Vol. VII (nº 5) -NOVIEMBRE DE 1999- Workshop Internacional de Auditorías e Inspecciones en Estudios Clínicos

Workshop Internacional de Auditorías e Inspecciones en Ensayos Clínicos

Propuesta de Normas Armonizadas

Programas de Auditoria e Inspecciones de la ANMAT: sus estrategias

Verificación de los datos fuentes

Ficha farmacológica * Raloxifeno

Boletín para Profesionales

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MINISTRO DE SALUDDr. ALBERTO JOSÉ MAZZA

SECRETARIO DE POLÍTICAS YREGULACIÓN DE SALUD

DR. GUILLERMO R. BONAMASSA

A N M A TADMINISTRACIÓNN A C I O N A L D EMEDICAMENTOS,A L I M E N T O S YTECNOLOGÍA MÉDICA

Director Nacional de la ANMAT

Prof. Extraordinario EméritoDr. Pablo M. Bazerque

Sub DirecciónDr. Andrés Mario Pinard

Consejo Asesor PermanenteDr. Alberto Alvarez

Prof. Tit. Dra. Estela GiménezLic. Carlos Napolitani

Prof. Tit. Rodolfo RothlinProf. Tit. Luis María Zieher

Dto. de Relaciones Institucionales yComunicación Social

Prof. Adj. Dr. Roberto Lede

División de Publicaciones TécnicasDr. Pablo U. Copertari

SupervisiónProf. Adj. Dr. Mauricio Garfinkel

Diagramación y textosLic. Martín De Biase

Juan José FontanaIván Marcos

Santiago Terrizzano

Queda hecho el depósito que marca la ley 11.723Copyright 1995 ANMAT

Printed in Argentina

cddfasCONSULTAS O DENUNCIAS SOBRE ALIMENTOS,SUPLEMENTOS DIETARIOS O ALIMENTOS ESPECIALES:Vigilancia Alimentaria:Tel. 4340-0800 ó 4340-0900 interno 3526 ó 3537e-mail: tvelich@anmat.gov.ar

CONSULTAS SOBRE FALTA DE EFICACIA, FALLAS DE CALIDADY EFECTOS ADVERSOS DE MEDICAMENTOS:FarmacovigilanciaTel. idem internos 1164/66e-mail: snfvg@anmat.gov.ar

CONSULTAS SOBRE FARMACIAS Y DROGUERÍAS:Dirección de Fiscalización SanitariaTel. 4379-9000

ANMAT RESPONDE

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4342-4578

E-MAILresponde@anmat.gov.ar

AV.DE MAYO 869, CAP. FED.

RESPUESTAAL USUARIOADQUIRENTE

CONSULTAS ACERCADE LA LEGALIDAD DE

LOS MEDICAMENTOS ?ANMAT

RESPONDE

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Workshop Internacional de Auditorías e Inspecciones en EstudiosClínicos

Por primera vez en nuestro país, los días 26 y 27 de agosto pasado se realizó, en el auditoriode la ANMAT, el “Workshop Internacional de Auditorías e Inspecciones en Estudios Clínicos”. Este esun curso internacional de alto niveI que ha sido dictado en distintos lugares del mundo por la DIA (DrugInformation Association), que en esta oportunidad se plasmó a través de un esfuerzo conjunto de laAdministración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) y la Asociaciónde Médicos Asesores de la Industria Farmacéutica (AMAIFA).

Este workshop está destinado a la formación de profesionales para la auditoría y las inspeccionesde los estudios clínicos controlados, resultando de fundamental importancia en un momento en el quese ha alcanzado un apropiado desarrollo de estos estudios en la Argentina, cuya comunidad científicaaspira alcanzar un nivel compatible con las mejores normas de calidad internacionales.

Sus objetivos básicos apuntan a la armonización y promoción de las buenas prácticas metodológicasde la auditoría, basadas en estándares de calidad aceptados internacionalmente.

Se contó con dos representantes de la DIA,su presidente la Dra. Elizabeth D’Angelo y un DirectorAsociado, el Dr. John Sweatman.

La Dra. D’Angelo presidió recientemente el Steering Committee of the Americas, lugar ganado en ra-zón de su larga y fructífera trayectoria en la conducción de auditorías a centros de investigación farmacológica.

El Dr. John Sweatman es un investigador reconocido en temas de farmacología clínica, y ha conducidomás de 500 auditorias en casi todas las regiones del mundo.

El programa de actividades desarrollado fue:

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PROGRAMA

26 de Agosto09:00 Wellcome and opening remarks

Dr. Pablo Bazerque (Director de laANMAT) Y Dr. Juan Wienmeyer (AMAIFA)

SESSION 1 - Introduction to ICH Status and QA09:15 Introduction to ICH in Latin America Updateon overview of Argentina and Mercosur legislation,guidelines, inspections and applicability of ICH -Dra.Patricia Saidón- (ANMAT)10:15 The ICH Regulatory framework, ENGAGE, QualitySystems DIA -Dr. J. Sweatman-10:45 Coffee Break

SESSION 2-Audit & Inspection Results and Strategies11:00 Implementing a QA program for GCP ANMAT-Dr. Martín Seoane (ANMAT)11:30 Review of recent FDA and EU Inspection Findings(Presidente de la DIA) -Dr. E. D’Angelo-12:15 Lunch

SESSION 3 - The trial audit in practice13:00 Overview - How to select Sites for audits -Dr.E. D’Angelo-13:30 Audit of essential study documentation andprotocol - Dr. A. Arabehety- (AMAIFA)14:00 Informed consent and Independient EthicComittees -Dr. J. Sweatman-14:30 Source data verification-Dra. A. Arabehety- (AMAIFA)15:00 Coffe break15:20 Drug accountability -Dr. J. Sweatman-15:40 Adverse Event Reporting-Dr. Inés Bignone- (ANMAT)16:00 Laboratory and Technical Audits -Dr. J.Sweatman-

16:30 SESSION 4 - A practical approach to auditsChair: -Dr. H. Arenoso- (AMAIFA) and Faculty Pannel18:00 Close

27 de AgostoSESSION 5 - Introduction to System Audits8:30 A Systems Approach to Quality Audits-Dra. E. D’Angelo-8:50 Audits of Monitoring Department -Dra. E.D’Angelo-9:10 Audits of SAE Reporting -Dr. J. Sweatman-9:30 Pannel Discussion10:00 Coffe Break

SESSION 6-System Audits and Computer Validation10:30 Audit of CRO -Dra. E. D’Angelo-11:00 Data and Study Report Audits -Dra. E. D’Angelo-11:20 On Site Computer Systems and ComputerSystem Validation -Dr. J. Sweatman-11:40 Electronic Signatures & Records -Dra. E. D’Angelo-12:00 Q & A - Interactive SessionANMAT/AMAIFA/DIA12:30 Lunch

SESSION 7 -The Audit Report: Continuos Improvement13:30 Accountability in Audit Report Findings andContinuous Improvement usin audit/inspection results -Dra. E. D’Angelo-13:50 Adverse Inspection report and CorporateResponse -Dr. J. Sweatman-14:10 Comunication of findings to CompanyManagement -Dr. P. Bazerque- (ANMAT)14:40 Panel Discussion15:50 Workshop evaluation16:00 CLOSE

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Workshop Internacional sobre Auditorías e Inspecciones en Ensayos Clínicos

Presente y futuro de los estudios clínicos en la Argentina

EN EL BUEN CAMINOPor el Dr. Juan Carlos Wiemeyer, Presidente de AMAIFA

Como todo hecho auspicioso, el workshop internacional sobre ensayos clínicos, realizado en BuenosAires a fines de agosto, no sólo ofreció su valor intrínseco sino que fue también un espacio apropiado para lareflexión.

El fin de siglo se ha transformado en un momen-to clave para los ensayos clínicos en la Argentina y enel hemisferio sur en general. Entre muchas causas,describiré algunas de las principales.

Las líneas de investigación de las compañías far-macéuticas continuan abasteciendo a dichas empre-sas de nuevos productos que conllevan algunos pro-gresos, pero que en general no representan verdaderasrevoluciones terapéuticas. Así, surge la necesidad demegaestudios clínicos con 5.000, 10.000, 15.000,20.000 o más pacientes, para conseguir comprobacio-nes estadísticamente válidas.

En el hemisferio norte, los centros de investiga-ción están atiborrados de estudios, y algunos ya tie-nen sus agendas y reservas completas hasta el año2002, 2003, y más allá aún. En los países centrales,los costos y los tiempos para esos estudios se handisparado y, frente a eso, en el Sur se han conformadogrupos de investigación clínica de real competencia.Tenemos la ventaja de la contraestación verano-invier-no, que puede ser trascendente en casos de patolo-gías con clara incidencia estacional. También posee-mos grupos de enfermos de especial interés, como losvírgenes de tratamiento antirretroviral o los que, por dis-tintas circunstancias, sólo reciben indicación de trata-miento oncológico en estadios avanzados de su mal.Al mismo tiempo, contamos con pacientes y médicosávidos de aprovechar la oportunidad y de acercarse aquienes disfrutan de las bondades científicas de mayoractualidad.

La industria farmacéutica internacional ya estáreparando en este fenómeno. No resulta casual la can-tidad creciente de estudios clínicos presentados a laANMAT, como así tampoco el desembarco de organi-zaciones de investigación clínica (CROs) extranjeras,el crecimiento sostenido de CROs locales y la apari-ción de otras nuevas. En nuestro país existen, ade-más, compañías farmacéuticas nacionales que puedenapostar, y mucho, a la investigación y al desarrollo, yasea con sustancias propias o medianteemprendimientos conjuntos.

En suma, el momento es apto para el floreci-

miento de los ensayos clínicos en la Argentina. Nues-tros investigadores quieren, pueden y deben aprovechar-lo, y las autoridades sanitarias se preparan permanen-temente para que así sea. Ello ocurre porque esto estrabajo serio que acarrea progreso para todos los sec-tores del país. Del mismo modo, es una posibilidadconcreta de colaborar, desde nuestro ámbito, en la in-serción de la República Argentina en la comunidad in-ternacional.

En este punto debemos recordar, sin em-bargo, que en la voluntad de llenar ese espacio no es-temos solos. Entre quienes pueden dar respuestascorrectas, los más ágiles tendrán mayores chances.Al respecto, meritorios colegas de otros países, no sólode nuestro continente sino también de la renacienteEuropa oriental y del pujante sudeste asiático, nos dis-putan ese lugar. Y, en este marco, junto con la neceseriaagilidad regulatoria, debe considerarse sin duda la vi-gencia absoluta de otra condición sine qua non: no sóloes indispensable que los investigadores realicen bue-nos estudios sino también que puedan demostrarlo. Losensayos clínicos deben ser aptos para soportarauditorías e inspecciones, tanto locales como interna-cionales. El Workshop que aquí consideramos se re-fiere a la mejor manera de transitar este camino y deaprovechar la oportunidad que se presenta.

El Convenio AMAIFA - ANMAT

AMAIFA se preocupa, desde hace más de cuar-to de siglo, por promover y difundir todo lo referente a lamedicina farmacéutica en nuestro país. Esta disciplinatiene en los estudios clínicos un capítulo verdadera-mente fundamental, pero es mucho más que eso: in-cluye nexos con la investigación y el desarrollo quími-co-farmacéutico y con la farmacología preclínica, as-pectos éticos, regulatorios, estadísticos ybioestadísticos, de conducción empresarial, de mar-keting, etc. Todo esto la ha convertido en una nuevaespecialidad, como se la considera en Europa y losEstados Unidos.

En los años ’80, AMAIFA registró su ingreso a la

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Asociación Médica Argentina (AMA), que la reconocedesde entonces como una filial idéntica a otras quenuclean a especialistas en medicina interna, cirugía,ginecología, etc. En la década del ’90, AMAlFA comen-zó a dictar en la AMA el primero y hasta ahora único«Curso de Postgrado en Medicina Farmacéutica en laRepública Argentina». De estructura modular, el cursoproporciona, en dos años, una educación sistematizadaen cada uno de los capítulos que hacen a esta espe-cialidad; en el referente a asuntos regulatorios, cuentacon la colaboración destacada de colegas de la ANMAT.

Hace dos años, con el auspicio de la FederaciónInternacional de Asociaciones de Médicos Farmacéu-ticos (IFAPP) y la presencia de su presidente, el Dr.Peter Stonier, AMAIFA realizó el primer simposio inter-nacional sobre esta especialidad en nuestro país. Allíparticiparon colegas de la industria, de los estratos aca-démicos superiores y de los organismos regulatorios(ANMAT). Ello sucedió porque estamos convencidosde que sobre la base de esta tríada -industria, universi-dad y Estado- ha de apoyarse no sólo el progreso de lamedicina farmacéutica sino el de la enorme mayoría delas actividades humanas.

El convenio de cooperación técnica alcanzado

con la ANMAT el 17 de agosto de 1999 es considera-do, por quienes integramos AMAIFA, un nuevo hito, undigno paso para entrar en el nuevo milenio. El acuerdoes una herramienta que podrá facilitar a ambas organi-zaciones el logro de objetivos comunes. El Workshopal que recién nos referíamos -organizado por AMAIFAcon la valiosísima colaboración de la Drug InformationAssociation (DIA) y la presencia de su presidenta, laDra. Elisabeth D’Angelo- se realizó en el corazón mis-mo del ente regulatorio argentino. Contó con el apoyototal del director de la ANMAT, Prof. Dr. Pablo Bazerque,y debe ser el primer paso concreto en un camino defructíferas acciones conjuntas. Todas ellas habrán detender a la difusión, comprensión y mejoramiento denuestras actividades diarias.

El camino está diseñado para que todos encon-tremos beneficios. Para que el médico y sus pacientes-la población- dispongan de medicamentos nuevos ymejores para el cuidado de la salud. Para que la auto-ridad sanitaria ejerza su rol regulatorio de la maneraadecuada. Para que la industria farmacéutica produz-ca y comercialice preparados de eficacia y seguridaddebidamente comprobadas. Es hora de comenzar atransitarlo.

ANMAT ORGANIZÓ UN IMPORTANTE CURSO SOBRE FARMACOVIGILANCIA

En el marco del convenio entre ANMAT y AMAIFA (Asociación de Médicos Asesores de laIndustria Farmacéutica Argentina), el pasado 24 de noviembre se realizó en el Hotel Cambremon, ubicado enSuipacha 30 de la Capital Federal, el Workshop sobre «Buenas Prácticas de Farmacovigilancia».

El curso contó con la participación de importantes especialistas en el tema, pertenecientes tanto aorganismos estatales como a la industria farmacéutica y a Organizaciones de Investigación Clínica (CRO’s).

Durante la jornada, que se destacó por el intenso trabajo realizado y por la participación activa delos profesionales, se trataron especialmente los siguientes temas:

- Las pautas sobre comunicación de efectos adversos de productos comercializados y de produc-tos en estudios clínicos.

- Las actividades previstas para el profesional de enlace entre cada compañía farmacéutica y laANMAT (Disposición nº 3870/99).

- El proyecto de Disposición sobre Buenas Prácticas de Farmacovigilancia.

Durante horas de la mañana, expusieron en representación de la ANMAT su Director Nacional, Dr.Pablo Bazerque, y también los Dres. Estela Giménez, Mabel Foppiano, Viviana Bologna, Inés Bignone yPablo Calabró. Además, hicieron uso de la palabra el Director de AMAIFA, Dr. Juan Carlos Wiemeyer, y laDra. Alicia Arabehety, también de esa asociación.

Por la tarde, en tanto, se llevó a cabo la discusión en grupos, con las correspondientesexposiciones posteriores, tras lo cual se redactaron las conclusiones.

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Propuesta de Normas Armonizadas para el desarrollo de investiga-ciones clínicas con Medicamentos en la región de las Américas

Dra Patricia Saidón. Departamento de Evaluación. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentosy Tecnología Médica

El Workshop Internacional de Auditorías e Ins-pecciones en Estudios Clínicos, realizado los días 26 y27 de agosto pasado, se desarrolló en el marco de unperíodo de crecimiento cuantitativo y cualitativo en la in-vestigación clínica farmacológica en nuestro país. Por esemotivo, uno de los temas tratados durante las jornadasfue la situación de los estudios clínicos en la región delas Américas y las perspectivas de normas consensuadassobre el tema.

Con esta finalidad, se dieron a conocer las pro-puestas surgidas de la reunión realizada en Buenos Ai-res durante el pasado mes de mayo, que contó con lapresencia de representantes de las agencias regulatoriasde medicamentos de la Argentina, Brasil, Costa Rica,Cuba, Chile, México, Panamá, Venezuela, y la Organiza-ción Panamericana de la Salud (OPS). Allí hubo acuerdoacerca de que, en las últimas décadas, se registraronavances significativos en farmacología, y que éstos fue-ron posibles, en gran medida, por el desarrollo de la in-vestigación científica.

Es evidente que dicha investigación se basa, enparte, en los estudios realizados en seres humanos. Paraque se apruebe la comercialización o una nueva indica-ción de un fármaco, éste debe demostrar eficacia y segu-ridad a través de estudios clínicos controlados. Esta es,actualmente, una exigencia de las diferentes regulacio-nes, no sólo en el ámbito nacional sino también en elintemacional. Dichos estudios deben realizarse obser-vando los principios científicos y éticos reconocidos, paraasí salvaguardar la integridad física y psíquica de losinvolucrados. Este requisito se encuentra establecido enla Declaración de los Derechos de las Personas deHelsinki, en 1964, y en sus posteriores revisiones de 1975,1983,1989 y 1996.

Al mismo tiempo, en la última década surgió lanecesidad de facilitar la aceptación mutua de datos obte-nidos en los ensayos clínicos, aunque éstos fueran reali-zados en diferentes jurisdicciones, con el objeto de evitarrepeticiones inútiles. Esta situación llevó a los organis-mos internacionales a armonizar las normas de buenasprácticas en investigación clínica. Así surgió la InternationalConference on Harmonization (ICH), mediante la cual laComunidad Europea, los EEUU y Japón han producidoun conjunto de guías que unifican criterios sobre el tema.Las guías fueron desarrolladas considerando estándaresde buenas prácticas clínicas en los países menciona-dos, a los que se agregaron aportes de representantesde Canadá, Australia, los países nórdicos y la Organiza-ción Mundial de la Salud (OMS).

La realización de estudios clínicos en América

Latina, así como en el resto del mundo, debe seguir es-trictos principios éticos y científicos. Si bien la región delas Américas representa un conjunto poblacional con di-ferencias étnicas, culturales y de desarrollo, es necesarioque nuestra región adopte también requerimientos comu-nes para la realización de los estudios clínicos. Los prin-cipios que rigen la investigación científica en seres huma-nos son universales, por encima de cualquier diferenciaentre las personas. En consecuencia, los parámetros através de los cuales se desarrollan estudios clínicos en laregión deben ser, pues, armonizados entre los diferentespaíses.

En este sentido, la Conferencia Panamericanade Armonización de la Regulación Farmacéutica, realiza-da en 1997, recomendó revisar la situación de la investi-gación clínica con medicamentos y proponer criterios ar-monizados para las Américas. Por ese motivo, la reuniónrealizada en Buenos Aires en mayo pasado tuvo dos ob-jetivos fundamentales: estudiar la situación de los estu-dios clínicos en América Latina y elaborar un documentoque promueva y facilite criterios arrnonizados en buenasprácticas de investigación clínica en la región.

Durante esas jornadas, los principales tópicosdesarrollados fueron:

- Normas generales de aplicación y alcances enla autorización de estudios clínicos farmacológicos porparte de los entes regulatorios.

- Consenso y definición de las responsabilidadesde los diferentes participantes de la investigación clínica.En este sentido, se definieron las responsabilidades delinvestigador y del patrocinador, así como normas paramonitoreo, auditoría e inspección.

- Consenso y establecimiento de normas para laconstitución, función y responsabilidades de los Comitésde Etica.

- Consenso y establecimiento de los parámetrosque debe contemplar el consentimiento informado de lossujetos del estudio.

- Consenso y establecimiento de normas acercadel protocolo del estudio clínico y de las enmiendas reali-zadas al mismo.

La propuesta de normas armonizadas que ha surgido dela reunión constituye, sin lugar a dudas, un avance signi-ficativo en el desarrollo de las buenas prácticas de inves-tigación clínica en la región y en la garantía de aplicaciónde principios científicos y éticos. Es, a la vez, un pasofundamental para lograr un nivel compatible en un todocon las mejores normas internacionales de calidad.

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PROGRAMA DE AUDITORÍAS E INSPECCIONES DE LA ANMAT: SUS ESTRATEGIAS

(Extractado del Workshop Internacional de Auditorías e Inspecciones en Estudios Clínicos)

Para una mejor interpretación del relato, es oportuno aclarar algunos términos y sinonimias

1. Autoridad reguladora = autoridad sanitaria = ANMAT Y FDA.2. Buenas prácticas de investigación clínica = Good Clinical Practice = GCP.3. Auditoría al patrocinador = inspección por parte de la ANMAT y de la FDA.4. Procedimientos escritos = técnicas operacionales = procedimientos operativos estándares = SOP.SOP:conjunto de instrucciones escritas y detalladas que dan uniformidad en la realización de una función espe-cífica.Constituyen las GCP del patrocinador.5. Patrocinador = sponsor. Puede ser público o privado.6. Auditoría del patrocinador = monitoreo del patrocinador.7. ICH guidelines = GCP determinadas por la Conferencia Internacional de Armonización (17.01.1997).8. CRO = contract research organization = organización de investigación por contrato.9. Control de Calidad (QC): es un sistema destinado a mantener y verificar el cumplimiento de los estándaresAceptados en la producción de productos, inspeccionando muestras durante el proceso mismo.10. Aseguramiento de la Calidad (QA): es un sistema que verifica que los procedimientos y registros de unensayo o producto cumplan con las especificaciones (GCP) establecidas por el patrocinador o la autoridadreguladora.11. Monitor = auditor enviado por el patrocinador.12. Inspector = auditor enviado por la agencia reguladora sanitaria.

¿Qué es una auditoría?Es un examen sistemático e independiente de las ac-tividades y documentos de un experimento clínico. Tie-ne la finalidad de determinar las actividades realizadasy de controlar si los datos fueron registrados, analiza-dos e informados según lo establece el protocolo auto-rizado, siguiendo las Buenas Prácticas de Investiga-ción Clínica (GCP), los estándares operacionales (SOP)y las normas respectivas emitidas por la ANMAT.

¿Por qué el patrocinador debe auditar los centrosparticipantes?Porque provee un nivel independiente de seguridad enel cumplimiento de las normas legales de la ANMAT,reduciendo el riesgo de obtener datos inútiles o adulte-rados.

Propósito de la auditoria1. Evaluar el cumplimiento de las normas regulatorias(Disp. ANMAT 5330/97).2. Establecer la integridad de los datos.3. Promover la instrucción y el entrenamiento de losoperadores.

Propósitos de una Auditoria de Aseguramiento dela Calidad1.Verificar la integridad de los datos.2.Asegurar la validez de los datos.3.Verificar el cumplimiento de las GCP.4.Instruir y preparar al centro participante para la ins-

pección de la agencia regulatoria.

La auditoría debe ser planificada, y para ello esnecesario:1. Determinar si será sistémica o en terreno.2. Revisar minuciosamente el protocolo aprobado paraese ensayo.3. Revisar el plan de monitoreo.4. Redactar el plan de auditoría.5. Que finalice con la elaboración de un informe de losauditores.

Focos de la Auditoria/InspeccionesLa atención se centrará en:1. Auditoría del protocolo.2. Auditoría del centro médico.3. Auditoria del lugar del ensayo.4. Auditoria de los datos.

Tipos deAuditorías/lnspecciones1. De los contratados: Contract Research Organization(CRO), laboratorios clínicos.2. De los datos: verificación in situ de los datos crudos.3. Del sistema o interna: verifica el cumplimiento de losestándares operacionales.4. De los informes: verifica los datos crudos, elabora-dos, listados y tablas.

La Auditoria QA en el Centro Médico debe:1. Verificar el foco o lugar donde se generan los datos.

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2. Verificar el resguardo de los derechos de los pacien-tes.

Requisitos del patrocinador y de la autoridad sani-taria para las auditorías/inspecciones

1. El patrocinador deberá montar, en el lugar de produc-ción de los datos, procedimientos que aseguren que losdatos son recolectados con precisión y que reflejan losestudios efectuados.2. La agencia sanitaria debe efectuar procedimientos queconstaten que el patrocinador recoge exactamente losdatos producidos.

El patrocinador ejercerá una vigilancia (monitoreo) fre-cuente sobre los centros médicos. Para ello, losmonitores deben estar familiarizados con el fármaco enestudio, el protocolo, el consentimiento informado, lasGCP, las SOP, y las normas de la autoridad reguladora(ICH). Las auditorías deben ser conducidas siguiendolos procedimientos escritos propuestos de antemano porel patrocinador (SPO), los cuales, obviamente, respeta-rán las normas ICH. Esto requiere que el patrocinadordesarrolle las SOP, que entrene personal en ellas, quelas implemente, que asegure el acatamiento a los pro-cedimientos establecidos y que verifique su cumplimiento.

La agencia reguladora está facultada para ejercer la vigi-lancia del cumplimiento de los SOP en los centros par-ticipantes. Para ello, el inspector contará con una copiade las SOP que posee el monitor, ya que la inspeccióncomprende una comparación de las prácticas y procedi-mientos que sigue el investigador clínico con las aproba-das en el expediente de la solicitud de autorización delensayo clínico. Esto está respaldado por las respecti-vas declaraciones juradas que oportunamente debieronpresentar el patrocinador, el investigador y los co-inves-tigadores de que cumplirán las GCP, la Disposición 5330/97 y la Declaración de Helsinski.

El incumplimiento de estas obligaciones puede derivaren sumarios y eventuales instruidos por la autoridad sa-nitaria, tanto al patrocinador como a los monitores, CRO,investigadores y comité de ética que aprobaron el ensa-yo.

La ANMAT realiza inspecciones de rutina orientadas averificar la buena marcha del ensayo clínico, compro-bando los datos claves y los procedimientos realizadosen el centro médico. En ocasiones se efectúan inspec-ciones con causa, orientadas a auditar al investigador ysugeridas por la sospecha de posibles violaciones al pro-tocolo.La actividad de la ANMAT en este terreno muestraque su equipo, compuesto por 5 inspectores, realizó 26inspecciones de rutina y 2 con causa. A solicitud de laJusticia, se efectuaron 120 visitas solicitadas por la Fis-calía Judicial y se auditaron 137 historias clínicas coninforme pormenorizado.

Clasificadas acorde al grupo terapéutico en estudio, serealizaron 10 inspecciones en cardiovasculares, 8 enneuropsiquiátricos, 7 en infectológicos y 3 en oncología.De todas ellas, en el 39% (11) se verificó cumplimientoperfecto, mientras que en el 53% (15) se hallaron defi-ciencias en indicadores de acción voluntaria y en el 8%(2) se encontraron fallas en indicadores de acción obli-gatoria.

Las deficiencias más comunes constatadas fueron lafalta de cumplimiento estricto del protocolo, un inade-cuado registro de los datos en las historias clínicas oformularios específicos, un deficiente recuento y resguar-do de las drogas del ensayo, una inapropiada comunica-ción de efectos adversos, el uso de medicaciones con-comitantes no autorizadas, la poca colaboración delcentro médico y, lamentablemente, en algunos casostambién fraudes.

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Los gráficos presentan la actividad de investigación en farmacología clínica autorizada y acreditada por laANMAT. La misma se agrupó de acuerdo a la fase de investigación a desarrollar (gráfico 1), al patrocinante(gráfico 2), y al grupo terapéutico (gráfico 3).

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VERIFICACIÓN DE LOS DATOS FUENTES (Source Data Verification -SDV-)

Autora: Dra Alicia Arabehety

DefinicionesDatos fuente: es toda la información en los regis-

tros originales (o copias originales) de los hallazgos clí-nicos, observaciones u otras actividades que son nece-sarias en un ensayo clínico para su reconstrucción yevaluación (International Conference on Harmonization -ICH-, Guidelines, Sección 1.51).

Los datos fuente están contenidos en losDocumentos fuente.

Documentos fuente:Son los documentos originales, datos y registros,

tales como la historia clínica del hospital, fichas, carti-llas diarias de los pacientes, registros de farmacia y deenfermería, radiología, microfilms, archivos de adminis-tración, y todo otro registro donde se encuentre una ano-tación relativa al paciente y pertinente al estudio.

Acceso a los documentos fuentePara auditar o realizar una inspección sobre los

documentos fuente, se debe obtener el permiso corres-pondiente que permita acceder, revisar y copiar los re-gistros y reportes, siempre y cuando la confidencialidadsea mantenida por las partes. Para ello, se determinaque es responsabilidad del patrocinador llegar a un acuer-do con todas las partes involucradas, a fin de asegurar-se un acceso directo a todos los documentos relaciona-dos con el estudio, para que éstos puedan sermonitorizados y auditados por todas las partes (ICHGuideline, Sección 1.5.2).

El acceso directo a los datos y documentos fuen-te deberá estar especificado por escrito en el protocoloy en otros acuerdos escritos con los comités de Docen-cia e Investigación, los investigadores y la institución(ICH Guideline, Sección 6.10).

Estos documentos deberán retenerse hasta dosaños después de la obtención del certificado decomercialización en las regiones ICH, o hasta que ha-yan transcurrido al menos dos años desde ladiscontinuación formal del desarrollo clínico (ICHGuideline Sección 4.9.5).

Monitoreo de estudios vs SDV durante una inspec-ción/auditoría: las auditorias/inspecciones son utiliza-das para evaluar la adherencia a las GCP, mediante laevaluación de dos aspectos claves de un estudio clíni-co: la adhesión a las leyes locales y guías internaciona-les, y la confiabilidad y seguridad de los datos obtenidosy consignados en las CRF. Para alcanzar un estándaraceptable de calidad, ambos aspectos deberán ser juz-gados como satisfactorios por un auditor inspector.

Debido a que una auditoría/inspección es, más que uncontrol de calidad (quality control), un proceso de eva-luación de calidad (quality assurance), cuando se de-tecten errores no será posible tomar acciones correctivas,ya que esta última es una función del monitor del estu-dio. En otras palabras, es obligación del auditor/inspec-tor señalar las deficiencias notadas al monitor, a fin deque éste realice el seguimiento adecuado de las accio-nes correctivas.

¿Cuanta SDV se necesita?Dependiendo del tipo y fase del estudio clínico, de laexperiencia del/de los centros, y de algunos otros facto-res, se podrá analizar el 100% de los datos o bien reali-zar un muestreo. Esto deberá ser definido con anteriori-dad, ya que no todas las variables consignadas en lasCRF tienen igual peso a la hora de sacar conclusiones uobtener resultados.De este modo, se pueden elegir aquellas variables cla-ves de las CRF, como los puntos finales del estudio loseventos adversos serios, o aquellas críticas como elconsentimiento informado, los criterios de inclusión yexclusión, etc. Además, es recomendable que, a fin decomprobar la calidad de los datos, se seleccionen otrasvariables.

ConclusionesA fin de sacar conclusiones válidas de una SDV

se deberá:- Utilizar una metodología adecuada. Si se elige

realizar un muestreo, se deberá emplear un plan quepermita identificar tendencias en la recolección de datoso la tendencia de errores.

-Estar prevenido en cuanto a:*las diferencias en el lenguaje empleado (el mis-

mo hecho o dato puede no significar lo mismo para elmédico o el auditor/inspector).

*las diferencias en cuanto a las prácticas médi-cas en los distintos lugares.

- Asimismo, es necesario estar preparado paraentender las diferentes convenciones entre los datos delas Contract Research Organization (CRO)/Patrocinador.

Fuentes- ICH Guidelines for GCP (1996).- The ICH GCP guideline: a major step forward? GCJournal3 (4) Sl 20, 1996.- Quality in trials: Quality and the investigator GCP Journal 4(1) 12-15; 1997.- Evaluation of safety and tolerability GCP Journal 5 (6), 37;1998.- Assessing quality assurance audits using «Metrics». GCPJournal 4 (4); 33-35; 1997.

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FICHA FARMACOLOGICA - RALOXIFENO

Traducción: Farm. Vanesa A. Martínez

CategoríaModulador selectivo del receptor de estrógenos. Profi-laxis de la osteoporosis.

IndicacionesProfilaxis de la osteoporosis postmenopáusica.Raloxifeno está indicado para la prevención de laosteoporosis en mujeres postmenopáusicas.Los efectos sobre el riesgo de fractura todavía no sonconocidos. La seguridad de raloxifeno en mujerespostmenopáusicas no ha sido establecida, y su uso noestá recomendado.El empleo de estrógenos en la terapia hormonal ovárica(OTH) con raloxifeno no ha sido estudiado, y por lo tan-to su uso concurrente no está recomendado.La seguridad y la eficacia del raloxifeno no han sidoestudiadas en hombres.

ContraindicacionesRaloxifeno no es efectivo en la reducción de flashes decalor o enrojecimiento por deficiencia de estrógenos,como ocurre durante la menopausia.

Farmacología/Farmacocinética

Mecanismo de acciónModulador selectivo del receptor de estrógenos.Raloxifeno actúa como un ligando para el receptor deestrógenos. Dependiendo del tejido, de los subtipos dereceptores de estrógenos y de las proteínas celularesdisponibles, puede causar una reacción agonista o an-tagonista estrogénica, o no causar ningún cambio apa-rente en la expresión genética del tejido.

Profilaxis de osteoporosisRaloxifeno posee efectos semejantes al estrógeno so-bre el metabolismo del tejido óseo, y reduce la resor-ción ósea y el recambio total del tejido óseo.Estos efectos se manifiestan a través de la reducciónde marcadores a nivel sérico y urinario, como se de-mostró por medio de estudios cinéticos de calcioradioactivo.

Otras acciones y efectosRaloxifeno posee efectos semejantes al estrógeno so-bre el metabolismo de los lípidos, por disminuir los ni-veles de colesterol total sérico y lipoproteínas de bajadensidad (LDL), pero no posee efectos sobre elcolesterol HDL y los triglicéridos.

Raloxifeno no tiene efectos semejantes al estrógenoen el tejido uterino y mamario, tales como proliferaciónendometrial, crecimiento mamario o dolor mamario.

AbsorciónRaloxifeno se absorbe rápidamente después de su ad-ministración por vía oral. Aproximadamente el 60% dela dosis oral resulta absorbida, pero la conjugaciónglucurónica presistémica es más extensa. Labiodisponibilidad absoluta es del 2 %.

Unión a proteínas plasmáticasRaloxifeno y los conjugados glucurónidos están alta-mente unidos a las proteínas plasmáticas, albúmina yglicoproteínas alfa 1, pero no a la globulina de unión aesteroides sexuales.

BiotransformaciónMetabolismo de primer paso extensivo hacia los conju-gados glucurónicos.

EliminaciónRaloxifeno se excreta primariamente en las heces. Un0.2% se excreta sin cambios en la orina, y un 6% seelimina en la orina como conjugado glucurónico.

Precauciones a considerar

Embarazo y reproducciónEl uso de raloxifeno no está recomendado durante elembarazo.FDA. Categoría X.

LactanciaNo se ha demostrado si raloxifeno se distribuye en laleche materna. Sin embargo, su empleo durante la lac-tancia no se recomienda.

GeriátricosEstudios apropiados realizados hasta la fecha no handemostrado problemas específicos en pacientesgeriátricos, que limitarían la utilidad de raloxifeno en laedad avanzada.

QuirúrgicosRaloxifeno debe ser discontinuado por lo menos 72 hs.antes de planificar una prolongada inmovilidad (despuésde una cirugía o reposo prolongado), debido a queincrementa el riesgo de sucesos tromboembólicosvenosos.

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Boletín para Profesionales

Interacciones con drogasCombinaciones conteniendo alguna de las siguientesmedicaciones, dependiendo de la cantidad presente,pueden interaccionar con la medicación:

-Colesteramina: reduce la absorción y el circuitoenterohepático del raloxifeno en un 60%.-Estrógenos sistémicos.-Drogas altamente unidas a proteínas plasmáticas:clorfibrato, diazepam, diazoxido, ibuprofeno,indometacina, naproxeno.-Warfarina: se han observado disminuciones en el tiempode la protrombina en un 10% en estudios de dosis sim-ples. Si se proporciona en forma concurrente con lawarfarina, deberá monitorearse el tiempo de protrombina.

Consideraciones médicas. Contraindicaciones.Excepto bajo circunstancias especiales, la medicaciónno debe ser utilizada cuando se presenten los siguien-tes problemas médicos:Desórdenes tromboembólicos activos o historia detromboembolismo venoso profundo, embolia pulmonary trombosis de la vena central de la retina.

Balance riesgo-beneficio debe ser consideradoante la existencia de los siguientes problemasmédicos:

-Falla congestiva cardíaca.-Neoplasia.-Otras condiciones que incrementen el riesgotromboembólico como:*Disfunción hepática: puede incrementar la concentra-ción plasmática de raloxifeno. En pacientes con cirrosisclasificada como Clase A Child-Pughlas, las concen-traciones de raloxifeno en plasma fueron aproximada-mente 2.5 veces mayores que en los controles, ycorrelacionaron con las concentraciones de bilirrubinatotal. Su seguridad y eficacia en pacientes con funciónhepática severa no ha sido evaluada.*Sensibilidad al raloxifeno.

Efectos adversos

Indicaciones que necesitan de atención médica:

Incidencias menos frecuentes:Dolor de pecho, cistitis o infección del tracto urinario,desórdenes endometriales, fiebre, septicemia, sinusi-tis, faringitis, edema peritoneal, calambres en miem-bros inferiores, rash cutáneo, vaginitis.

Incidencias más frecuentes:

Gastroenteritis, laringitis, dolor de cabeza, migrañas,neumonía.

Incidencias rarasTromboembolismo o formación de trombos.

Información general

Debido al aumento del riesgo de eventostromboembólicos venosos, el raloxifeno debe serdiscontinuado por lo menos 72 horas antes de una ci-rugía o durante un reposo prolongado o inmovilización,durante una recuperación postquirúrgica o durante unlargo viaje, cuando la movilidad no es posible.La medicación debe ser reanudada únicamente des-pués de que el paciente vuelva a deambular.

- Si existe posibilidad o sospecha de embarazo, la pa-ciente debe detener el uso de la medicación ycontactarse inmediatamente con el médico.

- Puesto que el raloxifeno no tiene, como los estrógenos,acción para estimular el útero o las mamas, durante laterapia con esta droga las pacientes deben informarsucesos como sangrado vaginal, dolor o crecimientomamario e hinchazón de manos o pies.

- Cuando la ingesta en la dieta sea insuficiente, lossuplementos con calcio deben ser considerados comouna medida preventiva adicional.

Formas FarmacéuticasRaloxifeno hidroclorhidrato. Tabletas.

Dosis adulta usual y dosis geriátrica usualProfilaxis de la osteoporosis: oral 60 mg., una vez aldía.

Envase y conservaciónConservar preferentemente entre 20 y 25º C.

La ANMAT ha aprobado hasta la fecha ocho productosconteniendo raloxifeno como único principio activo, bajola forma farmacéutica de comprimidos recubiertos enconcentraciones de 60 mg.

Nota: Raloxifeno se conoce también como keoxiofenohidrocloride.

Bibliografía:USP DI 19th Edition pag. 2456.

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