Viejos y nuevos antimicrobianos para bacilos para bacilos gramnegativos Dr. Alberto Fica C....

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  • Viejos y nuevos antimicrobianos para bacilos gramnegativos

    Dr. Alberto Fica C. SubDepartamento de Medicina, Hospital Base de Valdivia

  • Propósito y Contenidos } Explorar las aplicaciones actuales de antimicrobianos

    tradicionales y de nuevas moléculas en infecciones asociadas a BGN multi o panresistentes

    } Revisión focalizada para algunos compuestos antiguos } Amikacina } Fosfomicina } Colistin

    } Nuevas moléculas o compuestos existentes } Tigeciclina } Avibactam (inhibidor BL de amplio espectro)

  • Dos aminoglucósidos frecuentes

    } Amplio espectro de actividad

    } Se dejaron en segundo plano por el desarrollo de las cefalosporinas y las quinolonas

    } Han resurgido por la emergencia de la resistencia hacia los otros compuestos y por la optimización de las estrategias para disminuir sus efectos tóxicos mediante el uso de dosis adecuada, la monitorización de niveles plasmáticos y el control de otros factores de riesgo de nefrotoxicidad

    Gentamicina: Gram + y BGN

    Amikacina: Sólo BGN

  • Perfil aminogluósidos Baja unión a

    proteínas No

    metabolizados

    • Amplia distribución • Útil en polifarmacia

    por no tener interacciones citocromales

    Hidrofílico Excreción renal

    • Menores concentraciones en pacientes críticos

    • Riesgo nefrotoxicidad • Ajustes en falla renal

    Baja permabilidad

    • No penetra a LCR • No llega a bilis • No se absorbe

  • Factores de riesgo y factores clínicos protectores de

    nefrotoxicidad por aminoglucósidos

    Factores de riesgo Factores protectores

    Factores del paciente Edad mayor Enfermedad renal preexistente Hipovolemia, hipotensión Disfunción hepática

    Factores del paciente Pacientes jóvenes Función renal normal Normotensión Función hepática normal

    Compuesto usado Dosis altas Duración ≥ 3 días Tobramicina > amikacina o gentamicina Varias dosis por día

    Compuesto usado Dosis bajas Tratamiento < 3 días Monodosis diaria

    Drogas concomitantes Vancomicina Anfotericina B Ciclosporina Furosemida Cefalosporinas Clindamicina Piperacilina Foscarnet Medios de contraste iodados

    Drogas concomitantes Penicilinas

    Pueden ser usados en casos seleccionados

  • PK comparativa de GM y AMK con multidosis y monodosis } AMK tiene mejor perfil PK que GM

    } La administración en monodosis logra mejor perfil PK

    } En teoría, ello podría facilitar efecto el bactericida y eficacia } Además, hay menos R ante AMK respecto a GM

    tiempo en horas

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    10

    20

    30

    40

    50

    60 AMK monodosis

    AMK multidosis

    GM monodosis

    GM multidosis

  • Escenarios de aplicación de AMG Harbenger H, et al. Scan J Infect Dis 2013; 45:161-175.

    Sepsis sin shock con sospecha de BGN MR

    (+ BL)

    Sepsis Grave progresiva

    Shock Séptico (+ BL)

    Pielonefritis aguda (+ BL o Quinolonas)

    hasta cultivos o monoterapia en

    alergia a BL

    Infecciones por BGN MR sin

    otras alternativas

  • PK en pacientes críticos Galvez R, et al. J Antimicrob Agents2011; 38:146-51.

    } Reducción Cmax (asociada a < eficacia) en pacientes críticos

    } Requieren aumentar dosis diaria al doble } Función renal no se deterioró en grupo con dosis más

    altas

  • Precauciones Monodosis (reduce nefrotoxicidad en terapias cortas)

    Monitorización niveles (Fx renal inestable,

    hemodinamia inestable, cambios VEC)

    Falla renal crónica Hipoacusia

    Otros nefrotóxicos

    Evitar

    Prevenir

  • Fosfomicina (FOS) Karageorgopoulos D, et al. J Antimicron Chemother 2012; 67:255-68. Falagas ME, et al. Clin Infect Dis 2008; 46:1069-77.

    } ATB de amplio espectro, baja toxicidad y fácil administración } Presentación oral disponible en Chile (sobres granulados 2 g y 3g) } Derivado del ácido fosfónico, activo sobre la pared bacteriana que inhibe la

    primera fase de la síntesis del péptidoglicano (PG) } Inhibe la enzima: UDP-N-acetilglucosaminaenolpiruvil-transferasa que participa en la

    formación de N-acetilmurámico, un precursor del PG

    } Antibiótico bactericida con mecanismo de acción único } Forma oral (FOS trometamina) y endovenosa e IM(FOS disódica)

    } Dosis oral 3 g } Dosis ev: hasta 8 g/8h

  • Aspectos farmacocinéticos Falagas ME, et al. Clin Infect Dis 2008; 46:1069-77 Karageorgopoulos DE, et al. J Antimicrob Chemother 2012; 67:255-68.

    } Molécula de bajo peso molecular y larga vida media

    } Altas concentraciones en orina } Penetra tejidos con facilidad

    incluyendo LCR, humor vítreo y acuoso

    } 0% unión a proteínas } Elevada ABC con 8g/8h ev

    } >900 mg*h//L

    } No se metaboliza } Eliminación renal } No curva PK en caso dosis oral

    Parámetro Valores

    Cmax (4-8g ev) 200-400 µg/mL

    Pulmón 32-54%

    Hueso 23-26%

    LCR 17-20%

    Subcutáneo 39-49%

    Cmax Orina 700 µg/mL

    Conc. orina 36h ≥128 µg/mL

  • Farmacodinamia y espectro } Sinergia posible con otros compuestos } Amplio espectro

    } Bacilos gramnegativos

    } Cocáceas grampositivas } No sobre A. baumannii } No sobre B. fragilis

    Especie Actividad

    S. aureus Si, CIM90 16 µg/mL

    S. epidermidis Si

    S. pneumoniae Si

    E. faecalis Si

    Enterobacteriaceae Si

    P. aeruginosa Si, CIM90 ≥64 µg/mL

    A. baumanii ¿No?

  • Estudios de susceptibilidad Perdigao-Neto LV, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:163-7.

    } No consenso sobre método a usar

    } Definido para orina

    } CLSI } Difusión en disco } Dilución en agar

    } EUCAST } Dilución en agar } Microdilución en caldo

    } Método parece depender de cada especie

  • Resistencia en BGN MR Perdigao-Neto LV, et al. Antimcrob Agents Chemother 2014; 58:163-7.

  • Seguridad Falagas ME, et al. Clin Infect Dis 2008; 46:1069-77 Keating GM. Drugs 2013; 73:1951-66.

    } Escasas interacciones } Puede ser usado en mujeres

    embarazadas } Buen perfil de seguridad

    } Molestias gastrointestinales

    } Vaginitis } Rash-dermatitis 4% } Flebitis 3% (ev)

  • Aplicaciones clínicas fosfomicina } ITU } Infecciones sistémicas (vía ev)

    } BGN entéricos o NF } Staphylococcus sp. S o R

    } Terapia combinada con otros compuestos (vía ev) } Prevención emergencia de R

    } Sinergia sobre BGN o sobre SAMR: disminuye expresión PBP2´ en SAMR

    Disminuye expresión de PBP2´

    Utsui Y, et al. AAC 1986; 30:917-22

  • Bacteriuria asintomática en embarazo o ITU Keating GM. Drugs 2013; 73:1951-66.

  • Esquema dosis repetidas en ITU Quiao LD, et al. BMJ Open 2013; 3:e004157.

    } 3 dosis usadas a 0-3-5 días } Utiliza concepto de altas concentraciones residuales hasta 36-48 horas en

    orina } Resultados parecen ser mejores que uso a dosis única

  • Experiencia con fosfomicina en otras infecciones Falagas ME, et al. Clin Infect Dis 2008; 46:1069-77 Neuner EA, et al. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56:5744-48.

    } Basada en reportes de casos y series clínicas y en su mayor parte dirigidas a infecciones estafilocócicas o por P. aeruginosa o A. baumannii } Meningitis } Endocarditis

    } Infecciones oculares

    } Infecciones sitio quirúrgico

    } Bacteriemias

    } Infecciones pulmonares

    } En la mayor parte de los casos como droga de rescate y en combinación con otros compuestos

    } Dosis variable (1-16 g/día en 3 o 4 dosis) } Tasa respuesta clínica entre 77 al 88% (total de agentes)

  • Fosfomicina en profilaxis de procedimientos diagnósticos o terapéuticos de las vías urinarias Wagenlehner FME, et al. Urol Int 2014; 92:125-130.

    } Varios estudios observacionales o randomizados demuestran beneficio en uso profiláctico

    } Incluye resección transuretral de tumores prostáticos (TURP) o vesicales (TURB)

    } Dosis habitual es 3 g a -3h y luego 3 g a +24 h VO

  • Limitaciones al uso de fosfomicina Falagas ME, et al. Clin Infect Dis 2008; 46:1069-77. Lu CL, et al Antimicrob Agents Chemother 2011; 55:4295-4301.

    } Terapia parenteral no disponible en Chile

    } Resistencia durante el tratamiento

    } Emergencia de resistencia intra-tratamiento ha llevado a plantear uso combinado con otras drogas

    } Puntos de corte ampliamente diferentes para ITU y otros ubicaciones entre diferentes países con valores > 32 a ≥256 µg/mL para resistencia

    } CIM90 P. aeruginosa es elevado , solo un % puede ser tratado

    } Laboratorios no adaptados para estudio susceptibilidad

  • Colistin o polimixina E

    } Polipéptido catiónico cíclico unido a molécula de acido graso

    } Forma ev es colistemetato sódico, también útil para aplicación en NBZ o por via im.

    } Colistimetato sódico es una prodroga que se metaboliza en numerosos compuestos secundarios, siendo uno de