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X CURSO AVANCES EN INFECCION VIH Y HEPATITIS VIRALES Mesa 1: Terapia Antirretroviral Mujer y VIH A Coruña, 5 y 6 de Febrero 2016 Dra. Celia Miralles. Unidad VIH. Hospital Universitario Álvaro Cunqueiro. Vigo Dante Gabriel Rosetti

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X CURSO AVANCES EN INFECCION VIH Y HEPATITIS VIRALES

Mesa 1: Terapia Antirretroviral

Mujer y VIH

A Coruña, 5 y 6 de Febrero 2016

Dra. Celia Miralles. Unidad VIH.Hospital Universitario Álvaro Cunqueiro. Vigo

Dante Gabriel Rosetti

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TAR EN LA MUJER: INDICE

• Introducción

• ¿Debe el TAR ser diferente?:– Fortaleza de los datos

– Diferencias PK

– Eficacia

– Tolerancia/seguridad

– Otros aspectos

– Que dicen las directrices

• Conclusiones

Dante Gabriel Rosetti

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Datos publicados en Junio 2015

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Datos publicados en Junio 2015

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EDAD FERTIL

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Terapia antiretroviral y mujer:

¿DEBE SER DIFERENTE

QUE EN LOS VARONES?

Tamara de Lempicka

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LOS DATOS DISPONIBLES EN RELACIÓN AL TAR SON LIMITADOS:

LAS MUJERES NO ESTÁN BIEN REPRESENTADAS EN LOS E.C.

• FDA permitió incluir mujeres en 1993

• Bajo porcentaje incluidas en los E.C. de

registro de ATR

• % reclutado menor que la prevalencia

– Los datos provienen de sub-estudios

– Centrados sólo en embarazo

7Botticelli

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Representación de mujeres en los estudios aleatorizados y controlados realizados en pacientes

naive

SINGLE y FLAMINGO 8%

1. Adaptado de Daar et al. Ann Intern Med 2011;154:445-56. 2. Adaptado de Riddler et al. NEJM 2008;358:2095-106. 3. Adaptado de Walmsley et al. EACS 2007, abstract PS1/4.

4. Adaptado de Mildvan et al. CROI 2007, abstract 138. 5. Adaptado de Eron et al. Lancet 2006;368:476-82. 6. Adaptado de Gathe et al. CROI 2008, abstract 775. 7. Adaptado de De Jesus et al. ICAAC 2007, abstract

LBA H-718b. 8. Adaptado de Molina et al. Lancet 2008;372:646-55. 9. Adaptado de Molina et al. Lancet 2011;378:238–46. 10. Adaptado de Cohen et al. Lancet 2011;378:229–37. 11. Adaptado de Sax et al. 2012

CROI, abstract 101. 12. Adaptado de DeJesus et al. 2012 CROI, póster 627.

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DIFERENCIAS BIOLOGICAS

Y

FARMACOCINETICAS

Georgia O'Keeffe

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10

POSIBLES DIFERENCIAS POR SEXO EN PARAMETROS PK/PD DE LOS ATR

Bioavailability Distribution Metabolism Elimination

Pharmacokinetics

• Women ↓ acid, slower gastric emptying time (OCPs, pregnancy)

• Diet differences

• No consistent differences in gut CYP or p-gp

• Women weigh less

• More proportional fat

• Varying plasma volumes

• Less organ flow

• Estrogen has effects on plasma binding proteins

• In vitro: F>M trend

• Progesterone ↑

• CYP2A4 activity

• Hepatic g-gp M>F

• Smaller organs

• HVC and liver status

ADMINISTRATION OF CONCOMITANT MEDICATIONS CAN AFFECT EACH STAGE & VARY BY SEX

Gandhi Annu Rev Pharm Tox 2004; Mirfazaellan EJ Clin Pharm 2002; Wobold Hepatol 2003

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Farmacocinética (PK)de los ARV en las mujeres

⁃ Existen pocos datos sobre la relación entre el género y la PK de los ARV1

• La mayoría de los estudios son retrospectivos o evalúan pocos parámetros

⁃ Los estudios disponibles sugieren en las mujeres concentraciones plasmáticas más

altas de algunos ATR que en los hombres1,2

• Tendencia a favor de una exposición más elevada del antirretroviral con los

inhibidores de la proteasa (IP) potenciados1

• Un reciente estudio retrospectivo no ha encontrado diferencias en la

farmacocinética de LPV entre hombres y mujeres, pero sí una exposición más

alta de RTV en las mujeres que en los hombres2

⁃ No se conoce bien la significación clínica de estos hallazgos1,2

1. Adaptado de Ofotokun et al. Gend Med 2007;4:106–19. 2. Adaptado de Umeh et al. J Clin Pharmacol 2011;51:1665–73.

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Los niveles PK de ATV/r : sin diferencias por género

48 hombres y 26 mujeres

1. Adaptado de Taylor et al. Curr Opin HIV AIDS 2010;5:335–43.2. Adaptado de Kwara et al. CID 2008;46:719–25.

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EFICACIA DEL TAR

EN LAS MUJERES

Tamara de Lempicka

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Metaanalisis de la FDA: Investigando las diferencias de eficacia segun genero

•22.411 de 43 EC sobre 16 ARV . S 48

•20% de mujeres

•Sin diferencias significativas por género

� En la respuesta al tratamiento e

� Suspensiones por AA, pérdida de

seguimiento

� Mas fracaso virológico en hombres

(8,15%) que en mujeres (4,25%)

G. Son, AIDS patients Care STDS 2012;26:444-53

Revisión de la FDA de los estudios de registro de los años 2000–2008

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Metaanalisis de Kwakwa:Las mujeres tienen un 28% menos probabilidad de alcanzar ARN<50cop a la s 96

• RCTs con publicaciones entre Enero

1996–Junio 2012. 96-semanas

• RCT reportaban éxito y/o tasas de fallo

virológico

• Un total de 4369 individuales

• 24% mujeres

• Las mujeres CV< 50 copias/mL un 28%

menos que los hombres

� (p < 0.0001)

Las diferencias se atribuyeron a mayores tasas de discontinuación entre las mujeres

Kwakwa, IAC 2012 THPE041

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Datos eficacia en mujeres en ECpublicados de EC

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Lancet 2008, JA Molina

Respuestas similares en tre hombres y mujeres

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Estudio ACTG 5202. Subanálisis del género EFICACIA

Menor eficacia en mujeres vs hombres en la rama del ATVMenor eficacia de ATV/r vs a EFV en mujeres

Smith K, 18 CROI, abst 536

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ECHO/THRIVE: subanalisis de eficacia por genero y raza

Womens Intl Workshop Jan 9-10 2012Claudia Martorell

Sin diferencias por genero

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Pooled data from STARTMRK/QDMRK

3rd International Workshop on HIV & Women

January 14-15, 2013Kathleen Squires

Sin diferencia en eficacia por género

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• N: 321 (en los 3 EC)• 8%

SPRING-2 SINGLE FLAMINGO

DTG RAL DTG EFV/TDF/FTC DTG* DRV/r

Overall 411 411 414 419 242 242

Male 348 355 347 356 211 201

Female 63 56 67 63 31 41

Sin diferencias significativas en eficacia por géneroN: pequeñoAmplios IQ

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ESTUDIO WAVES

• The Women AntiretroViralEfficacy and Safety study (WAVES) – is the first all-women

– international, randomized, double-blind,

– Phase 3 trial to compare

• the safety and efficacy of 2 approved (standard-ofcare) regimens:

• EVG/COBI/FTC/TDF and ATV+RTV+FTC/TDF

• Efficacy and safety data through Week 48 are presented

Kathleen Squires,1 Cissy Kityo,2 Sally Hodder,3 Debbie Hagins,4 Anchalee Avihingsanon,5 Yulia Plotnikova,6

Ellen Koenig,7 Frank Post,8 Shan-Shan Chen,9 Kirsten White,9 Huyen Cao,9 Andrew Cheng,9 Javier Szwarcberg,9 WAVES Study Investigators

#MOLBPE08

Picasso

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WAVES: Study Design

• Key eligibility criteria HIV-1 RNA ≥500 copies/mL Estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≥70 mL/min No history of ART Sensitivity to FTC, TDF, and ATV

• Primary endpoint: proportion of patients with HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48 (Food and Drug Administration [FDA] snapshot analysis)

• Stratification HIV-1 RNA (≤100,000, >100,000‒≤400,000, or >400,000 copies/mL) Race (black or nonblack)

38% Russian, 28% Uganda, 20% US

23*Study ongoing. Squires K, et al. IAS 2015, #MOLBPE08Hodder S et al. ICAAC 2015 Kityo C et al. BPD1 EACS 2015,

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Virologic Outcome at Week 48

• EFICACIA MANTENIDA EN ALTAS CV Y BAJOS CD4

• PERFIL DE TOLERANCIA DE STRIBILD CONSISTENTE CON OTROS EC• MAS ABANDONOS POR EA RAMA ATV (5 vs 19%)• NO RESISTENCIAS RAMA DE STRIBILD, 3 184V con ATV

2424Squires K, et al. IAS 2015, #MOLBPE08Hodder S et al. ICAAC 2015 Kityo C et al. BPD1 EACS 2015

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Datos de seguridad/toxicidad

Caravaggio

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26

Algunos efectos adversos pueden ser

más frecuentes en mujeres que en hombres

• Rash severo (grado 3 o 4)

• en hombres (n = 263) y mujeres (n = 95)

• en tratamiento con NVP durante ≥ 30 días

Bersoff-Matcha et al. Clin Infect Dis 2001; 32:124–129

0

4

8

12

16

Men Women

% con rash

severo

P = 0.001

9.5%

1.1%

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27

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

mujeres (n = 153 )

hombres (n = 182 )

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 días

P = 0.0000

Pro

babi

lidad

acum

ulad

a

Mayor riesgo de aparición de Lipodistrofia en mujeresen tratamiento con ITIAN

Galli et al. JAIDS 2002; 29:21–31

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ACTG A5202: Seguridad/Tolerabilidad por sexo

•AA grado ¾ fue mayor en mujeres que en hombres

� (40% vs. 34%)

� síntomas hematológicos y generales.

•Las mujeres en ABC/3TC más AA

� p=0.02.

•Sin diferencias significativas EA en rama TDF/FTC.

� p=0.47)

•Sin diferencias en la incidencia de acontecimientos

adversos GI o SNC

Smith K, et al. 18th CROI, Boston, MA 2011, Poster # 536

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Datos del estudio GRACE (sem.48) Diferencias metabólicas y antropométricas según el género

3,2

1,2

2,5 2,6

1,8

0,5

1,3

0,7

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

Cam

bio

entr

e bas

al y

sem

ana

48

Mujeres (n = 287)

Hombres (n = 142) *

*

* *

*p<0,05 para el cambio de los valores entre condiciones basales y la semana 48; GRACE = Gender, Race, And Clinical Experience; /r, ritonavir

Peso (kg) Índicede masa corporal

(kg/m2)

Perímetrode la cintura

(cm)

Perímetrode la cadera

(cm)

Mas aumento de los parámetros antropométricos en las mujeres

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• Comparable grade 2–4 drug-related AEs across subgroups (left figure)

• Low rates of AEs leading to withdrawal across all DTG subgroups (right figure)

• Total of seven drug-related AEs in DTG treatment-naive studies (5/7 in men)

Global: safety and efficacy of DTG by age, race and gender (2)

*DTG treatment with protocol-defined NRTI backbone (ABC/3TC or TDF/FTC). AE, adverse event; DTG, dolutegravir; DRV/r, ritonavir-boosted darunavir; EFV, efavirenz; FTC, emtricitabine; RAL, raltegravir; TDF, tenofovir disoproxil fumarate.

Adapted from Koteff J, et al. IAS 2015, Abstract TUPEB261.

SPRING-2 SINGLE FLAMINGO

DTG RAL DTG EFV/TDF/FTC DTG* DRV/r

Overall 411 411 414 419 242 242

Male 348 355 347 356 211 201

Female 63 56 67 63 31 41

CONCLUSION

In the three treatment-naive clinical trials, DTG once daily was seen to be an effective and well-

tolerated treatment option across the age, race and gender

subgroups evaluated

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WAVES: adverse event profile

• Higher rate of discontinuation with ATV/r over 48 weeks

– 29 women (10%) dropped out of the EVG/COBI/FTC/TDF arm (five because of AEs)

– 45 women (16%) dropped out of the ATV/r arm (19 because of AEs)

• The main AEs leading to discontinuation were skin disorders

– rather than hepatobiliary disorders, as are often reported with ATV/r

*> 1 AE/patient as reason for discontinuation. AE, adverse event; ALT, alanine transferase; ATV, atazanavir; ATV/r, ritonavir-boosted atazanavir; COBI, cobicistat; EVG, elvitegravir; FTC, emtricitabine; TDF, tenofovir disoproxil fumarate. Adapted from Squires et al. IAS 2015, Abstract MOLBPE08.

EVG/COBI/FTC/TDFn = 289

ATV/r + FTC/TDF n = 286

Grade 3 or 4 laboratory abnormality in ≥ 2% of patients, %

Serum amylase elevation 2 2

Neutropenia 2 3

ALT elevation 2 2

Hyperbilirubinaemia < 1 46

Glycosuria 0 2

EVG/COBI/FTC/TDFn = 289

ATV/r + FTC/TDF n = 286

AEs leading to study drug discontinuation, n*

Hepatobiliary disorder 1 4

Gastrointestinal disorder 3 4

Pulmonary tuberculosis 1 0

Renal 0 2

Skin disorderRashToxic skin eruptionDermatitis allergicStevens Johnson

2000

5211

Drug hypersensitivity 0 1

AEs in ≥ 10% of patients, %

Headache 16 15

Upper RTI 16 15

Malaria 11 8

Nausea 15 14

Vomiting 10 14

Jaundice < 1 11

Icterus < 1 12

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Terapia antiretroviral y mujer:

¿Qué dicen las guías?

Flora: Tiziano

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DHHS 2015(actualizacion Mujer: 2013)

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No apartado especial mujer en GESIDA, pero en naive recomendación preferente :

• En la mujer en edad fértil valora también

– Ausencia de interacciones con AH

– Fármacos alternativos en embarazo�RAL+TVD

�RIL+TVD

Enero 2016

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Mujer en edad fértil:

Interacciones del TAR

con AH

Botticelli

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The US: increased exposure of norethindrone in women living with HIV treated with ATV/r therapy

ART, antiretroviral therapy; ATV/r, ritonavir-boosted atazanavir; AUC, area under the curve; HIV, human immunodeficiency virus; SD, standard deviation.DuBois BN, et al. Contraception. 2015;91:71–5.

Open-label, prospective, non-randomised trial to characterise the pharmacokinetics of norethindrone in women living with HIV receiving either ATV/r (n = 10) or other ART known to not alter norethindrone levels (n

= 17, control group)

Conclusions• Progestin only contraceptives, unlike combination oral

contraceptives, benefit from drug–drug interaction and achieve higher levels of exposure

• Further studies are needed to establish whether pharmacokinetic interaction leads to favourable clinical outcomes

Norethindrone serum concentration–time profiles during steady state. Data are mean values ± SD.

Control group (closed circles) and ATV/r (open circles)

• Compared with the control group, ATV/r was associated with an increase in

• AUC0–24

• 16.69 vs 25.20 h-1ng/mL (p < 0.05)

• Maximum serum concentration

• 2.09 vs 3.19 ng/mL (p < 0.05)

• There was a decrease (25%–40%) in apparent volume of distribution and apparent clearance with ATV/r vs control

• Half life was unaltered

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The US: effects of doravirine and cabotegravir on the pharmacokinetics of oral contraceptives

AE, adverse event; AUC, area under the curve; CI, confidence interval; Cmax, maximum concentration; ECG, electrocardiogram; EE, ethinyl oestradiol; GLS, geometric least squares; GMR, geometric mean ratio; HIV, human immunodeficiency virus; LNG, levonorgestrel; PK, pharmacokinetics.1. Anderson MS, et al. IWCPHHT 2015, Abstract 60. 2. Trezza C, et al. IWCPHHT 2015, Abstract 82.

Two open-label, two-period studies in healthy women without HIV to assess the effects of doravirine(n = 20)1 or cabotegravir (n = 20)2 on the PK of an LNG/EE-containing oral contraceptive

Conclusions• Neither cabotegravir nor doravirine had any effect on the PK of EE or LNG and both drugs were well

tolerated• Findings suggest that these agents can be adminisitered in combination with EE/LNG oral contraceptives

without clinically significant drug–drug interactions

EE + doravirine/EE LNG + doravirine/LNG

AUC0–∞

GMR(90% CI)

0.98 (0.94–1.03)

1.21 (1.14–1.28)

Cmax

GMR(90% CI)

0.83(0.80–0.87)

0.96 0.88–1.05)

Safety (doravirine)• No serious clinical or laboratory AEs • 27 AEs reported in 12 patients• Three drug-related clinical AEs (erythematous rash, oral

herpes and nervousness) and one drug-related laboratory AE (red blood cells in urine)

• All reported AEs were mild/moderate and transient

EE + cabotegravir/EE

LNG + cabotegravir/LNG

AUC0-T

GLS mean ratio (90% CI)

1.05 (0.98–1.13)

1.11 (1.06–1.16)

Cmax

GLS mean ratio (90% CI)

0.92 (0.83–1.03)

1.05 (0.96–1.15)

Safety (cabotegravir)• No serious clinical AEs reported• One withdrawal due to AE (not drug related)• All reported AEs were mild/moderate• No clinically significant trends in laboratory abnormalities,

vital signs or ECG values

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Otros aspectos que comprometen el éxito del TAR

DISCONTINUACION Y MALA ADHERENCIA

Picasso

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Cohorte ICONA

� Pacientes VIH+ naïves:

• Varones (n = 632) .

• Mujeres (n = 230) .

• Seguimiento: 45 s.

� Probabilidad interrumpir el tratamiento

• Las mujeres tienenmás del doble

• Por toxicidad.

4141Georgia O'Keeffe

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Cohorte WISH

• Alta tasa de abandonos.

• En relación a cuadrosdepresivos.

• Influencia de desajustesfamiliares.

42

Picasso

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2012 meta-analysis: adherence to highly active antiretroviral therapy

Weighted mean effect size of those ≥90% adherent under random-effects assumptions was 0.66 (95% CI: 0.62-0.71) for men and 0.62 (95% CI: 0.57-

0.71) for women (p = 0.07)

Adapted from Ortego C et al. AIDS Care 2012;241519-1534

Meta-analysis included 56 observational studies carried out between 2000 and 2011 that assessed adherence to prescribed HAART

CONCLUSIONSThe percentage of women claiming to adhere to ≥90% prescribed HAART was lower than

the percentage of men, but this did not reach significance

The variables associated with high adherence were different for men and women

Further rigorous studies are needed, but these data suggest that gender-tailored interventions for HAART-adherence may have value

Determine if there were any differences in the proportion of men vs women who were ≥90% adherent

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US: appreciating reasons for non-adherence in women

• The overall distribution of reasons for missing ART was different between adherent and non-adherent groups (p < 0.001)

• Women were more likely to cite forgetfulness rather than problems taking pills as reasons for non-adherence(OR 2.2, 95% CI 1.63–2.94, p < 0.001)

Adapted from Okonsky et al. Healthcare for Women International 2014, epub ahead of print

Reasons for missing ART in the last month according to self-reported adherence in last 3 days

Cross-sectional study of 266 women from Cleveland (n=131) and the San Francisco Bay Area (n=135) carried out between October 2010 and March 2011

Analysis focused on the 206 receiving ART (88% with children, 64% African American, 59% single, 46% AIDS diagnosis, 30% less than high school education , 22% working)

CONCLUSIONSUsing a patient-centred approach to

understand non-adherence (intentional vs unintentional) may facilitate development of novel interventions to support women and

improve adherence

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DISCONTINUACIÓN

DEL TAR

MÁS FRECUENTE

EN MUJERES

45

¿CAUSAS?

Tamara de Lempicka

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Cargas Familiares

Violencia de Género

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CONCLUSIONES

Magdalena, Tiziano

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• Las mujeres representan un importante porcentaje de los nuevos casos de VIH/SIDA– La mayoría en edad fértil– Mas DX tardío que en hombres

• Su representación en EC es baja: falta de datos• Datos de eficacia de los ART: en general similar• Datos de seguridad: en general peor tolerancia• Mayor discontinuaciones y menor adherencia• Directrices sobre TAR: similares

– Interaccione con AH– Posibilidad de embarazo: EFV

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¡GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN¡

Georgia O'Keeffe

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¡GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN¡

Georgia O'Keeffe

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¡GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN¡

Georgia O'Keeffe

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