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Bioestadística Médica Capítulo 2

Capítulo 2 Planes de estudio

en investigación en ciencias de la salud

Antes de iniciar la lectura deseo aclarar que el capítulo se obtenido del libro “Bioestadística Médica” de Beth Dawson-Sauders y Robert G. Trapp, la mayor parte del contenido se ha respetado, sin embargo algunos de los ejemplos han sido cambiados, se conservaron aquellos que son comprensibles para un lector que se inicia en la investigación. Quiero recomendar que para un mejor aprovechamiento, lean las notas al pie de página, algunas solo son las referencias bibliográficas de los estudios, pero otras son notas aclaratorias del texto. (Dr. Jaime Alberto Bueso Lara)

Este capítulo introduce las diferentes clases de estudio de uso común en investigación biomédica; muchas de sus ilustraciones se encuentran en Planteamiento de problemas en capítulos siguientes, donde se describen con gran detalle. Aquí se está considerando la importancia de conocer la forma de planeación de un estudio para comprender las conclusiones que pueden extraerse y por ello, se ha dedicado bastante atención al tópico del planteamiento de estudios. También, si el lector está familiarizado con el tema, se describe la clase de diseño usado en cada problema que se presenta en el libro.

Primero se describen e ilustran planes de estudio encontrados en la bibliografía médica y luego se presentan ventajas y desventajas de cada diseño. Si el lector está al corriente de las publicaciones médicas, reconocerá muchos de los términos usados para describir protocolos diferentes. Por el contrario, si apenas comienza a leer artículos de la bibliografía no se deberá desesperar ante la nueva terminología ya que se empleará en forma repetitiva en los capítulos restantes para que la analice y se familiarice con ésta, aparte de contar con el Glosario. En el capítulo final, los planes de estudio se tratarán una vez más en el contexto de lectura de artículos. En esa ocasión, se señalará la forma de buscar posibles desviaciones o sesgos que pueden presentarse en los protocolos de investigación; por ejemplo, en la selección de pacientes o en la clase de datos recogidos y errores posibles o desviaciones en medición, en métodos para analizar los datos y en conclusiones extraídas.

CLASIFICACIÓN DE PLANES DE ESTUDIO

Existen varios esquemas diferentes para clasificar protocolos de investigación. Aquí se ha adoptado uno que divide los estudios de acuerdo a si sólo se observa a los sujetos y se designan como estudios de observación o si hay alguna participación del investigador llamados en general experimentales. Este enfoque es simple y refleja la secuencia que en


ocasiones toma una investigación. Con escasa práctica, es posible leer artículos médicos y clasificar con facilidad los estudios de acuerdo a este lineamiento.

El cuadro 2-1 muestra el esquema para clasificar las investigaciones publicadas. Todos los diseños se ilustran en este capítulo, usando algunos de los estudios de Planteamiento de problemas de los capítulos siguientes. En estudios de observación, consiste en observar uno o más grupos de pacientes y las características que presentan se registran para análisis. Los estudios experimentales comprenden una intervención -una actividad controlada por el investigador, como la administración de un fármaco, un procedimiento o un tratamiento- y el interés recae en el efecto que la intervención tiene en los sujetos de estudio. Por supuesto, las dos clases de estudio, de observación y experimental, pueden comprender animales u objetos, pero en medicina (y son los que se describen con mayor frecuencia en el texto) incluyen personas.

ESTUDIOS DE OBSERVACIÓN

Hay cuatro clases principales de estudios de observación: casos en serie, transversales, de casos y controles y de cohorte. Cuando en un informe publicado se describen ciertas características de un grupo (o serie) de pacientes (o casos), el resultado se denomina estudio de casos en serie. El diseño más simple es un conjunto de informes de casos donde el autor describe algunas observaciones interesantes o intrigantes que se presentan en un número reducido de pacientes. Los estudios de casos en serie conducen con frecuencia a la generación de hipótesis que se investigan más adelante en un estudio de caso-control, transversal o cohorte. La segunda clase de estudio de observación, el estudio transversal, analiza los datos obtenidos de un grupo de sujetos en un momento dado. En caso de que el lector esté interesado en obtener más detalles, Kleinbaum, Kupper y Morgenstem (1982, capítulo 5) describen cierto número de híbridos1, combinaciones de estos diseños.

ESTUDIOS DE CASOS EN SERIE

Como se estableció antes, un informe de casos en serie es sólo una descripción de características interesantes observadas en un grupo de 1 El término híbrido se utiliza aquí para indicar que son diseños que mezclan otros tipos de diseños, lo cual en

algunas oportunidades dificulta su identificación.

Cuadro 2-1. Clasificación de diseños o planes de estudio

I. Estudios de observación A. Descriptivos o casos en serieB. Estudios transversales (prevalencia)

1. Descripción de la enfermedad 2. Diagnóstico y estadio o etapa 3. Procesos patológicos,

mecanismos C. Estudios de caso-control

(retrospectivo) 1. Causas e incidencia de la

enfermedad 2. Identificación de factores de

riesgo D. Estudios cohorte (prospectivos)

1. Causas e incidencia de la enfermedad

2. Desarrollo natural, pronóstico 3. Identificación de factores de

riesgo II. Estudios experimentales

A. Pruebas clínicas controladas 1. Controles paralelos o

concurrentes a. Aleatorios b. No aleatorios

2. Controles secuencia les a. Auto controlados b. Entrecruzados

3. Controles externos (incluyendo históricos)

B. Pruebas clínicas sin controles


pacientes. Por ejemplo, Kalman y Laskin (1986) presentaron información de una serie de pacientes inmunocompetentes que se habían enviado a un hospital general con diagnóstico de herpes zoster. Los autores estaban interesados en las características virológicas, demográficas y clínicas de eritemas zosteriformes en adultos inmunocompetentes. También querían determinar el porcentaje de eritemas zosteriformes diagnosticados como herpes zoster pero causados en realidad por virus de herpes simple. Los autores concluyeron que los médicos deberán distinguir entre los virus de herpes zoster y herpes simple debido a la creación de antivirales y al uso apropiado de procedimientos de aislamiento epidemiológico. Un informe de casos en serie como éste, puede conducir a una investigación más extensa de las formas de diagnosticar y tratar estas infecciones.

Los informes de casos en serie, por lo general, comprenden la observación de pacientes por un periodo relativamente corto. Por definición no incluyen sujetos control, esto es, personas que no tienen la enfermedad o el trastorno que se está describiendo. Por tanto, algunos investigadores no incluyen a casos en serie en la lista de clases de estudios debido a que en general no planean y no comprenden hipótesis a investigar. Aquí se mencionan debido a su importante función descriptiva como precursores de otros estudios.

ESTUDIOS TRANSVERSALESLa segunda clase de estudio de observación es el transversal. Los estudios transversales analizan datos obtenidos de un grupo de sujetos en un momento dado, en lugar de un periodo. Se planean para investigar" ¿Qué es lo que está pasando en este momento?" La selección de sujetos y la información se obtienen en un tiempo breve (figura 2-2; nótese lo corto de la línea del tiempo). Debido a que se enfocan en un punto en el tiempo, en ocasiones se llaman también estudios de prevalencia. Las encuestas y las votaciones o escrutinios son por lo común estudios transversales, aunque las encuestas pueden ser parte de un estudio cohorte. Igual que los estudios de caso-control, los transversales pueden diseñarse para orientar interrogantes que deben investigarse y proviene de casos en serie o pueden hacerse sin un estudio descriptivo previo.

En las ciencias de la salud, los estudios transversales se utilizan más a menudo para describir una enfermedad o proporcionar información respecto al diagnóstico o etapa de una enfermedad.

Plutchik et al2 proponen una nueva escala para la medición de riesgo de suicidio usando ítems reportados pa-ra discriminar pacientes suicidas de controles. La escala propuesta fue administrada a 82 pacientes exter-nos, 157 pacientes internados, todos con historia de intentos de suicidio y a 83 estudiantes normales. Los resul-tados evidenciaron diferencias signi-ficativas entre los estudiantes y las dos muestras de pacientes. La escala también discriminó entre las perso-nas que habían reportado uno o más intentos de suicidio de aquellos que nunca tuvieron un intento, una vali-dación cruzada demostró que el 50%

2 Plutchik R, van Praag HM & Conte HR; Correlates of suicide and violence risk 1: The suicide risk meas-ure; Compr Psychiatry. 1998 Jul-Aug;30(4):296-302.


de los ítems seguían discriminado entre los pacientes y los controles. Obser-ve que la totalidad de personas (pacientes y estudiantes) les fue administra-da la escala y luego se determinó aquellos con riesgo de suicidio (resultado). Por el hecho de tener 83 estudiantes como controles podría confundirse con otro tipo de estudio (casos y controles), pero los investigadores se han pre-guntado ¿Cómo se comporta la escala para diferenciar entre los que tienen riesgo de suicidio y los que no lo tienen?, este es un ejemplo de un estudio transversal

ESTUDIOS DE CASO-CONTROL

Los estudios de caso-control inician con la ausencia o presencia de un resultado y luego investigan hacia atrás en el tiempo para tratar de detectar causas o factores de riesgo posibles que pueden haber sido sugeridos en un informe de casos en serie. Los casos en estos estudios se seleccionan de manera individual sobre la base de alguna enfermedad o consecuencia; los controles son personas sin la enfermedad o consecuencia. Las historias o sucesos previos de casos y controles se analizan en un intento por identificar una característica o factor de riesgo presente en los casos pero no en los controles. El diagrama de la figura 2-1 ilustra cuáles sujetos se escogen al principio del después que se sabe que son casos con la enfermedad (cuadrados) o controles sin la enfermedad (rombos). Las

historias de casos y controles se analizan por un periodo previo para detectar la presencia (áreas sombreadas) o la ausencia (áreas claras) de características o factores de riesgo predisponentes o, si la enfermedad es infecciosa, si el sujeto se ha expuesto al agente infeccioso sospechoso. En los diseños de caso-control, la naturaleza de la indagación es de retroceso (hacia atrás) en el tiempo, como lo indican las flechas que apuntan de regreso en la figura 2-1 para mostrar la naturaleza retrospectiva del proceso de investigación. Los estudios de caso-control pueden caracterizarse como investigaciones que

preguntan ¿Qué paso?". De hecho, en ocasiones se les llama estudios retrospectivos debido a su dirección. Son también longitudinales, debido a que la indagación cubre un cierto tiempo.

Guatemala es uno de los países con la mayor tasa de mortalidad materna, un grupo de investigadores3 decide conducir un estudio en 21 departamentos de la república, registraron en cada uno de ellos las mujeres de 14 a 44 años

3 Gudiel, MI y Col. Modelo predictorio de mortalidad materna; Apuntes No. 1(2):22-29, Facultad de Cien-cias Médicas, USAC 2004


que tuvieron un parto entre mayo de 2001 a abril de 2002, dividieron esa muestra en madres con parto y que murieron (casos) y madres con parto que no murieron (controles); una vez distribuidas analizaron los anteceden-tes de cada una de ellas y encontraron que los factores de riesgo para morir en el periodo postnatal eran falta de control prenatal, complicaciones pos-parto, atención del parto en casa, tipo de personal que atendió el parto y pa-decimiento de enfermedades crónicas (diabetes, anemia, desnutrición, etc.)

Para ingresar al estudio las personas debían ser (1) mujeres en edad fértil – de 14 a 44 años de edad- y (2) haber tenido un parto entre mayo de 2001 y abril de 2002; a esto se denomina criterios de selección, una vez seleccio-nados las mujeres fueron asignadas al grupo caso o control en base a tener una característica preexistente (vivir o morir después del parto), lo que se denomina criterio de asignación. Tome en cuenta que el estudio parte de un resultado adverso (morir en el posparto), no se busca por tanto el resul-tado sino los factores de riesgo asociados a él, por otro lado la asignación a los grupos caso o control no es al azar, por lo que, a pesar de tener la meto-dología del experimental, no lo es.

La decisión de si un estudio publicado es uno de caso-control o uno de casos en serie no siempre es fácil. La confusión surge debido a que las dos clases de estudios en general las planean y escriben después del hecho, en lugar de haberse planeado. La forma más sencilla para diferenciarlos es preguntarse a sí mismo si el propósito del autor era describir un fenómeno o intentar explicarlo por valoración de sucesos previos. Si el propósito es una descripción simple, lo más probable es que el estudio sea un informe de casos en serie.

ESTUDIOS COHORTE

Una cohorte es un grupo de personas que tienen algo en común y que forman parte de un grupo por un periodo largo. En medicina, los sujetos de estudios cohorte se seleccionan por alguna característica(s) definida que se sospecha pueda ser causante o un factor de riesgo para un efecto patológico o de salud. Los estudios cohorte responden a la pregunta "¿Qué pasará?" y por lo tanto, su dirección en el tiempo es hacia adelante. La figura 2-3 ilustra el diseño del estudio. Los investigadores seleccionan sujetos al

principio del estudio y luego determinan si poseen el factor de riesgo o se han expuesto. Se observa a estas personas, expuestas y no expuestas, por cierto tiempo para constatar el efecto de estas características definidas.


Debido a que los eventos que interesan se manifiestan después de iniciado el estudio en ocasiones se llama estudio prospectivo.

Un estudio cohorte que es probable sea familiar para muchos lectores, es el estudio de Framingham de la enfermedad cardiovascular. Este estudio se inició en 1948 para investigar factores relacionados con el desarrollo de enfermedad cardiovascular ateroscleró- tica e hipertensiva (Gordon y Kannel, 1970). Más de 6000 ciudadanos de Farminghan, Massachusetts, estuvieron de acuerdo en participar en este estudio prolongado que incluyó entrevistas y exámenes físicos de seguimiento cada dos años. Se han escrito numerosos artículos acerca de este estudio cohorte y todavía se están observando a algunos de los sujetos originales.

Los estudios cohorte pueden analizar las causas de una enfermedad, qué pasa con ésta en el transcurso del tiempo o también para identificar factores de riesgo posibles y por tanto, siguen de manera natural a un estudio de caso-control. Por ejemplo, Hayward C et al4 condujeron un estu-dio con el objetivo de identificar factores de riesgo para el inicio de ataques de pánico en adolescentes. La muestra consistió en 2,365 estudiantes de se-cundaria (cohorte) que fueron evaluados durante un periodo de 4 años, analizaron los siguientes factores de riesgo: afectividad negativa, predispo-sición a la ansiedad, sexo femenino y desórdenes infantiles de ansiedad por separación (variables). La evaluación consistió en la realización de auto-re-portes y entrevistas clínicas estructuradas. Los investigadores concluyeron que la afectividad negativa parece ser un factor de riesgo no específico para ataques de pánico y depresión mayor, sin embargo la predisposición a la an-siedad parece ser un factor de riesgo específico para el aparecimiento de ataques de pánico en adolescentes. Se observa en este diseño que la cohorte eran estudiantes adolescentes de secundaria (criterio de selección), éstos fueron evaluados continuamente durante 4 años y registraron las caracterís-tica de los que desarrollaron trastornos de pánico y de aquellos que no la desarrollaron

ESTUDIOS COHORTE HISTÓRICOS

Numerosos estudios cohorte son prospectivos; es decir, se inician en un tiempo específico, se determina la presencia o ausencia del factor de riesgo y luego se recoge la información acerca de la consecuencia o resultado de interés en algún tiempo futuro, como en el estudio descrito antes. Sin embargo, también puede emprenderse un estudio cohorte usando información recabada en el pasado y conservada en registros o archivos. No obstante, la dirección es aún hacia adelante, se parte de datos de factores de riesgo y

4 Hayward C, Pillen JD, Kraemer HC & Taylor CB; Predictors of panic attacks in adolescents; J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000 feb;39(2):207-14.


mirando adelante en el tiempo para determinar su efecto sobre un resultado. Por ejemplo, Frederick K. Goodwin5 deseaban comparar el riesgo de intentos de suicidio o muertes por suicidio entre pacientes con trastornos bipolares con tratamiento con litio, Bivalproex® o carbamacepina; para el efecto se basaron en una muestra de 20,638 expedientes de personas inscritas en un plan de salud, que fueran mayores de 14 años, que tuvieran un diagnóstico de trastorno bipolar entre el 1 de enero de 1994 y el 31 de diciembre de 2001 (Criterios de selección) y que fueron tratados con litio, Bivalproex® o carbamacepina (criterios de asignación). El intento de suicidio se determino por diagnósticos de egreso de un hospital o emergencia y la muerte por suicidio fue determinada por la obtención del certificado de defunción (medidas de desenlace). Concluyeron que los intentos de suicidio o muertes por suicidio son menores en pacientes con trastornos bipolares tratados con litio que en aquellos que fueron tratados con Bivalproex®.

Algunos investigadores llaman a la clase de estudio que acaba de describirse estudio cohorte histórico o estudio cohorte retrospectivo debido al uso de información pasada; es decir, los eventos que se están valorando se presentaron en realidad antes de iniciar el estudio (figura 2-4). Observe que la dirección de la investigación es hacia el futuro, de una causa o factor de riesgo posibles a una consecuencia. Los estudios que sólo describen una experiencia del investigador con un grupo de pacientes y el intento por identificar las características que acompañan al resultado bueno o malo caen dentro de esta categoría y la bibliografía médica publica muchos de éstos.

En ocasiones, es difícil la diferenciación entre casos en serie y estudios cohorte históricos. La forma más sencilla de distinguirlos es determinar si hay un grupo de sujetos no expuestos o controles; si es así, el estudio es cohorte histórico. Si por el contrario, el estudio sólo describe casos, es probable que sea uno de casos en serie. Aunque los estudios cohorte históricos pueden planearse, a menudo al autor decide escribir el artículo después que el procedimiento se ha aplicado en una serie de pacientes. Su validez depende de lo claros y completos que sean los registros históricos.

Comparación de estudios caso-control y cohorteLos dos pueden investigar riesgos y causas de enfermedad y la elección del investigador depende en parte del objeto de estudio. Para ilustrar, considérese una vez más el estudio de Melbye y colaboradores (1986). El estudio cohorte se inició con el objeto de apreciar el efecto del tiempo en la seropositividad de un sujeto; descubrieron que a una seropositividad prolongada de 29 meses o más sigue un incremento en el riesgo de tener una proporción T4/T8 invertida6. Los investigadores podrían haber planeado también un estudio de caso-control y haber analizado el tema en forma diferente, por ejemplo, si existen casos con una proporción T4/T8 invertida y controles con una proporción normal, ¿cuáles son los precursores o factores de riesgo probables? Como el ejemplo muestra, un estudio cohorte se inicia con un factor de riesgo o exposición y busca las consecuencias; un estudio

5 Goodwin, FK et al; Suicide Risk in Bipolar Disorder During Treatment With Lithium and Divalproex; JAMA. 2003;290:1467-1473.

6 Las células T4 y T8 son un tipo de linfocitos (glóbulos blancos), los T4 son linfocitos ayudadores y los T8 son linfocitos supresores, normalmente predominan los T4. En casos de inmunodeficiencia como el SIDA, la re-lación se invierte, aumentando la proporción de T8 o supresores, lo que explica por que son inmunodeficientes.


de caso-control toma la consecuencia como punto de partida de la pregunta e investiga los precursores o factores de riesgo.

En general, los resultados de un estudio cohorte planeado de manera adecuada tienen mayor confiabilidad para establecer una causa, que los de un estudio de caso-control. En estos últimos puede intervenir un gran número de factores posibles de desviación o sesgo.

La distinción entre los dos planes de estudio se ilustra con claridad con las controversias acerca del tabaco como factor de riesgo para cáncer pulmonar. En la década de 1950, numerosos estudios de caso-control publicados relacionaron al cáncer pulmonar con el consumo previo de tabaco. El planteamiento general de estos estudios, se hizo con un grupo de pacientes con cáncer pulmonar y otro grupo de pacientes control sin cáncer pulmonar, y luego se compararon los antecedentes de fumar de los dos grupos. Era común la existencia de un porcentaje mayor de fumadores en pacientes con cáncer pulmonar que en el grupo sin la enfermedad. No obstante, algunos investigadores señalan un posible sesgo en estos estudios; es decir, la posibilidad de que el fumar no sea en sí la causa del cáncer pulmonar sino algún otro factor común en fumadores y en personas que desarrollan cáncer pulmonar. Aunque esta conjetura puede hacerse en cualquier estudio de caso-control, la industria del tabaco tenía un interés económico importante para apoyar esta última posibilidad. Para evitar el sesgo del estudio, investigadores en Inglaterra emprendieron un estudio cohorte de médicos británicos. Descubrieron que los médicos que fumaban cigarrillos tenían una tasa de mortalidad consecuente por cáncer pulmonar alrededor de diez veces mayor que los no fumadores (Doll y Hill, 1950).

También sorprendente fue el informe publicado 26 años más tarde de que hubo una disminución de 50% en el consumo de cigarrillos entre médicos británicos desde 1950, seguida de una reducción de 40% en la mortalidad por cáncer pulmonar; no obstante, en la población general no se redujo el hábito de fumar ni el número de muertes por cáncer pulmonar en este periodo (Doll y Peto, 1976).

A pesar de sus imperfecciones con respecto al establecimiento de causalidad, los estudios de caso-control se usan con frecuencia en medicina y pueden proporcionar perspectivas útiles si se planean en forma correcta. Pueden completarse en mucho menor tiempo que los cohorte y por lógica son menos costosos. Son útiles en especial para investigar trastornos o enfermedades poco comunes que es posible no se manifiesten en muchos años. Además, sirven para probar una premisa original; si los resultados del estudio de caso-control son promisorios, el investigador puede planear y emprender un estudio cohorte más completo.


ESTUDIOS EXPERIMENTALES O PRUEBAS CLÏNICAS

Los estudios experimentales son en general más fáciles de identificar que los estudios de observación. Los autores de los primeros, que se publican como artículos en revistas médicas, tienden a establecer con mayor frecuencia la clase de protocolo usado por los autores de estudios de observación. En medicina, los estudios experimentales de seres humanos se denominan pruebas clínicas debido a que su propósito es extraer conclusiones acerca de un procedimiento o tratamiento particular. El cuadro 2-1 indica que las pruebas clínicas se agrupan en dos categorías: que utilizan controles y que no los utilizan. Las pruebas clínicas controladas son estudios donde el fármaco o procedimiento en experimentación se compara con otro fármaco o procedimiento, en ocasiones un placebo y a veces un tratamiento antes aceptado. Pruebas clínicas no controladas son estudios en donde se describe la experiencia del investigador con el fármaco o procedimiento experimental, pero el tratamiento no se compara con otro, por lo menos no de manera formal. Debido a que el propósito de un experimento es determinar si la intervención (tratamiento) establece una diferencia, es mucho más probable que los estudios con controles y no los estudios sin controles, detecten si la diferencia se debe al tratamiento a prueba o a algún otro factor. Así los estudios controlados tienen mayor validez en medicina que los no controlados.

PRUEBAS CON CONTROLES CONCURRENTES INDEPENDIENTES

Una forma de controlar una prueba clínica es tener dos grupos de individuos, un grupo sometido al procedimiento que se probará -el grupo experimental- y el otro que recibe un placebo o el procedimiento estándar, el grupo control (figura 2-5). Los dos grupos deberán ser iguales en todos los demás aspectos, excepto en el procedimiento mismo, de modo que se


pueda establecer si las diferencias se deben al procedimiento y no a otros factores. La mejor forma de asegurar el trato semejante de los grupos es planear participaciones de los dos en el mismo periodo, del mismo estudio. De esta manera, el estudio logra un control concurrente. Para reducir la probabilidad de que los sujetos o los investigadores vean lo que esperan ver, se emplean las pruebas doble ciego en las que ni pacientes ni investigadores saben si un sujeto está en el grupo de tratamiento o en el de control. Cuando sólo el paciente desconoce el hecho, el estudio se llama prueba ciega. En algunas situaciones extraordinarias, el diseño del estudio exige que el investigador sea ciego aun cuando el paciente no pueda ignorar el tratamiento o procedimiento. Otro aspecto es la forma de asignar los pacientes al grupo experimental o al grupo control; el mejor método de distribución es el aleatorio (azar).

Pruebas clínicas aleatoriasEstas son el epítome7 de todos los protocolos de investigación debido a que proporcionan la evidencia más incontrovertible de causalidad concluyente; aseguran de la mejor manera que el resultado se debe a la intervención. Un ejemplo de las pruebas clínicas aleatorias es el estudios conducido por Colom F y colaboradores 8 quienes reclutaron 125 pacientes con trastornos bipolares I y II que estaban en remisión en los 6 meses previos al estudio, todos recibían tratamiento farmacológico, los pacientes fueron seleccionados por sexo y edad y aleatorizados a recibir, en adición al tratamiento psiquiátrico y farmacológico, 21 sesiones de psicoeducación grupal o 21 sesiones de reuniones grupales no estructuradas. Los sujetos fueron evaluados mensualmente durante las 21 sesiones que duraron 2 años. Observaron que en el grupo tratado con psicoeducación se redujeron las recaídas, el tiempo entre crisis depresivas, maníacas o hipomaníacas fue mayor y el número de hospitalizaciones y la duración de las mismas se redujeron. Los investigadores concluyeron que la psicoeducación es una intervención eficaz para prevenir recurrencia en pacientes bipolares I y II que recibían farmacoterapia.

PRUEBAS CLÍNICAS NO ALEATORIAS

Los pacientes no siempre se distribuyen el azar entre las opciones de tratamiento. En general, los estudios donde no se asignan al azar a los pacientes se conocen como pruebas no aleatorias o sencillamente, como pruebas clínicas o estudios comparativos, sin mencionar la aleatoriedad. Muchos investigadores creen que los estudios sin controles aleatorios presentan demasiadas fuentes de desviación por lo cual sus conclusiones son muy debatibles. Los estudios que no asignan a los pacientes al azar se consideran mucho menos confiables debido a que nada previene el sesgo en la distribución de pacientes. Por ejemplo, quizá los pacientes en mejores condiciones son los que reciben el tratamiento o intervención en estudio y pacientes con mayor riesgo se tratan en forma conservadora.

PRUEBAS CLÍNICAS CON AUTOCONTROLES

Un método aceptable de proporcionar control en un estudio experimental es el uso del mismo grupo de sujetos para opciones experimentales y de control. Por ejemplo, Amtzenius y otros (1985) planearon un estudio para investigar la relación entre dieta y avance de aterosclerosis cardiaca. Los 7 Epítome de todos los protocolos: resumen de todos los protocolos.8 Colom F, et al; A randomized trial on the efficacy of group psychoeducation in the prophylaxis of recur-

rences in bipolar patients whose disease is in remission. Arch Gen Psychiatry. 2003 Apr;60(4):402-7.


pacientes se valoraron al inicio del estudio y luego se les sometió a una dieta vegetariana por dos años. Al fin de este periodo, se les evaluó de nuevo para descubrir algún cambio en el diámetro de la arteria coronaria y los valores de colesterol. Este estudio usó a los pacientes como sus propios controles y se llamó estudio con autocontrol.


ESTUDIOS CRUZADOS

El diseño de un estudio auto controlado puede modificarse un poco para proporcionar una combinación de control concurrente y autocontrol. Aquí se emplean dos grupos de pacientes; uno se somete al tratamiento experimental y el otro, al placero o tratamiento control (figura 2-6). Después de un tiempo, a los dos grupos se les suspende el tratamiento o control y se deja transcurrir un periodo de reposo en el que por lo general no reciben tratamiento alguno. Luego, se asigna a los grupos al tratamiento alterno; es decir, el primer grupo recibe ahora placebo y el segundo, el tratamiento experimental. Este diseño se conoce como estudio cruzado y es un planteamiento muy útil cuando es apropiado.

Figura 2-6. Diagrama de una prueba clínica con entrecruzamiento. Las áreas sombreadas representan sujetos asignados a tratamiento; las áreas claras corresponden a sujetos asignados a la condición de control; los cuadrados, sujetos con el resultado que interesa; los rombos: sujetos sin el resultado que interesa.

PRUEBAS CON CONTROLES EXTERNOS

El tercer método para controlar experimentos es el uso de controles externos al estudio. En ocasiones se compara el resultado del estudio con el de otro investigador. En otras, los controles son pacientes que el investigador ha tratado en forma previa y se llaman controles históricos. El diseño del estudio se ilustra en la figura 2-7.

Un ejemplo de control externo es un estudio que valora el tratamiento de pacientes con dolor crónico de espalda con un analgésico más logoterapia9. En una clínica los pacientes con dolor de espalda son tratados

9 Nagata K. A study of logotherapy for chronic low back pain patients; Seishin Shinkeigaku Zasshi.


únicamente con un analgésico, UD sabe que desde hace 25 años ha venido tomando auge las terapias que se denominan “energéticas”10, y piensa que podría ser efectiva para mejorar a estos pacientes; decide llevar a cabo un estudio con pacientes con dolor crónico de espalda a quienes además del analgésico tratará con logoterapia. Los resultados de su estudio los comparará con los resultados obtenidos con los pacientes que antes eran tratados solo con analgésicos (controles externos). Como observará sus controles no son concurrentes o paralelos, pertenecen a otro estudio o son previos a la realización del mismo.En la investigación oncológica11 se usan con frecuencia controles históricos. Cuando surge un nuevo tratamiento y se supone que es más efectivo que los utilizados actualmente, no se realiza un estudio clínico controlado, sino que se administra el nuevo tratamiento y los resultados se comparan con los pacientes que ya han sido tratados con el tratamiento estándar. En los estudios que emplean controles históricos, los investigadores deberán evaluar si otros factores pueden haber cambiado y si es así, cualquier diferencia puede deberse a estos otros factores y no al tratamiento.

ESTUDIOS NO CONTROLADOS

No todos los estudios en donde hay intervención incluyen controles y por definición estricta no son en realidad experimentos ni pruebas. Por ejemplo, Anasetti y otros (1986), informaron los resultados de una serie de pruebas clínicas de trasplantes de médula ósea en pacientes con anemia aplásica grave12. Los investigadores no administraron transfusiones sanguíneas a los pacientes sino justo antes del trasplante de médula debido a que suponían que la sensibilización inducida por la transfusión puede incrementar el rechazo del injerto. Presentaron información sobre la supervivencia de los pacientes tratados de esta manera y concluyeron que su enfoque condujo a una excelente probabilidad de supervivencia prolongada en pacientes con anemia aplásica. Éste es un estudio no controlado debido a que no hay comparaciones con pacientes tratados de otra manera.

Es más probable que los estudios no controlados se usen más con procedimientos que con un medicamento. El defecto principal de estos estudios es que los investigadores suponen que el procedimiento descrito y usado es el mejor. La historia de la medicina está llena de ejemplos, en los que se recomienda un tratamiento determinado, para luego suspenderlo, después de emprender una prueba clínica controlada. El problema más significativo de pruebas clínicas no controladas es que pueden establecerse procedimientos y terapéuticas cuya eficacia no se ha comprobado, esto dificulta a los investigadores emprender a continuación estudios controlados.

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE PLANES DE ESTUDIO DIFERENTES

2003;105(4):459-67. 10 Esta energía se denomina de diversas formas: prana, en India; chi, en China; y ki, en Japón. Una forma de

medicina energética que ha estado creciendo en popularidad se denomina Reiki. Según algunos, rei significa 'universal', y ki significa 'energía de la fuerza vital'. Se sostiene la teoría que el sulfato de de-hidro-epiandroste-rone, una hormona producida por las glándulas suprarrenales y además por el cerebro, median en la estimulación y activación de la función cerebral humana, la logoterapia podría ayudar a esta fuerza vital comprensiva. Para mayor información consulte http://www.probe.org/espanol/reiki-espanol.html ¿Qué es reiki? de Michael Gleo-ghorn (Dr. Jaime Bueso).

11 Oncología: Rama de la medicina que estudia y trata a pacientes con cáncer.12 Enfermedad que se caracteriza por una falta de producción por parte de la médula ósea de las células san-

guíneas, lo que provoca anemia severa y tendencia a sangrar.

http://www.probe.org/espanol/reiki-espanol.html


Las secciones previas introdujeron las principales clases de protocolos de estudio usados en investigación médica, divididos en forma amplia en: estudios de observación (casos en serie, transversal, casos-controles y cohorte) y experimentales o pruebas clínicas. Cada plan de estudio tiene ciertas ventajas sobre los demás y también desventajas específicas que se describen en las secciones siguientes, comenzando con el estudio más poderoso, las pruebas clínicas y avanzando hasta el menos confiable, casos en serie.

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LAS PRUEBAS CLÍNICAS

La prueba clínica es la referencia o estándar dorado o cumbre en investigación biomédica -es decir, el diseño básico contra el cual se juzgan los demás diseños- debido a que proporciona la justificación máxima para concluir causalidad y está sujeta al menor número de problemas o sesgos (Un sesgo o desviación en un estudio es un error que conduce a una conclusión incorrecta). Las pruebas clínicas son la mejor clase de estudio que se deben usar si el objetivo es establecer la eficacia de un tratamiento o un procedimiento. Las pruebas clínicas, en las que los pacientes se asignan al azar a tratamientos diferentes, son los diseños más precisos de todos. Uno de los tratamientos es la condición experimental, el otro, es la condición control. El control puede ser un placebo o un procedimiento falso o, más a menudo, es el tratamiento o procedimiento de uso común hasta el momento, llamado estándar de la atención o estándar de referencia. Por ejemplo, los pacientes con trastornos bipolares se eligieron al azar para recibir psicoeducación o reuniones grupales no estructuradas, a ningún paciente se dejó sin tratar ni se le dio un placebo.

Sacks y colaboradores establecen que "los sesgos en la selección de pacientes pueden pesar de manera irreparable en el resultado de pruebas con controles históricos en favor de las terapéuticas nuevas".

El uso inapropiado de controles históricos ha conducido a errores graves en medicina. Por ejemplo, McCracken GH, Jr (1977)13 propone la administración de antibióticos por vía intraventricular (punción de los ventrículos cerebrales) más antibiótico por vía endovenosa14 para el tratamiento de la meningitis en recién nacidos, lo cual era apoyado posiblemente por lo observado en los controles históricos, sin embargo el mismo autor se retracta de dicho tratamiento al realizar un estudio controlado en el que observa que con el tratamiento experimental la mortalidad de recién nacidos con meningitis era de 42.9% y de 12.5% en el grupo tratado solo con antibióticos por vía endovenosa.15

No obstante, en algunas situaciones los controles históricos pueden y deben aprovecharse. Bailar y otros (1984) indicaron que los controles históricos pueden ser útiles cuando se requieren estudios preliminares o cuando los investigadores se enfrentan a un tratamiento tardío para una enfermedad intratable, como un cáncer avanzado. Es posible lograr cierta protección del sesgo cuando se establece en forma clara una hipótesis previa y cuando los mismos investigadores trataron a los controles históricos, por tanto proporcionan cierta confianza respecto a la semejanza entre controles 13 McCracken GH Jr. Intraventricular treatment of neonatal meningitis due to gram-negative bacilli J Pediatr.

1977 Dec;91(6):1037-8. (letter)14 Endovenoso: Se dice de un medicamento que se “pone en la vena”.15 McCracken GH Jr, Mize SG, Threlkeld N. Intraventricular gentamicin therapy in gram-negative bacillary

meningitis of infancy. Report of the Second Neonatal Meningitis Cooperative Study Group. Lancet. 1980 Apr 12;1(8172):787-91


históricos y pacientes actuales. Sin embargo, los sesgos demostrados por Sacks, Chalmers y Smith (1982) deberán hacer cauteloso al lector acerca de pruebas clínicas con controles históricos que están a favor del tratamiento experimental.

Aunque las pruebas clínicas proporcionan la justificación mayor para causalidad concluyente, los obstáculos para usarlas incluyen su gran costo y su larga duración., pero su beneficio jamás se ha establecido con pruebas clínicas (Robin, 1985).

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE ESTUDIOS COHORTE

Los estudios cohorte son el planteamiento de elección para estudiar las causas de un padecimiento, el curso de una enfermedad o los factores de riesgo, debido a que son longitudinales y llevan el seguimiento de un grupo de sujetos por un tiempo. En general, los estudios cohorte no pueden probar causas debido a que son de observación y no incluyen intervenciones. Sin embargo, debido a que siguen a una cohorte de pacientes en tiempo futuro, poseen la secuencia correcta para proporcionar evidencias sólidas de causas y efectos posibles, como en la controversia de fumar y cáncer pulmonar. Además, en estudios cohorte planeados en forma prospectiva, al contrario de estudios cohorte históricos, los investigadores pueden controlar muchas fuentes de sesgo relacionadas con la selección de pacientes y el registro de mediciones.

Quizá, el estudio cohorte grande más famoso es el de Framinghan de los factores relacionados al desarrollo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica e hipertensiva. Este estudio se está efectuando desde 1948. Desde luego, el tiempo requerido en un estudio cohorte depende del problema estudiado. Con enfermedades que se desarrollan en mucho tiempo o con situaciones que se presentan como resultado de exposición prolongada a algún agente causal, se necesitan muchos años. Los periodos extensos hacen que los estudios sean costosos. También dificultan que los investigadores arguyan causalidad, debido a que otros eventos presentados en el periodo intercalado pueden haber afectado el resultado. Por ejemplo, el largo tiempo transcurrido entre exposición y efecto es una de las razones que dificultan estudiar una relación posible entre agentes ambientales y varios carcinomas. Los estudios cohorte que requieren mucho tiempo para completarse son en especial vulnerables a problemas relacionados con el seguimiento de pacientes, en particular los que desisten (pacientes que ya no participan en el estudio) y los que emigran (pacientes que se desplazan a otras comunidades). El tiempo es una dificultad en los estudios cohorte para terminarlos. Otra deriva de si la enfermedad o el resultado son raros. La pseudociesis16 es una sicopatología relativamente poco común. Los investigadores que desean analizar con estudio cohorte las relaciones entre factores de riesgo o características clínicas posibles con pseudociesis necesitarían examinar un número muy grande de pacientes y hacer su seguimiento por un periodo muy largo. El tamaño de muestra requerido en un estudio de esta clase a menudo hace prohibitivo el costo. En estas situaciones con frecuencia los investigadores deciden utilizar estudios de caso-control. 16 El falso embarazo, embarazo fantasma, embarazo psicológico o embarazo nervioso se conoce también como

Pseudociesis, desde que John Mason Good introdujo este término en 1823. Ha sido considerado como la más angustiosa condición psicosomática de la que se tenga noticia en la literatura médica. Su conocimiento parte desde los tiempos de Hipócrates. La Pseudociesis es, de todas las condiciones psicosomáticas, la única cuya etiología psicológica no admite ningún género de dudas (Guzmán Aquiles: Tratado de Obstetricia y Ginecología Psicosomáticas. La Pseudociesis Capítulo V. Segunda Edición. Caracas 1987.).


VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE ESTUDIOS DE CASO-CONTROL

Estos estudios son en especial apropiados para observar enfermedades poco comunes, examinar trastornos que se desarrollan en un tiempo prolongado e investigar una hipótesis preliminar. En general, son los estudios más rápidos y menos costosos. Por ejemplo los investigadores de factores de riesgo asociados a muerte materna mencionado antes, analizaron los datos de las pacientes muertas obtenidos mediante una técnica denominada autopsia verbal (reconstrucción de las situaciones cercanas a la muerte y relatadas por familiares de la madre fallecida) y los obtenidos mediante entrevista de las madres que sobrevivieron. Con este planteamiento, estuvieron en situación de completar el estudio en un tiempo y con un número de pacientes relativamente reducido. Por tanto, los estudios de caso-control son ideales para investigadores que requieren obtener algunos datos preliminares para escribir un protocolo de un estudio más completo, costoso y prolongado; además son ideales para médicos familiares que necesitan llevar a cabo un proyecto de investigación clínica.

Las ventajas de los estudios de caso-control conducen a sus desventajas. De todos los métodos de estudio, tienen el número más grande de sesgos o errores posibles y dependen por completo de la calidad de los registros existentes. La disponibilidad de datos requiere en ocasiones compromisos entre aquellos investigadores que desean el estudio y los capacitados para dar información.

Uno de los mayores problemas en estudios de caso-control es la selección de un grupo control apropiado. Los casos son relativamente fáciles de identificar, pero es más difícil decidir el grupo de personas que proporcionarán una comparación relevante. Para ilustrar consideremos el estudio de Gudiel y colaboradores sobre mortalidad materna en Guatemala, los investigadores realizaron entrevistas estructuradas a familiares de mujeres que había muerto dentro de los 42 días después del parto y a mujeres que tuvieron un parto por la misma época y vivían en la misma localidad. Para los familiares era relativamente fácil recordar aspectos asociados a un evento traumático como lo era la muerte de un ser querido, cosa contraria sucedía con las sobrevivientes, muchos aspectos relevantes para los familiares de las fallecidas (memoria por asociación), no lo eran para las sobrevivientes o simplemente no las recordaban (sesgo de recuerdo).

Otro aspecto importante de tener en cuenta es que los controles efectivamente sean controles, MacMahon, Yen y Trichopoulos en 1981 planearon analizar la relación entre el consumo de alcohol, café, té y tabaco con cáncer del páncreas, los casos eran pacientes con diagnóstico de cáncer del páncreas y los controles fueron pacientes de la misma clínica y atendidos por el mismo médico. Los resultados del estudio indicaron que los pacientes con cáncer pancreático (casos), habían consumido cantidades mayores de bebidas con café que los controles. La mayor falla de este estudio es la elección del grupo de controles, en él se incluyeron pacientes con gastritis, úlceras gástricas o colitis, que es bastante probable hayan suspendido el consumo de café debido a sus problemas. Un grupo control con mejores características podría haberlo integrado pacientes hospitalizados por problemas no relacionados en absoluto, como cáncer pulmonar.

Debido a los problemas inherentes a la selección de un grupo control en un estudio de caso-control, algunos estadígrafos recomiendan el uso de dos grupo control: uno semejante en algunas características a los casos (como estar hospitalizados durante el mismo tiempo) y otro de sujetos sanos.


VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE ESTUDIOS TRANSVERSALES Los estudios transversales son los que mejor determinan la situación en un momento dado de una enfermedad o padecimiento como la conservación de los procesos cognitivos en relación a la edad. Los estudios transversales coinciden en rapidez y bajo costo con los de caso-control. Su desventaja primaria es que proporcionan sólo una "instantánea en el tiempo" de la enfermedad o proceso, que podría conducir a información errónea si la cuestión investigada es en realidad parte del proceso patológico. Por ejemplo, el estudio transversal de Horn y Donalson habla de un deterioro muy marcado de las capacidades cognitivas a partir de los 45 años, sin em-bargo los estudios cohortes de Baltes y Schai muestran que el deterioro es ligero hacia los 60 años y más importante a partir de los 80 años, mientras que en términos generales, lo que sí parecen aceptar todos es que hay un mantenimiento hasta los 60 años, pequeños deterioros hasta los 75 años y grandes pérdidas a partir de los 80 años. Por tanto; un estudio cohorte y no uno transversal, proporciona la información que permite una comprensión correcta de la relación entre envejecimiento normal y procesos como la cognición.

Las encuestas o censos son en general estudios transversales. Por ejemplo, la mayor parte de las encuestas de las preferencias de votantes, que se hacen antes de una elección son muestras en un momento dado de un grupo de ciudadanos y los resultados diferentes de una semana a otra se basan en grupos distintos de personas; es decir, no se sigue al mismo grupo para determinar sus preferencias de voto a través del tiempo. De igual modo, los estudios del consumidor acerca de su satisfacción con automóviles, aparatos, atención de salud, etcétera, son transversales.

Un problema común en la investigación de encuestas es la obtención de índices de respuestas bastante grandes; muchas personas a las que se solicita su participación en una encuesta no aceptan debido a que están ocupadas, no se interesan, etcétera. Por tanto, las conclusiones se basan en un subconjunto que está de acuerdo en participar y es probable que estas personas no sean representativas o semejantes a una población completa. Sin embargo nótese que el problema de participantes representativos no es exclusivo de los estudios transversales; además puede serlo en otros estudios donde se seleccionan sujetos o se les pide que participen y declinan o abandonan.

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE ESTUDIOS DE CASOS EN SERIELos informes de casos en serie tienen dos ventajas: son fáciles de escribir y las observaciones pueden ser en extremo útiles para investigadores que planean un estudio para valorar causas o explicaciones de la observación. Pero, como se notó antes, los estudios de casos en serie son susceptibles de numerosos sesgos posibles relacionados con la selección de sujetos y las características observadas. En general, se les ve como generadoras de hipótesis y no como concluyentes.

RESUMEN

Este capítulo ilustra los planteamientos o diseños de estudio más frecuentes en la bibliografía médica. En la investigación, se observa a los sujetos o participan en experimentos, que incluyen seres humanos se conocen como pruebas clínicas. Los estudios experimentales también emplean animales y tejido, aunque no se describirán aquí como una entidad separada; los comentarios pertinentes de las pruebas clínicas también lo son en estudios con animales y tejidos.


Todas las clases de estudios descritos tienen ventajas y desventajas. Las pruebas clínicas controladas, aleatorias, son los diseños posibles más confiables en la investigación médica, pero con frecuencia son costosos y consumen tiempo. Estudios de observación planeados en forma apropiada pueden proporcionar una perspectiva útil sobre la causa de la enfermedad, aunque no constituyan una prueba de ésta. Los estudios cohorte son los mejores para estudiar el avance natural de enfermedades o sus factores de riesgo; los estudios de caso-control son más rápidos y menos costos. Los estudios transversales proporcionan una instantánea en el momento de una enfermedad o estado y el lector debe ser cauteloso al inferir de éstos el progreso de la enfermedad. Los estudios de casos en serie deberán usarse sólo para formular interrogantes para investigación ulterior.

Dr. Jaime Alberto Bueso Lara [email protected] o [email protected] Guatemala 19 de octubre de 2006.

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