Vigencia de la quimioterapia: Tumores Triple Negativos · 2018. 7. 4. · Untch M et al. TECHNO...
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Vigencia de la quimioterapia: Tumores Triple Negativos
Susana De La CruzComplejo Hospitalario de Navarra
Esquema
• Introducción.• QTNA:
– Platinos?– Nab-Paclitaxel ?
• Adyuvancia.– Tumor residual tras QTNA.– “Adyuvancia” tras recaída locoregional.
• CMM. • Conclusiones.
Perou, Nature 2000Hugh, JCO 2009
CLASIFICACIÓN MOLECULAR
NEJM 363;20,2010
Evolución según fenotipos
- Distinta respuesta a la QT.- Distinto patrón de recaída.- Distinto Px.
Subtipos en tumores TN
J Oncol Pract 2018 :14:281-289
J Oncol Pract 2018 :14:281-289
TRIPLE NEGATIVO
Ausencia de expresión de los tres receptores
C-erbB-2 (-)RP (-)RE (-)
TRIPLE NEGATIVO
Guías manejo TNQué dicen las guías…..
Evolución histórica
NEOADYUVANCIA
Neoadyuvancia
• tasa Qx conservadoras (↓ % re-intervenciones x márgenes
afectos). 1
• Obtención información pronóstica:
– RCp → Correlación con SLE y SG. 2-6
– ypN.
• Tto precoz enf. microMTS.
• Test “in vivo”.
• Biomarcadores.
1.- Christy CJ et al. Ann Surg Oncol. 2009; 16(3):697-702.2.- Bear HD et al. NSABP B-27. JCO. 2006;20:2019-27.3.- Rastogi P et al. Updates of NSABP B-18 y B-27. JCO. 2008;26:778-85.4.- Gianni L et al. NOAH trial. Lancet. 2010;30;375(9712):377-84.5.- Untch M et al. TECHNO trial. SABCS 2010, abstract P1-11-03.6.- Hennessy BT et al. JCO. 2005; 23(36): 9304-11.
2.1 Meta-análisis de Cortázar
Cortázar, et al. 2014.
Meta-análisis CTNeoBC
AGO 1N = 668
CT neoadyuvante estándar frente a dosis densa1
GeparDuoN = 904
CT neoadyuvante en dosis densa frente a CT secuencial2
PREPAREN = 733
Comparación de dos regímenes de CT neoadyuvante3
GeparTrio-PilotN = 285
RpC con CT neoadyuvante prolongada5
GeparTrioN = 2072
RpC con CT neoadyuvante extendida6
EORTC 10994/BIG 1-00N = 1856
CT neoadyuvante basado en atraciclina frente a CT
basada en taxano4
NSABP B-27N = 2411
CT neoadyuvante frentea adyuvante7
NSABP B-18N = 1523
CT neoadyuvante frentea adyuvante8
ECTON = 1355
CT neoadyuvante frente a adyuvante9
NOAHN = 334
CT neoadyuvante ± trastuzumab concurrente durante 1 año10
TECHNON = 217
RpC en pacientes a los que se dio CT neoadyuvante y
trastuzumab durante 1 año11
GeparQuattroN = 1421
Comparación de tres regímenesde CT neoadyuvante,
más trastuzumab para tumores HER2-positivos12
CTNeoBC: 12 ensayos clínicos ≈ 13.000 pacientes
Meta-análisis de Cortázar
Cortázar, et al. 2014.
Los pacientes que de manera individual lograron una RpC
obtuvieron un resultado más favorable a largo plazo
Supervivencia libre de eventos Promedio supervivencia
Meses desde la aleatorización Meses desde la aleatorización
HR=0,48, P* < 0,001
RpC (n=2131)
No RpC (n=9824)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 20015010050
HR=0,36, P* < 0,001
RpC (n=2131)
No RpC (n=9824)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 20015010050
¿Está la RpC asociada a un beneficio clínico a largo plazo?
Asociación RpC con beneficio
Cortázar, et al. 2014.
HR=0,24, P* < 0,001
Triple Negativo
Pro
ba
bilid
ad
de
su
perv
ive
nc
ia
lib
re d
e e
ve
nto
s
RpC (n=389)
No RpC (n=768)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Meses desde la aleatorización
0 12010080604020
RpCt=ypT0/is ypN0
* Valor p nominal
¿Está la RpC asociada a un beneficio clínico a largo plazo?
La asociación entre RpC y mejores resultados clínicos a largo
plazo (SLE y SG) fue especialmente fuerte en los subtipos de
alto riesgo (HER2+ y Triples Negativos)
Asociación RpC con beneficio en TN
Ensayos con Platinos (Neoadyuvancia)
ESTUDIO POBLACIÓN TRATAMIENTO N RCp
GronwaldASCO 2009
BRCA1(80% TN)
CDDP 75mg/m2/3s x 4 c 25 72%
ByrskiBreast C Res Tt 2009
BRCA1CDDP 75mg/m2/3s x 4c 10 90%
SilverJCO 2010
TN (2 BRCA)
CDDP 75mg/m2/3s x 4c28 22%
RyanASCO 2009
TNCDDP 75mg/m2/3s x 4 c +
Beva 15mg/kg/3s x 3 c51 16%
ChangCancer 2010
TNDoce 75mg/m2/3s x 4c +
Carbo AUC6/3s x 4c11 54.6%
ChenAnn Oncol 2010 22.4% TN
Paclitaxel 80mg/m2 +
Carbo AUC2 d1,8,15/28d x 4 c
24 33.3%
Platinos aumentan pRC
GeparSixto: DFS en TN
pCR en función de status HR deficiency
Lancet Oncol 2018; 19:497-509
Lancet Oncol 2018; 19:497-509
Carboplatino:estudio BRIGHTNESS
Poggio F et al. ASCO 2018
Meta-análisis platinos en neoadyuvancia tumores TN
2109 pts TN
Metanálisis platinos en neoadyuvancia
Poggio F et al. ASCO 2018
Carboplatino: editorial
Nab-Paclitaxel: GeparSepto
Schneeweiss et al. SABCS 2017
Neoadyuvancia: Nab-Paclitaxel
Schneeweiss et al. SABCS 2017
NNT: 16 ptes
En TN pCR con Paclitaxel 26% y con Nab-paclitaxel 48%
Neoadyuvancia: Nab-Paclitaxel
Reducir Abraxane de 150 a 125 mg/m2/s no es perjudicial (Furlanetto J, et al. BCRT 2017)
JAMA Oncol 2018 March 1: 4(3):302-308
Nab-Paclitaxel: ETNAETNA: neoadyuvancia Nab-Paclitaxel
ADYUVANCIA
Evolución en tumores TN
Quimioterapia adyuvante si no pRC: CREATE-X
DFS 5y OS 5y
69,8 vs 56,1 % (HR 0.58) 78,8 vs 70,3 % (0.52)
J Clin Oncol 36:1073-1079, 2018
Quimioterapia tras recaída locorregional aislada: CALOR
162 ptes: 58 RE negativos104 RE positivos
Quimioterapia tras recaída locorregional aislada: CALORQuimioterapia tras recaída locorregional aislada: CALOR
ENFERMEDAD METASTÁSICA
Número de líneas de QT según fenotipo
*Whole Population includes: HR-/HEr2+, HR+/HER2+, TN HR-/HER2- and HR+/HER2- patients included in CASCADE study.MBC, metastatic breast cancer.
1. Adapted from: García J. et al. CASCADE study: Rapid survival decline per treatment line in metastatic breast cancer.Poster P6-09-33 presented at SABCS, December 2016.
TN HR-/HER2- patients prevalence per line of treatment vs study whole population
1 2 3 4 5 6 7 8
Whole Population* 95,3 70,2 53,5 38,4 24,2 15,1 9,5 5,2
TN HR-/HER2- 93,1 65,3 47,2 31,9 19,4 12,5 6,9 4,2
95,3
70,2
53,5
38,4
24,2
15,19,5
5,2
93,1
65,3
47,2
31,9
19,4
12,56,9
4,2
0
20
40
60
80
100
Pati
ents
(%
)
41
Experiencia en España en TN: CASCADE
TNT
TNT : ORR
TNT : PFS
The eribulin’s binding site differs from other microtubule inhibitors
45
Binds to (+) ends of microtubules
Binds to (+) ends and along sides of microtubules
Bind to subunits inside of microtubules
Paclitaxel, docetaxel and epothilone B
Inhibits growth only Inhibit microtubule growth and shortening
VinblastineEribulin
Modified from Jordan M and Wilson L. Nat Rev Cancer. 2004;4:253–265; Smith J, Wilson L et al. Biochemistry. 2010;49:1331–1337
Eribulina
Eribulina: 301 study
284 pts TN
• 1. Kaufman PA, et al. J Clin Oncol. 2015;33(6):594-601.• 2. Twelves C et al. Breast Cancer (Auckl). 2016 Jun 28;10:77-84.
Time (months)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Su
rviv
al d
istr
ibu
tio
n fu
nction
0 3 96 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60
Number of patients at risk:
Eribulin
Capecitabine
150
134
129
113
107
88
93
63
78
47
60
32
45
26
40
19
29
15
24
14
18
8
13
6
9
3
8
3
5
3
4
2
3
1
1
1
Median OS
(months)1
Eribulin (n=150) 14.4
Capecitabine (n=134) 9.4
HR 0.70
95% CI 0.55, 0.91
P value 0.01
5 mo
OVERALL SURVIVAL IN TRIPLE-NEGATIVE PATIENTS
47
FOPC=following one prior chemotherapy. CI=confidence intervalFOPC population was not a pre-specified exploratory analysis.
Eribulina (301): OS en TN
• 1. Twelves C, et al. Breast Cancer Res Treat. 2014;148:553–561.• 2. Pivot X, et al. Ann Oncol. 2016;27:1525‒1531
Median OS
(months)1
Eribulin (n=243) 12.9
Control (n=185) 8.2
HR 0.74
95% CI 0.60 0.92
P value 0.006
4.7 mo
Time (months)
12 14 16 18 20 22 24 581086420
134
81
154
98
173
120
201
139
226
168
243
185
28
17
24
16
32
19
40
23
54
28
60
33
88
45
73
38
108
59
122
67
1
1
0
0
1
1
4
2
3
1
5
3
5
3
Number of subjects at risk
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56
9
3
7
3
9
3
13
6
10
5
17
8
20
9
Pro
po
rtio
n o
f su
rviv
al
Eribulin
Control
‘POOLED ANALYSIS’ OF STUDIES 301 AND 3051:OVERALL SURVIVAL IN TRIPLE-NEGATIVE PATIENTS
49
FOPC=following one prior chemotherapy. CI=confidence interval. FOPC population was not a pre-specified exploratory analysis.Control arm includes patients who received TPC in Study 305 and capecitabine in Study 301.
Antiangiogénesis en TN
Bevacizumab en CMM TN
Metaanálisis – SLP por subgrupos1
1. Miles DW, et al. First-line bevacizumab in combination with chemotherapy for HER2-negative metastatic breast cancer: pooled and subgroup analyses of data from 2447 patients. Annals of Oncology, 2013;24:2773-2780.
Metaanálisis – SG por subgrupos1
1. Miles DW, et al. First-line bevacizumab in combination with chemotherapy for HER2-negative metastatic breast cancer: pooled and subgroup analyses of data from 2447 patients. Annals of Oncology, 2013;24:2773-2780.
Metaanálisis – SG por subgrupos1
Inmunoterapia……
Adams et al. SABCS 2017
……pero muchas veces +QT
Loibl et al. ASCO 2018
Eribulina-Pembrolizumab: ENHANCE 1
Tolaney et al. SABCS 2017
PARPi
Otras combinaciones
• Niraparib + Pembro (TOPACIO), ASCO´18.
• Olaparib + Durvalumab (MEDIOLA), SABCS 2017.
• Ipatasertib (PIK3CA) + Paclitaxel (LOTUS), ASCO ´18.
• Talazoparib (EMBRACA), SABCS 2017.
Neoadyuvancia (ASCO 2018).
• Enzalutamida (J Clin Oncol 2018; 36: 884-890).
• Utidelona – Capecitabina (ASCO 2018).
Conclusiones en TN
• QTNA:
– Platinos en Neoadyuvancia→pCR.• BRCA mut / no mut.
– Nab-Paclitaxel en QTNA.
• Adyuvancia:
– Capecitabina en tumor residual.
– “Adyuvancia” recaídas resecadas.
• CMM:
– Carboplatino (ppalmente BRCA mut.)
– Eribulina, Nab-Paclitaxel.
– Bevacizumab.
• Inh. PARP.
• Inmunoterapia.
Conclusiones
Muchas gracias