VIH-SIDA

Dr. Marcos Salazar Jiménez

Definición CDC

“Presencia de una enfermedad diagnosticada que indica un defecto de

fondo en la inmunidad celular”

Condiciones clínicas relacionadas con la infección por VIH y recuento de linfocitos T CD4

SIDA• Inmunosupresión marcada que da

lugar a infecciones oportunistas, neoplasias y manifestaciones

neurológicas

– Segunda causa de muerteen hombres de 25-44 años(3ª en mujeres)

Grupos de Riesgo

Hombres homosexuales o bisexualesDrogadictos parenterales Hemofílicos (Hemoderivados antes de 1985)Receptores de sangre no hemofílicos• Contacto heterosexual

Transmisión

• Intercambio de sangre o líquidos corporales que contengan virus o células infectadas.– 3 vías de mayor importancia• Contacto Sexual (75%)• Inoculación parenteral• Madres- hijos RN

• No por contacto casual• Accidentes con agujas 0.3%

• Sexual– Inoculación directa en vasos sanguíneos rotos por

traumatismo– Captación por células dendríticas o CD4 de mucosa• Secreciones vaginales y células cervicales • Transmisión Mujer Hombre 20 veces menos común

– ETS coexistentes • Madre – Hijo– Vertical – Parto– Lactancia

Etiología

• Retrovirus humanos VIH-1 y VIH-2• Familia Lentivirinae – Envoltura lipídica (Gemación)

• 3 subgruposM (mayor)O (extremo)N (ni M ni O)

Estructura Viral

• Núcleo – Proteína P24 (principal de la cápside)• Antígeno vírico para el Dx

– P7 / P9 nucleocápside – 2 copias de RNA– 3 enzimas (proteasa, integrasa, transcriptasa inversa)

• Envoltura Rodeado por la proteína de matriz P17 – Cubierta por glicoproteínas gp120/gp41

Genoma GAG: produce las proteínas de capside y matriz POL: polimerasa , proteasa e intregrasaENV: envoltura y glicoproteínas.LTR: secuencias promotoras y potenciadoras de la transcripción

Precursor poliproteico

Proteasa Vírica maduras

Gen tat transactivador de la replicación viral

Tropismo Selectivo

• CD4 receptor de alta afinidad – Unión insuficiente para la infección– La gp120 debe unirse a los correceptores • Receptores de quimiocinas CCR5/CXCR4

2 cepasM-Trópicas CCR5 (monocitos-macrófagos y cel. T)T-Trópicas CXCR4 (solo cel. T)

Infección

SangreMucosas

Células T, Dendríticas, Macrófagos

Tejido linfoide (latente)

Replicación

Internalización del genoma RNA(transcriptasa inversa DNAc)

Células en división

Se integra al genoma del

huésped

Transcrito en partículas víricas

(100,000 mill)

Célula quiescente

Episoma lineal

Tasa de error de la Transcriptasa Inversa de 1 en cada 2000 PBVIH 9000 PB inestabilidad génica

Linfocito T CD4

• Activación y dirección de las células de la respuesta inmunitaria (regulador)

Th 1 Th 2Interacciona con la inmunidad

Celular HumoralMacrófagos y LT CD8 Aumenta la proliferación de

linfocitos B

Citocinas producidasIL-2 TNF-β INF-γ IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13

Infección a células No T

• Monocitos y macrófagos de tejidos – Pulmón y cerebro– El virus puede replicarse dentro de macrófagos

que no están en división– Partículas víricas en vacuolas citoplasmáticas– Fábrica y reservorio– Vehículo para la diseminación al SNC

Células Dendríticas

• Receptor tipo Lectina– Fija inespecificamente al VIH y lo presenta intacto

a la célula T CD4– Transportan el virus a los ganglios

SNC• Llegada por monocitos infectados– Afecta la microglia– No existe afección neuronal – Déficit neurológico• Producido indirectamente por los productos víricos y factores solubles de la microglia• IL-1 /TNF/ IL-6• Gp41 NO• Gp120 soluble daño directo neuronal

Historia Natural • La interacción del VIH con el sistema inmune se

divide en 3 fases

– 1.- Síndrome Retrovírico Agudo (3-4 semanas)– 2.- Fase Leve / Crónica (7-10 años)– 3.- SIDA

Clasificación Clínica/laboratorio

Categoría clínica

Categoría CD4 / mm3

1 ( > 500) 2 (200-499) 3 (< 200)

A A1 A2 A3

B B1 B2 B3

C C1 C2 C3

• A: Asintomático o SRA.• B: Sintomático no A no C.• C: Enfermedades oportunistas • SIDA: A3, B3, C1, C2, C3

• Ocurre en el 50-70% de los casos después de la infección primaria.

• Dura de 1-2 semanas– Nivel elevado de producción viral– Viremia e infección de tejido linfoide

• Síntomas inespecíficos– Similar a MI • Faringitis, mialgia, fiebre, exantema, pérdida de peso,

astenia, adenopatía cervical, diarrea y vómito.

Sx Retrovírico Agudo

Cuadro clínico• Síntomas de 2-4 semanas post-infección

• Respuesta inmunitaria frente a la infección • Desaparecen 2-3 semanas

– Meningitis aséptica– Exantema – Contenida por inmunidad específica anti-VIH• TCD4/CD8, NK, citotoxicidad dependiente de Acs

• Asintomática (latencia clínica)• Linfadenopatía generalizada persistente• Periodo de 10 años aproximadamente– Cepas que carecen de la proteína “nef”• Reduce la expresión del CD4 en la superficie y las

moléculas del CMH I

– Multiplicación vírica persistente – Descenso de células T CD4 gradual

Infección Crónica

Inmunosupresión de Cel T

• Muerte de 1000-2000mill de CD4 al día– En contraste con el escaso número de células T infectadas

a)Colonización de órganos linfoides (destrucción progresiva de la arquitectura)

b)Activación crónica de células no infectadas muerte celular inducida por activación

c) Pérdida de células precursoras de T CD4a) Infección directa de progenitores en el Timob) Células accesorias secretoras de citosinas para la maduración

de T CD4

• Sincitios – Unión de células infectadas y no infectadas– Infectada expresa gp120 fusión celular• VIH -1 tipo X4 T- trópico (inductor de sincitios)

• Apoptosis de células T CD4 sanas– Unión a gp120 soluble al CD4 activación • Señales aberrantes de vías de muerte

– destrucción por células T CD8

Alteraciones Cualitativas

Proliferación de células T inducida por antígenosRespuesta inmune tipo TH1 en relación con TH2

- Déficit en la inmunidad celular- Susceptibilidad a infecciones por virus y microorganismos intracelulares

Células T CD4 de memoria- Expresan niveles superiores de CCR5

• Deterioro de la respuesta inmune– Enfermedad clínica

• Inicio de los síntomas relacionado con una reducción del número de linfocitos T CD4 por debajo de 450/μl y un aumento en la carga viral (PCR-TI/ p24)

• SIDA desarrollado – recuentos de LT CD4 < 200/μl (cifra crítica)

Enfermedad Avanzada

Cuadro Clínico

• Fiebre de larga duración >1 mes y diaforesis• Astenia, pérdida de peso (>10%) • Diarrea > 1 mes• Fatiga constante • Linfadenopatía generalizada – Palpable en 2 o más regiones extrainguinales que

persiste por > 3 meses

Enfermedad neurológica

– Encefalopatía– Infección oportunista del SNC– Linfoma primario– Sarcoma de Kaposi– Meningitis aséptica– Mielopatía, neuropatía periférica y miopatía.

Neoplasias Secundarias

– Sarcoma de Kaposi (cutáneo y visceral)– Neoplasias de tejido linfoide (linfoma cerebral de

células B)

Infecciones oportunistas múltiples

• Neumonía por Pneumocystis jiroveci– Cándida, CMV, micobacterias, Cryptococcus

neoformans, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium, Histoplasma capsulatum.

Candidiasis

• Cándida oral o esofágica– Tráquea o pulmonar

CMV

• Enfermedad diseminada– Coriorretinitis y Retinitis CD4 < 50/μl – Esofagitis y colitis con ulceración de la mucosa– Neumonitis– Inflamación suprarrenal

Micobacterias Atípicas

• M. Avium intracellulare• 1/3 muertes TB (aparición temprana)

Otras

• Criptococcus neoformans– Meningitis, infección diseminada

• T. Gondii– Encefalitis– 50% lesiones de aspecto tumoral SNC– Leucoencefalopatía multifocal progresiva

• VHS– Lesiones mucocutaneas graves y esofagitis

Diarrea persistente

• Cryptosporidium • Isospora belli• Microsporidios

–Bacterias patógenas en los casos pediátricos• Salmonella y Shigella

Diagnóstico

• Recuento de células T CD4 <200/μl o una de las infecciones oportunistas que definen al SIDA.

• Identificar personas infectadas para instaurar un Tx antivírico• Identificar portadores que puedan transmitir la enfermedad• Seguimiento de la enfermedad

• LaboratorioDemostrar la existencia de anticuerpos

específicos o detección del virus o uno de sus componentes.

ELISA• Prueba tradicional– Busca anticuerpos utilizando inmunoanálisis

enzimático• Sensibilidad >99.5%

– Inmunoelectrotransferencia Western Blot– Los Acs aparecen en las primeras 2 semanas (< 3meses) contra p21 /p31 y gp120/gp41

Medir el antígeno p24 primeras semanas

Análisis material genético

• RT-PCR• bDNA – (DNA ramificado)

• NASBA – (análisis basado en la secuencia de ácidos

nuclaicos)

Algoritmo

Detección de VIH1, VIH2 por

ELISA

Detección de VIH1, VIH2 por

ELISA

Repetir entre 3 y 6 meses

Indicación clínica

Repetir entre 3 y 6 meses

Indicación clínica

Repetir ELISA de VIH 1 Y 2

Repetir ELISA de VIH 1 Y 2

VIH2ELISAVIH2ELISA

Western BlotVIH 2

Western BlotVIH 2

Repetir en 4-6 semanas

Repetir en 4-6 semanas

Diagnóstico de VIH2

Diagnóstico de VIH1

Western BlotVIH 1

Western BlotVIH 1+

+ +

+

+-

-

-

-

-

Dudoso

Dudoso

Tratamiento

• BASE Antirretroviricos muy activos (HAART)– Suprimir la multiplicación vírica – Riesgo de Síndrome de Lipodistrofia • Hiperlipidemia y redistribución del tejido graso

Test-Resistencia a Retrovirales

• Mutaciones en los genes de la trancriptasa inversa y proteasa >1000 RNA/ml

• Ensayos de tropismo hacia los correceptores para considerar el uso de un inhibidor del CCR5

Inicio de terapia Antirretroviral

• Pacientes con antecedentes de una enfermedad definitoria de SIDA o con un recuento de CD4 <350 células / mm3

• Se recomienda para pacientes con recuentos de CD4 entre 350 y 500 células / mm3

• Iniciar independientemente del conteo de CD4 cuando se asocia a VHB o Nefropatía o en mujeres embarazadas

Combinaciones Iniciales

• El régimen se debe individualizar basado en la eficacia viral, toxicidad, frecuencia de dosificación, interacciones farmacológicas, pruebas de resistencia y enfermedades concomitantes.

– efavirenz / tenofovir / emtricitabina– atazanavir potenciado con ritonavir + tenofovir /

emtricitabina– darunavir potenciado con ritonavir + tenofovir /

emtricitabina– raltegravir + tenofovir / emtricitabina

Dosis recomendadasFármaco Dosis CaracterísticasEfavirenz 600mg/d Antes de dormir NNTenofovir 300mg/d ITI N

Emtricitabina 200mg/d ITI N

Atazanavir 400mg/d 300mg + 100RTV

Inhibidor proteasa

Ritonavir 100-400mg/d BoosterDarunavir 800mg/d Inhibidor proteasaRaltegravir 400mg 2/d Inhibidor integrasaMaroviroc 150mg 2/d Ant CCR5

Bibliografía • Virus inmunodeficiencia humana– Harrison Principios de Medicina Interna. 14a ed.

Madrid: Mc Graw Hill –Interamericana; 1998: p.1247-1250.

– http://aidsinfo.nih.gov– Microbiología Médica. 5ta ed. Elsevier MosbyPatrick R. MurrayPatología Estructural y Funcional. 7ª ed. Elsevier-Saunders. Kumar Abbas Fausto