la complejidad de los espectros
obtenidos en los que coexisten dos estereoisómeros, hace complicado su estudio mediante
esta metodología. Se observan, en cualquier caso, ligeras variaciones en los desplazamientos
químicos de algunas señales, tal y como se muestra en la Figura 3.9.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 131
Figura 3.9: Expansión de los espectros de RMN de 1H en acetona-d6 para el complejo 20
a diferentes concentraciones
Los procesos de agregación en complejos de rutenio análogos han sido estudiados
mediante PSGE (Pulse Gradient Spin Echo) RMN.28,33,34
En complejos catiónicos de
rutenio, como nuestros derivados 15 y 16, hay evidencia sobre la formación de pares iónicos
y cuadrupolos iónicos (asociaciones de pares iónicos), que suelen estar favorecidos por el
establecimiento de interacciones de apilamiento de anillos aromáticos o de interacciones de
enlace de hidrógeno. En general suele encontrarse que el dímero es el agregado más estable,
por lo que hemos utilizado los resultados obtenidos según la ecuación 1 de dimerización del
esquema 3.16 para valorar nuestros resultados.
Las representaciones de los desplazamientos químicos de señales seleccionadas de los
espectros de RMN de 1H de los complejos 15 y 16 frente a la concentración y los resultados
del ajuste no lineal de mínimos cuadrados de los datos a la ecuación 1 del esquema 3.16 se
presentan a continuación en las tablas 3.20-3.21. La selección de las resonancias que pueden
estudiarse no es sencilla. El ensanchamiento o entrecruzamiento y solapamiento de las
resonancias, así como una multiplicidad debida a acoplamientos pequeños, puede dar lugar a
errores importantes en la medida experimental del desplazamiento químico. Se ha observado
también que cuando la variación de los desplazamientos químicos es demasiado pequeña
( ≤ 0,03 en nuestro caso), el error producido en los resultados es también demasiado
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 132
grande. Por todas estas razones seleccionamos una de las señales debidas a uno de los
hidrógenos -CH26 para el estudio.
En general, cuando los datos se ajustan con R ≥ 0,999 (señales de –CH26) a la ecuación 1,
también lo hacen para la ecuación 2, lo que implica que el modelo de EK es válido para el
estudio.
Para la comparación adecuada entre los complejos 15 y 16, hemos calculado las
constantes asociadas a la resonancia de uno de los hidrógenos del grupo -CH26. Los
resultados obtenidos se resumen en la tabla 3.20 (K2(15) = 13,27; K2(16) = 29,95). Tal y
como se esperaba de los valores de las variaciones de los desplazamientos químicos para 16,
la K2 calculada es casi el doble de la calculada para el derivado 15. Los valores calculados
están dentro del intervalo de las constantes de formación de cuadrupolos que se han
calculado para algunos derivados de rutenio catiónicos,35,36
y los valores de G asociados se
ajustan bien a la energía asociada a interacciones de enlaces de hidrógeno.36
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 133
Tabla 3.20: Constantes de dimerización y parámetros termodinámicos de los procesos de
agregación en CDCl3 para los derivados 15 y 16
Complejo 15 Complejo 16
Ct(mM) -CH26 Ct(mM) -CH2
6
65,185 3,752 67,406 3,661
32,592 3,780 33,703 3,696
21,728 3,799 22,469 3,717
16,296 3,810 16,851 3,730
13,037 3,818 13,481 3,742
10,864 3,824 11,234 3,752
9,312 3,829 9,629 3,761
8,148 3,831 8,426 3,768
7,243 3,836 7,489 3,772
6,518 3,839 6,741 3,776
R 0,99915 0,99931
d(a) 3,619 ±0,008 3,541 ±0,006
m(b) 3,871 ±0,002 3,849 ±0,006
K2(c)(M-1) 13,27 ±1,54 29,95±3,78
-G(d) )(KJ·mol-1) 6.34 8.34
(a) Desplazamiento químico calculado para el dímero, (b) Desplazamiento químico calculado para el monómero, (c) Constante de asociación del equilibrio de dimerización. (d) DG = -RTLnK, T = 295K
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 134
Los procesos de asociación dependen mucho de la naturaleza del disolvente utilizado.
Dependiendo del tipo de interacción que produzca la agregación, el efecto que puede generar
el disolvente es diferente. Por ejemplo, cuando la agregación la causan interacciones - de
apilamiento de anillos, la presencia de un disolvente como benceno provoca la desaparición
de las variaciones en los desplazamientos químicos, debido a que se produce la solvatación
del soluto.37
Algo similar ocurre en disolventes próticos, como el CD3OD, en los que
desaparecen las variaciones en los desplazamientos químicos en agregaciones debidas a
interacciones de enlace de hidrógeno o de par iónico. En general, cuando el soluto es poco
polar, los disolventes polares favorecen su agregación, y lo contrario ocurre en el caso de
solutos polares, gracias al efecto de solvofobia.38
En los complejos areno catiónicos de
rutenio estudiados, el aumento de la permitividad del disolvente genera la disminución del
grado de agregación,39
debido a que los procesos de agregación se deben sobre todo a
interacciones entre pares iónicos.
Para comprobar el efecto que el cambio de disolvente tiene sobre el proceso observado en
nuestros complejos seleccionamos el derivado 16, en el que la agregación es algo más
acusada. La poca solubilidad en disolventes poco polares nos obligó a estudiar el efecto de la
polaridad a partir de mezclas de CDCl3:C6D6. Una solubilidad similar a la encontrada en
CDCl3 se observa en mezclas de composición CDCl3:C6D6 = 8:2. Los resultados obtenidos
en este caso se resumen en la Tabla 3.21.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 135
Tabla 3.22: Resultados de la aproximación por mínimos cuadrados a las Ecuaciones del
esquema 3.16
Ct(mM) -CH26
70,863 3,588
35,431 3,605
23,621 3,619
17,715 3,631
14,172 3,641
11,81 3,648
10,123 3,655
8,858 3,662
7,873 3,669
7,086 3,672
R 0,99908
d(a) 3,536 ±0,003
m(b) 3,902 ±0,057
K2(c) (M-1) 317±140,6
-G(d) )(KJ·mol-1) 14.1
(a) Desplazamiento químico calculado para el dímero, (b) Desplazamiento químico calculado para el monómero, (c) Constante de asociación del equilibrio de dimerización, (d) Constante de asociación promedio del equilibrio de dimerización
En general, las variaciones en los desplazamientos químicos se ven incrementadas con la
adición de benceno (Tabla 3.21). El incremento de las variaciones lleva asociado un
aumento en la K2 calculada respecto a la obtenida para 16 en CDCl3 puro, lo que confirma
que la disminución de la polaridad del disolvente favorece el proceso de agregación. Esto
permite concluir que las interacciones - de apilamiento de anillos no están involucradas
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 136
en los procesos de agregación. En nuestro caso, parece obvio que la presencia de enlaces de
hidrógeno generados por los grupos NH y =NOH puede afectar al acercamiento de las
moléculas en disolución, generando interacciones en las que los hidrógenos de los anillos
aromáticos se vean afectados por enlaces débiles de tipo CH∙∙∙O, CH∙∙∙N o XH- (X = C,
N, O, Cl).
El complejo 16 es poco soluble en acetona. Por esta razón no hemos podido realizar los
estudios en este disolvente, que debido a su naturaleza no prótica y a su permitividad (Tabla
3.22) es el que normalmente se selecciona para el estudio del efecto del incremento de la
polaridad del disolvente en los procesos de agregación.
Tabla 3.22: Permitividad de algunos disolventes comúnmente utilizados.34
Disolvente Permitividad (r)
Benceno 2,27
Cloroformo 4,81
acetona 20,56
metanol 32,66
Una confirmación de la importancia de los enlaces de hidrógeno en el fenómeno de
agregación observado es el hecho de que la variación en los desplazamientos disminuya
ostensiblemente cuando se utiliza CD3OD como disolvente (Figura 3.10). En este caso, las
variaciones de desplazamientos químicos en los espectros de RMN de 1H son muy débiles y
no es posible el estudio de los datos a través de las ecuaciones del esquema 3.16. En
cualquier caso, la ausencia de variaciones de desplazamientos químicos con la concentración
en disolventes próticos apoya la propuesta de que la agregación se produzca gracias a las
interacciones de enlace de hidrógeno y/o de par iónico.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 137
Figura 3.10: Espectros de RMN de 1H del complejo 16 en CD3OD a dos concentraciones
diferentes
Cuando las interacciones que provocan la agregación son debidas a interacciones de par
iónico, el grado de agregación depende también en gran medida del contra-anión. De nuevo,
para complejos arenos catiónicos de Ru(II), se ha demostrado que la disminución de la
capacidad coordinante del contra-anión conduce a un aumento de la capacidad de agregación
de pares iónicos en cuadrupolos.39
Por esta razón, resultaba conveniente el estudio del
complejo 16·PF6. La mayoría de señales de los espectros de RMN de 1H de disoluciones en
CDCl3 de este complejo no sufren variaciones de los desplazamientos químico mayores a
= 0.03, en el intervalo de concentración estudiado (56-5,6 mM), tal y como muestra la figura
3.11, lo que de nuevo, complica el estudio de las K de asociación mediante esta
metodología.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 138
Figura 3.11: Espectros de RMN de 1H de 16·PF6 en CDCl3 a diferentes concentraciones
Los espectros de RMN de 1H en CDCl3 de los complejos amino-oximato 17 y amido-
oximato 19 de rutenio se estudiaron también a distintas concentraciones. La figura 3.12
muestra los espectros de RMN de 1H de 17 en CDCl3.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 139
Figura 3.12. Espectros de RMN de 1H de 17 en CDCl3 a diferentes concentraciones
De nuevo, las variaciones en los desplazamientos químicos de 17 resultan ser menores o
iguales a 0,03, excepto una de las resonancias de los hidrógenos aromáticos del anillo p-
cimeno, que sufre entrecruzamientos y resulta por ello imposible de estudiar. En las
disoluciones de 19 en CDCl3 el estudio se complica por la inestabilidad del derivado en
disolventes clorados, en los que rápidamente comienzan a aparecer juegos de señales que
indican la evolución del complejo a temperatura ambiente.
Por todas estas razones, nos decidimos a completar el estudio de agregación mediante
otra metodología que nos permitiera salvar estas dificultades.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 140
3.3.2. Estudio de los coeficientes de difusión traslacional mediante DOSY 2D.
Debido a las limitaciones experimentales con las que nos encontramos a la hora de
estudiar las constantes de asociación mediante la metodología desarrollada por B. Martin31
y
que acabamos de discutir en el epígrafe anterior, decidimos estudiar los procesos de
agregación también mediante DOSY 2D, para confirmar así la agregación de estos
complejos.40
Los estudios de los coeficientes de difusión mediante PGSE (Pulse Gradient Spin Echo)
RMN y DOSY (Diffusion Ordered Spectroscopy) se han utilizado en algunos complejos
organometálicos para la determinación del tamaño del agregado en disolución.35
El
experimento de RMN DOSY 2D permite disponer de los valores de difusión traslacional
(Dt) asociados a las resonancias de 1H a diferentes concentraciones de la disolución. La
ecuación de Stockes-Einsten (Ecuación 3) permite el cálculo del radio hidrodinámico (rH) de
la partícula o agregado.
Ecuación 3
La ecuación de Stokes permite obtener buenos resultados cuando las partículas son
esféricas y de dimensiones coloidales. La utilización de esta ecuación para obtener radios
hidrodinámicos de moléculas que no cumplen estas condiciones ideales, exige la
introducción de una serie de correcciones en la ecuación de partida, que han sido
perfeccionadas y utilizadas con éxito en la determinación del radio hidrodinámico y del
grado de agregación para complejos organometálicos de rutenio con tamaños similares a los
que nosotros hemos estudiado.34
Tal y como se deduce de la Ecuación 3, Dt es dependiente de la viscosidad y de la
temperatura de la disolución. Por esta razón, no pueden compararse entre sí los valores
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 141
obtenidos de Dt de disoluciones con diferente concentración, en las que la viscosidad ha
variado. Para eliminar esta limitación, se utiliza una sustancia de referencia, de manera que
tanto la muestra problema como la muestra de referencia estén sometidas a la misma
viscosidad, de manera que se cumple, según la ecuación 4:
Ecuación 4
Si se utiliza una sustancia de referencia que no esté sometida a procesos de agregación
que puedan variar los valores de su radio hidrodinámico (rH(ref)), y que, además, cumpla las
característica de comportarse como partícula esférica, la relación entre ambos coeficientes
de difusión si será una magnitud independiente de la viscosidad y la temperatura, que
podremos comparar en disoluciones de diferente concentración.35
Otra magnitud a tener en
cuenta es la magnitud numérica c, que difiere significativamente con el disolvente utilizado
y la forma de la molécula estudiada. De acuerdo a los resultados de Zuccaccia,34
el radio
hidrodinámico del compuesto tetrakis(trimetilsilil)silano, TMSS, se puede considerar
constante en un disolvente determinado dentro del rango de concentraciones estudiado aquí.
De esta manera, los cambios en Dt(p)/Dt(TMSS), permitirán concluir que se han producido
variaciones en el valor de c(p)rH(p), lo que confirmará los procesos de agregación, asumiendo
que c(ref)rH(ref) ha de permanecer constante con la concentración.41
Para confirmar que nuestros resultados cumplían estas aproximaciones propuestas,
usamos dos referencias internas, TMSS y TMSOS (tetrakis(trimetilsililoxi)silane), en los
que se asume que no existen procesos de agregación, y por ello, DtTMSOS/DtTMSS debería ser
constante en disoluciones de distinta concentración en un disolvente determinado.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 142
A partir de disoluciones 1 mM de TMSS y TMSO, se prepararon disoluciones de los
complejos 15, 16, 17, 19 y 20 en varios disolventes y a varias concentraciones. Los datos
obtenidos se resumen en la tabla 3.24.
Tabla 3.24: Coeficientes de difusión (Dt, m2·s
-1) para disoluciones de TMSS (1mM) y
TMSO (1mM) a diferentes concentraciones (C, mM) de los complejos 15, 16,
17, 19 y 20 a 295 K.
Exp Compuesto (solvent) C 1010
·D(p) DTMSS/D(p) DTMSO/DTMSS r(p)
1 15 (CDCl3) 11.7 6.957 1.626 0.951 1.00
2 15 (CDCl3) 63.0 5.180 2.135 0.955 1.31
3 15 (CDCl3:C6D6) 5.31 6.685 1.627 0.931 1.00
4 15 (CDCl3:C6D6) 65.5 3.676 2.889 0.937 1.77
5 15 (metanol-d4) 14.5 6.966 1.385 0.939 1.00
6 15 (metanol-d4) 76.5 6.280 1.475 0.935 1.06
7 15 (acetona-d6) 7.75 11.67 1.584 0.904 1.00
8 15 (acetona-d6) 64.9 10.02 1.704 0.913 1.07
9 20 (acetona-d6) 3.25 10.59 1.852 0.903 1.00
10 20 (acetona-d6) 62.1 10.42 1.882 0.903 1.02
11 16 (CDCl3) 6.92 7.894 1.599 0.930 1.19
12 16 (CDCl3) 30.7 4.442 2.413 0.945 1.79
13 16 (CDCl3) 62.5 3.362 3.147 0.931 2.34
14 17 (CDCl3) 7.38 5.739 1.922 0.948 1.43
15 17 (CDCl3) 81.2 4.830 2.284 0.931 1.70
16 19 (CDCl3) 5.82 8.542 1.345 0.928 1.00
17 19 (CDCl3) 87.1 7.341 1.453 0.929 1.08
En los datos obtenidos, la desviación estándar relativa de los valores de DTMSO/DTMSS es
siempre menor a 3%, para cada disolvente estudiado. Como ya se ha comentado, los valores
de c difieren en disolventes diferentes, por lo que la magnitud DTMSO/DTMSS puede variar en
cierta extensión cuando se utilizan disolventes distintos.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 143
Los diferentes valores de DTMSS/D(p) de 15 y 16 en CDCl3 o en CDCl3:C6D6 a
concentraciones distintas (Tabla 3.24, entradas 1-4, 11-13) permiten concluir que 15 y 16 se
agregan en disolución, mientras que 20 no muestra ese mismo comportamiento en acetona-
d6. Los valores de r(p) se han calculado de acuerdo a la Ecuación 5, considerando C0 la
concentración más baja estudiada para cada complejo en un disolvente dado, y asumiendo
que el producto cTMSS·rTMSS no depende de la concentración de la disolución estudiada.
Ecuación 5
Este valor nos permite, mediante un método sencillo, tener una indicación de los cambios
que se han producido en el radio hidrodinámico del complejo estudiado. Los datos indican
que la variaciones de r(p) es menor para 15 que para 16, lo que está de acuerdo con los
valores relativos de las constantes de asociación, K2, calculados anteriormente (apartado
3.3.1, Tabla 3.20). El efecto del disolvente se ha investigado para 15. Tal y como era de
esperar, la tendencia de 15 a asociarse con el aumento de la concentración es mayor en
disolventes de mayor permitividad (Tabla 3.24, entradas 1-8), lo que está de acuerdo con el
hecho de que una de las interacciones más importantes responsable de la agregación sean las
interacciones de enlace de hidrógeno o los pares iónicos. Como 20 solo es soluble en
disolventes de alta permitividad, los experimentos DOSY no pudieron realizarse en CDCl3,
pero la variación de r(p) en acetona-d6 es similar a la obtenida para 15 en ese mismo
disolvente (Tabla 3.24, entradas 7-10), indicando una escasa agregación en ese disolvente.
Como el fragmento metálico de los complejos 16, 17 y 19 difiere en uno o dos átomos de
hidrógeno, hemos asumido que el radio hidrodinámico de todos ellos es similar a bajas
concentraciones, y hemos calculado r(p) con el menor valor calculado para DtTMSS/Dt(p),
que es el obtenido para 19 a 5,82 mM. De los datos calculados se deduce que la agregación
aumenta en la serie 19 < 17 < 16. Esto está de acuerdo de nuevo con el hecho de que los
enlaces de hidrógeno sean la interacción más importante en la agregación de estos
complejos. Así, en el complejo neutro 19 no pueden existir interacciones de par iónico, pero
posee en cambio grupos dadores =NO- más intensos que 17, mientras que el derivado 16
carece de grupos dadores no coordinados capaces de formar enlaces de hidrógeno.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 144
La presencia de interacciones débiles –CH···ON- en este tipo de compuestos se observa
también en estado sólido, a través de un análisis de la estructura de rayos X del complejo 17
publicada por Mortreaux y colaboradores (Figura 3.13).21
Estos datos nos permiten concluir que las interacciones de enlace de hidrógeno son un
factor decisivo en el proceso de agregación de los derivados 15 y 16, que puede conducir, de
manera similar a como se ha observado en otros sistemas de rutenio,34,39
a la formación de
cudrupolos iónicos a través del establecimiento de enlaces de hidrógeno.
Figura 3.13
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 145
3.4. Propiedades anticancerígenas de complejos p-cimeno de rutenio con
ligandos bifuncionales derivados de R-limoneno
Nuestro objetivo principal a la hora de planear este trabajo fue el de sintetizar complejos
metálicos que fuesen activos contra el cáncer y capaces de solventar algunos inconvenientes
de los fármacos actualmente comercializados, como por ejemplo la escasa selectividad
relacionada con las interacciones con ADN o la poca solubilidad y estabilidad de los
complejos metálicos.
En este sentido nos propusimos también estudiar el comportamiento de nuestros
complejos frente a líneas celulares tumorales así como el tipo de interacciones que
generarían con biomoléculas importantes como el ADN o la ASH (Albumina de Suero
Humano), una de las proteínas transportadoras más abundantes en sangre. A continuación,
resumiremos brevemente las conclusiones más importantes que han podido deducirse de
estos estudios biológicos realizados en el grupo de Biología Molecular de la Dra. Ana M.
Bajo de la Universidad de Alcalá (con la ayuda de la graduada Dña Isabel de la Cueva-
Alique y la Dra. Laura Muñoz-Moreno) y por el grupo de investigación de la Dra. María
Contel del Brooklyn College de la ciudad de Nueva York (CUNY) (con la ayuda de la
graduada Malgorzata Frik). Los experimentos que se detallan a continuación no
corresponden al trabajo experimental de Dña Yosra Benabdelouahab, por lo que se presenta
solo un breve resumen de los mismos.
Estudios de viabilidad, adhesión y migración celular in vitro en la línea de cáncer
prostático PC3
El cáncer de próstata es el cáncer no cutáneo más común entre los hombres en los países
desarrollados y la segunda causa principal de muerte por cáncer.42
Aunque el cáncer de
próstata temprano es generalmente tratable, la mayoría de los casos avanzados progresan
eventualmente a una etapa caracterizada por la resistencia a los fármacos como el cisplatino
y por la independencia del tratamiento con andrógenos, que contribuyen a las altas tasas de
mortalidad entre los pacientes con cáncer de próstata avanzado.43
Viabilidad celular
El efecto sobre la viabilidad celular de células de PC3 de los complejos 15, 16 y 20 se
evaluó mediante el cálculo del valor de IC50 (Inhibitory Concentration del 50% de la
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 146
población celular) y se comparó con el obtenido para el derivado orgánico 2·HCl y el
complejo de rutenio de partida. Estos ensayos se realizaron adicionando sobre las células
diferentes concentraciones de los complejos de Ru, en general dentro de un rango de
concentración de 0-1000 µM. El tiempo de incubación celular varió desde 3 a 24 h. Los
resultados obtenidos se resumen en la Tabla 3.25.
Tabla 3.25: IC50 (µM) ± S.E.M.a
para los complejos 15, 16, 20, 2·HCl y {(6-p-
cimeno)RuCl2}2 en PC3
Complejo IC50 (M) ± S.E.M.a
15 24.4 ± 0.75 (3h)
16 14.8 ± 0.40 (3h)
8.70 ± 1.50 (24h)
9.40 ± 4.50 (72h)
20 21.5 ± 0.80 (3h)
2·HCl 213 ± 6.90 (72h)
{(6-p-cimeno)RuCl2}2 177± 5.50 (72h)
(a) Cada valor representa la media ± S.E.M. de tres experimentos independientes.
El tratamiento con los compuestos de rutenio 15, 16 y 20 durante 3 h disminuye
significativamente la viabilidad celular, con una actividad inhibidora del 75-82% a
concentraciones de 50 mM. El compuesto de rutenio más activo en PC3 publicado hasta la
fecha es el derivado catiónico ciclopentadienilo {(η5-C5H5)Ru(bipy)(PPh3)}{CF3SO3}
(TM34,46 bipy = bipiridina), con valores de IC50 de 0,54 ± 0,10 µM después de 72 horas de
incubación, casi 100 veces más citotóxico contra PC3 que cisplatino (51 ± 0,10 µM, en las
mismas condiciones experimentales44
). La versión soluble en agua del compuesto, {(η5-
C5H5)Ru(bipy)(mTPPMSNa)}{CF3SO3} (TM85, bipy = bipiridina, mTPPMS =
difenilfosfano-benceno-3-sulfonato) presenta en cambio valores de IC50 = 25,8 ± 8,5 µM
después de 72 h de exposición.45
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 147
En este sentido, nuestros compuestos resultan activos a concentraciones y tiempos de
incubación menores que los descritos para cis-platino y para el complejo TM85. Además, la
comparación de los valores obtenidos para 16, 2·HCl y {(6-p-cimeno)RuCl2}2 demuestran
que los complejos preparados provocan efectos sinérgicos respecto a los obtenidos con la
adición de los fragmentos metálicos y orgánico por separado.
Experimentos de adhesión sobre colágeno y migración celular
La capacidad adherente y migratoria de las células cancerígenas permite evaluar su
capacidad para generar procesos de metástasis. Cuanto mayor sea el grado de adhesión y
menor el grado de migración, mas disminuida será la capacidad de generar procesos de
metástasis. El efecto de nuestros complejos sobre estas dos propiedades se ha evaluado
también, analizando la capacidad celular para migrar o adherirse en presencia y ausencia de
los derivados de rutenio.
Para investigar la adhesión celular in vitro, se incubaron las células PC3 en ausencia o
presencia de 20µM de 15 y 20 y 10 µM para 16 en una placa de colágeno. Las células
mostraron un aumento significativo de la adhesión al colágeno después del tratamiento con
15 (18%), 16 (46%) y 20 (45%) en comparación con la observada para las células de control,
mientras que las células tratadas con el dímero de rutenio y los derivados orgánicos amonio-
oxima mostraron un modo de adhesión similar al de las células control (Figura 3.15).
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 148
Figura 3.15: Efecto de los compuestos químicos en la adhesión sobre colágeno tipo I de
células PC3 después 40 min. Los datos son la media ± S.E. de al menos tres experimentos.
**, P <0,01; ***, P <0.001 versus control.
Con el fin de evaluar la migración de las células se realizaron ensayos de cicatrización de
heridas. En estos experimentos se realiza una incisión monocapa en la población celular y se
mide la velocidad con la que las células cicatrizan la incisión en ausencia o presencia de los
derivados metálicos. Después de 24 h, las células tratadas con los complejos de areno 15 (20
µM), 16 (10 µM) y 20 (20 µM) mostraron una capacidad de migración inferior (60% de no
cicatrización de la incisión) que el de las células de control (5 % de no cicatrización de la
incisión). Una vez más, las células tratadas con el dímero de rutenio y los derivados amonio-
oxima mostraron un patrón de migración similar al de las células de control. Estos resultados
confirman el efecto inhibidor de los compuestos 15 y 16 en la migración de células
tumorales de próstata. En este sentido, el tratamiento de células humanas de vena umbilical
endoteliales con compuestos organometálicos de rutenio (II) RAPTA-C, DAPTA-C y
DAPTA-T durante 6 h revela una capacidad migratoria similar usando una concentración
diez veces mayor que la utilizada en nuestro estudio.46
Nuestros complejos parecen modular
tanto la adhesión como la capacidad migratoria de las células PC3, afectando el fenotipo
metastásico.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 149
Estudios de interacciones con biomoléculas importantes: ADN y ASH
Interacciones con ADN plásmido y ADN de timo de ternera
La mayoría de los fármacos de platino citotóxicos forman fuertes enlaces covalentes con
las bases de ADN.47
Sin embargo, una variedad de compuestos de platino actúan como
intercaladores de ADN a través de la coordinación de los ligandos auxiliares apropiados.48
Los agentes antitumorales de rutenio más conocidos han mostrado algunas diferencias con
respecto a sus interacciones con el ADN, dependiendo de su estructura.49
Los derivados tipo
RAPTA de Dyson, que son los más similares a los complejos que nosotros hemos estudiado,
exhiben interacciones con ADN que dependen del pH: a pH típicos de las células tumorales
hipóxicas, el ADN se daña, mientras que a pH característicos de las células sanas, no se
detectan interacciones.50
También se sabe que algunos compuestos metálicos que contienen
ligandos oxima causan ruptura oxidativa del ADN.51
Las interacciones de nuestros complejos de rutenio con ADN se han realizado mediante
dos técnicas: los estudios de electroforesis y la determinación de las variaciones en la
temperatura de fusión o desnaturalización térmica. Los resultados se comentan a
continuación.
Los estudios de electroforesis se realizaron en gel de agarosa para conocer los efectos de
los derivados amonio-oxima solubles en agua 1·HCl-3·HCl, del dimero {(η6-p-cimeno)
RuCl2}2 y de los complejos de rutenio 15, 16 y 20 con el plásmido pBR322 de ADN. Cis-
platino se evaluó como control.
Los estudios de electroforesis permiten determinar los cambios en la movilidad de la
molécula de ADN en ausencia o en presencia de los compuestos químicos que se quieren
estudiar. Los cambios en la movilidad electroforética del ADN permiten demostrar la
presencia de interacciones complejo-ADN.
El tratamiento de ADN con cantidades crecientes de los derivados 1·HCl-3·HCl y los
compuestos de rutenio 15, 16 y 20 permite determinar que nuestros derivados no afectan a la
movilidad del ADN. En conclusión, los experimentos muestran que los complejos de rutenio
biológicamente activos no tienen o tienen muy poca interacción con el plásmido del ADN
(pBR322). Esto parece indicar que la diana terapéutica principal de nuestros complejos no es
el ADN y que los mecanismos por los que producen la muerte celular no están relacionados
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 150
con el daño al ADN. Esto está de acuerdo con publicaciones anteriores con otros complejos
de coordinación de rutenio (II)52
y derivados organometálicos de Rh (III) y Os (III)53
que
contienen grupos oxima, que no parecen interaccionar si no de forma muy débil con el
ADN.
La técnica de medida de las variaciones de la temperatura de fusión de ADN es una
herramienta sencilla que permite fácilmente detectar cambios conformacionales en el ADN.
Se sabe que las interacciones desestabilizadoras de la doble hélice de ADN (típicamente,
covalentes) producen una disminución de la T de fusión, mientras que las interacciones
estabilizantes (generalmente por atracción intercalación o electrostática) inducen un
aumento de la T de fusión. El ADN de timo de ternera se incubó durante 1 hora con los
derivados 15, 16 y 20 en una relación ADN:Ru de 2:1. Los resultados se resumen en la
Tabla 3.26.
Tabla 3.26: Cambios en la T de fusión (Tm) de ADN de timo de ternera
Complejo ΔT(Tm ADN/complejo-Tm ADN) °C
15 +0.4
16a ---
20 +1.0
(a) el compuesto no ofreciera un valor único de Tm, lo más plausible debido a su descomposición mientras se calienta la solución tampón en que contiene el ADN
Ninguno de los complejos 15 y 16 modifican la temperatura de fusión de una disolución
de ADN de timo de ternera más allá del error experimental, mientras que la modificación de
la temperatura con 20 (1 °C) indica una interacción muy débil con el ADN de doble cadena,
probablemente de naturaleza electrostática.53
Este hecho sugiere que, o bien no interactúan
con el ADN o que la interacción es tan débil que no puede ser detectada por esta técnica,
apoyando los resultados obtenidos en el estudio de la interacción de estos compuestos con el
plásmido de ADN (pBR322). En resumen, parece que los efectos citotóxicos de los
compuestos de rutenio descritos aquí (15, 16 y 20) no pueden deberse exclusivamente al
daño del ADN lo que sugiere que existen vías de muerte celular alternativas. Este hecho es
muy interesante, ya que la alta toxicidad de los fármacos conocidos contra el cáncer está
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 151
relacionada con la poca selectividad del daño al ADN, que está presente en todas las células,
sanas o enfermas.
Interacciones con albúmina de suero sanguíneo (ASH)
La albúmina de suero humano (ASH) es la proteína transportadora más abundante en el
plasma y es capaz de unirse a una variedad de sustratos, incluyendo cationes metálicos,
hormonas y medicamentos. Las interacciones con ASH se estudian mediante espectroscopía
de fluorescencia. La ASH posee tres fluoróforos, presentes en los residuos triptófano (Trp),
tirosina (Tyr) y fenilalanina (Phe), donde Trp214 es el principal contribuyente a la
fluorescencia intrínseca de la proteína. La unión de fragmentos a la proteína ASH provoca
cambios en su fluorescencia, que pueden resultar en la extinción de la misma. Los espectros
de fluorescencia de ASH en presencia de diferentes concentraciones de los compuestos 15,
16 y 20, el dímero {(η6-p-cimeno) RuCl2}2 y cis-platino se registraron en el intervalo de
300-450 nm tras la excitación del residuo de triptófano a 295 nm. Todos los compuestos
provocan una disminución de la intensidad de la fluorescencia dependiente de la
concentración, sin cambiar el máximo de emisión.
El análisis de los datos de fluorescencia permite concluir:
1. Los complejos 15, 16 y 20 estudiados interaccionan con ASH
2. La interacción es en todos los casos más intensa que la observada con cis-platino
3. Mientras que los datos obtenidos para los derivados 15 y 16 parecen indicar que
estos complejos se enlazan a ASH por diferentes puntos de unión, el derivado 20
parece interaccionar con la proteína a través de un solo punto de enlace.
3.5 Conclusiones
Los derivados 15-22 han sido caracterizados mediante métodos espectroscópicos de
RMN de 1H,
13C y
15N, completados con experimentos bidimensionales de
1H-
1H COSY,
1H-
13C HSQCed,
1H-
13C HMBC,
1H-
15N HMBC, que permiten la asignación inequívoca de
cada una de las señales observadas en estos espectros. La caracterización se ha completado
además con los datos de espectroscopia IR (salvo el complejo 18) y análisis elemental CHN.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 152
La reacción del compuesto dinuclear de Ru(II) {(6-p-cimeno)RuCl2}2 con 1 o 2 en
relación estequiométrica 1:2 y en diclorometano conduce a la formación de los
complejos catiónicos {(6-p-cimeno)Ru(RHN-NOH)Cl}{Cl} R = Ph (15) o R = Bn
(16), respectivamente. La reacción se produce mediante una ruptura de los puentes
cloro en el complejo dinuclear de rutenio, generando la coordinación de los grupos
amino y oxima al centro metálico, y obligando a la salida de un ligando cloro fuera
de la esfera de coordinación del metal, para formar los correspondientes derivados
catiónicos. La naturaleza catiónica de estos complejos se confirmó mediante el
tratamiento de 15 y 16 con KPF6 en diclorometano. La sustitución del anión Cl– por
[PF6]–
en los derivados 15∙PF6 y 16∙PF6 se confirma mediante los experimentos de
RMN de 19
F y 31
P en CDCl3.
la reacción de 15 con NaOMe en cantidades estequiométricas 1:1, en THF y a
temperatura ambiente, conduce a una mezcla de dos nuevas especies, que aparecen
siempre junto con restos del producto de partida 15. Esto puede explicarse
suponiendo que el proceso de desprotonación en este caso no sea selectivo, y el
tratamiento con NaOMe produzca la desprotonación de los grupos oxima y amina de
forma competitiva.
La reacción del complejo 16 con NaOMe (1:1), conduce a la obtención del complejo
neutro 17, resultado de la desprotonación selectiva del grupo N-OH, que transcurre
con la formación de MeOH y de la sal NaCl. La coordinación monohapto para la
función oxima al centro metálico queda avalada por los datos bibliográficos y por las
estructuras de rayos X publicada por Mortreaux y colaboradores.
El tratamiento de los derivados 15 o 16 con NaOMe, en una relación estequiométrica
1:2, en THF y a temperatura ambiente, conduce a la obtención de 18 y 19 que se
producen a través de la desprotonación de los grupos –NOH y –NHR, con la
formación de NaCl y MeOH. El carbono del grupo CqNO de 18 y 19 (δ 163,4 y
162,4) se encuentran a campos altos respecto a los observados en 15 y 16 (δ 167,8 y
168,5) mientras que del complejo 17 (δ 148,9) se encuentra en un campo bajo, que
nos avala la propuesta de la coordinación del fragmento oximato a través de ambos
átomos de N y O al metal, y que nos ayudan a proponer la coordinación dihapto del
grupo oximato en los complejos amido-oximato 18 y 19.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 153
La reacción de {(η6-p-cimeno)RuCl2}2 con 3 y TlPF6 en THF y en estequiometría
1:2:4,1, respectivamente, conduce a la obtención de una mezcla de los dos
estereoisómeros (2S, 5R)-Ru(R) y (2S, 5R)-Ru(S) del complejo {(η6-p-
cimeno)Ru(pic-HN-NOH)}{Cl}2, (20a, 20b).
La obtención del complejo 21 se ha realizado a partir de la reacción de {(η6-p-
cimeno)RuCl2}2 con 3 y NaOMe en THF y en estequiometría 1:2:2, respectivamente.
la desprotonacion del grupo oxima conduce a la coordinación del fragmento piridina
al átomo de rutenio, generando la salida del cloro de la esfera de coordinación
metálica y por tanto, su reacción con KPF6 su sustitución por el anión [PF6]–
confirmando su naturaleza catiónica. El mismo complejo se obtiene cuando se trata
el derivado 20 con NaOMe (1:1), en THF y a temperatura ambiente
En este caso la reacción transcurre a través de la desprotonación del grupo -CH2 del
fragmento picolilo con la formación de un enlace Ru-C, con formación del complejo
{(-p-cimeno)Ru-(
-CH(C5NH4)-HN-k
1NO)} (22), NaCl y MeOH.
Para sintetizar el correspondiente derivado amido-oximato de Ru(II), realizamos la
reacción del complejo 21 con un equivalente de NaOMe en THF. Los resultados
obtenidos en este caso difieren de lo observado para el caso de las reacciones de
síntesis de los complejos 18 y 19. En este caso la reacción transcurre a través de la
desprotonación del grupo -CH2 del fragmento picolilo (mayor acidez de Brönsted del
grupo -CH2) con la formación de un enlace Ru-C, con formación del complejo {(-
p-cimeno)Ru-(-CH(C5NH4)-HN-k
1NO)} (22), NaCl y MeOH.
En la caracterización espectroscópica de los derivados de Ru sintetizados 15, 16, 17, 18,
19 y 20 realizadas en CDCl3, CDCl3:C6D6, metanol-d4 y acetona-d6 observamos una fuerte
dependencia de los desplazamientos químicos tanto en RMN de 1H como de
13C, siendo la
variación en los desplazamientos más acusada en el caso del complejo 16, por eso hemos
realizado estudios de agregación por interacciones de enlace de hidrógeno y otras
interacciones débiles no covalentes según el estudio de la variación de los desplazamientos
químicos por el modelo EK y también según el estudio de los coeficientes de difusión
traslacional mediante DOSY 2D .
El estudio de la variación de los desplazamientos químicos según el modelo EK de
15 y 16 a donde los valores de las variaciones de los desplazamientos químicos en
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 154
CDl3 para 16, la K2 calculada es casi el doble de la calculada para el derivado 15
(K2(15) = 13,27; K2(16) = 29,95).
El incremento de las variaciones lleva asociado un aumento en la K2 calculada (317)
en mezclas de composición CDCl3:C6D6 (8:2) respecto a la obtenida para 16 en
CDCl3 puro, lo que confirma que la disminución de la polaridad del disolvente
favorece el proceso de agregación.
Los desplazamientos químicos de 16·PF6 y 17 no sufren variaciones mayores a =
0.03, excepto una de las resonancias de los hidrógenos aromáticos del anillo p-
cimeno de 17, que sufre entrecruzamientos lo que complica el estudio de las K de
asociación mediante esta metodología.
En las disoluciones de 19 en CDCl3 el estudio se complica por la inestabilidad del
derivado en disolventes clorados.
La variaciones del radio hidrodinámico del agregado r(p) es menor para 15 que para
16, lo que está de acuerdo con los valores relativos de las constantes de asociación,
K2.
La tendencia de 15 a asociarse con el aumento de la concentración es mayor en
disolventes de mayor permitividad
La variación de r(p) de 20 en acetona-d6 es similar a la obtenida para 15 en ese
mismo disolvente, indicando una escasa agregación en ese disolvente.
De los datos calculados de r(p) se deduce que la agregación aumenta en la serie 19 <
17 < 16.
A partir de estos datos se puede concluir que una de las interacciones más
importantes responsable de la agregación sean las interacciones de enlace de
hidrógeno o los pares iónicos.
En el tercer apartado de esta Tesis Doctoral hemos utilizado los complejos metálicos
sintetizados para el tratamiento contra el cáncer de próstata (PC3)
Los compuestos de rutenio 15, 16 y 20 resultan activos a concentraciones y tiempos
de incubación menores que los descritos para cis-platino y para el complejo TM85.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 155
Las células mostraron un aumento significativo de la adhesión al colágeno después
del tratamiento con 15 (18%), 16 (46%) y 20 (45%) en comparación con la
observada para las células de control.
Las células tratadas con los complejos de areno 15, 16 y 20 mostraron una capacidad
de migración inferior que el de las células de control. Estos resultados confirman el
efecto inhibidor de los compuestos 15 y 16 en la migración de células tumorales de
próstata.
Los experimentos de la movilidad electroforética realizados muestran que los
complejos de rutenio biológicamente activos no tienen o tienen muy poca interacción
con el plásmido del ADN (pBR322).
Los complejos 15 y 16 no modifican la temperatura de fusión de una disolución de
ADN de timo de ternera, mientras que la modificación de la temperatura con 20 (1
°C) indica una interacción muy débil con el ADN de doble cadena, probablemente de
naturaleza electrostática.
Los efectos citotóxicos de los compuestos de rutenio 15, 16 y 20 no pueden deberse
exclusivamente al daño del ADN lo que sugiere que existen vías de muerte celular
alternativas.
Mientras que la alta toxicidad de los fármacos conocidos contra el cáncer está
relacionada con la poca selectividad del daño al ADN, que está presente en todas las
células, sanas o enfermas.
Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 156
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Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 157
(25) El derivado 10 fue sintetizado y caracterizado por la graduada Isabel de la
Cueva Alique como parte de su Trabajo de fin de Grado (Curso 2012-2013, Universidad de
Alcalá). Lo incluimos en esta memoria por entender que ayuda a comprender el
comportamiento de {(h6-p-cimeno)RuCl2}2 en presencia del precursor de ligando 3.
(26) Gómez, J.; García-Herbosa, G.; Cuevas, J.; Arnáiz, A.; Carbayo, A.; Muñoz,
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(40) Los estudios de agregación mediante DOSY 2D se han completado con la
colaboración de la graduada Isabel de la Cueva Alique (Trabajo de Fin de Master, Julio
2014, Universidad de Alcalá)
(41) Burini, A.; Fackler, J. P.; Galassi, R.; Macchioni, A.; Omary, M. A.;
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Capítulo 3: Complejos de Rutenio Página 158
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Parte Experimental Página 159
Parte Experimental
Parte Experimental Página 160
Condiciones de trabajo
La síntesis y manipulación de todas las sustancias descritas en esta memoria se ha
hecho bajo atmosfera inerte de argón (Air-Liquide, con un contenido en O2 y H2O <
3ppm), utilizando técnicas de Schlenk y línea de vacio-argón. La caja seca MBraun
modelo 150-BG con un contenido de oxígeno y agua inferior a 1ppm se ha utilizado
para la manipulación y la conservación de los compuestos preparados, así como la
síntesis de algunos de ellos (extremadamente sensibles en presencia de oxígeno).
Los disolventes orgánicos empleados se han purificado bien por destilación, sobre
agentes desecantes apropiados, o bien utilizando un sistema de purificación de
disolventes de tipo MB-SPS. Los disolventes deuterados, que han sido suministrados
desde la casa comercial, y han sido utilizados en la caracterización por espectroscopia
de RMN, se han empleado desgasificados, siendo almacenados sobre tamiz molecular 4
Å previamente activado, en ampollas con cierre de teflón tipo Young.
Técnicas estructurales y de análisis
Los análisis elementales de C, H y N se han realizado en un microanalizador Perkin-
Elmer 240-C. Los datos analíticos de los complejos sintetizados se recogen al final de la
descripción de sus correspondientes preparaciones. En algún caso no ha sido posible
encontrar los datos analíticos adecuados, por tratarse de productos aceitosos, con
elevada solubilidad y por la retención de disolventes, lo que ha hecho difícil su
manipulación, no pudiendo mejorar la pureza por recristalización de la muestra.
Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
Los espectros de 1H-,
13C,
15N y
29Si-RMN se han registrado en un espectrómetro
Bruker Advance 400 (1H 400 MHz,
13C 100,6 MHz,
15N 41 MHz,
29Si 79,49 MHz). Los
experimentos, salvo otra indicación, se han llevado a cabo a 25 ºC. Los desplazamientos
químicos (δ) se dan en ppm respecto al tetrametilsilano (TMS), tomando como
referencia interna el disolvente deuterado utilizado (C6D6: δ H 7.15, δ C 128.0; CDCl3:
δ H 7.25, δ C 77.3; CD3OD: δ H 3.31, 4.84, δ C 49.0). Los desplazamientos de 29
Si y
15N se han obtenido por correlación protón-heteroátomo, empleando como referencia
TMS para 29
Si y amoníaco líquido para 15
N.
Parte Experimental Página 161
Además, el espectro monodimensional APT y los bidimensionales COSY (1H-
1H),
HSQC (1H-
13C), HMBC (
1H-
13C), HMBC (
1H-
15N), HMBC (
1H-
29Si) y DOSY-2D han
ayudado a la asignación inequívoca de todas las señales.
APT1D, experimento que nos permite distinguir entre los diferentes tipos de carbonos:
CH3, CH o CH2 y Cipso.
COSY (1H-
1H), nos permite estudiar la correlación entre los protones
HSQC (1H-
13C), nos da información sobre la correlación directa protón-carbono.
HMBC (1H-
13C), nos permite ver la correlación a larga distancia protón-carbono, a dos
o tres enlaces.
HMBC (1H-
15N), nos permite ver la correlación a larga distancia protón-nitrógeno, a
dos o tres enlaces.
HMBC (1H-
29Si), nos permite ver la correlación a larga distancia protón-silicio, a dos o
tres enlaces.
DOSY 2D, nos permite ver la correlación protón-protón. La aplicación de esta técnica
nos permite obtener información a nivel estructural, básicamente sobre el coeficiente de
difusión y la velocidad a la que se mueven las moléculas, el radio hidrodinámico y a
partir de él y siempre mediante la comparación de valores relativos, la naturaleza mono
ó dinuclear de los compuestos sintetizados.
Espectroscopia de Infrarrojo (IR)
Los espectros de IR se han registrado en un espectrofotómetro Spectrum 2000 en el
intervalo de 4000 a 300 cm-1
. Las muestras se han preparado en pastillas de KBr y
secado en estufa.
Difracción de Rayos X
La resolución de la estructura cristalina del complejo 9, discutida en el capítulo 2, ha
sido realizada en la universidad de Alcalá por la Dra. Marta González Mosquera,
utilizando un equipo Enraf-Nonius CAD-4. El compuesto cristalizó por enfriamiento a –
20 °C de disolución del correspondiente complejo en tolueno para obtener cristales de
Parte Experimental Página 162
color amarillo. En la siguiente tabla aparecen recogidos los datos cristalográficos de la
estructura resuelta.
Parte Experimental Página 163
Formula empírica C21H26Cl2N2OTi
Peso molecular 441.24
Temperatura 200(2) K
Sistema cristalino, Grupo espacial Orthorhombic P212121
Longitud de onda 0.71073 Å
Celdilla unidad a = 10.4465(16) Å
c = 16.065(3) Å
b = 12.885(2) Å
Volumen 2162.4(6) Å3
Z, Densidad calculada 4, 1.355 Mg/m3
Coeficiente absorción 0.656 mm-1
F(000) 920
Rango de θ 3.16° - 27.51°
Rango de h,k,l –13/13, –16/16, –20/20
Numero de reflexiones 38543
Reflexiones independientes 4956 [R(int) = 0.1148]
Método de refino Mínimos cuadrados en F2
Datos/ restricciones/parámetros 4956 / 0 / 260
GOF en F2
1.064
R índices [todos los datos] R1 = 0.0762, wR2 = 0.1099
Final R índices [I>2σ(I)] R1 = 0.0424, wR2 = 0.0903
Parte Experimental Página 164
Parte Experimental Página 165
Capítulo 2: Síntesis, Caracterización y Reactividad de Complejos
Ciclopentadienilo de Titanio y Circonio con Ligandos Bifuncionales
Derivados de R-Limoneno.
Preparación de (1S,4R)-1-fenilamino-p-menth-8-en-2-one oxime, (1S,4R)-1-
bencilamino-p-menth-8-en-2-one oxime y (1S,4R)-1-picolilamino-p-menth-8-en-2-
one oxime; [(1S,4R)-HON^NHR] (R = Ph 1, Bn 2, pic 3, (CH2)3N(CH3)2 4)
La preparación de los derivados 1-4 se ha realizado siguiendo el procedimiento ya
descrito en la bibliografía1. Se añaden 15,0 mL (111,0 mmol) de nitrito de isopentilo
(CH3)2CH(CH2)3ONO y HCl concentrado (15,0 mL, 37% v:v) se sobre R-Limoneno
(10,0 g, 73,4 mmol) a –5 ºC, y la mezcla de la reacción se agita durante 90 min a esa
misma temperatura. Pasado este tiempo, se filtra la suspensión formada y el residuo
sólido obtenido se lava con metanol frío (3 x 10.0 mL) y se seca bajo vacío, obteniendo
un sólido de color verde claro, que se identifica como el correspondiente derivado A
(13,895 g, 34,4 mmol, 47%).
En un matraz se prepara una mezcla de A (10,0 g, 25,0 mmol para R = Ph y Bn; 6,0 g,
15,0 mmol para R = Pic y 2,0 g, 5,0 mmol para R = (CH2)3N(CH3)2) con la amina
correspondiente, RNH2 (R = Ph, 10,0 mL, 109,7 mmol; R = Bn, 10,0 mL, 91,5 mmol; R
= pic, 6,0 mL, 58,2 mmol; R = (CH2)3N(CH3)2, 2,0 mL, 15,9 mmol) y se añade etanol
(15,0 mL para R = Ph y Bn; 9 mL para R = Pic y 3 mL para R = (CH2)3N(CH3)2). La
mezcla se calienta a reflujo durante aproximamente 10 minutos hasta la obtención de
una disolución homogénea. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y sal (–
5 °C) y se neutraliza con HCl (25 mL R = Ph e Bn; 15 mL R = Pic y 5 mL R =
(CH2)3N(CH3)2). El sólido rosa (R = Ph), blanco (R = Bn o pic) o crema (R =
(CH2)3N(CH3)2) que precipita se aísla mediante filtración y se lava con etanol (15 mL R
= Ph e Bn; 9 mL R = Pic y 3 mL R = (CH2)3N(CH3)2) y éter etílico (3 x 5,0 mL). El
sólido formado se identifica como el correspondiente clorohidrato 1∙HCl (9,020 g, 30,6
mmol), 2∙HCl (9,380 g, 30,4 mmol), 3∙HCl (9,560 g, 30,8 mmol) y 4∙HCl (3,640 g.
12,0 mmol), respectivamente. El tratamiento de una suspensión de 1∙HCl (9,020 g, 30,6
mmol), 2∙HCl (9,380 g, 30,4 mmol), 3∙HCl (9,560 g, 30,8 mmol) o 4∙HCl (3,64 g, 12,0
mmol) en dietiléter con NEt3 (~8,5 mL, 61,0 mmol R = Ph, Bn o pic y 3,34 mL, 24,0
Parte Experimental Página 166
mmol R = (CH2)3N(CH3)2) durante una noche a temperatura ambiente permite la
obtención de una suspensión blanca (R = Ph o Bn), beige (R = Pic o (CH2)3N(CH3)2).
La suspensión formada se filtra y se lava con dietiléter (2 x 10 mL) y la disolución
obtenida se lleva a sequedad a vacío, obteniéndose un sólido blanco identificado como
el derivado 1 (2,520 g, 24,0 mmol, Rendimiento = 32,0 %), 2 (7,140 g, 26,3 mmol,
Rendimiento = 86,0 %) o 4 (1,460 g, 5,46 mmol, Rendimiento = 45,5 %) y beige
amarillo identificado como el derivado 3 (3,840 g, 14,05 mmol, Rendimiento = 45,6 %)
respectivamente.
Análisis Elemental (%) calculado para 1, C16H22N2O (P.M. = 258,36 g/mol): C 74,38;
H 8,58; N 10,84. Experimental: C 74,98; H 8,93; N 10,81.
Análisis Elemental (%) calculado para 2, C17H24N2O (P.M. = 272,39 g/mol): C 74,96;
H 8,88; N 10,28. Experimental: C 74,96; H 9,09; N 10,19.
Análisis Elemental (%) calculado para 3, C16H23N3O (P.M. = 273,37 g/mol): C 70,30;
H 8,48; N 15,37. Experimental: C 69,93; H 8,48; N 15,23.
Análisis Elemental (%) calculado para 4, C16H23N3O (P.M. = 267,41 g/mol): C 67,37;
H 10,93; N 15,71. Experimental: C 67,87; H 10,83; N 15,01.
Preparación de {(5-C5H5)TiCl2(PhNH·HCl-k
2NO)}, (5). En la caja seca, se pesan en
una ampolla con cierre de teflón y como sólidos {(η5-C5H5)TiCl3} (0,445 g, 2,02 mmol)
y 1 (0,523 g, 2,02 mmol). Sobre la mezcla se añade dietiléter (20,0 mL) y se calienta a
55 °C durante 3 horas. Pasado este tiempo, se filtra la suspensión obtenida y el sólido
resultante se seca a vacío, obteniéndose un sólido amarillo que se identifica como el
complejo 5 (0,640 g, 1,34 mmol, Rendimiento = 66,3%).
Análisis Elemental (%) calculado para C21H27Cl3N2OTi (P.M. = 476,67g/mol): C
52,91; H 5,50; N 5,88. Experimental: C 53,29; H 5,45; N 6,09.
Parte Experimental Página 167
Preparación de {(5-C5H5)TiCl2(BnNH·HCl-k
2NO)}, (6). En un schlenk se pesan
dentro la caja seca y como sólidos {(η5-C5H5)TiCl3} (0,174 g, 0,80 mmol) y 2 (0,216 g,
0,80 mmol), y se añade dietiléter (20,0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se deja evolucionar bajo agitación durante 1 hora. Pasado este tiempo, se filtra
la suspensión y la disolución amarilla resultante se evapora a sequedad, obteniéndose un
sólido amarillo que se identifica como el complejo 6 (0,357 g, 0,93 mmol, Rendimiento
= 77,5%).
Análisis Elemental (%) calculado para C22H29Cl3N2OTi (P.M. = 491,70g/mol): C
53,74; H 5,94; N 5,70. Experimental: C 53,85; H 6,81; N 6,62.
Caracterización espectroscópica de {(5-C5H5)ZrCl2(PhNH·HCl-k
2NO)}, (7). En un
tubo de RMN valvulado tipo Young se mezclan, dentro de la caja seca, {(η5-
C5H5)ZrCl3∙DME} (0,03 g, 0,08 mmol) y 1 (0,022 g, 0,08 mmol). Sobre la mezcla se
añade CDCl3 (0.5 mL), y la disolución resultante se estudia mediante esepctroscopia
RMN-1H. Transcurridas 3 h. a temperatura ambiente, en el espectro obtenido se observa
un juego de señales que permite identificar la formación del derivado {Zr(η5-
C5H5)(ON^NHPh∙HCl)Cl2∙DME}, (7). La caracterización se completa mediante RMN-
1H, -
13C y -
15N.
Preparación de {(5-C5H5)ZrCl2(PhNH-k
2NO)}, (8). En un schlenk se pesan dentro la
caja seca y como sólidos {(η5-C5H5)ZrCl3∙DME} (0,201 g, 0,57 mmol) y 2 (0,155 g,
0,57 mmol). Sobre la mezcla se añade dietiléter (20,0 mL) a temperatura ambiente y se
deja evolucionar bajo agitación durante 2 horas. Pasado este tiempo, se filtra la
suspensión obtenida. El residuo sólido resultante se lleva a sequedad, y se lava con éter
(2 x 3,0 mL) obteniéndose un sólido gris claro identificado como el complejo 8 (0,219
g, 0,41 mmol, Rendimiento = 72%).
Análisis Elemental (%) calculado para C22H28Cl3N2OZr (P.M. = 534,05g/mol): C
49,48; H 5,28; N 5,25. Experimental: C 48,76; H 5,29; N 5,04.
Parte Experimental Página 168
Preparación de {(5-C5H5)TiCl2(PhNH-k
2NO)}, (9). Sobre una suspensión del
complejo 5 (0,20 g, 0,42 mmol) en tolueno (5,0 mL), se añade NEt3 (0,058 mL; 0,42
mmol) y la mezcla se deja evolucionar bajo agitación durante 30 min a temperatura
ambiente. Pasado este tiempo se separa el sólido blanco formado (NEt3∙HCl) de la
disolución naranja mediante filtración. La disolución se lleva a sequedad, y el sólido
obtenido se lava con hexano (2 x 3,0 mL) y se seca a vacío, para dar un sólido naranja
que se identifica como el complejo 9 (0,13 g, 0,29 mmol, Rendimiento = 70,6%). La
recristalización en tolueno a –20 °C del sólido así formado conduce a la obtención de
cristales naranjas adecuados para su estudio mediante difracción de Rayos X.
Caracterización espectroscópica de {(5-C5H5)ZrCl2(PhNH-k
2NO)}, (10). En un
tubo de RMN valvulado tipo Young se mezclan, dentro de la caja seca, {(η5-
C5H5)ZrCl3∙DME} (0,032 g, 0,09 mmol) con 1 (0,023 g, 0,09 mmol). Sobre la mezcla
se añade CDCl3 (0,5 mL), y NEt3 (0,012 mL, 0,09 mmol), y la disolución resultante se
estudia mediante espectroscopia RMN-1H. Transcurridas 3 h. a temperatura ambiente,
en el espectro se observa un juego de señales que permite identificar la formación del
derivado {(5-C5H5)ZrCl2(PhNH-k
2NO)∙DME}, (10). La caracterización se completa
mediante RMN-1H, -
13C y -
15N.
Preparación de {(5-C5H5)TiCl(kPhN-k
2NO)}, (11). Sobre una disolución del
complejo 5 (0,104 g, 0,42 mmol) en tolueno (20,0 mL) se añade NEt3 (0,236 mL, 0,84
mmol). La suspensión se calienta a 80 °C y se deja evolucionar bajo agitación durante
20 horas. Pasado este tiempo, se filtra la suspensión marrón obtenida. La disolución
resultante se evapora a vacío, obteniéndose un aceite rojo que se identifica como el
complejo 11 (0,11 g, 0,27 mmol, Rendimiento = 64%).
Análisis Elemental (%) calculado para C21H25ClN2OTi (P.M. = 403,75g/mol): C 62,47;
H 5,99; N 6,94. Experimental: C 62,93; H 6,68; N 8,02.
Parte Experimental Página 169
Preparación de {(5-C5H5)2TiCl(PhNH-k
2NO)}, (12). En un vial se pesan dentro la
caja seca y como sólidos {(η5-C5H5)2TiCl2} (0,150 g, 0,60 mmol) y 1 (0,155 g, 0,60
mmol), y se añade tolueno (5,0 mL) y NEt3 (0,084 mL; 0,42 mmol). La suspensión
obtenida se calienta a 50 °C y se deja evolucionar bajo agitación durante una noche.
Pasado este tiempo se separa el sólido blanco formado (NEt3∙HCl) de la disolución
naranja mediante filtración. La disolución se lleva a sequedad, y el sólido obtenido se
lava con hexano (2 x 3,0 mL) y se seca a vacío, obteniendo el complejo 12 como un
sólido naranja con un rendimiento del 61,5% (0,174 g, 0,37 mmol).
Análisis Elemental (%) calculado para C26H30ClN2OTi (P.M. = 469,85 g/mol): C 66,46;
H 6,44; N 5,96. Experimental: C 66,62; H 6,89; N 5,99.
Preparación de {(5-C5H4SiMe2Cl)TiCl2(PhNH·HCl-k
2NO)}, (13). En un tubo
valvulado tipo Young se pesan dentro de la caja seca y como sólidos {(η5-
C5H4SiMe2Cl)TiCl3} (0,034 g, 0,11 mmol) y 2 (0,028 g, 0,11 mmol) y se añade C6D6
(0.5mL). La disolución resultante se estudia mediante espectroscopia RMN-1H.
Transcurridas 3 h. a temperatura ambiente, se observa un juego de señales que permite
identificar la formación del derivado {(5-C5H4SiMe2Cl)TiCl2(PhNH·HCl-k
2NO)},
(13). La caracterización se ha completado mediante RMN-1H, -
13C, -
15N y -
29Si. La
disolución resultante se evapora para obtener un sólido de color amarillo con un
rendimiento del 94,9% (0,059 g, 0,10 mmol).
Preparación de {(5-C5H4SiMe2Cl)TiCl2(BnNH·HCl-k
2NO)}, (14). En un tubo
valvulado tipo Young se pesan dentro de la caja seca y como sólidos {(η5-
C5H4SiMe2Cl)TiCl3} (0,048 g, 0,15 mmol) y 2 (0,042 g, 0,15 mmol) y se añade C6D6
(0,5 mL). La disolución resultante se estudia mediante espectroscopia RMN-1H.
Transcurridas 3 h. a temperatura ambiente, se observa un juego de señales que permite
identificar la formación del derivado {(5-C5H4SiMe2Cl)TiCl2(BnNH·HCl-k
2NO)},
(14). La caracterización se completa mediante RMN-1H, -
13C, -
15N y -
29Si. La
disolución resultante se evapora hasta obtener un sólido de color amarillo, con un
rendimiento del 79% (0,071 g, 0,12 mmol).
Parte Experimental Página 170
Análisis Elemental (%) calculado para C24H34Cl4N2OSiTi (P.M. = 584,30g/mol): C
49,33; H 5,87; N 4,79. Experimental: C 49,91; H 5,58; N 4,65.
Parte Experimental Página 171
Capítulo 3: Síntesis, Caracterización y Reactividad de Complejos p-
cimeno de Rutenio con Ligandos Bifuncionales Derivados de R-
Limoneno.
Preparación de {(η6-p-cimeno)Ru(PhHN-NOH)Cl}, (15). En un schlenk que contiene
20,0 mL de CH2Cl2 se añaden como sólidos {(η6-p-cimeno)RuCl2}2 (0,250 g, 0,41
mmol) y 1 (0,210 g, 0,82 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
durante una noche. A continuación, se evapora el disolvente a sequedad, obteniéndose
un sólido amarillo que se lava con hexano (2 x 5,0 mL) y se seca a vacío,
identificándose como el complejo 15 (0,493 g, 0,87 mmol, Rendimiento = 93,5%).
Análisis Elemental (%) calculado para C26H36Cl2N2ORu (P.M. = 564,55g/mol): C
55,31; H 6,43; N 4,96. Experimental: C 54,53; H 6,58; N 4,86.
Preparación de {(η6-p-cimeno)Ru(BnHN-NOH)Cl}, (16). Siguiendo un
procedimiento análogo al descrito previamente para la preparación de 15, a partir de
{(η6-p-cimeno)RuCl2}2 (0,400 g, 0,65 mmol) y 2 (0,355 g, 1,30 mmol) se obtiene un
sólido amarillo que se identifica como el complejo 16 (0,874 g, 1,51 mmol,
Rendimiento = 86 %).
Análisis Elemental (%) calculado para C27H38Cl2N2ORu (P.M. = 578,58g/mol): C
56,05; H 6,62; N 4,84. Experimental: C 55,65; H 6,90; N 4,77.
Preparación de {(η6-p-cimeno)Ru(PhHN-NOH)Cl}{PF6}, (15∙PF6). Sobre una
disolución del complejo 15 (0,050 g, 0,09 mmol) en CH2Cl2 (15,0 mL) se añade KPF6
(0,016 g, 0,09 mmol) y la mezcla de reacción se deja agitando durante una noche a
temperatura ambiente. Posteriormente se filtra la suspensión para eliminar el sólido
formado (KCl), y la disolución resultante se concentra a vacío (5,0 mL) y se enfría a –
20 °C. El precipitado naranja que se forma se filtra y se seca a vacío, identificándose
como el complejo 15∙PF6 (0,061 g, 0,09 mmol, Rendimiento = 98 %).
Parte Experimental Página 172
Preparación de {(η6-p-cimeno)Ru(PhHN-NOH)Cl}{PF6}, (16∙PF6). Siguiendo un
procedimiento análogo al descrito previamente para la preparación de 15∙PF6, a partir
de 16 (0,106 g, 0,18 mmol) y KPF6 (0,033 g, 0,18 mmol) se obtiene un sólido naranja
que se identifica como el complejo 16∙PF6 (0,026 g, 0,03 mmol, Rendimiento = 21%).
Análisis Elemental (%) calculado para C27H38ClF6N2OPRu (P.M. = 688,09g/mol): C
47,13; H 5,57; N 4,07. Experimental: C 46,80; H 4,89; N 3,32.
Preparación de {(η6-p-cimeno)Ru(PhHN-NO)}, (17). Sobre una mezcla del
compuesto 16 (0,226 g, 0,39 mmol)) y NaOMe (0,021 g, 0,39 mmol)) se añade THF
(10,0 mL) y se mantiene en agitación durante 2 horas y media a temperatura ambiente.
Pasado este tiempo, se evapora el THF de la suspensión naranja formada, y el residuo
sólido se extrae con tolueno. La disolución resultante se lleva a sequedad y el residuo
obtenido se lava con hexano (2 x 3,0 mL) para dar un sólido naranja que se identifica
como el complejo 17 (0,183 g, 0,34 mmol, Rendimiento = 86,4 %).
Análisis Elemental (%) calculado para C26H35ClN2ORu (P.M. = 542,12g/mol): C
59,82; H 6,88; N 5,17. Experimental: C 59,69; H 6,58; N 4,83.
Preparación de {(η6-p-cimeno)Ru(kPhN-k
2NO)}, (18). Siguiendo el método descrito
para la preparación de 17, y utilizando el compuesto 15 (0,104 g, 0,18 mmol) y NaOMe
(0,02 g, 0,36 mmol) se obtiene el complejo 18 como un sólido de color rojo con un
rendimiento del 93,4% (0,097 g, 0,20 mmol).
Análisis Elemental (%) calculado para C26H34N2ORu (P.M. = 491,63g/mol): C 63,52;
H 6,97; N 5,70. Experimental: C 63,99; H 6,90; N 5,53.
Preparación de {(η6-p-cimeno)Ru(kBnN-k
2NO)}, (19). Para la síntesis de 19 se
emplea el método descrito previamente para la preparación de 17, a partir de 16 (0,062
g, 0,11 mmol) y NaOMe (0,011 g, 0,22 mmol). Se obtiene un sólido rojo identificado
como el complejo 19 (0,053 g, 0,10 mmol, Rendimiento = 98 %).
Parte Experimental Página 173
Análisis Elemental (%) calculado para C27H36N2ORu (P.M. = 505,66g/mol): C 64,13;
H 7,18; N 5,54. Experimental: C 63,81; H 6,87; N 5,09.
Preparación de {(η6-p-cimeno)Ru(PicHN-NOH)}{PF6}2, (20). En un schlenk que
contiene 10,0 mL de THF se mezclan como sólidos {(η6-p-cimeno)RuCl2}2 (0,448 g,
0,73 mmol), 3 (0,400 g, 1,46 mmol) y TlPF6 (0,510 g, 2,92 mmol). La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, se filtra la
suspensión marrón formada y se evapora el disolvente a sequedad, obteniéndose un
sólido negro que se lava con hexano (2 x 5,0 mL) y se seca a vacío, identificándose
como el complejo 20 (0,493 g, 0,87 mmol, Rendimiento = 93,5%).
Análisis Elemental (%) calculado para C26H37F12N3OP2Ru (P.M. = 798,59g/mol): C
39,10; H, 4,67; N 5,26. Experimental: C 38,81; H 4,58; N 5,11.
Preparación de {(η6-p-cimeno)Ru(picNH-NO)}, (21). En un vial que contiene 10,0
mL de THF se añaden 0.300 g (0,49 mmol) de {(η6-p-cimeno)RuCl2}2 con 0,267 g
(0,98 mmol) de 3 y 0,053 g (0,98 mmol) de NaOMe. La mezcla de reacción se agita
durante 3 horas a temperatura ambiente, transcurrido este tiempo se evapora el
disolvente de la suspensión formada y el residuo sólido se extrae con CH2Cl2. La
eliminación del disolvente a vacío da lugar a un sólido marrón que se lava con hexano,
obteniéndose un sólido de color marrón que se identifica como el complejo 21 (0,419 g,
0,77 mmol, Rendimiento = 78,7 %).
Análisis Elemental (%) calculado para C26H36ClN3ORu (P.M. = 543,11g/mol): C
57,50; H 6,68; N 7,74. Experimental: C 57,69; H 6,48; N 7,48.
Preparación de {(-p-cimeno)Ru(picNH-NO)}{PF6}, (21∙PF6). En un schlenk que
contiene 20,0 mL de CH2Cl2 se añaden 0,028 g (0,05 mmol) del compuesto 21 y 0,009
g (0,05 mmol) de KPF6 y la mezcla de reacción se deja agitando durante una noche a
temperatura ambiente. Posteriormente se filtra la suspensión para eliminar el sólido
formado (KCl), y la disolución resultante se lleva a sequedad, para obtener un sólido
Parte Experimental Página 174
que se identifica como el complejo 21∙PF6 (0,029 g, 0,04 mmol, Rendimiento = 86,2
%).
Preparación de {(-p-cimeno)Ru-(
-CH(C5NH4)-HN-k
1NO)}, (22). Siguiendo el
método descrito para la preparación de 17, y utilizando el compuesto 21 (0,200 g, 0,37
mmol) y NaOMe (0,020 g, 0,37 mmol) se obtiene el complejo 22 como un sólido de
color rojo con un rendimiento del 15,5% (0,029 g, 0,06 mmol).
Análisis Elemental (%) calculado para C26H35N3ORu (P.M. = 506,65g/mol): C 61,64;
H 6,96; N 8,29. Experimental: C 61,96; H 7,01; N 8,11.
Bibliografía
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