Evidencia actual de los mecanismos de protección de la célula β

asociado a Vitamina D

Alberto Quintanilla ValentínHospital Loayza

Noruega 2000

Hígado bacalao durante la gestación

5/79; 182/865

Stene LC↓ 70%

EURODIAB Suplemento vitamina D

548/820; 1740/2335

↓ 33% EURODIAB

Hígado de bacalao durante la infancia temprana

Noruega 2003

↓ 26% Stene LC

↓ 69% Tenconi MT159/318Suplemento vitamina D

Italia 2007

99/400; 369/1206

• Reducción de (de los cuatro estudios cc)

Zipitis CS. Arch Dis Child 2008;93:512–517

29%

Latitud y DM1

Mohr SB. The association between ultraviolet B irradiance, vitamin D status and incidence rates of type 1 diabetes in 51 regions worldwide Diabetologia (2008) 51:1391–1398

Vitamina D y DM1

• En ratones NOD la deficiencia de vitamina D acelera la aparición DM1

Giulietti A, 2004 Vitamin D deficiencyin early life accelerates type 1 diabetes in non-obese diabetic mice. Diabetologia 47:451–462

Vitamina D y Autoinmunidad

• VDR:– Linfocitos T CD4/CD8– CPA (macrófagos, CD)– Linfocitos B (*)

• Células inmunes: expresan 1 α hidroxilasa y su regulación es vía IFN γ, TLR (Receptor Toll Like) [**].

(*) Veldman CM. Expresión of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor in the immune system. Arch Biochem Biophys 2000;374:334-8(**) Hewison M 2007 Extra-renal 1-hydroxylase in human health and disease. J Steroid Biochem Mol Biol 103:316–321

Vitamina D y Autoinmunidad

• 24 hidroxilasa.• STAT1 α interfiere con DBD lo que conlleva a

alteración en la expresión de 24 hidroxilasa.

Vidal M. 2002 Stat1-vitamin D receptor interactions antagonize 1,25-dihydroxyvitamin D transcriptional activity and enhance stat1-mediated transcription. Mol Cell Biol 22:2777–2787

Bouillon R. Vitamin D and Human Health: Lessons from Vitamin D Receptor Null Mice. Endocrine Reviews 2008 29(6):726–776

Vitamina D y Autoinmunidad

• VitD/VDR:– ↑ TNF α (*)

– ↑ Proteína antimicrobiana Calecidina (CAMP)– ↓ IFN γ (**)

– ↓ GM – CSF (***)– Interfiere con la señalización:

• NFAT• NFkB• AP1

(*) Hakim I. 2003 J Cell Biochem 88:986–998(**) Cippitelli M, 1998 Eur J Immunol 28:3017–3030

(***) Towers TL. 1998 J Biol Chem 273:10338–10348

1α,25(OH)2D3

Mathieu C, Badenhoop K 2005 Vitamin D and type 1 diabetes mellitus: state of the art. Trends Endocrinol Metab 16:261–266

Vitamina D y Autoinmunidad

• Alteración en NFkB provoca la ↓ de IL8/IL12.• IL12 es esencial para la maduración de las CD.

Cantorna M. Vitamin D and autoimmunity: Is vitamin D status an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence? Proc Soc Exp Biol Med 2000;223(3):230-3

Th2

Th1

1α,25(OH)2D3

Th2

Th1

1α,25(OH)2D3

Mathieu C, Badenhoop K 2005 Vitamin D and type 1 diabetes mellitus: state of the art. Trends Endocrinol Metab 16:261–266

Polimorfismos VDR

• VDR: 12q13.11• FokI, BsmI, ApaI, TaqI• En DM1 no hay evidencia concreta

– Uruguay (FokI 30/36) [*]– Brasil (-) [**]– Portugal (-) [***]

(*) Mimbacas A. Genetics and Molecular Research 6 (3): 534-542 (2007)(**) Mory DB. Human Immunology (2009) in press

(***) Lemos MC. Human Immunology (2008) 69, 134–138

Polimorfismos

• Asociación estadística en polimorfismos de 1 α hidroxilasa (CYP27B1) y 25 hidroxilasa (CYP2R1).

Bailey R, 2007 Association of the vitamin D metabolism gene CYP27B1 with type 1 diabetes. Diabetes 56:2616 – 2621

VDR (-)

• ↑ Th1 → IFN γ• Predominancia Th1.

Bouillon R. Vitamin D and Human Health: Lessons from Vitamin D Receptor Null Mice. Endocrine Reviews 2008 29(6):726–776

Deficiencia VitD

• DM1.• Estacionalidad.• NOD + déficit VitD: evolución más temprana

DM1

Danescu LG et al.Vitamin D and diabetes mellitus . Endocrine (2009) 35:11–17

Deficiencia VitD

• Afecta la quimiotaxis de los macrófagos (pej. destrucción de células β).

• Inflamación de las células β.

Danescu LG et al.Vitamin D and diabetes mellitus . Endocrine (2009) 35:11–17

VitD

• Puede producir:– Hipercalcemia– Hipercalciuria– Nefrocalcinosis

• Restaura la supresión defectuosa de Linfocitos Tr

• ↑ Clereance células T autorreactivas (apoptosis).

VitD

• Análogos de VitD se han estudiado para prevenir la destrucción inmune de las células β.

• Trasplante singénico en NOD + análogos VitD mostraron protección contra la recurrencia de DM1

Gregori S. 2002 A 1,25-dihydroxyvitamin D(3) analog enhances regulatory T-cells and arrests autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes51:1367–1374

VitD

• Calcitriol demuestra un efecto protector en la disfunción y apoptosis de la célula β inducida por citokinas en períodos de incubación que van desde 48 – 72 horas (*), períodos más cortos no muestran tal efecto (**)

(*) Riachy R 2001 Beneficial effect of 1,25dihydroxyvitamin D3 on cytokine-treated human pancreatic islets J Endocrinol 169:161-168 (**) Mauricio D Effect of steroidal hormones on interleukin-1 action on rat islets.p A80 (Abstract)

VitD y DM2

• Obesidad y DM2 déficit → VitD• Estudio con suplemento de VitD/Ca reporto

reducción de DM2 33%

A.T. McGill, J.M. Stewart, F.E. Lithander, C.M. Strik, S.D. Poppitt, Nutr. J. 7, 4 (2008)Pittas AG, 2006 Vitamin D and calcium intake in relation to type 2 diabetes in women. Diabetes Care 29:650–656

Vitamina D y homeostasis de Glucosa

• En humanos se ha observado reducción de la secreción de insulina en el déficit de vitamina D, mientras que su restauración la restablece

Boucher BJ 1995 Glucose intolerance and impairment of insulin secretion in relation to vitamin D deficiency in east London Asians. Diabetologia 38:1239–1245Norman AW. 1980 Vitamin D deficiency inhibits pancreatic secretion of insulin. Science 209: 823–825

Vitamina D y homeostasis de Glucosa

• El calcio y la regulación de su flujo intracelular son esenciales para la secreción de insulina.

• VDR esta presente en las células β

(*) Lee S.1994 1,25-DihydroxyvitaminD3 and pancreatic -cell function: vitamin D receptors, gene expression, and insulin secretion. Endocrinology 134:1602–1610

Vitamina D y homeostasis de Glucosa

• Disturbios en la señalización de vitamina D pueden comprometer la capacidad de la célula ß a responder en situaciones de mayor demanda de insulina (DM, ITG)

• No se ha encontrado un mecanismo de acción que explique protección de vitamina D en DM2

Zeitz U 2003 Impaired insulin secretory capacity in mice lacking a functional vitamin D receptor. FASEB J 17:509–511

Conclusiones• El déficit de vitamina D esta asociado a DM

autoinmune• La disminución del efecto citotoxico de los

linfocitos Th1 es el probable mecanismo de protección por vitamina D

• El suplemento de vitamina D protege de DM autoinmune