Vérzékenység, thrombocytopeniák – thrombocytopathiák

Dr. Horváth Laura

Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika

ÁOK V. évfolyam

2018/2019. tanév II. szemeszter

• Élettani-kórélettani háttér

• Vérzékeny beteg vizsgálata

• Szűrő alvadási tesztek és értékelésük, a vérzékenység laboratóriumi vizsgálata

• Vascularis eredetű vérzékenység

• Thrombocytopeniák – ITP

• Thrombocytopathiák

• Alvadási zavarok - haemophiliák

Hemosztázis

A hemosztatikus rendszer feladata:• a vér az érpályában folyékony maradjon

• az érsérülés helyén thrombus képződjék, és a vérvesztés megszűnjön

• a sérült érfal szerkezete visszaálljon

A hemosztatikus folyamat három alap pillére:• érrendszer (vaszkuláris endothelium)

• véralvadási rendszer (thrombocyták, alvadási faktorok)

• fibrinolitikus rendszer (az alvadási rendszer inhibítoraival együtt biztosítja, hogy az alvadási folyamat az érsérülés helyére korlátozódjon)

Hemosztatikus egyensúly

A hemosztatikus rendszer érzékeny egyensúlyt tart fenn a véralvadás aktiváció-gátlás és a fibrinolízis aktiváció-gátlás között.

Hemosztázis 4 fázisa:

1. Érösszehúzódás– vérzéscsillapítás

2. Thrombocyta-thrombus képződés

primer hemosztázis

3. Véralvadás – thrombus megszilárdítása

másodlagos hemosztázis

4. Fibrinolízis

• Biztosítják, hogy az alvadási folyamat, thrombus képződés a sérülés helyére korlátozódjon

• AT III (thrombin, F Xa, TF-VIIa complex)

• Protein C (Va, VIIIa)

• Protein S (cofactor of Prot. C)

• TFPI (VIIa, Xa)

Véralvadás inhibítorai:

Inhibítorok, anticoagulánsok

Dade Behring Marburg GmbH

Vérzékenység kivizsgálása:

Anamnézis• Vérzés helye• Vérzés ideje • Kiváltó ok (spontán, műtét vagy trauma után)• Műtéti anamnesis• Családi anamnesis• Szisztémás betegségek (pl. máj, vese,

paraproteinaemia)• Gyógyszerek (NSAID, Aspirin, anticoagulánsok)

Vérzés helye:

• Primer hemosztázis zavara (thrombocyta eredetű, vWB): nyálkahártya vérzés (orrvérzés, GI vérzés, menorrhagia; „dry” vagy „wet” purpura)

• Secunder hemosztázis zavara (alvadási faktor hiány, pl. hemofília): ízületi bevérzések, intramuscularis és subcutan haematomák

Thrombocytopenia

Érfal eredetű Coagulopathia

Thrombocytopathia

Bőr- és nyálkahártya vérzések: orrvérzés, fogínyvérzés, foghúzást követő vérzés, vérzés tonsillectomia után, „kékülő” bőr, menorrhagia, szülést követő vérzés, gasztrointestinális / húgyúti vérzés

Subcutan, intamuscularis, ízületi bevérzések, postoperatív vérzés

VWBPetechiák, purpurák, véraláfutások

Thrombocyta eredetű

A vérzékenység differenciál diagnosztikája – tünetek

Vérzéstípusok Trombocita-eredetű Coagulopathiás

Dinamika Azonnali (percek) Elhúzódó (órák, napok)

Etiológia Thrombocytopenia,thrombocytopathia

CoagulopathiaHaemophilia A és B

Anatómiailokalizáció

Bőr, nyálkahártya (pl.: íny,szájüreg, orr,gasztrointesztinálistraktus, urogenitálistraktus, endometrium)

Izom (haematoma), ízület(haemarthros), bőr(subcutan haematoma)

Bőrvérzés típusa Petechia, multiplexecchymosisok

Nagy subcutanecchymosisok éshaematomák

Gyakoribetegségek

Immun- thrombocytopenia (ITP), kongenitális thrombocytopathiák, gyógyszerhatás, májbetegségek,paraproteinaemia, uraemia

Haemophilia A és B,egyéb, ritka véralvadásifaktorhiányok

Anamnézis Bőrvérzések, nyálkahártya-vérzések, korai posztoperatívvérzés, foghúzás utániazonnali vérzés, menorrhagia

Késői posztoperatív vérzés, foghúzás utáni késői vérzés, haemarthrosis, izomközti haematomák

Vérzékenység – laboratóriumi diagnosztika

Thrombocytopenia

Érfal eredetű Coagulopathia

Thrombocytopathia

Thrombocytaszám

Perifériás vérkenet

Csontvelő

Alvadási idők: PI, APTI, TI,

specifikus faktor meghatározások

VWDRumpel-Leede

Thrombocyta eredetű

•Vérzés idő (Ivy, PFA-100)•Thrombocyta aggregációs vizsgálatok, ATP release•Mepakrin teszt•Áramlási cytometria•Elektronmikroszkópos vizsgálat

Haemorrhagiás diathesis diagnosztikája

SzűrőtesztekPI, APTI, TI, Fibrinogén,

Plazma faktorokVIII/vWF komplex (VIII:C, vWF:RCo, vWF:Ag), egyéb faktorok (II, V, VII, X, IX, XI, XII, XIII),gátlók (kvalitatív és kvantitatív meghatározások)

Trombocita funkcióadhézió, aggregáció, „release”, prokoaguláns aktivitás

FehérjékvWF multimer analízisDysfibrinogen struktúra, thrombocyta membrán protein

Moleculáris biológiai tesztekFVIII, FIX és egyéb gének

Vizsgálat Vizsgált faktor Kórképek

Thrombocyta szám Thrombocyták Congenitalis és szerzett thr. betegségek

Vérzési idő PLT funkció, vWF Thr. funkció zavarok, vW betegség

Prothrombin idő F II, V, VII, X Warfarin, májbetegség, Cong. F hiányok, DIC

APTI F V, VIII, IX, X, XI, XII Heparin, DIC, Cong. F hiányok, Anti-F VIII Ab, LA

Fibrinogen conc. Fibrinogen DIC, Cong. hypofibr., Súlyos májbetegség

Fibrin degr. termékek Lysis of fibrin, D-dimer DIC, thromboembóliák

Szűrő alvadási tesztek

PI és APTI értékelése

APTI megnyúlt

PI normális

PI megnyúlt

APTI normális

APTI és PI is megnyúlt

• F VIII, IX, XI és XII csökkent szintje

• LA

• Heparin

• Alacsony kallikrein

• Alacsony kininogén

• F VII csökkent szintje

• Májbetegség

• K vitamin hiány korai fázisa

• Warfarin kezelés (első két hétben)

• F I, II, V, X csökkent szintje

• Májbetegség (késői)

• K vitamin hiány késői fázisa

• Warfarin kezelés (két hét után)

Állapot trombocita szám PI aPTI TI Vérzési idő

Vasopathia

Trombopenia

Trombopathia

vWillebrand sy.

Afibrinogenémia

Haemophilia A és B

VIIF deficiencia

Májbetegség

DIC

Massziv transzf.

Kumarin terápia

UF-heparin

Inhibitor

FII, FV, FX def.

Trombolítikus kezelés

A vérzékeny állapotok differenciál-diagnosztikája

Vérzékenység

Thrombocyta eredetűÉrfal eredetű

Veleszületett:

Bernard-Soulier szindróma

Glanzmann thrombasthenia

„Aspirin-like” betegség

„Storage pool” betegség

VeleszületettFVIII FIX FXI FX FV FII FI FXIII

Veleszületett thrombocytopeniák

(MYH9 mutációk, VWD2B, thrombocyta típusú VWD, BSS etc.)

Veleszületett:

•Vascularis malformációk pl.:M.Osler

•A kötőszövetet érintő betegségek:

Ehler-Danlos,

Marfan sy.

Szerzett:

•öregedés

•steroid th.

•vasculitis .

Thrombocytopenia Thrombocytopathia

Szerzett thrombocyto-peniák: ITP, májbetegség, hematológiai betegségek, csontáttétek, TTP, DIC, gyógyszer okozta etc.

Szerzett:

Gyógyszer okozta, uraemia, myeloprolif. betegségek, paraproteinek, májcirrhosis

Coagulopathia

Szerzett

DIC, májcirrhosis, kumarin kezelés,

szerzett haemophilia

Vascularis vérzékenység

Nagy vérzés ritka, de a krónikus kis vérezgetés jelentős anaemiához vezethet.

• C-hypovitaminosis enyhe bőr- és nyálkahártyvérzést okozhat.

• Nők és idősek hajlamosak ér eredetű vérzékenységre.

• Tartós szteroid szedés és Cushing-kór vérzékenységgel járhat.

• Vasculitisek (pl. Schönlein-Henoch-purpura, immunkomplex okozta vasculitis).

Herediter haemorrhagiás teleangiectasia – Osler kór

Amiloid purpura – Mosómedve szem

Cryoglobulinaemia

Henoch-Schönlein purpura

Thrombocytopeniák és thrombocytopathiák

Thrombocytopenia

• Normális thr. szám: 150-400 G/L

• Vérzékenység leggyakoribb oka

• Vérzés típusa: purpurák, bőr és nyh vérzések

• Ok: I. csökkent képzés

II. fokozott pusztulás

III. kombinált ok: csökkent képzés és fokozott pusztulás

Thrombocytopathia

• Funkciózavar, szám lehet norm. vagy csökkent, de akár magasabb is

• Veleszületett (adhesio, aggregatio, secretio zavara, Bernard-Soulier szindróma, Glanzmann thrombasthenia, „Aspirin-like” betegség, Storage pool)

• Szerzett (CMPD, gyógyszer, uraemia, paraprotein, májcirrhosis)

• Tünet: vérzékenység

Tünetek:

Petechiák, purpurák, véraláfutások

orrvérzés, fogínyvérzés, foghúzást követő vérzés, vérzés tonsillectomia után, „kékülő” bőr, menorrhagia, szülést követő vérzés, gasztrointestinális / húgyúti vérzés

• Csökkent képzés (amegakaryocytás thrombocytopenia)

Veleszületett: Fanconi, Wiscott-Aldrich, May-Hegglin anomalia, Bernard Soulier sy.

Szerzett:- csontvelőkárosodás (gyógyszerek, sugár,

vírusfertőzések, megakaryocyta ellenes antitest- csontvelőinfiltráció: leukaemia, carcinomaosteomyelofibrosisineffectiv képzés: B12, folsav hiány, MDS, alkohol

• Fokozott pusztulás (megakaryocytás thrombocytopenia)

Immun mechanizmus:Autoimmun (ITP), alloimmun (neonatalis,

posttranszfúziós), gyógyszer okozta (heparin, kinidin, szulfonamid), secunder (SLE, lymphoprolif. bet., AIDS)

Nem immun:DIC, TTP, HUS, HELLPhypersplenia, szívműbillentyű (mechanikus), extrakorporális keringés (felszín okozta)

• Thrombocytopenia a képzés és a pusztulás egyidejű zavarával:

Alkoholos májcirrhosis

portalis hypertensio-splenomegalia

alkohol direkt toxikus hatása

Redistributio, fokozott sequestratio: splenomegalia (májbetegség, myelofibrosis), hypersplenia

Dilúció: masszív transzfúzió

Pseudothrombocytopenia

Az összes vérkép vizsgálatok 0.07-0.11%-ban.Többnyire EDTA-val antikoagulált vérben.

EDTA →Ca kötés →GPIIb/IIIa konformáció változás → addig rejtett epitópok felszínre kerülése → agglutininek kötődése, keresztkötés a thrombocyták között → aggregátumok létrejötte.

Ártalmatlan jelenség, lehet tartós vagy átmeneti.

Dg.: alternatív antikoaguláns (citrát), perifériás kenet

Diagnosztika

• Anamnézis (veleszületett vagy szerzett, akut vagy krónikus (akut ITP, gyógyszer), előzetes fertőzés, gyógyszer-anamnézis, terhesség, transzfúzió)

• Fizikális vizsgálat (bőr, máj-lép, nyirokcsomók)• Laborvizsgálatok (vérkép, alvadási panel, vírus

serológia (hepatitis), kiváltó betegség keresése• Perifériás kenet (thr. szám és morphológia), fvs

és vvt morphológia• Csontvelő

Thrombocytopenia: a perifériás kenet szerepe

a differenciál diagnosztikában

PseudothrombocytopeniaMikroangiopathiás hemolízis

B12, fólsav hiány Akut leukémia

Myelofibrosis

MDS

Immun-thrombocytopenia

Definíció

Az immun-thrombocytopeniás purpura (ITP) autoimmun mechanizmusú betegség, melyben a thrombocyta ellenes autoantitestek által okozott thrombocyta destructio mértéke meghaladja a thrombocyta termelést és ez a folyamat thrombocytopeniához, vérzékenységhez vezet. Az antitestekkel fedett thrombocyták a monocyta-macrophag rendszer által, elsősorban a lépben pusztulnak el.

Immun-thrombocytopenia

Pathomechanizmus

A vérlemezkék glicoprotein receptorai ellen (GPIIb-IIIa, GPIb-IX) termelődnek valamilyen kiváltó ok (infectio, gyógyszer, malignitás, vagy ismeretlen) miatt autoantitestek. Az antitestekkel fedett thrombocyták a lépben sequestrálódnak, elpusztulnak. Bár a csontvelő igyekszik kompenzálni, relatív TPO (thrombopoetin) hiány van, a képzés nem tud egyensúlyt tartani a pusztulással.

Klinikai megjelenés

• újonnan diagnosztizált (< 3 hónap)

• perzisztáló (3-12 hónap)

• krónikus (≥ 12 hónap)

ITP

• Primer immun-thrombocytopenia – Izolált thrombocytopenia

– 100 G/l alatti thrombocytaszám

– Nincs nyilvánvaló kiváltó tényező illetve alapbetegség

– Szerzett immun eredetű betegség (nem idiopathiás!)

• Szekunder immun-thrombocytopenia

Hematology 2010; 377-384

ITP - Diagnosztika

• Nincsen ‘arany-standard’ teszt!• Kizáráson alapszik• Anamnézis

– vérzéses anamnézis (trauma, fogászat, sebészet), családi anamnézis

• Fizikális vizsgálat– ITP-ben norm.status– láz, fogyás, hepatosplenomegalia, adenomegalia egyéb okra utal

• Laboratóriumi vizsgálatok– vérkép (anaemia?)– perifériás kenet– csontvelő vizsgálat:

• 60 éven felüliek• a klinikai kép felveti egyéb folyamat gyanúját• splenectomia előtt

ITP - Terápia

• Általában 30xG/L felett nem szükséges (ha nincs vérzés, sebészeti beavatkozás vagy trauma )

• Nem szükséges ha nincs tünet vagy panasz

• Több tényezőt szükséges mérlegelniÉrtékelendő tényezők– vérzékenység mértéke– életkor (a vérzéses rizikó a korral nő)– sebészeti-fogászati beavatkozások– társbetegségek (vérzésre hajlamosító)– egyéb gyógyszerek (antikoaguláns, thrombocytagátló szerek)– életmód, foglalkozás– mellékhatások toleranciája– a kezeléshez ellátáshoz való hozzáférés– életminőség, beteg preferenciái (pl. esztétikai faktorok)– félelem és szorongás a vérzéstől

Sebészeti beavatkozásokhoz szükséges célértékek

• Fogászati beavatkozás ≥20–30x109/L • Foghúzás (1 fog) ≥30x109/L• Többszörös extrakció ≥50x109/L• Minor sebészet ≥50x109/L• Major sebészet ≥80x109/L • Major idegsebészet ≥100x109/L• Spinalis anaesthesia ≥75x109/L • Császármetszés ≥50x109/L

ITP - TerápiaKezelési helyzet Terápia

Elsővonalbeli kezelés újonnan diagnosztizált ITP-ben

Corticosteroidok: dexamethasone, methylprednisolone, prednis(ol)one

Intravénás immunoglobulin, Anti-D (visszavonták az EU-ban)

Második vonal* Azathioprine

Cyclosporin A

Cyclophosphamide

Danazol

Dapsone

Mycophenolate mofetil

Rituximab

Splenectomia

Thrombopoietin-receptor agonisták

Vinca alkaloids

Refrakter betegek kezelése

(relapsus az 1. és 2. vonalbeli terápiákkal)

A: megfelelő adatokkal alátámasztott terápiás lehetőségek

Thrombopoietin-receptor agonisták

B: kevés adattal alátámasztott terápiás lehetőségek, potenciális toxicitással

Campath-1H

Az első- és másodikvonalbeli kezelések kombinációi

Kombinált kemoterápia

Hemopoietikus őssejt transzplantáció

Microangiopathiás haemolysisek

• TTP – Thromboticus thrombocytopeniás purpura

• HUS – Haemolyticus uraemiás syndroma

• DIC – Disseminált intravascularis coagulatio

• HELLP sy.

TTP - klinikum

Moschcowitz: 1924

• consumptiós thrombocytopenia

• microangiopathiás haemolytikus anaemia

• fluctuáló neurológiai tünetek• vese érintettség -

veseelégtelenség• láz

pentád: 40 % triád: 70-80 %

• Akut (egy epizódos) TTP- nincs relapsus

• Intermittáló TTP- szabálytalan időközökben

jelentkező relapsus

• Krónikus ciklikus TTP- szabályos időközökben

(21-30 nap) jelentkezőrelapsus

(D+) HUS (D-) HUStípusos atípusos(90-95 %) (5-10 %)

• verotoxin / shigatoxin igen nem• jellegzetes prodromalis fázis van nincs• epidémiás gyakran nem• jellegzetes életkor < 5 év > 5 év• mortalitás alacsony magas• relapsus vese TX után ritka gyakori

Gasser: 1955

• consumptiós thrombocytopenia

• microangiopathiás haemolytikus anaemia

• akut veseelégtelenség

HUS - klinikum

TTP - HUS aethiológia

• idiopathiás• familiáris/congenitális• secunder

– infekciók– terhesség és postpartum időszak– autoimmun kórképek– tumorok, kemoterápia– gyógyszerek– allogén őssejtátültetés

A klinikai kép minden aethiológiai csoportban lehet TTP és HUS egyaránt!

Pathomechanizmus

TTP– <5 % ADAMTS13 (kb. 75 %) (von Willebrand factor cleaving

protease, a distintegrin and metalloprotease with eight thrombospondin-1-like domains

• inhibitor• ADAMTS13 génmutáció

– egyéb

HUS– D(+) HUS (> 90 %)

• verotoxin / shigatoxin

– D(-) HUS (5-10 %)• neuraminidase (P-HUS)• atípusos HUS (aHUS)

– génmutáció- CFH, CFI, MCP, CFB

– H faktor ellenes antitest– egyéb

Standard terápia: plazmacsere (PEX)

A TTP/HUS diagnózisának alapos gyanúja = PEX

kivéve: gyermekkori D(+) HUSP-HUS

• Kezelés indítása: lehetőleg azonnal (<24 óra)

• PEX volumen: 40-60 ml/kg/nap

• Szubsztitúció: FFP és/vagy KryoFU (50-100 %)

• PEX gyakorisága: naponta

• Végpont: komplett hematológiai remisszió

• PEX azonnal nem elérhető: FFP: 20-30 ml/kg/nap

HELLP syndroma

Haemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count

(Pre)eclampsia része vagy önálló entitás?

Preeclampsia diagnosztikus kritériunai:

szisztolés RR > 140 Hgmm vagy

diastoles RR > 90 és

proteinuria 0,3 g/die

Megelőző hypertonia, proteinuria nélkül: 15-20 %

DIC

• a hemostasis szerzett, komplex zavara

• mindig szövődmény, hátterében alapbetegséget kell keresni

• hemostasis generalizált aktiválódása

• intravascularis fibrin és thrombocyta microthrombus képződés

• perfúziós zavar, szöveti ischemia, szervkárosodás

• másodlagos fibrinolysis, véralvadási faktorok és thrombocyták consumptioja, vérzés

• synonima: consumptios coagulopathia, defibrinatios sy

• kórházi felvételek 1 %-ban fordul elő

DIC leggyakoribb okai

• nőgyógyászati-szülészeti kórképek– magzatvíz embolia– abruptio placentae– HELLP sy / (pre)eclampsia– halott magzat sy– septicus abortus

• belgyógyászati kórképek– intravascularis haemolysisek– sepsis (Gram+, Gram-)– vírus infekciók ( HIV, hepatitis,

CMV, varicella)– tumorok– tüdő, vese, prostata, emlő,

gastrointestinalis carcinomák• hematológiai kórképek:

– akut leukémiák (M3, M4)– PNH

• sebészeti kórképek– polytrauma– égés– koponya traumák

• vascularis malformációk– Kasabach-Merritt sy – nagy hemangiomák– aneurismák

• egyebek– acidosis– shokk– kígyóméreg– amphetamin

túladagolás– peritonevenosus shunt– aorta ballonpumpa

A klinikai képet az aktiváció és fibrinolysis mértéke és sebessége, a folyamat

dinamikája szabja meg

Dekompenzált DIC(akut)

Kompenzált DIC(krónikus)

Akut (dekompenzált) DIC

• masszív intravasalis thrombin generáció + kompenzáló mechanizmusok kimerülése generalizált vérzés (bőr, ny.hártya, sebek, szúrcsatornák mentén, gastro-intestinalis, tüdő, agyvérzés ...)

• disszeminált intravasalis fibrin depositio szöveti ischemia

• klinikai tünetek:– vérzés 64 %

– renalis dysfunctio 25 %

– hepatikus dysfunctio 19 %

– shock 14 %

– thromboembolia 7 %

– kp-i idegrendszeri tünetek 2 %

Krónikus (kompenzált) DIC

• lassú aktiváció – procoagulans túlsúly

• kompenzáció

– alvadási faktor: máj

– thrombocyta: csontvelő• tünetek

– tünetmentes– vénás és/vagy artériás thrombosis– + minor bőr és/vagy ny-hártya vérzés

Labor vizsgálatok

• vérkép: thrombocytopenia• perifériás kenet: MAHA• FDP: fokozott fibrinolysist jelzi• D-dimer: keresztkötött fibrin lebomlási terméke,

specifikusabb, de kevésbé szenzitív, mint a FDP• prothrombin: VII, X, V, prothrombin• aPTI: XII, XI, IX, VIII• fibrinogén: akut fázis fehérje!• thrombin idő: magas FDP, hypofibrinogenemia• endogén inhibítorok: AT-III, protein C, protein S

Coagulogram eltérései

akut DIC krónikus DIC

Thr csökkent változó

PT megnyúlt normális

aPTI megnyúlt normális

TI megnyúlt normális

fibrinogén csökkent normális / emelkedett

faktor V. csökkent normális

faktor VIII. csökkent normális

FDP emelkedett emelkedett

D-dimer emelkedett emelkedett

A DIC terápiája

• A kiváltó ok megszüntetése!

• Anticoagulánsok

– heparin: 7 E/kg/óra v. 500 E/óra Na heparin (AT-III > 80 % legyen)cave: KIR vérzés gyanúja, akut májelégtelenség,fulmináns DIC

– AT-III: súlyos septikus DIC-ben heparin nélkül 100-200 E/óra vagy50-100 E/kg napi 3-4x ???

– protein C: purpura fulminans

– rhAPC (drotrecogin alfa): septikus DIC (APACHE II score >25), 24 ug/kg/óra 96 órán átcave: jelentős vérzés rizikó, thr<30 G/l, invazív beavatkozások

• Thr < 20 G/l vagy thr < 40-50 G/l + vérzés: 1-2 E/10 tskg

• FFP (pro és anticoaguláns): 15 ml/kg (fibrinogén > 100 mg% legyen)

• Fibrinolysis gátlók: ha az α2 antiplazmin < 50 %; cave: hematuria

• Rhf.VII.a ??? – főleg nőgyógyászati indikációkban

Veleszületett thrombocytopathiák-1

• Adhézió zavarai:– Bernard-Soulier sy.

– ‘Platelet type’ VWD

– Kollagén receptor hiány (GPVI, GPIa/IIa)

• Aggregáció zavara:– Glanzmann thrombasthenia

• Szekréció zavarai:– α-granulumok

rendellenességei:• ‘Gray platelet’ szindróma

• Quebec thrombocytopathia

• Paris-Trousseau sy.

Blood Reviews, 2008; 22: 155-172

Veleszületett thrombocytopathiák-2

• Szekréció zavarai:– Dense granulum hiány:

• Izolált dense granulum hiány• Hermansky-Pudlak sy.• Chediak-Higashi sy.• Wiskott-Aldrich sy.• TAR sy.

– Kombinált α és δ granulum hiány

– ‘Aspirin-like’ betegség:• Arachidonsav felszabadulás zavara• COX hiány• TX szintetáz hiány• TXA2 receptor hiány

– ADP, α2 adrenerg receptor defektus

– A szignálátvitel zavarai

Blood Reviews, 2008; 22: 155-172

□ A thrombocyta prokoaguláns aktivitás zavarai

□ Scott sy.

□ Stormorken sy.

Szerzett thrombocytopathia

• Myeloproliferativ betegség

• Uraemia

• Paraproteinaemia

• Gyógyszer okozta – aspirin, clopidogrel, NSAID-ok

Thrombocytopathiák terápiája

• Kiváltó ok megszűntetése, háttérben álló betegség kezelése

• Megelőzés: aszpirin és NSAID-ok kerülése, korrekt fogápolás

• DDAVP (Octostim)

• Thrombocyta transzfúzió

• rFVIIa

• Fibrinolízis gátlók (tranexamsav)

• Oralis antikoncipiensek

• HSCT

Thrombocyta transzfúzióIndikációk:Abszolút: thrombocytopenia mellett vérzésRelatív:• PLT< 5-10 G/l, tünetmentes, spontán vérzékenység• PLT<10-20 G/l, ha sepsis, lázas állapot• PLT< 50 G/L, ha műtét, invazív beavatkozások• PLT<100 G/l, nagy vérzésveszéllyel járó műtét

(idegsebészeti, szemészeti műtétek)

Relatív kontraindikációk:• ITP (kivéve: vérzés, splenectomia előtt)• TTP, HUS• HIT• PTP• Gyógyszer indukálta, vérzés nélküli

HIT − HITT

• HIT: heparin alkalmazása mellett vagy akár napokkal a heparin elhagyása után kialakuló thrombocytopenia illetve a thrombocytaszám ≥ 50%-os csökkenése.

• HITT: a thrombocytopenia artériás vagy vénás thrombosissal társul (az esetek 50%-ban!).

• A HIT kialakulását befolyásoló tényezők• UFH > LMWH (gyakoriság 13% vs 0-0,8% azok közt,

akik >5 nap kapnak heparint)• Műtét után (kardiológiai, ortopédiai) > belgyógyászati

betegek > szülészeti heparin kezelés• Nők > férfiak

HIT formái

1. Rapid HIT (25-30%): A thrombocytopenia 24 órán belül kialakul (100 napon belül kapott a beteg heparint)

2. Tipikus lefolyású HIT: 5-10 nap az antitestek megjelenése és a thrombocytaszám csökkenésének kezdete, 7-14 nap a thrombocytopenia megjelenése.

3. Késői típusú HIT (3-5%): A napokkal a heparin elhagyását követően jelenik meg.

HIT klinikai megjelenési formái

• Vénás thrombosis– Mélyvénás thrombosis: új, progrediáló, visszatérő– Kumarin indukálta vénás végtagi gangraena– Pulmonális embolia– Cerebrális sinus thrombosis– Haemorrhagiás mellékvese infarktus (egy- vagy kétoldali)– DIC

• Artériás thrombosis– Aorta vagy iliofemoralis thrombosis– Akut ischaemiás stroke– Myocardialis infarctus– Szívüregi thrombosis– Ritka artériás thrombosis (felső végtag, veseartéria, mesenterialis, gerinc etc.)– Artériás embolizáció

• Egyéb– Bőrléziók (nekrózis vagy erythematosus plakkok)– Kumarin indukálta bőrnekrózis (emlő, has, comb etc.)– Akut szisztémás reakció iv. adás után, szenzitizált személyekben: hidegrázás,

láz, tachycardia, tenziókiugrás, fulladás, szívmegállás, hányinger, hányás, hasmenés, tranziens globális amnézia, fejfájás.

HIT patomechanizmus

A PF4-heparin antitestek kialakulásának jellemzői

• IgG típusú antitestek

• Nincs megelőző IgM antitest termelés.

• Az antitestek kialakulásához 5 nap szükséges.

• A heparin kihagyását követően az antitestek átlagosan 50-80 nap alatt eltűnnek, 100 nap után már nem mutathatók ki.

• Nincs anamnesztikus válasz, ismételt heparin expozíció esetén az antitestek kialakulásához ugyanúgy 5 nap szükséges.

HIT diagnózisa felállítható:

Tünetek

A heparin-PF4 elleni antitestek igazolása

HIT kezelése• A heparin kihagyása• Alternatív antikoaguláns indítása terápiás

dózisban akkor is, ha nincs thrombotikus esemény. A kezelés a thrombocytaszám rendeződéséig (> 150 G/l) folytatandó és szükség esetén profilaktikus dózisban tovább adandó.

• Vénás thrombosis esetén esetén p.o. antikoaguláns indítása a thrombocytaszám rendeződését követően. Kis kezdő dózis (2,5-5 mg warfarin), legalább 5 napos átfedés (INR >2 két egymást követő napon)!

• A thrombotikus eseményt keresni kell. HIT esetén alsó végtagi color doppler végzendő!

HIT kezelése

• Direkt trombin inhibitoroklepirudin (Refludan inj.)bivalirudin (Angiox inj.)argatroban (Argatra inj.)

• X-es faktor inhibitorokdanaparoid (Orgaran inj.)fondaparinux (Arixtra inj.)

Örökletes vérzékenység, amelyet specifikus alvadási faktorok nagyon alacsony szintje okoz. Ritkán szerzett is lehet, amit a faktorok ellen irányuló, gátló auto-antitestek okoznak.A leggyakoribb örökletes vérzékenység a Willebrand betegség(vWD); együtt az A és B haemophiliával , az összes haemophilia több mint 95 % -át teszi ki. A (FVIII) és B (FIX) Haemophiliát klinikailag nem lehet elkülöníteni,a diagnózist specifikus faktor assays-vel kell megerősíteni.A vérzési hajlam arányos a faktor koncentrációval:

Súlyos haemophilia: < 1 %➔ spontán vérzés

Mérsékelt haemophilia: 1-5 %➔ kis sérüléshez társuló vérzés

Enyhe haemophilia: 5-35 %➔ műtét utáni vérzés,

foghúzás, vagy baleset

Haemophilia

Haemophilia jellemzői

• Előfordulás: Magyarországon ma mintegy 1000 súlyos és kp. súlyos haemophiliás ffi él

• HA/HB 10:1

• X-hez kötött recesszív (számos genetikai mutáció ismert)

• Izolált APTI megnyúlás

• Klasszifikáció: <1 %, 1-5 %, 5-35 %

• Vérzések: haemarthros, izom, GU, GI, CNS, retroperitonealis

• Az ismétlődő vérzések chr. arthropathiához, az ízületek elnyomorodásához vezetnek.

Faktorpótlás

A faktorpótlás lehetőségei, a beadás módozatai:*on demand *prophylactikus terápia

- egy dózisú (sport, stressz)

- szelektív (target ízület)

- folyamatos

- home treatment

Terápia

Javasolt alvadási faktor-szubsztitúció

VIII-as faktor hiányában:Vérzés helye Elérendő

faktorszint(%)

Dózis(NE/tskg)

Adagolásgyakorisága(naponta)

Szubsztitúcióidőtartama(nap)

Haematuria 15 – 25 10 - 20 2x 2 – 8

Izületi éskisebb izomközti vérzés

25 – 40 15 – 25 1x 1 – 3

Több izmot érintő,kiterjedt haematoma,speciális lokalizációjúvérzések-szájüregi-torok, nyak-alkar

40 – 60 25 – 35 1 – 2x 2 – 6

Baleseti, nagyobb sérülés 40 – 60 25 – 35 1 – 2x 4 – 8

Gasztrointesztinális vérzés 60 – 80 30 – 40 1 – 2x 4 – 8

Testüregi vérzések-intraabdominális-retroperitoneális-intratorakális

80 – 100 40 - 55 2x 4 – 12

Központi idegrendszerivérzés FejtraumaIntraokuláris vérzés

80 – 100 40 - 55 2x 6 - 14

Javasolt alvadási faktor-szubsztitúció IX-es faktor hiányában:

Vérzés helye Elérendőfaktorszint

(%)

Dózis(NE/tskg)

Adagolásgyakorisága

(naponta)

Szubsztitúcióidőtartama

(nap)

Haematuria 15 – 25 15 – 25 1 – 2x 2 – 8

Izületi éskisebb izomközti vérzés

25 – 40 25 – 40 1x 1 – 3

Több izmot érintő,kiterjedt haematoma,speciális lokalizációjúvérzések (szájüregi, torok,

nyak, alkar)

40 – 60 40 – 60 1x 2 – 6

Baleseti, nagyobb sérülés 40 – 60 40 – 60 1 – 2x 4 – 8

Gasztrointesztinális vérzés 60 – 80 60 – 80 1 – 2x 4 – 8

Testüregi vérzések-intraabdominális-retroperitoneális-intratorakális

80 – 100 80 - 100 2x 4 – 12

Központi idegrendszerivérzés Fejtrauma

Intraokuláris vérzés

80 – 100 80 – 100 2x 6 - 14

Javasolt intravénás bolus-szubsztitúciós módszer a hemofiliás betegek műtéti

beavatkozásai során:

Műtét Elérendő hemosztatikus faktoraktivitás

Fenntartó faktorszint

Az alkalmazásgyakorisága

(/nap)

Időtartam(nap)

VIIIF IXF

Foghúzás 30-50 %+ tranexamsav5 napig 3 x 10

mg/tskg/nap(+ /- fibrinragasztó)

- 1 1 2

Kis műtétek,Biopsiák

30 – 50 % ≥ 30 % 1 – 2 1 3 – 5

Nagy műtétek 60 - 100 % > 50 % 2 - 3 1 - 2 7 – 14A sebgyó-gyulásig

Terápia

• Desmopressin enyhe esetekben

• Aspirin és egyéb thrombocyta gátló szerek, valamint im. inj. kerülendőek

• Kezelés komplikációi: infectiók, neutralizáló antitestek képződése

• A betegek kezelése és gondozása haemophilia centrumban történik!

Szerzett haemophilia (inhibítoros, gátlótestes)

• Súlyos A haemophiliás betegek mintegy 15-30 %-ában, a gyakori faktorpótlások hatására, neutralizáló antitestek keletkeznek, ugyanez a jelenség B hemophiliás betegek között jóval ritkábban tapasztalható (1-3 %).

• Ritkán, F VIII ellen spontán kialakuló auto-antitest is felléphet nem haemophiliás betegekben, elsősorban autoimmun betegségekben (rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus, polymyositis, tumor, bizonyos gyulladásos folyamatban, antibiotikus terápia kapcsán vagy szülés után).

• Laboratóriumi vizsgálatkor az APTI megnyúlt, amelyet normál plazmával történő 1:1 arányú keverék nem korrigál.

• Gátlótest kimutatásával és mennyiségi meghatározásával ítélhető meg a klinikai súlyosság és válik optimálisan megtervezhetővé a terápiás pótlás, illetve immusupressiv kezelés.

• Von Willebrand faktor (VWF) óriás multimert tartalmazó nagy molekulasúlyú glycoprotein. Döntő szerepet játszik a primer hemosztázisban (thrombocyta adhézió és aggregáció magas nyíróerő mellett). VWF másik fontos szerepe, hogy a F VIII hordozó fehérjéje, védi a F VIII-t inaktiválódástól, keringésből történő gyors eltávolítástól.• Willebrand betegség (VWD) a vWF veleszületett mennyiségi vagy minőségi defektusa. • Tünetek: bőr és nyálkahártya vérzés, orrvérzés, menorrhagia, foghúzás utáni vérzés• VWD diagnosztizálása és klasszifikálása, mely a kezelés szempontjából nélkülözhetelen, rutin vizsgálatokat meghaladó metodikákat igényel. • VWF endothel sejtekben tárolódik és szekretálódik a keringésbe.

Von Willebrand-betegség

Von Willebrand-betegségTípusai:• 1. A vWF defictije, mennyiségi zavar, de

valamennyi multimer jelen van• 2. A vWF minőségi zavara, négy altípus (A, B,

M, N)• 3. A vWF teljes hiányaLabordiagnosztika:APTI megnyúlt, PI normál, F VIII és vWF szint

csökkent, vérzési idő megnyúlt, Thrombocyta funkció kóros, csökkent ristocetin aggr., enyhe thrombocytopenia lehet, multimer analysis

(speciális haemostasis laborokban elérhető diagnosztika)

vW betegség kezelése

• Desmopressin (Octostim inj.): szintetikus vasopressin, elősegíti a vWF felszabadulását az endothelsejtekből

• FVIII/vWF koncentrátum (Haemate-P)

• Fibrinolysis gátlás (Exacyl – tranexamsav)

• Fogamzásgátló szer

• TAGG szerek kerülése

Egyéb veleszületett faktor hiányos állapotok

• F XI def.; F II, V, VII, XII and XIII def. ritkák, általában enyhe vérzékenységet okoznak

• F XII def. megnyúlt APTI-t okoz, de klinikailag tünetmentes

• Fibrinogen def., Dysfibrinogenaemia ritka

(gyakran szerzett: májbetegség, malignitás, SLE)

Szerzett alvadászavarok

• Von Willebrand-szindróma (lymphoproliferatív betegségben, malignomában, thrombocythaemiában, aorta stenosisban)

• Májbetegség – komplex alvadási zavar (csökkent képzés, K-vitamin felszívódási zavar, csökkent clearance)

• Nephrosis – F IX, XIII és AT vesztés proteinuria során

Köszönöm a figyelmet