Volumen 17 Número 1 Invierno 2017

MyelomaTodayUna publicación de la International Myeloma Foundation

La IMF presenta los aspectos más destacados de la Reunión de la Sociedad

Americana de Hematología (ASH) en 2016

También en este número:

}   Avances en el tratamiento del mieloma múltiple: perspectivas de los expertos sobre la transferencia de los datos clínicos a la práctica diaria PAGINA 7

Cada uno de los 687 trabajos sobre mieloma presentados en el ASH en forma de póster u oralmente contribuyó a expandir el

conocimiento sobre esta enfermedad.

}   2º taller EuroFlow internacional de la IMF PAGINA 8

info@myeloma.org myeloma.org2 INVIERNO 2017

Aspectos más destacados del ASH en 2016

Ciencia y clínica

Debbie Birns Editor Médico de la IMF

La reunión anual del ASH congregó a más de 20.000 asistentes de todo el mundo que compartieron los últimos avances en las enfermedades hematológicas. Este año la reunión tuvo lugar del 3 al 6 de diciembre en San Diego, California. De los 5.000 trabajos aceptados, 687 se presentaron en sesiones específicas de mieloma tanto con pósters como oralmente. Cada uno de estos trabajos contribuyó a expandir el conocimiento sobre esta enfermedad.

La reunión del ASH del año pasado se celebró justo tras la aprobación sin precedentes de tres fármacos (Darzalex®, Ninlaro® y Empliciti®) por parte de la Agencia de Alimentos y Medicamentos Norteamericana (FDA), dos de los cuales son los primeros anticuerpos monoclonales del mieloma. Los datos de la reunión de este año reforzaron el valor de estos fármacos recién aprobados en diferentes contextos de la enfermedad y aportaron resultados prometedores con otros nuevos agentes. Los asistentes aprendieron mucho sobre el trasplante autólogo y las pruebas más indicadas para ayudar a diagnosticar y seguir la respuesta, e indagaron en los resultados de los estudios genéticos e inmunofenotípicos empleados para poder comprender mejor qué tratamientos deben usarse en qué pacientes y en qué momentos del curso de la enfermedad.

Los números de los trabajos se facilitan entre paréntesis para que pueda profundizar en su lectura. Vaya a ash.confex.com/ash/2016/webprogram y use el número facilitado para localizar el trabajo que le interese.

Biología de la enfermedadUn denominador común entre estos estudios es que la incidencia y el patrón de las mutaciones genéticas en el mieloma son mucho más complejos de lo que se había descrito previamente. Gran parte de esta complejidad genómica puede verse ya en la fase quiescente.

• El amplio estudio internacional de secuenciación genómica completa (WGS) en el mieloma demostró una alta prevalencia de reordenamientos genéticos en la fase quiescente y en el diagnóstico y una genómica mucho más compleja de lo que se pensaba previamente (#236). Un estudio alemán sobre la evolución del mieloma asintomático al mieloma sintomático concluyó que “en la mayoría de los pacientes, al contrario de lo que se cree, la progresión no se debe a las alteraciones clonales expresadas y adquiridas de novo”, sino que puede “predecirse por factores que están presentes inicialmente” (#235). Un estudio de la secuenciación de nueva generación (NGS) sobre el patrón evolutivo del mieloma a lo largo del tratamiento en 620 pacientes también reveló la presencia de

“múltiples clonotipos evolucionados en un porcentaje importante de muestras diagnósticas de MM” (#238).

• Dos estudios (#237 y 373) confirmaron que el mieloma quiescente es una entidad heterogénea en la que algunos pacientes se acercan más a la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) y otros al mieloma.

• El estudio de la expresión inmunitaria de las células del mieloma mediante la citometría de flujo es una herramienta eficaz y versátil, tal como señalan cuatro trabajos:

° La citometría de flujo de nueva generación de la BSRI® se empleó para identificar a los pacientes con un fenotipo parecido al del SMD [síndrome mielodisplásico, normalmente un precursor de la leucemia mieloide aguda] que incrementa el riesgo del tratamiento por la toxicidad hematológica y reduce la supervivencia (#375).

° La NGF empleada después del trasplante autólogo de células madre demostró que los pacientes con EMR positiva tienen menos células asesinas naturales (NK) circulantes, constatando que los sistemas inmunitarios de estos pacientes siguen deteriorados (#378).

° La inmunofenotipificación de las células plasmáticas mediante citometría de flujo se empleó para identificar el mieloma quiescente de alto riesgo (MQ AR), posiblemente estableciendo un método eficaz y novedoso que será aceptado universalmente para determinar qué pacientes tienen un MQ AR (#4451).

° Un estudio de la Clínica Mayo empleó la citometría de flujo para caracterizar las células plasmáticas policlonales (normales, no monoclonales) de los pacientes con mieloma recaído (#1194). Aquellos con ≥ 5% de células plasmáticas normales, que indican un sistema inmunitario más fuerte, presentaron una mayor supervivencia global (SG).

• Para reforzar los hallazgos que relacionan la obesidad con el mieloma, cinco trabajos se centraron en la presencia de tejido adiposo en la médula ósea y en la sangre circulante de pacientes con GMSI y mieloma (#2055, 2075, 2077, 3262 y 4446).

• El gen DKK-1 asociado a la enfermedad ósea relacionada con el mieloma fue objeto de dos trabajos. Uno demostró que la presencia de dicho gen en la médula ósea de los pacientes con mieloma quiescente es un factor de riesgo de progresión (#4452), mientras que el otro demostró que la expresión marcada de dicho gen en las muestras de médula ósea previas al tratamiento se asocia a

+1 800-452-2873 gratuito desde EE. UU. y Canadá +1 818-487-7455 internacional INVIERNO 2017 3

1 2

3 4 5

la respuesta a Velcade® (#3270), afortunadamente para aquellos pacientes con mieloma quiescente que progresan a enfermedad activa.

• Un estudio francés de los patógenos infecciosos hallados en las inmunoglobulinas monoclonales de pacientes con GMSI y mieloma reveló que el virus Epstein-Barr, el virus de la hepatitis C, h. pylori, el virus herpes simple tipo 1, el virus de la varicela zóster y el citomegalovirus pueden estar implicados en la patogénesis de la GMSI y el mieloma.

Pruebas y estudios de imagenLa importancia de la EMR y las diferentes formas de evaluarla siguieron siendo aspectos importantes en el ASH de este año.

• Un estudio europeo multicéntrico comparó el uso de la citometría de flujo de nueva generación (NGF), la secuenciación de nueva generación (NGS) y el PET/TC para evaluar la EMR en 100 pacientes que habían alcanzado una respuesta al tratamiento de al menos el 90% (#377). Sus hallazgos fueron:

° Casi la mitad de los pacientes que fueron tratados por mieloma de nuevo diagnóstico y alcanzaron la remisión tenía una EMR positiva por NGS.

° La proporción más alta de pacientes que alcanzaron una EMR negativa se dio durante y después del tratamiento de mantenimiento, por lo que se deduce que la EMR se negativiza con el tratamiento.

° Los pacientes recaídos/resistentes pueden presentar lesiones focales no secretoras sin ningún indicio de mieloma en el aspirado de médula ósea (que se emplea para la NGS y la NGF). Por tanto, el PET/TC es crucial para la detección y el seguimiento de su enfermedad.

• Un estudio español sobre un método de NGS simplificado para evaluar la EMR demostró que el hecho de no alcanzar una EMR es un factor de riesgo independiente de otras variables clínicas y biológicas, incluida la presencia o la ausencia de una citogenética de alto riesgo (#3283).

• Un estudio multicéntrico de EMR con NGS demostró que los pacientes con una enfermedad de alto riesgo cuya EMR no se negativiza tras su primer trasplante autólogo de células madre (ASCT) tienen un mal pronóstico, mientras que los pacientes con un riesgo estándar que no alcanzan una EMR tras el ASCT suelen responder al tratamiento de forma continuada (#2064). Para los pacientes con un riesgo intermedio, las pruebas para la detección de EMR constituyen un factor pronóstico importante solo durante el tratamiento de mantenimiento. Como el estudio español, este estudio demostró que las pruebas moleculares por sí solas no son suficientes para detectar células del mieloma residuales en las lesiones focales, requiriendo el uso de un PET/TC o una resonancia magnética.

“Biopsia líquida”• Una serie de estudios analizaron las células del mieloma circulantes (#800, 801, 996), el ADN de las células del mieloma circulantes

Los miembros del Grupo Internacional de Trabajo del Mieloma de la IMF participaron en muchos eventos

1. Dr. Brian G.M. Durie y Dr. S. Vincent Rajkumar

2. Simposio satélite de la IMF3. Dr. Phillipe Moreau 4. Dr. Rafat Abonour y Dr. Jesús F.

San Miguel 5. Dra. María Victoria Mateos

info@myeloma.org myeloma.org4 INVIERNO 2017

Ciencia y clínica

(#3280 y 4430) y/o el ARN de las células del mieloma circulantes (#3286) en la sangre periférica como “biomarcador no invasivo para el seguimiento terapéutico” de los pacientes con mieloma. Estos análisis de las células tumorales y su material genético en la sangre se conocen colectivamente como “biopsia líquida” y probablemente acaben sustituyendo a la biopsia de médula ósea.

Pruebas por FISH• Los límites de la hibridación fluorescente in situ (FISH) están haciendo que los investigadores estudien nuevas formas de evaluar las anomalías citogenéticas. Un estudio realizado en el Instituto de Investigación Genómica Traslacional (TGen) empleó la NGS para detectar anomalías genéticas dentro y fuera del alcance de los ensayos FISH (#374). Este nuevo método identificó 30 traslocaciones que no detectó el FISH. Otro estudio demostró que la perfilación de la expresión génica y genética combinadas es la mejor forma de identificar a los pacientes con una enfermedad de muy alto riesgo (#4407).

• Un estudio alemán que empleó FISH en el diagnóstico y en la recaída tras el ASCT demostró que el número de pacientes de alto riesgo era significativamente mayor tras la recaída que al diagnóstico (#4415). Las nuevas anomalías citogenéticas fueron la deleción 17p y la ganancia 1q21. Ninguno de los pacientes recaídos presentó nuevas anomalías t(4;14), t(11;14), o t(14;16). Los pacientes con t(11;14) inicialmente tenían más probabilidades de presentar anomalías citogenéticas de alto riesgo en la recaída.

Ensayo Freelite® • Los pacientes con mieloma de cadenas ligeras o poco secretor que dependen de la recogida de orina de 24 horas para la electroforesis de proteína sérica (UPEP) o la electroforesis por inmunofijación (IFE) para la evaluación de su proteína monoclonal se alegrarán al saber que un par de estudios, uno francés (#376) y uno japonés (#2074), confirmaron que las respuestas del ensayo de cadenas ligeras libres en suero (Freelite o CLL) tienen una mayor sensibilidad y correlación con los resultados clínicos que las evaluadas con UPEP o IFE.

• Un estudio de un subgrupo de pacientes que participaron en el gran ensayo del IFM en 2009 con RVD con/sin trasplante demostró que había una incidencia muy baja de escape de cadena ligera libre, un término usado para definir a los pacientes que no tienen cadenas ligeras libres detectables al diagnóstico pero que las producen en la recaída (#4428). Los autores del estudio concluyeron que la baja frecuencia del escape de cadenas ligeras demuestra que no es necesario un seguimiento sistemático por CLL de los pacientes que no tienen cadenas ligeras al diagnóstico.

Ensayo Hevylite®• Un estudio francés de las muestras serológicas de 509 pacientes tratados en el ensayo del IFM en 2009 demostró que los pacientes que alcanzaban respuestas mínimas o excepcionales al tratamiento presentaban una buena correlación entre la prueba Hevylite (ensayo de cadenas pesadas/ligeras o CPL) y las evaluaciones de respuesta

estándar (#3245). Sin embargo, en los pacientes que alcanzaban una MBRP (una reducción de la proteína monoclonal del 90% o superior) la CPL tenía una mejor correlación clínica con el resultado que la que tenían las pruebas indicadas en los criterios para la evaluación de la respuesta del Grupo Internacional de Trabajo del Mieloma (IMWG). Un resultado anómalo de CPL tras el tratamiento de consolidación también guardaba una mayor correlación con una EMR positiva.

• Un estudio japonés demostró que para los pacientes con mieloma IgA, pero no con mieloma IgG, un cociente anómalo de cadenas pesadas/ligeras tras el tratamiento es un claro indicador de una menor supervivencia (#3254).

• Un pequeño estudio realizado en el Reino Unido analizó la reconstitución de las inmunoglobulinas después del trasplante mediante CPL y CLL y demostró que la normalización de los cocientes de CPL y CLL concuerda con una EMR negativa como evalúa la citometría de flujo de múltiples parámetros (#4633).

• Un estudio español de 309 muestras de suero guardadas de pacientes con GMSI realizó un análisis de CPL de inmunosupresión del par normal de cadena pesada y ligera para la estratificación del riesgo de la GMSI (#4454). Los resultados mostraron que la supresión del par normal de cadena pesada y ligera en más del 50% predice la progresión de GMSI a mieloma.

Hemodiálisis• Un estudio francés aleatorizado, diseñado para comparar dos métodos de diálisis en 94 pacientes con daño renal agudo por nefropatía por cilindros del mieloma, demostró claramente que en los pacientes con nefropatía tratados con Velcade la diálisis intensiva de límite alto dio mayores tasas de recuperación renal que la hemodiálisis de alto flujo estándar (#978).

PET/TC• En Italia se ha investigado mucho sobre el uso del PET/TC en el diagnóstico y el seguimiento del mieloma. Los resultados de un estudio prospectivo de PET/TC al diagnóstico tras cuatro ciclos de tratamiento de inducción y antes del mantenimiento en un subgrupo de pacientes que participaron en un amplio ensayo de tratamiento español/holandés (#992) confirmaron que el PET/TC es un indicador fiable del resultado en pacientes de nuevo diagnóstico candidatos a trasplante independientemente del tratamiento que hayan recibido. La normalización del PET/TC antes del tratamiento de mantenimiento se asoció a una mejora significativa de la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG). Es la técnica de imagen más indicada para evaluar y seguir la respuesta al tratamiento.

PET/TC de cuerpo entero a dosis bajas• Un estudio del IMWG que compara la sensibilidad y el valor pronóstico del PET/TC de cuerpo entero a dosis bajas y las radiografías esqueléticas estándar para detectar el deterioro óseo en los trastornos de las células plasmáticas monoclonales demostró que

+1 800-452-2873 gratuito desde EE. UU. y Canadá +1 818-487-7455 internacional INVIERNO 2017 5

1

3

2

el PET/TC de cuerpo entero a dosis bajas muestra un mayor número de zonas de destrucción ósea en comparación con las pruebas de imagen por radiografía convencionales, sobre todo en el hueso ilíaco, la columna torácica y lumbar y las costillas (#4468). Más del 20% de los pacientes con mieloma quiescente según las radiografías convencionales tienen una enfermedad activa que requiere tratamiento según el PET/TC de cuerpo entero a dosis bajas. Este estudio sienta las bases para una futura declaración de consenso del IMWG sobre el PET/TC de cuerpo entero a dosis bajas como la nueva prueba estándar para la detección de lesiones osteolíticas en el mieloma.

Resultados de los ensayos clínicos• Un estudio del IMWG sobre la historia natural de los pacientes resistentes tanto a los fármacos inmunomoduladores como a los inhibidores del proteasoma concluyó que los resultados para estos pacientes demuestran una resistencia a los fármacos cada vez mayor y una respuesta a los tratamientos secuenciales cada vez menor (#4414). Este estudio constituye la base ideal para continuar investigando sobre nuevos tratamientos para la enfermedad recaída.

• Posiblemente la mayor historia acerca de los nuevos fármacos para el mieloma viniera de un pequeño estudio suizo sobre el fármaco contra el VIH nelfinavir combinado con Velcade y dexametasona para pacientes con mieloma avanzado y resistente a los inhibidores del proteasoma (#487). Los resultados en los 34 pacientes tratados fueron asombrosos: una tasa de respuesta global (TRG) del 65% y una reducción de la proteína monoclonal del 50% o superior; para los pacientes con anomalías citogenéticas de alto riesgo, un sorprendente 77%; y para los pacientes con cinco o más líneas de tratamiento previas, un 61%. Obviamente se requiere un mayor estudio confirmatorio de esta nueva combinación.

• Venetoclax se probó en pacientes con mieloma recaído/resistente tanto como monoterapia (#488) como combinado con Velcade y dexametasona (#975). En el ensayo con monoterapia, la mayoría de las respuestas se vieron en pacientes con la mutación genética t(11;14) y una alta expresión de la familia de proteínas BCL-2. La tasa de respuesta en ese grupo fue del 40% y la TRG en todos los pacientes del estudio fue del 21%. Los resultados en el estudio combinado de fase I con Velcade y dexametasona fueron significativamente mejores, con una TRG del 68% (44 de 65 pacientes) y una tasa de MBRP (disminución de la proteína monoclonal de al menos el 90%) del 40%. Las respuestas en este estudio combinado no diferían entre los pacientes con o sin la anomalía t(11;14). Los efectos secundarios se reportaron en el 99% de los pacientes, siendo los más frecuentes diarrea, plaquetopenia, estreñimiento, náuseas, insomnio y neuropatía periférica.

• El inhibidor de control pembrolizumab tuvo un debut asombroso en el mieloma en la reunión del ASH del año pasado y figuró en un estudio de seguimiento presentado este año (#490). El anticuerpo monoclonal bloqueador de PD-1 se combinó con Pomalyst y dexametasona en pacientes con enfermedad recaída/resistente. Con una media de seguimiento de 10 meses la TRG fue del 56%, y en los pacientes con doble resistencia fue del 55%. Aunque no hubo reacciones a las infusiones, sí que hubo toxicidades hematológicas y efectos secundarios autoinmunitarios.

• Selinexor, el primero de una nueva clase de fármacos que evitan la exportación de los genes supresores tumorales de los núcleos de las células tumorales, figuró en cuatro trabajos este año. Los dos estudios más importantes fueron el estudio STORM de selinexor y dexametasona en pacientes tetraresistentes y pentaresistentes (a Velcade, Revlimid, Pomalyst, Kyprolis y Darzalex) (#491) y el estudio

1. Serie de conferencias del IMWG: Dres. Brian G.M. Durie, Joseph R. Mikhael y Sagar Lonial

2. Presentación de la Black Swan Research Initiative® por parte del Dr. Durie

3. Investigadores de la Black Swan Research Initiative

info@myeloma.org myeloma.org6 INVIERNO 2017

Ciencia y clínica

(CONTINÚA EN LA PÁGINA 9)

STOMP de selinexor combinado con Velcade y dexametasona (#977).

° Selinexor + dexametasona indujo al menos una respuesta parcial (reducción de la proteína monoclonal en un 50% o superior) en el 21% de los pacientes pentaresistentes, con una tasa de respuesta de beneficio clínico del 33% (respuestas de al menos una reducción de la proteína monoclonal del 25% o superior). La TRG fue del 35% en los pacientes con anomalías genéticas de alto riesgo. Pero los efectos secundarios fueron significativos, incluidos plaquetopenia, fatiga, náuseas y pérdida de peso.

° Selinexor + Velcade + dexametasona se probó en pacientes resistentes como parte del ensayo STORM, que evaluaba selinexor combinado con tratamientos actuales. 27 de los 33 pacientes en este brazo del estudio tenían una citogenética de alto riesgo. La TRG a selinexor + Velcade + dexametasona fue del 77%, incluidos pacientes resistentes al tratamiento previo con el inhibidor del proteasoma Velcade o Kyprolis. La TRG en los pacientes no resistentes a un inhibidor del proteasoma fue del 100%.

• Un estudio de administración subcutánea de Darzalex durante 30 minutos en lugar de una infusión intravenosa prolongada ha definido una dosis de 1800 mg y ha establecido su seguridad, eficacia y equivalencia con la infusión intravenosa (#1149).

• Se esperaban con entusiasmo los resultados de un pequeño estudio realizado por primera vez en humanos de células contra el receptor del antígeno quimérico denominadas células T CAR cuya diana era el antígeno de maduración de las células B (#1147). Se presentaron datos de 9 pacientes, 8 de los cuales tuvieron efectos secundarios importantes (causados por el síndrome de liberación de citocinas) pero sobrevivieron. Un paciente alcanzó y mantiene una respuesta completa estricta. Ulteriores estudios ayudarán a comprender y a manejar mejor los efectos secundarios inmunitarios de este innovador tratamiento.

• Un estudio en curso de Empliciti + Revlimid + dexametasona para tratar a pacientes con mieloma quiescente de alto riesgo (MQ AR) está evaluando el efecto de emplear inmunoterapia en la fase inicial de la enfermedad, cuando el sistema inmunitario del paciente aun no está muy deteriorado (#976). Se presentaron datos de los primeros 47 pacientes, y hasta ahora los resultados han sido excelentes, con una buena tolerancia al tratamiento. Ningún paciente ha progresado a mieloma activo durante o después del tratamiento de protocolo, pero se requiere un seguimiento a más largo plazo para evaluar bien la SLP.

TrasplanteEn los últimos años la eficacia de los nuevos tratamientos ha puesto en duda la necesidad del trasplante autólogo. Han salido datos reforzados por diversos trabajos del ASH de este año que apoyan el trasplante seguido de un mantenimiento con Revlimid (lenalidomida) como tratamiento estándar para los pacientes candidatos y que abordan las cuestiones sobre la necesidad de un

tratamiento de consolidación después del trasplante así como la función del trasplante en tándem.

• La historia más destacada del ASH de este año fue un trabajo de última hora sobre el trasplante publicado pocos días antes de que empezara la reunión. El estudio StaMINA de tres brazos (#LBA-1), el mayor ensayo aleatorizado sobre trasplante en Estados Unidos, comparó (1) el trasplante autólogo único con (2) el trasplante autólogo en tándem y con (3) el trasplante autólogo seguido de un tratamiento de consolidación con cuatro ciclos de Revlimid + Velcade + dexamethasona (RVD). Los pacientes en los tres brazos del estudio recibieron tratamiento de mantenimiento con Revlimid hasta la progresión de la enfermedad. Los resultados de este estudio fueron sorprendentes: no hubo diferencias estadísticas entre los brazos del estudio en cuanto a la SLP o la SG tras 38 meses de seguimiento. Los participantes en el ensayo fueron aleatorizados para que hubiera números equivalentes de pacientes de alto riesgo y de fase tardía en cada brazo del estudio, y se está analizando cómo respondieron estos pacientes. El Dr. Ed Stadtmauer, director del estudio, atribuye los resultados del ensayo al uso de un tratamiento de mantenimiento continuo con Revlimid en cada uno de los brazos. A los pacientes les alegrará saber que un único trasplante autólogo más mantenimiento con Revlimid es tan eficaz como un tratamiento más intensivo con un coste superior y más efectos secundarios.

• Un estudio europeo sobre el trasplante autólogo único frente al trasplante autólogo en tándem en los pacientes de nuevo diagnóstico estratificado según el riesgo del paciente demostró que el trasplante autólogo en tándem mejora significativamente la SLP en los pacientes de alto riesgo y en una fase tardía de la enfermedad (#991). A los 27 meses de seguimiento no hay diferencias en cuanto a la SG entre los pacientes en el brazo del trasplante autólogo único y el del trasplante autólogo en tándem. El seguimiento sigue en curso.

• Un estudio sobre el primer uso del tratamiento de inducción con Kyprolis (carfilzomib) + Revlimid + dexametasona (KRD) antes del trasplante y el tratamiento de consolidación y mantenimiento con KRD después del trasplante en 76 pacientes de nuevo diagnóstico resultó en una tasa de respuesta completa estricta (RCe) del 69% tras la consolidación (#675). Después de un mantenimiento adicional con 10 ciclos de KRD, la tasa de RCe fue del 82%. También hubo tasas altas de negatividad de la EMR tanto en los pacientes de alto riesgo como en los de riesgo estándar.

• Tres trabajos presentaron datos que respaldan la seguridad y la utilidad del trasplante de rescate para la enfermedad recaída (#2269, 4626 y 4630) y otros tres trabajos subrayaron la seguridad y la eficacia del trasplante autólogo en pacientes mayores (#516, 678 y 3453). Posiblemente estos estudios animen a Medicare en Estados Unidos y a las agencias de medicamentos europeas a financiar el trasplante de rescate para los pacientes mayores.

• Dos presentaciones dejaron claro que los pacientes con insuficiencia renal pueden someterse sin peligro al trasplante de células madre y que una proporción significativa de ellos recuperará

+1 800-452-2873 gratuito desde EE. UU. y Canadá +1 818-487-7455 internacional INVIERNO 2017 7

Avances en el tratamiento del mieloma múltiple: perspectivas de los expertos sobre la transferencia

de los datos clínicos a la práctica diariaLa 58 reunión anual del ASH se inaugura el viernes con el simposio satélite de la IMFEl simposio satélite de la IMF, “Avances en el tratamiento del mieloma múltiple: perspectivas de los expertos sobre la transferencia de los datos clínicos a la práctica diaria”, tuvo lugar el 2 de diciembre, como antesala de la 58 reunión anual del ASH. En dicho simposio participaron doctores expertos en mieloma a nivel internacional: Brian G.M. Durie, S. Vincent Rajkumar, Shaji Kumar, Bruno Paiva, Jesús F. San-Miguel y Phillipe Moreau.

El provocador programa incluía discusiones de casos interactivas por parte del panel de conocidos expertos en mieloma, quienes aportaron diferentes perspectivas sobre nuevos datos, cambios en las guías y recomendaciones para la gestión de pacientes que pueden afectar a las decisiones terapéuticas que afrontan los médicos que tratan el mieloma. Los temas que abordaron fueron:

• Diagnóstico del mieloma: ¿cuándo debe iniciarse el tratamiento?

• ¿Debemos administrar un tratamiento adaptado al riesgo en la práctica clínica?

• ¿Cómo debemos entender el mantenimiento de los pacientes en la práctica clínica?

• ¿Cómo escoger los mejores regímenes de tratamiento para la enfermedad recaída/resistente?

• ¿Dónde estamos ahora y adónde vamos con el tratamiento de los pacientes con MM?

Se hizo el streaming en directo del simposio satélite de la IMF. El vídeo y las diapositivas pueden verse en la página web de la IMF en myeloma.org/videos/ASH-Satellite-Symposium-2016. MT

info@myeloma.org myeloma.org8 INVIERNO 2017

2º taller EuroFlow internacional de la IMF

La Fundación Internacional del Mieloma y el consorcio EuroFlow albergaron el segundo consorcio anual de EMR en el mieloma, que se celebró el 10 y 11 de octubre de 2016 en Salamanca, España. Este taller proporcionó un foro para actualizar y discutir los recientes avances en el seguimiento de la enfermedad mínima residual en el mieloma. La reunión se centró específicamente en el innovador enfoque de la NGF desarrollado a través de la colaboración de la Black Swan Research Initiative®.

La reunión se inauguró con el Dr. Brian Durie, Presidente de la Junta de la IMF, y el Dr. Alberto Orfao, de la Universidad de Salamanca, dando la bienvenida a los 124 asistentes que viajaron a esta antigua ciudad en el noroeste de España. El evento tuvo una escala global, con una animada participación de más de 50 instituciones en representación de 24 países.

La función de la EMR en el tratamiento del mielomaLa Dra. María Victoria Mateos (Universidad de Salamanca) abrió el camino con la primera sesión, que destacó todos los nuevos tratamientos del mieloma que potencialmente ayudarán a que los pacientes alcancen una EMR negativa. Durante la sesión, el Dr. Brian Durie enfatizó la función primordial que tienen las pruebas específicas para la detección de EMR para el seguimiento de la enfermedad a niveles bajos. El Dr. Bruno Paiva reiteró este punto, repitiendo que la EMR negativa es un objetivo para que los pacientes con mieloma alcancen los mejores resultados.

¿Cómo funciona la citometría de flujo de nueva generación?El eje central de este taller de dos días fue la presentación del Dr. Alberto Orfao, “Una actualización de la citometría de flujo de nueva generación para un seguimiento ultrasensible de la EMR en el mieloma múltiple”. El Dr. Orfao explicó que el “cóctel” de anticuerpos ideal necesario para detectar el mieloma se ha establecido durante los últimos tres años de trabajo. Este trabajo identificó el método de 8 colores (anticuerpos) y 2 tubos como un sistema de detección del mieloma muy fiable diseñado para reemplazar los métodos menos sensibles que actualmente se usan.

A raíz del taller de citometría de flujo de 2014 surgieron preguntas acerca de estos anticuerpos y del potencial del método de la citometría de flujo de nueva generación. Durante los dos últimos años los centros diagnósticos han descubierto un método estandarizado, reproducible y altamente sensible. Pero sigue habiendo muchas preguntas sin respuesta. Ahora el objetivo está puesto en cómo adoptar el método usando el nuevo enfoque del software multidimensional que seleccionará automáticamente las

células del mieloma en la médula ósea y/o en las muestras de sangre.

Programa informático potente y automatizadoEl público literalmente resolló cuando Georgian Grigore del grupo de investigación de Salamanca demostró lo sencillo que es este programa informático automatizado para la citometría de flujo de nueva generación. Genera un impreso completo que muestra el número de células del mieloma presentes a un

nivel de sensibilidad de 10-5 o 10-6, o una célula del mieloma entre un millón de células. A continuación los asistentes aprendieron de forma práctica sobre los métodos con anticuerpos y el software, generando nuevamente una serie de debates y grupos reducidos.

Ventajas de la citometría de flujo de nueva generación en las pruebas del mieloma¿Por qué es la citometría de flujo de nueva generación un método tan valioso? Además de ser sensible y fiable, se correlaciona claramente con la duración de la remisión y la supervivencia de los pacientes con mieloma, lo cual ha validado su estandarización. Con una lectura negativa confirmada, la población del estudio inicial no ha experimentado ninguna recaída en los dos últimos años.

Este método también está disponible globalmente y a un precio asequible, incluso para los laboratorios que ahora tienen acceso al nuevo software. Con este nuevo método de citometría de flujo también se está haciendo un seguimiento inmunitario y analizando la sangre (además de la médula ósea).

Diagnóstico y valor pronósticoEl uso del método de citometría de flujo de nueva generación para analizar la sangre revela dos aspectos importantes del mieloma:

Ciencia y clínica

«En las pruebas para la detección de EMR, el lema es ‘adoptar y no adaptar’». 

- Dr  Brian G.M. Durie, Presidente de la Junta de la IMF

La citometría de flujo de nueva generación está siendo adoptada en laboratorios de todo el mundo

+1 800-452-2873 gratuito desde EE. UU. y Canadá +1 818-487-7455 internacional INVIERNO 2017 9

la biología en las fases iniciales de GMSI y MQ y la biología en el momento de la recaída. Tanto en la GMSI como en el MQ las células del mieloma pueden detectarse en la sangre. El número y la naturaleza de estas células serán factores de diagnóstico y pronóstico importantes.

En la recaída, por ejemplo, al pasar de EMR negativa a EMR positiva, las células del mieloma pueden medirse en la sangre. Aunque las pruebas todavía no pueden reducirse a un único análisis de sangre, es posible que disminuya la necesidad de realizar pruebas en la médula ósea.

Con la citometría de flujo de nueva generación no solo se están perfeccionando los métodos de prueba, sino que el seguimiento inmunitario también resulta ventajoso con este método. Como explicó el Dr. Orfao, dicho método puede evaluar el estado inmunitario de un paciente como con EMR negativa o con EMR positiva. Aunque

se sabe que los pacientes con EMR negativa pueden recuperar bien la función inmunitaria, es posible que un subgrupo de pacientes con EMR positiva siga presentando aspectos inmunitarios favorables y que no presente complicaciones durante muchos años.

Potencial global y pasos a seguirLa citometría de flujo de nueva generación es un método excelente, fiable y sensible que ha despertado un interés global por ser adoptado. El futuro depara continuas oportunidades para investigar este método, y es posible que pronto los pacientes puedan acceder al mismo tanto en Estados Unidos como en el resto del mundo.

Desde la IMF queremos mostrar nuestro agradecimiento a los grupos de investigación en Salamanca y Pamplona que tan duro han trabajado en esto. También queremos dar las gracias al equipo de la IMF y al Prof. Jesús San Miguel, uno de los fundadores de la Black Swan Research Initiative®. MT

TEMPS FORTS DU CONGRÈS 2016 – DE LA PÁGINA 6

la función renal con el tratamiento (#994 y 4642). No debe negarse el trasplante de células madre a los pacientes con disfunción renal.

Enfermedades de las células plasmáticas relacionadas con el mieloma• La leucemia de células plasmáticas puede ser un diagnóstico primario o una complicación tardía del mieloma. Los trabajos de Corea (#4445) y Grecia (#4490) informan sobre la capacidad del nuevo tratamiento de inducción seguido de un ASCT para superar la mortalidad inicial en la leucemia de células plasmáticas primaria y mejorar la SG.

• Los pacientes con amiloidosis AL se animarán con los resultados de los nuevos estudios sobre el tratamiento de la amiloidosis. Por primera vez en el ASH, este año hubo tantos estudios positivos sobre amiloidosis que esta enfermedad tuvo su propia sesión oral.

° Un nuevo anticuerpo monoclonal, 11-1F4, fue capaz de producir respuestas orgánicas tempranas y sostenidas en pacientes con depósito amiloide en los riñones y el corazón (#643). Este nuevo tratamiento no solo fue eficaz sino también bien tolerado.

° Otro anticuerpo monoclonal, NEOD001, también parece prometedor (#644 y 647). Administrado mensualmente por vía intravenosa, NEOD001 fue bien tolerado y eficaz. El 53% de los pacientes con afectación cardíaca y el 63% con afectación renal cumplieron los requisitos de respuesta orgánica en un ensayo temprano. Ningún paciente en el estudio progresó de su enfermedad. Se están realizando más estudios con este nuevo anticuerpo.

° Un nuevo ensayo de Kyprolis en amiloidosis AL ya tratada previamente (#645) demostró la eficacia del fármaco incluso en

pacientes resistentes a los inhibidores del proteasoma. Se expresó precaución sobre la frecuencia de las toxicidades cardíacas, pulmonares y renales en esta población frágil que requería un seguimiento cercano y las reducciones de dosis oportunas.

° La adición de Velcade al tratamiento estándar tradicional (combinación de melfalán + dexametasona) demostró respuestas más frecuentes y profundas que el tratamiento antiguo y evitó la progresión de la disfunción cardíaca. Este ensayo demostró que la combinación Velcade + melfalán + dexametasona es el nuevo tratamiento estándar de la amiloidosis AL (#646).

° Un pequeño estudio con Darzalex en el que participaron 12 pacientes con amiloidosis AL que habían recibido muchos tratamientos previos demostró que el anticuerpo monoclonal es eficaz tanto en la amiloidosis como en el mieloma (#4525). Darzalex produjo respuestas rápidas y significativas, abriendo el camino para estudios más amplios con este fármaco tan eficaz.

MisceláneaCada año el ASH nos regala detalles que no pertenecen a ninguna categoría en particular, y este año no fue una excepción:

• La Clínica Mayo amplió un pequeño estudio previo que analizó la relación entre el propranolol, un betabloqueante empleado para tratar las arritmias cardíacas y evitar los infartos, y la mejora de la supervivencia en los pacientes con mieloma. Este último estudio (#3306) confirmó que los pacientes con mieloma que toman betabloqueantes tienen un riesgo de muerte reducido debido al mieloma y una menor mortalidad global en comparación con los pacientes con mieloma que han tomado otros tipos de fármacos cardíacos o que no nunca lo han hecho.

info@myeloma.org myeloma.org10 INVIERNO 2017

• Otro estudio de la Clínica Mayo constató que el riesgo de GMSI aumenta en los familiares de primer grado de los pacientes con mieloma múltiple (#4425), destacando la influencia de factores ambientales y/o genéticos subyacentes en esta enfermedad.

• Según las indicaciones para la aprobación de Kyprolis como segunda línea de tratamiento por parte de la FDA, la mayoría de los pacientes son resistentes o intolerantes a Velcade cuando reciben Kyprolis. Un estudio retrospectivo analizó la respuesta al tratamiento con inhibidores del proteasoma en cualquiera de las dos secuencias: Velcade seguido de Kyprolis o Kyprolis seguido de Velcade (#4522). Las tasas de respuesta fueron similares en ambos grupos, pero el Velcade en el contexto de rescate no solo produjo mejores tasas de respuesta sino también respuestas más profundas.

• Afortunadamente para los pacientes que presentan una erupción cutánea debida al Revlimid, un estudio japonés demostró que

la SLP y la SG son significativamente mejores en los pacientes que presentan una erupción cutánea durante el tratamiento con Revlimid en comparación con los que no lo hacen (#4532).

• Un estudio islandés analizó el efecto que los hábitos alimentarios a una edad temprana y mediana y en la fase inicial del estudio tienen sobre el riesgo de GMSI (#3257). La conclusión fue que a una edad temprana seguir la “dieta islandesa tradicional” de carne y pescado salados/ahumados, morcilla y salchicha de hígado, pan de centeno, leche, avena y patatas se relaciona con un bajo riesgo de GMSI en el futuro, mientras que la ingesta elevada de carne y leche y la escasa ingesta de pescado más adelante se relaciona con un mayor riesgo de progresión de GMSI a mieloma o a otras enfermedades linfoproliferativas. Si usted tiene una GMSI, ¡es hora de dejar la carne y comer sushi! MT

Actualización médica: ¿los pacientes con mieloma deben vacunarse contra la gripe?

El comienzo del otoño marca el inicio de la temporada de gripe, así que ahora es el momento de vacunarse. La vacuna contra la gripe es segura para los pacientes con mieloma y la IMF recomienda que todos ellos reciban la vacuna anualmente. El Centro para el Control de Enfermedades (CDC) de los Institutos Nacionales de Salud recomienda que los pacientes que se hayan sometido a un trasplante de células madre reciban la vacuna contra la gripe seis meses después del trasplante. La “dosis alta de la vacuna contra la gripe” está aprobada para administrarse solo a personas de 65 años o más. Dicha vacuna se creó sabiendo que las defensas inmunitarias se debilitan con la edad, por lo que las personas mayores presentan un mayor riesgo de enfermar gravemente a causa de la gripe. La dosis alta de la vacuna contiene

cuatro veces la cantidad de antígeno contenido en la vacuna contra la gripe normal, para crear así una respuesta inmunitaria más fuerte en esta población propensa. No obstante, el potencial de presentar efectos secundarios derivados de esta vacuna a una dosis más alta es mayor que con la vacuna a una dosis más baja. Si los pacientes de 65 años o más han recibido la vacuna contra la gripe previamente sin complicaciones, probablemente sea seguro administrarles la dosis alta de la vacuna. Sin embargo, los pacientes de 65 años o más que nunca hayan recibido la vacuna contra la gripe previamente, deberían recibir la vacuna a la dosis habitual. Como siempre, le recomendamos que hable con su médico sobre su caso concreto.

Por favor, envíe una solicitud a subscriptions@myeloma.org si desea recibir futuras ediciones de este boletín informativo.

HOJA DE DATOS DEL ENSAYO CLINICO: DENOSUMABIdentificador en ClinicalTrials.gov: NCT01345019