Artículos de revisión

Instituto de Hematología e Inmunología

VITAMINA B12: METABOLISMO Y ASPECTOS CLÍNICOSDE SU DEFICIENCIA

Lic. Mariela Forrellat Barrios, Lic. Irma Gómis Hernández y Dra. HortensiaGautier du Défaix Gómez

RESUMEN

Se hace una revisión sobre el metabolismo de la vitamina B12, su estructuraquímica, fuentes dietéticas y requerimientos en los diferentes grupos de edades,así como su absorción y distribución en el organismo. Se explica además lafunción metabólica de las cobalaminas y su papel en la etiología de las anemiasmegaloblásticas, así como las causas de deficiencia de esta vitamina y sutratamiento.

Descriptores DeCS: VITAMINA B12

/metabolismo; DEFICIENCIA DEVITAMINA B 12; ANEMIA MEGALOBLASTICA/etiología.

Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1999;15(3):159-74

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Bajo el nombre de anemias megablásticas se agrupan una serie desórdenes que se caracterizan por apariencia morfológica característica sangre periférica y/o en médula ósea,1 queson el resultado de una síntesis de Dinterrumpida con una síntesis de RNAproteínas normales, lo cual se reflemorfológicamente como disociaciónasincronía núcleo-citoplasmática.

El ciclo celular normal consta de userie de eventos coordinados de síntde DNA,RNA y proteínas, donde una fade reposo (R) es seguida por una rápduplicación del DNA celular en la fase síntesis (S), posteriormente por la mitosla división en 2 células. En un momendado, la mayoría de las células tienvalores de DNA de 2N y sólo unas poctienen valores de 4N(donde N es la canti

159

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de DNA en los genomas haploides). Econtraste, la mayoría de las células megloblásticas no están en reposo y involucran en vano en la duplicación dDNA al producirse una retención en faseEsto hace que haya un elevado porcentde células con valores de DNA de 2 a 4debido al retraso en la división celular. Eaumento en el contenido de DNA en lacélulas megaloblásticas se expresa morlógicamente como núcleos grandesinmaduros con cromatina laxa, mientras qla síntesis de RNA y proteínas aparetemente no afectada origina células con citoplasma abundante y maduro, que como resultado un volumen celulaaumentado.2

Esta descoordinación del ciclo celulaafecta a todas las líneas hematopoyéticasí la leucopenia y la trombocitopen

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pueden estar presentes acompañandoanemia. Por otra parte, pueden presentprocesos megaloblásticos sin anemia, lo que se puede plantear que el térmanemia megaloblástica no es del toacertado.3

Las causas de la megaloblastosis numerosas, pero aproximadamente e95 % de los casos son el resultado de deficiencia de ácido fólico, vitamina B

12 o

ambos. Nuestro objetivo fue tratar resumir los conocimientos actuales acede las anemias megaloblásticas debiddeficiencia de cobalaminas.

ESTRUCTURA QUÍMICA

El término cobalamina se refiere a ufamilia de compuestos con una estructdeterminada. La vitamina B

12 es una

cobalamina (PM 1,355) que resulta deunión asimétrica de 4 anillos pirrólico

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formando un grupo macrocíclico casi plan(núcleo corrina) en torno a un átomo centde cobalto (Co). El anillo corrina es parecidal anillo porfirínico y se diferencia de éstpor el carácter asimétrico de las unionentre los grupos pirrólicos.

En esta estructura, el Co poseevalencias de coordinación, 4 de las cuaestablecen enlace covalente con lcorrespondientes nitrógenos (N) de loanillos pirrólicos. La quinta valencia dcoordinación se halla siempre unida a seudonucleótido complejo, el 5,dimetilbencimidazol, casi perpendicular anúcleo y la sexta valencia al unirse diferentes radicales origina los diversoderivados de la cobalamina (fig. 1, tabla 1

La hidroxicobalamina y lacianocobalamina (vitamina B

12) son formas

no fisiológicas de la cobalamina; en organismo se transforman de formespontánea en metil y 5' desoxiadenosil qson las formas fisiológicamente activas

FIG. 1. Estructura de lavitamina B

12.

Co+

N

N

N

N

N

BC

C

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RR

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NucleótidobenzimIdazólico

Núcleo corrina

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TABLA 1. Derivados de la cobalamina

Radical Nombre del derivado

CN- (ciano) CianocobalaminaOH- (hidroxilo) HidroxicobalaminaCH

3 (metilo) Metilcobalamina

5�desoxiadenosil Desoxiadenosilcobalamina

coenzimas de la vitamina B12

. Lacianocobalamina por exposición a la luz los agentes reductores pasa rápidamenla forma de hidroxicobalamina.4

La mayor parte de la vitamina B12 de las

células y el hígado se encuentra en mitocondrias en forma de 5desoxiadenosilcobalamina, mientras qumetilcobalamina es la principal forma cobalamina en el plasma, aunque pequecantidades de esta coenzima se pueencontrar en las células.5

En el plasma y otros órganos se hdetectado otros corrinoides que contienCo que no son cobalaminas, llamadanálogos por su semejanza estructural la vitamina, de la cual se diferencian palteraciones en el núcleo corrínico,2 quepueden ser separados de las cobalamen el laboratorio a partir de sus propiedacromatográficas y su pobre afinidad porfactor intrínseco gástrico. El significadbiológico de estos análogos de cobalamina no es bien conocido, aunqalgunos pueden ser inertes, otros puetener actividad coenzimática y otros stoxinas o inhibidores de la acción devitamina B

12.6

FUENTES DIETÉTICASY REQUERIMIENTOS

Aunque la vitamina B12 es sintetizada

activamente por un gran número bacterias intestinales que se hallan de mhabitual en el organismo humano,

161

a

s

s

aprovechamiento de ésta es mínimo, yala síntesis ocurre en sitios muy distaleslugar de absorción fisiológica de la vitamilo que determina que prácticamente entotalidad sea eliminada por las heces. Coproducto de esto, la vitamina B

12 debe se

necesariamente aportada por los alimencuya mayor fuente dietética se encueen las proteínas animales, ya que las frulos cereales y las verduras suelen carde B

12, a menos que estén contamina

con bacterias.5

Los alimentos más ricos en vitamiB

12(>10 µg/100 g de peso húmedo) son

vísceras como el hígado (reserva natulos riñones o el corazón de ovinosbovinos y los bivalvos como las almejalas ostras. Existen cantidades moderade vitamina B

12 (3 a 10 µg/ 100 g de pe

húmedo) en la leche en polvo desnataasí como en algunos pescados y mari(cangrejos, peces de roca, salmósardinas) y en la yema de huevo. En la cy otros pescados y mariscos (langolenguados, merluza, pez espada, atúquesos fermentados se encuentcantidades discretas de cobalamina (1 a 3/100 g de peso húmedo). Por su parteproductos lácteos líquidos y los quecremosos contienen menos de 1 µg/10de peso húmedo.7

En general la cobalamina no se destrpor la cocción, pero en condicionalcalinas y en presencia de vitamina C puperderse cierta cantidad de vitamina cuaésta se realiza a altas temperatuAsimismo, el procesamiento de la lecpuede provocar pérdidas considerablecobalamina (7 % por pasteurización de 2segundos y hasta 30 % por hervir de 2minutos), lo que hace que la leche resinsuficiente como fuente única de vitamB12.

8 Además, el 30 % de la vitamina B12 delos alimentos puede ser análogo de la colamina más que la vitamina nutricion

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mente activa o cobalamina unida a colofilinas (proteínas R), lo que puede limitarbiodisponibilidad (huevos y leche).9

Los requerimientos mínimos diarios vitamina B12 oscilan alrededor de los 2 µ(tabla 2), cantidad completamente cubiepor una alimentación mixta normal qucontenga entre 5 y 30 µg de cobalaminalos que se absorben de 1 a 5 µg.10 Elrequerimiento mínimo es la cantidad vitamina que cubre las necesidadprovocadas por las pérdidas diarias de éque se producen fundamentalmente poorina, las heces y las decamacioncutáneas y que son de 0,1 %/día (1,3 µ11

En el hombre, las reservas totalescobalaminas (2-5 mg, aproximadamentmg en el hígado) son mucho mayores los requerimientos diarios. Esto ha siinterpretado por los investigadores couna evidencia de reservas apropiadasfenómeno diseñado para proteger contrdeficiencia vitamínica.12 Se plantea que lareservas corporales son suficientes pcubrir los requerimientos diarios por uperíodo de 3 a 4 años después que sinstaurado un régimen de baja ingestmalabsorción de vitamina B12.

ABSORCIÓN

El tracto gastrointestinal humano esprovisto de un complejo sistema para

TABLA 2 Requerimientos diarios de cobalamina por grupode edades

Grupo de edades µg Vitamina B12/día

0-2,9 meses 0,3Lactantes 3-5,9 meses 0,4

6-11,9 meses 0,51-1,9 años 0,7

Niños 2-5,9 años 1,06-9,9 años 1,510 años o más 2,0

Adultos Hombre-mujer 2,0Mujer embarazada 2,5Mujer lactando 2,5

16

,

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absorción eficiente de las mínimcantidades de vitamina B

12 de la dieta, e

cual consta de 5 pasos:

– Liberación de las cobalaminas de alimentos.

– Unión de las cobalaminas y sus análopor las cobalofilinas del estómago.

– Digestión de las cobalofilinas en la paalta del intestino por las proteaspancreáticas con transferencsolamente de las cobalaminas al faintrínseco (FI).

– Adhesión del complejo vitamina B12

- FIal receptor específico en el íleon.

– Endocitosis y unión intracelular a transcobalamina II (TcII) (fig. 2).12

En el estómago la vitamina B12

esliberada del alimento por digestión péptiproceso esencial para la absorción norde ésta. Una vez liberadas del alimentocobalaminas y sus análogos son unidaslas cobalofilinas, también llamadhaptocorrinas o proteínas R, que sglicoproteínas de 66 KD de peso molecucon una elevada afinidad de unión al ácido de las secreciones gástricas. Eproteínas R constituyen un gruinmunológicamente relacionado compuepor un polipéptido simple variabsustituido con oligosacáridos que termincon diferentes cantidades de ácido siálSe encuentran en la leche, el plasmasaliva, el jugo gástrico y otros fluidocorporales13 y se plantea que sosintetizadas por los órganos que secretan14 y por los fagocitos,15 pero sonincapaces de promover la absorcintestinal de la vitamina B

12.

En el estómago además se producsecreción, por las células parietales fundus y el cardias, del FI, que es uglicoproteína termolábil, estable en mealcalino y resistente a la digesti

2

FIG. 2. Representación esquemática del metabolismo de la vitamina B12.

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proteolítica, que une cobalaminas con aafinidad (Ka=1010/mol) y especificidad (noune los análogos de la cobalamina). Esmonómero de aproximadamente 45 KDpeso molecular codificado por un gen encromosoma 11,16 compuesto aproximadamente por el 15 % de carbohidratounos 350 residuos aminoacídicos enporción proteica.12 Cuenta en su estructu

163

con 2 sitios específicos de unión: uno pala cobalamina, situado cerca del extremcarboxilo terminal y el segundo para ureceptor específico ileal, ubicado cerca dextremo amino terminal de la molécula.17 Enpresencia de cobalamina, 2 moléculas dmonómero se combinan rápidamente paformar un dímero que une 2 moléculas vitamina B

12. Cada miligramo de FI une

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aproximadamente 30 µg de cobalamina cantidad de esta proteína secretadiariamente es suficiente para unir de 480 µg de vitamina B

12.12

La secreción de FI está a cargo demismas células que producen al ácclorhídrico, por lo que es estimulada porpresencia de alimentos en el estómago,la gastrina e histamina, y se encuentra bcontrol vagal parcial. Además es inhibipor atropina y vagotomía, somatostatinpor bloqueadores del receptor H

2 de la

histamina como la cimetidina12 y elomeprazol. Cuando los complejos proteR- vitamina B

12 pasan al duodeno, so

expuestos a las proteasas pancreáticapH alcalino del intestino, la proteína R degradada y la vitamina B

12 es liberada de

complejo y se une al FI para formar complejo vitamina B

12-FI.3 Estos complejos

son muy resistentes a la digestión, poque transitan a través del intestino delgahasta llegar al íleon, que es el sitio absorción de la cobalamina, ya que enterocitos ileales son altamenespecíficos para esta función. Al alcanel íleon, los complejos vitamina B

12-FI

comienzan a unirse a receptores específde la membrana de las microvellosidadde la célula mucosa, proceso que se vera pH entre 6,4 y 8,4 y requiere la presende cationes divalentes, especialmente ca(Ca2+), pero no necesita energmetabólica.18 La presencia de estoreceptores aumenta en frecuenciaaproximarse al íleon terminal, siendo densidad máxima en la vecindad deválvula íleo- cecal. Este receptor consta2 subunidades y tiene una secuenaminoacídica muy semejante al FI, lo qsugiere un origen evolutivo por duplicacide genes.17

Posteriormente, el receptor unido complejo vitamina B

12-FI es internalizado

por endocitosis, pasando a los lisosom

16

r

l

donde después de un período de 4 a 5 hse libera la cobalamina. Las moléculasreceptores reciclan hacia lmicrovellosidades para la captación nuevos complejos vitamina B

12-FI. Por su

parte, la vitamina B12 libre en el citosol de

enterocito se une a la transcobalaminaglicoproteína de transporte que se encade su distribución a los tejidos y lohematíes, y pasa al sistema portal. Eproceso dura varias horas y el máximo dvitamina en sangre se alcanza apximadamente 8 horas después deingestión.12

Cuando llegan al intestino cantidadfisiológicas de vitamina B

12 el FI es

imprescindible para su absorción, pecuando alcanzan la luz intestinal grancantidades, dosis farmacológicas del orde 1 o más miligramos, la cobalamiatraviesa la barrera entérica por simdifusión y puede aparecer en sangre aque en el caso de la ingestión de cantidafisiológicas. Esta ventaja es utilizada individuos en los que se desee evitaempleo de la vía parenteral paraadministración del tratamiento.18

Como los folatos, la cobalaminparticipa en una circulación enterohepátEntre 0,5 y 9 µg de cobalamina ssecretados diariamente en la bilis unidouna proteína R. Estos complejcobalamina-proteína R son tratados enintestino exactamente igual que aqueque provienen del estómago, o seacobalamina es liberada por digestión dproteína R por las proteasas pancreáticentonces es tomada por el FI y reabsorbSe ha estimado que del 65 al 75 % decobalamina biliar es reabsorbida por emecanismo.19

Esta circulación enterohepática genun importante ahorro de vitamina B

12 y

permite comprender que cuando la carenes por una insuficiencia dietética pura

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déficit se manifiesta más tardíamente (en3 y 4 años).

METABOLISMO

Para ser útil a la célula, la cianocbalamina y la hidroxicobalamina deben sconvertidas en 5' desoxiadenosil metilcobalamina, las formas coenzmáticamente activas de la cobalamina. Ese logra por reducción y alquilación de lformas farmacológicas antes mencionad(fig. 2). La cianocobalamina y lahidroxicobalamina son primero reducidasCo2+ (cob(II)alamina) (fig. 2,[10]) porreductasas dependientes de NADPHNADH, que están presentes en lmitocondrias y los microsomas.20 Duranteesta reducción, el cianuro y el hidroxilo sodesplazados del metal. Una parte de cob(II) alaminas son reducidas en mitocondria a la forma intensamenreducida Co+ (cob(I)alamina) (fig. 2,[11]), lacual es alquilada por el ATP para formardesoxiadenosilcobalamina en una reaccen la que la porción 5' desoxiadenosil dATP es transferida a la cobalamina y losfosfatos son liberados como trifosfainorgánico (fig. 2,[12]). El resto de lacobalamina se une a la N5 metil-tetrahidrofolato-homocisteína mettransferasa citosólica, donde es converten metil cobalamina (fig. 2,[15 y 16]).21

Cualquier alteración en estos pasmetabólicos puede producir defectohereditarios del metabolismo de la vitamiB

12 caracterizados por homocistinuri

aciduria metil malónica o ambos.22

FUNCIONES METABÓLICAS

La vitamina B12

es esencial ennumerosas reacciones bioquímicas en

165

naturaleza, la mayoría de las cuales implicredistribución de hidrógenos (H) o dcarbonos (C), como por ejemplo:

− Reducción de ribonucleótidos (algunabacterias).

− Biosíntesis de la metionina(mamíferos− Isomerización del metilmalonato a

succinato (mamíferos).− Isomerización del βmetil aspartato a

glutamato(Clostridium tetanomor-phum).

− Conversión de aldehídos en diole(algunas bacterias).

De estas reacciones, sólo 2 ocurren los seres humanos. La primera es la síntedel aminoácido metionina a partir de lhomocisteína, reacción de especial interépues no sólo requiere metilcobalamina, sintambién folatos como coenzima(metiltetrahidrofolato) y la segunda es upaso en el catabolismo del propionato, conversión del metilmalonilCoA asuccinilCoa.5

METILACIÓN DE LA HOMOCISTEÍNAA METIONINA (FIG. 2 [16])

Esta reacción es catalizada por enzima N5 metiltetrahidrofolato-homo-cisteína metil transferasa que se haíntimamente relacionada con el metabolismdel ácido fólico y por lo tanto, con etransporte de unidades de carbono, puestá acoplada a la transformación de 5

metiltetrahidrofolato, forma circulante deácido fólico, en tetrahidrofolato. La formaactiva de la vitamina B

12 en esta reacción es

la metilcobalamina y su déficit condicionauna disminución del tetrahidrofolato o dcualquiera de sus formas activas intrcelulares, pero es especial del N5N10

metilentetrahidrofolato, cofactor fundamental en la síntesis de DNA.

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Luego, el déficit de cobalaminaproducirá una acumulación del folato forma de N5 metiltetrahidrofolato que aquedar atrapado no podrá ser reutilizaAsimismo, la acumulación de homocisteísería la causa de su eliminación urinarihomocistinuria.23

ISOMERIZACIÓN DELMETILMALONILCoA A SUCCINILCoA(FIG. 2 [13])

Esta reacción es de gran importanen la reutilización mitocondrial depropionilCoA, procedente de la oxidacióde ácidos grasos de cadena impar, paobtención de energía en forma de ATPtravés del ciclo de Krebs. Es catalizada la enzima metilmalonilCoA mutasa, queun homodímero de una subunidad deKD codificada por un gen en el cromosom6.24 En este caso, la vitamina B

12 interviene

en la forma de 5' desoxiadenosilcobalamque actúa como un transportadintermediario de hidrógeno (H).17

Su déficit metabólico produce acidosmetabólica con elevación del ácidmetilmalónico en sangre y orina, así cotambién de ácido propiónico. También ha señalado elevación en la eliminaciónácido acético en la orina, lo que seríaexpresión de un incremento en producción al desviarse el catabolismo ácido propiónico por una vía o caminalternativo.18

La relación entre las funciones de coenzimas de la vitamina B

12 y las

consecuencias metabólicas de la deficiende cobalaminas no ha sido del toestablecida, sin embargo, está claro que2 anormalidades principales observadapacientes con deficiencia de vitamina B

12

son la anemia megaloblástica y los defecdesmielinizantes del sistema nervio

16

.

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central (degeneración subaguda cobinada).

La anemia megaloblástica es desorden resultante de la interrupción esíntesis del DNA. Puesto que no se conolos pasos de la biosíntesis del DNA donse requiere cobalamina como cofactparece probable que la vitamina desempun papel indirecto en la misma. Para expleste fenómeno se han enunciado 2 htesis, de las cuales la más aceptada econocida como trampa de los folatosatrapamiento "metílico".25 Esta hipótesissostiene que la interrupción de la síntede DNA en la deficiencia de cobalamines secundaria al trastorno del metabolisde los folatos. Como consecuencia deinterrupción de la conversión dhomocisteína a metionina, el metilttrahidrofolato no puede ser convertidotetrahidrofolato eficientemente. El folacomienza a ser "atrapado" en la formametiltetrahidrofolato y se desarrolla udeficiencia de metilentetrahidrofolato, coenzima del tetrahidrofolato requerida pla síntesis del ácido timidílico.1,12

Se sugiere que el atrapamiento metípuede representar un mecanisdesarrollado para proteger al organismola deficiencia de metionina.26 La metioninaes un precursor de la S adenosil metion(SAM) que es necesario para cierreacciones de transmetilación en las quincluyen algunas que pueden ser esencpara el mantenimiento de la mielina.27 Laconcentración de SAM es regulada pretroalimentación negativa, la SAM inhibla conversión de metilentetrahidrofolatometiltetrahidrofolato, que es la coenzima folato que dona el grupo metilo a homocisteína para formar metioninMientras el suministro dietético seadecuado, la necesidad de sínteendógena de metionina es mínima y pmetiltetrahidrofolato es formado. Si ocur

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una deficiencia dietética de metionina,concentración de SAM disminuye y conversión de metilentetrahidrofolatometiltetrahidrofolato se acelera.28 Por estemecanismo la homocisteína es desviadmetionina, una vía alternativa que mantielas concentraciones esenciales de Scuando la metionina dietética esdeficiente. En la deficiencia de cobalaminocurre una respuesta semejante, peroeste caso el metiltetrahidrofolato no pueser utilizado, como resultado esmetabolito intermediario no sólo eatrapado, sino que también es sintetizde forma acelerada.

La biosíntesis de las purinas esdisminuida en la deficiencia de cobalaminy esta anormalidad puede también contriba una síntesis defectuosa del DNA.29 Tantoel atrapamiento del metiltetrahidrofolacomo la carencia de SAM contribuyen ainterrupción en la síntesis de purinas.

La otra teoría sugerida para explicamegaloblastosis es la hipótesis del "hamde formato". En ella se establece que codisminución en la producción de metionique ocurre en la deficiencia de vitamina

12

la generación de formato está disminuilo que se debe a que éste es formnormalmente por oxidación del grupo metde la metionina.30 Esta disminución en lgeneración del formato ocasiona descenso en la producción del 5

formiltetrahidrofolato que, según eshipótesis, es el sustrato de la enziconjugasa responsable de la poligtamatación del folato y de su retencicelular. Esto nos obligaría a considerar qlos bajos niveles de folato tisulaobservados en la deficiencia dcobalaminas no pueden deberse solama la interrupción de la desmetilación del 5

metiltetrahidrofolato, sino que puedreflejar una disminución en la produccide metionina, fuente de formato necesa

167

n

e

para producir el sustrato conjugable, 5

formiltetrahidrofolato.Ahora bien, puesto que las neuron

no se dividen, la interrupción de la síntede DNA no puede explicar ldesmielinización que ocurre en la deficiende vitamina B

12. Además, estas lesion

neurológicas no son aliviadas por la teracon folatos, en realidad ellas sprecipitadas o agravadas con etratamiento. Consecuentemente, el efesecundario de la deficiencia de cobalamisobre el metabolismo de los folatos puede explicar las anormalidadcaracterísticas de la deficiencia cobalaminas.12

Una hipótesis sugiere que desmielinización resulta de una deficientisular de SAM con el consecuente fallolas reacciones esenciales de trametilación27,29 que pueden ser importantpara la síntesis de la mielina en mucformas, por ejemplo, los 3 grupos metide la fosfatidilcolina (lecitina) son donadpor la SAM.

Esta hipótesis puede explicar por qalgunos pacientes deficientes cobalaminas presentan alteracionneurológicas y otros no, la variabilidapuede estar relacionada con la cantidametionina presente en la dieta junto concontenido de folatos.

Estas anormalidades también han satribuidas a alteraciones en la reacciónla metilmalonilCoA mutasa, pues se hdescrito defectos en los ácidos grasosla mielina en pacientes deficientes vitamina B

12, pero no se ha determinado a

el papel que desempeñan estas alteracien la desmielinización observada en espacientes.31

METABOLISMO NO ENZIMÁTICO

Es bien conocido que la hidroxicobalamina es un antídoto con a

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afinidad por el cianuro, que formcianocobalamina en una relación molar, plo que es posible que participe en eliminación de esta toxina en los serhumanos.32 El tabaco y ciertos alimentocomo frutas, frijoles y algunos tubérculocontienen cianuros que pudieran sneutralizados por las cobalaminas.

CAUSAS DE LA DEFICIENCIADE COBALAMINA

Existen múltiples causas de deficiencde vitamina B

12, ya que el fallo de cualquier

de los pasos del complejo proceso asimilación que sufren las cobalamindesde los alimentos hasta su utilizaciónnivel celular, ocasiona la interrupción déste y por lo tanto, la posibilidad potencde desarrollar una deficiencia dcobalaminas. Veremos a continuacióalgunas de las causas de deficienciavitamina B

12:

1. Insuficiencia dietética.– Vegetarianos estrictos o veganos.– Lactantes de madres vegetarianas

2. Desórdenes gástricos.– Ausencia de FI.– Anemia perniciosa (adulto y juvenil)– Anemia perniciosa congénita.– Desórdenes infiltrativos del estómago.

3. Desórdenes mixtos.– Enfermedad posgastrectomía.– Derivación gástrica.– Malabsorción de la cobalamina de l

alimentos.4. Desórdenes intestinales.

– Defectos luminales.– Sobrecrecimiento bacteriano del in

testino delgado.– Infestación por parásitos.– Síndrome de Zollinger-Ellison.– Insuficiencia pancreática.

5. Defectos ileales.– Enfermedad ileal.

16

l

– Resección ileal.– Malabsorción inducida por drogas– Malabsorción congénita de cobala

minas.6. Desórdenes del transporte plasmátic

– Déficit congénito de transcobalaminII.

– Déficit de proteína R.7. Desórdenes del metabolismo celular.

– Exposición al óxido nitroso.– Errores congénitos del metabolism

INSUFICIENCIA DIETÉTICA

La relación entre las reservas corporade cobalamina y sus requerimientos diarnormales es de aproximadamente 1000:1,lo que resulta difícil desarrollar undeficiencia de cobalaminas sobre la bade una dieta deficiente solamente. Nobstante, se ha descrito deficiencia de evitamina en individuos cuyas dietas tienmuchos años de carencia de alimentos rien vitamina B

12, como ocurre en los vegano

que evitan la carne, el pescado y todosproductos animales como la leche, lquesos y los huevos. Estas restricciodietéticas son usualmente voluntariasestán basadas en consideracionreligiosas, éticas o de salud. La ingestde vegetales, cereales y pan es muy bupero estos alimentos son fuentes mpobres de cobalaminas. No obstante, restricciones dietéticas tienen que sermuchos años para producir deficiencia cobalaminas.33

Los niños nacidos de madrevegetarianas estrictas tienen riesgo desarrollar una deficiencia de vitamina B

12,

pues el feto obtiene cobalaminpreferentemente de las reservas materEste riesgo aumenta si las madres continmucho tiempo con la lactancia matersolamente, con lo que limitan la diesubsecuente de los niños, pues como tie

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las reservas de cobalamina en el límiteleche materna será una fuente pobrecobalaminas.34

DESÓRDENES GÁSTRICOS

La causa más común de deficienciacobalaminas es una enfermedgastroenterológicamente definida cupatogénesis es la malabsorción resultade la pérdida de la secreción de FI enestómago.

En la anemia perniciosa clásica hsevera atrofia gástrica con aclorhidriasecreción de FI marcadamente disminuo totalmente perdida, producto de la atrode la mucosa. Estos pacientes preseademás fenómenos inmunológicos coanticuerpos anticélulas parietales y anti

La anemia perniciosa congénita se dal fallo en la secreción de FI, pero salteración del estómago y sólo en algupacientes se presenta hipoclorhidria. estos casos no se han descrito alteracioinmunológicas y la deficiencia dcobalaminas aparece en los primeros ade vida, aunque puede retrasarse hassegunda década o más.

DESÓRDENES MIXTOS

Después de una gastrectomía totadeficiencia de cobalaminas se desarroentre los 5 y 6 años posoperatorios, ya la operación remueve la fuente de FI. Sembargo, pocos pacientes muestran fradeficiencia de cobalaminas luego de ugastrectomía parcial, aunque se ha desque aproximadamente el 5 % tiene nivebajos de vitamina B

12 sérica y en mucho

de ellos hay disminución de la secreciónFI, que puede deberse a atrofia de la mucestomacal remanente.35

169

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Los pacientes con atrofia gástricaquellos que han sufrido una vagotomílos que toman antiácidos, absorbpobremente la cobalamina de los alimendebido a la disminución del ácido y pepsina, responsables de la liberaciónlas cobalaminas de los alimentos paraunión a las proteínas R, aún cuando tenFI adecuado para absorber la cobalamlibre.34

DESÓRDENES INTESTINALES

El estado de malabsorción de vitamB

12 con anemia megaloblástica produc

por estasis intestinal a partir de lesionanatómicas (estrechamiento, divertículanastomosis, asas ciegas) o interrupcióla motilidad (esclerodermia, amiloidosis),causado por la colonización del intestdelgado enfermo por bacterias que tomla cobalamina ingerida antes de que puser absorbida.36 En estos casos se preseesteatorrea acompañante.

En los casos de infestación conparásito Dyphyllobotrium latum ladeficiencia de cobalaminas se debe acompetencia que se establece entrparásito y el hospedero por la vitamiingerida. En estos pacientes, el cuaclínico puede ser desde asintomático hanemia megaloblástica con alteracionneurológicas.

En el síndrome de Zollinger-Ellison, utumor productor de gastrina, usualmenteel páncreas, estimula a la mucosa gástrsecretar cantidades aumentadas de áclorhídrico que no pueden ser neutralizapor la secreción pancreática, y provocaacidificación del duodeno con consiguiente inactivación de las proteapancreáticas, lo que impide la transferende la cobalamina de las proteínas R al F35

En la insuficiencia pancreática malabsorción es causada por la deficiende proteasas pancreáticas, lo que imp

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un fallo parcial en la destrucción de lcomplejos cobalamina-proteína R que espre-requisito para transferir la cobalamial FI.35

DEFECTOS ILEALES

La malabsorción congénita dcobalaminas se diagnostica usualmentelos primeros años de la vida y se pieque es producto de un defecto enreceptor ileal del complejo vitamina B

12-FI.

En estos casos, es característicacoexistencia con proteinuria.37

Ciertos medicamentos inducemalabsorción de cobalaminas que pullevar a una deficiencia de la vitamina, enellos están el ácido para amino salicíl(PAS) (tuberculosis), la colchicina (gotala neomicina (antibiótico), la melformin(diabetes), etc.38

DESÓRDENES DEL TRANSPORTEPLASMÁTICO

La deficiencia de Tc II es un desordautosómico recesivo con evidente anemmegaloblástica que se presenta eninfancia temprana. Debido a la ausenciala principal proteína transportadora cobalaminas se produce una sevdeficiencia tisular de la vitamina, que de ser diagnosticada, puede causar dairreversibles del sistema nervioso centra39

Se ha reportado un número reducde pacientes con deficiencia de proteínaninguno de los cuales tiene manifestacioclínicas de deficiencia, aunque los niveséricos de vitamina B

12 son subnormales

Al parecer este desorden es de transmiautosómica recesiva.35

17

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CUADRO CLÍNICO

El cuadro clínico de la deficiencia dcobalaminas incluye manifestaciones específicas: megaloblastosis, anempérdida de peso, y característicespecíficas causadas por la deficienciacobalaminas, principalmente alteracionneurológicas. La tríada clásica de palidflavínica, glositis y parestesias es la formmás habitual, aunque no constante, presentación. Otras formas de presentacfrecuentes derivan de la aparición trastornos gastrointestinales o neuropquiátricos.38

Cuando la anemia es severa, puedpresentarse todos los síntomas y sigderivados de ésta: palidez (con tinflavínico y subictérica conjuntival), astenidisnea de esfuerzo o taquicardia, sopcardíacos, etc. En estadios avanzados puhaber fallo cardíaco y hepatomegalia.38

Las alteraciones morfológicas de estipo de anemia afectan a todas las líncelulares, así podemos encontrar marcvariación en la forma y el tamaño de leritrocitos (macroovalocitos, megalocitoslos que pueden mostrar punteado basóy alteraciones nucleares (cuerpos de HowJolly, anillos de Cabot). Además puepresentarse leucopenia y es caracterísla existencia de más del 5 % de lneutrófilos con un índice de lobulaciómayor a igual que 5 (hipersegmentaciólo que constituye un signo temprano megaloblastosis cuando la causa nutricional. Las plaquetas pueden aparedisminuidas y muestran gran variabilidaen cuanto a tamaño.35 Es importante señalaque la aparición de pancitopenia obligadiagnóstico diferencial con hemopatímalignas, fundamentalmente con lleucemias y la aplasia medular.

Cuando la anemia megaloblásticcoexiste con anemia microcítica

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En este tipo de anemia mixta ecomponente microcítico suele ser deficiencia de hierro, pero puede stalasemia menor o anemia de los procecrónicos. El componente megaloblásticpuede ser pasado por alto y el pacienpuede ser tratado solamente con hierro.este caso, la anemia responderá sparcialmente a la terapia y las característimegaloblásticas emergerán cuando reservas de hierro estén saturadas.

Las anormalidades megaloblásticpueden aparecer también en otras célude rápido recambio celular como loepitelios bucales, el intestino delgadocérvix uterino, donde los cambiomegaloblásticos son difíciles de distingude la malignidad.

ALTERACIONES NEUROLÓGICAS

La deficiencia de cobalaminas produuna desmielinización discontinua, difusaprogresiva de los cordones dorsaleslaterales de la médula espinal y la cortecerebral. Los rasgos característicos dedisfunción neurológica son su distribuciósimétrica y distal, fundamentalmente emanos y pies.41

Los síntomas más tempranos comunes son parestesias, entumecimie

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y pérdida de la sensibilidad. Es frecuentpérdida del sentido de posición y devibración, especialmente a las alfrecuencias. Puede haber disminuciónlos reflejos tendinosos profundos, perohiperreflexia y la espasticidad sobreviencuando se involucran los cordonlaterales. Con frecuencia se desarrotrastornos de la marcha que pueden llehasta la ataxia.33

Las alteraciones mentales van dela irritabilidad a la demencia, que se asema la enfermedad de Alzheimer, y pudieaparecer psicosis, esquizofrenia paran(locura megaloblástica) e incluso el comPueden presentarse también somnolenperversión del gusto, del olfato y devisión, con ocasional atrofia óptica. La lisde disfunciones neurológicas es largpuede incluir disfunción vesical, impotenchipotensión ortostática, disturbios visuaque pueden incluir la pérdida de la agudvisual y de la visión de colores.33

El grado de implicación del sistemnervioso central no se correlaciototalmente con el grado de anemia. En cexcepcionales se encuentra neuroppronunciada en ausencia de cualquanormalidad hematológica y las afectacioneurológicas pueden progresar mientrasvalores hematológicos permanecen normEn algunos casos, estos fenómenos pudeberse al tratamiento inadecuado con áfólico.

Algunos autores plantean que paciencon niveles normales o cercanos al líminferior normal de cobalamina sérica puedesarrollar alteraciones neurológicas macrocitosis debido a una deficiencia tisude cobalaminas, que puede ser detectadla elevación de los niveles séricos homocisteína y ácido metilmalónico.42

La anemia puede también acompañde otros síntomas como pérdida de pque es común en la deficiencia cobalaminas y que usualmente revierteel tratamiento sustitutivo al igual que

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anorexia, los disturbios intestinales, infertilidad y la hiperpigmentación de la piy las uñas, especialmente en individuosblancos.

En el caso de la anemia pernicioentidad representativa de la anemmegaloblástica, se suman ademásaclorhidria histaminorresistente, la ausende FI, la gastritis atrófica, las endocnopatías asociadas como la tiroiditis Hashimoto, los anticuerpos contra FIcélulas parietales y las alteraciones enprueba de Schilling.43

TRATAMIENTO

En el tratamiento de la deficiencia vitamina B

12 se utilizan convencionalmen

2 preparados farmacológicos: cianocobalamina y la hidroxicobalaminque generalmente son administrados vía intramuscular. En cuanto a la aplicacdel tratamiento, existen diferentes esquemterapéuticos. Uno de los más utilizadconsiste en la administración de 1 000diarios durante 2 semanas, luesemanalmente hasta la normalización hematócrito y continuar mensualmente ptiempo indefinido. En los casos con manistaciones neurológicas, el tratamienintensivo inicial se prolongará durante un6 meses.35,38,44

Otros autores plantean dar una primdosis, que restituiría los depósitos, de 1 µg diarios durante una semana y una dde mantenimiento de 1 000 µg cada 2 meque se mantendría mientras fuera necessegún la naturaleza de la causa deficiencia de vitamina B

12.11

Otros sugieren la administración d1 µg diario por vía intramuscular o una doúnica de 100 µg o más para lograr uremisión completa del cuadro clínico pacientes sin complicaciones cenfermedades sistémicas no relacionau otros factores. Para mantener e

17

,,

remisión, se utilizan inyecciones mesuales de 100 µg durante toda la vidapaciente.7,11,15

Un último esquema plantea administ100 µg intramusculares en días alterdurante 3 semanas, en ausencia de lesneurológicas, continuar con igual dosiveces por semana hasta obtener remisión completa y mantener igual dopor mes como mantenimiento duranteresto de la vida del paciente.

Ante la presencia de manifestacionneurológicas aconsejan utilizar domayores en un intento por lograr recuperación del sistema nervioso cenEn estos casos, la dosis de ataque ser200 µg en días alternos durante 3 semacontinuar con la administración 2 veces semana durante 6 meses y luego semhasta completar el año de tratamiento. Comantenimiento se emplearía igual dosismes.43

Los pacientes con niveles cobalamina sérica en el límite inferior normo normal con manifestaciones clínicasdeficiencia necesitan de tratamiento.42

USO DE LA COBALAMINA ORAL

En un trabajo reciente se demuestrala terapia oral y parenteral son igualmeefectivas y se plantea que pueden utilizaen el tratamiento de la deficiencia nutriciode cobalaminas que se desarrolla envegetarianos y en pacientes cmalnutrición general severa.45

Indudablemente, el tratamienparenteral continuará desempeñandopapel importante en el tratamiento del décobalaminas, especialmente en pacientes hospitalizados y con desórdegástricos, pero en los casos de los paciecon deficiencias ligeras o moderadas requieran terapia de mantenimiento,cianocobalamina oral debe consideracomo una alternativa terapéutica.

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SUMMARY

A review is made on the metabolism of vitamin B12

, its chemical structure,dietetic spurces and requirements in the different age groups, as well as on itsabsorption and distribution in the body. The metabolic function of cobalamins,their role in the etiology of megaloblastic anemias, the causes of the deficiencyof this vitamin and its treatment are also explained in this paper.

Subject headings: VITAMIN B 12/metabolism; VITAMIN B12 DEFICIENCY;ANEMIA, MEGALOBLASTIC/etiology.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Forrellat M, Gautier du Défaix H. Papel del ácido fólico en la etiología de las anemias megalobláRev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1997;13(2):77-89.

2. Antoni AC. Megaloblastic anemias. En: Hematology basic principles and practice. 2nd ed. NewChurchill Livingston,1995:552-86.

3. Peterson LA, McKenna RW. Laboratory evaluation of megaloblastic anemia. En: Hematology cand laboratory practice. St Louis: Mosby Year Book, 1993:459-70.

4. Hernández P, Ferrá M, Boffill VM. Estudio del ácido fólico y vitamina B12:I. Metabolismo. Rev CubanaMed 1973;12:305-14.

5. Lanzkowski P. Anemias megaloblásticas y otras anemias nutricionales. En: Hematología pediáted. La Habana, 1983:195-237. (Edición Revolucionaria).

6. Kanazawa S, Herbert V. Noncobalamin vitamin B12 analogues in human red cells, liver and brain. AmClin Nutr 1983;37:774-80.

7. Herbert V, Das KC. Folic acid and vitamin B12

. En: Modern nutrition in health and disease. 8th ePhiladelphia: Lea and Febiger, 1994:402-25.

8. Herbert V. Vitamin B12. En: Conocimientos actuales sobre nutrición. 6a ed. Washington DC:OPS-1991:194-204.

9. Baker SJ, Mathan VI. Evidence regarding the minimal daily requirement of dietary vitamin B12

. Am JClin Nutr 1981;34:2423-9.

10. Food and Nutrition Board. National Research Council: Recommended dietary allowances. 7Washington DC: National Acad Sciences, 1968:

11. Vives JL. Macrocitosis y anemia macrocítica. En: Hematología clínica. 2a ed. Barcelona: EdiDoyma, 1988:194-212.

12. Lee GR. Nutritional factors in the production and function of erythrocytes. En: Wintrobe’s clihematology. 9th ed. Philadelphia: Lea and Febiger, 1993:158-94.

13. Jacob E, Baker SJ, Herbert V. Vitamin B12 - binding proteins. Physiol Rev 1980;60:918-25.14. Harliman J, Zuber C. Vitamin B12 binders in human body fluids II synthesis in vitro. Clin Exp Immun

1969;4:141-5.15. Simons K, Weber T. The vitamin B

12 binding proteins in human leucocytes. Biochem Biophys A

1966;117:201-4.16. Herbert V, Castle WB. Intrinsec factor. N Engl J Med 1964;270:118-26.17. Babior BM. Metabolic aspects of folic acid and cobalamin. En: William’s hematology. 5th ed.

York: Mc Graw Hill, 1995:380-94.18. Espinós D, Villegas AM. Bioquímica y metabolismo de la vitamina B

12 y el ácido fólico. En: Enciclopedia

Iberoamericana de hematología. Salamanca: Ediciones Universidad, 1992:253-62.19. Booth MA, Spray GH. Vitamin B12 activity in the serum and liver of rats after total gastrectomy. B

Haematol 1960;6:288-96.20. Watanabe F, Nakano Y. Comparative biochemistry of vitamin B

12 (cobalamin metabolism: biochemica

diversity in the synthesis for intracellular cobalamin transfer and synthesis of the coenzymesBiochem 1991;23:1353-63.

21. Boddington MM, Spriggs AI. The epithelial cells in megaloblastic anemias. J Clin Pathol 1912:228-33.

173

(Suppl

dy.

MUT)

450-7.ion of53-60.hocytes.

:755.nemia.

lamin

ractice.

nuria,a

Hill,

tor forern

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a

in II

blastic

960;

atology.

alamin

800,sld.cu

22. Fowler B. Genetics defects of folate and cobalamin metabolism. Eur J Pediatr 1998;1532):S60-6.

23. Herbert V, Zaluski R. Interrelation of vitamin B12 and folic acid metabolism. Folic acid clearence stuJ Clin Invest 1962;41:1263-76.

24. Nham SV, Wilkemeyer MF, Ledley FD. Structure of the human methylmalonyl-CoA mutase (locus. Genomics 1990;8:710-23.

25. Das KC, Herbert V. Vitamin B12 -folate interrelations. Clin Haematol 1976;5:697-706.26. Scott JM, Weir DG. The methyl folate trap. Lancet 1981;2:337.27. Banerjee RV, Matthews RG. Cobalamin -dependent methionine synthesis. FASEB J 1990;4:128. Finkelstein JD, Martin JJ, Kyle WE, Harris BJ. Methionine metabolism in mammals: Regulat

methyltetrahydrofolate reductase content of rats tissues. Arch Biochem Biophys 1978;191:129. Boss GR. Cobalamin inactivation decreases purine and methionine synthesis in cultured lymp

J Clin Invest 1985;76:213-8.30. Chanarin I. The methyl folate trap and the supply of S-adenosyl methionine. Lancet 1981;231. Frenkel EP. Abnormal fatty acid metabolism in peripheral nerves of patients with pernicious a

J Clin Invest 1973:1237-45.32. Demedts P, Wanters A, Franck F, Nells H. Monitoring of cyanocobalamin and hydroxicoba

during treatment of cyanide intoxication. Lancet 1995;349:1706-7.33. Carmel R. Clinical aspects of megaloblastic anemia. En: Hematology Clinical and Laboratory P

St. Louis Missouri: Moby Year Book Inc, 1993:437-59.34. Higginbottom MC, Sweetman L, Nyham WL. A syndrome of methylmalonic aciduria, homocisti

megaloblastic anemia and neurological abnormalities in a vitamin B12 -deficient breast- fed infant of strict vegetarian. N Engl J Med 1978;299:317-22.

35. Babior BM. The megaloblastic anemias. En: William’s hematology. 5th ed. Mc Graw 1995:380-94.

35. Gianella RA, Broittman SA, Zanchec KN. Competition between bacteria and intrinsec facvitamin B12: implications for vitamin B12 malabsortion in intestinal bacterial overgrowth. Adv IntMed 1972;16:191-7.

37. Collan Y, Lahdevirta J, Jokenin EJ. Selective vitamin B12

malabsorption with proteinuria: renal biopstudy. Nephron 1979;23:297-303.

38. Outeiriño J, Sánchez Fayos J. Patología de la deficiencia de vitamina B12. En: Enciclopedia Iberoamericande Hematología. Salamanca: Ediciones Universidad, 1992:263-74.

39. Thomas PK, Hoffbrand AV, Smith IS. Neurological involvement in hereditary transcobalamdeficiency. Neurol Neurosurg Psychiatr 1982;45:74-9.

40. Gulley ML, Bently SA, Ross DW. Neutrophil myeloperoxidase measurements uncovers megaloanemias. Blood 1990;76:1004-6.

41. Ellison ABC. Pernicious anemia masked by multivitamins containig folic acid. JAMA 1173:240-5.

42. Delva MD. Vitamin B12

replacement. To B12

or not to B12

? Can Fam Physician 1997;43:917-22.43. Hernández P, Cué A, Beltrán J, Bopha K. Estudio del ácido fólico y vitamina B12: II patologías

producidas por deficiencias de estas coenzimas. Rev Cubana Med 1973;12:315-26.44. Lee GR. Megaloblastic and nonmegaloblastic macrocytic anemias. En: Wintrobe’s clinical hem

9th ed. Philadelphia: Lea and Febiger, 1993:745-90.45. Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, Stabler SP, Linderbaum J. Effective treatment of cob

deficiency with oral cobalamin. Blood 1998;92:1191-8.

Recibido: 5 de enero de 1999. Aprobado: 14 de abril de 1999.Lic. Mariela Forrellat Barrios. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10Ciudad de La Habana, Cuba. Teléfono: (537)578268. Fax: (537)338979. e-mail:ihidir @hemato.

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