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Vida y Obra: Cristina Escarmís

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por ARMANDO ARIAS

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Cristina Escarmís junto con Martin Billeter en la Universidadde Zurich en 1975

La doctora Cristina Escarmís es una persona claveen el desarrollo de la Biología Molecular y de la Virologíaen España. Entre sus mayores contribuciones destaca elhaber introducido en nuestro país las técnicas para lasecuenciación del material genético. Cristina no se limitóa establecer la metodología sino que dedicó gran partede su tiempo a transferir el conocimiento adquirido anumerosos científicos del Centro de Biología Molecular“Severo Ochoa” (CBMSO), o de centros externos queacudieron a aprenderla. Yo viví de primera mano la de-dicación absoluta y desinteresada de Cristina en enseñarmétodos de secuenciación a diversos investigadores ytécnicos de laboratorio interesados en aprenderlos. Lascontribuciones de la Dra. Escarmís no se circunscribenal establecimiento de estos avances metodológicos degran relevancia. Sus estudios científicos han ayudado aentender mejor la genética de los virus ARN. A destacarson sus numerosas aportaciones sobre la evolución delos virus y los mecanismos replicativos que la gobier-nan. Cristina Escarmís se licenció en Ciencias Químicaspor la Universidad de Barcelona (1965) y se doctoróen 1969 en Bioquímica por la misma Universidad. SuTesis Doctoral fue dirigida por los Profesores Fernan-do Calvet y Jorge Bozal y trató sobre el estudio deinhibidores de la xantindeshidrogenasa hepática, una

enzima importante en el metabolismo de nucleótidos yproducción de ácido úrico[1]. Posteriormente, la doctoraEscarmís viajó a los Estados Unidos donde realizó diver-sos estudios postdoctorales. De 1969 a 1970 investigóel proceso de carbamilación del ARN transferente juntoal Profesor Santiago Grisolía en el University of KansasMedical Center. Tras estos estudios, se incorporó allaboratorio del Profesor Robert Warner (Universidad deCalifornia, Irvine) donde investigó desde 1970 a 1973el mecanismo de transcripción de ARN polimerasasbacterianas dependientes de ADN, utilizando ADN defagos como molde[2]. En 1974 volvió a Europa paratrabajar con el Profesor Martin Billeter en el Institutode Biología Molecular de la Universidad Zurich dondeadquirió conocimientos en las técnicas de secuenciaciónde ácidos nucleicos. Durante estos estudios, Cristinapublicó las primeras secuencias del bacteriófago Q—,un virus ARN[3]. En 1976 obtuvo la plaza de Colabo-rador Científico del Centro Superior de InvestigacionesCientíficas (CSIC) incorporándose al laboratorio de laProfesora Margarita Salas (CBMSO) para el estudiode la genética del fago „29. En el transcurso de estasinvestigaciones, la Dra. Escarmís puso a punto diversastécnicas de secuenciación que fueron clave para el avan-ce científico en el CBMSO y, por extensión, en nuestropaís como antes he mencionado[4]. Tras su etapa conla Prof. Salas, la Dra. Escarmís ingresó en el grupo delProf. Esteban Domingo donde desarrolló la mayor partede su carrera científica. Allí, Cristina Escarmís contribu-yó decisivamente al trabajo pionero del laboratorio delProf. Domingo en la caracterización de la variabilidadgenética y las propiedades evolutivas de los virus ARNdurante 22 años, desde 1986 hasta su jubilación en 2008.Durante estos años, Cristina ha realizado contribucionesmuy importantes para entender las bases molecularesdel trinquete de Muller en los virus ARN. El trinquete deMuller es un proceso descrito en genética evolutiva quepredice que la ausencia de recombinación en organis-mos asexuales (e.g. los virus) conlleva la acumulaciónde mutaciones deletéreas[5]. La adquisición de estasmutaciones desventajosas, sin posibilidad de poder ser

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eliminadas por mecanismos sexuales o de recombinacióno por mutaciones compensatorias debido a los continuoscuellos de botella poblacionales, conduce a la pérdidade eficacia biológica o fitness en el organismo. En sus es-tudios, la Dra. Escarmís demostró que sucesivos cuellosde botella, realizados mediante clonaje de virus aisladode placas de lisis, acercaban al virus de la fiebre aftosa(VFA) a la extinción[6–8]. El análisis de genomas viralesaislados de poblaciones sometidas a diversos regímenespoblacionales reveló mutaciones altamente infrecuentesque nunca aparecen en muestras naturales del viruspero que son componentes minoritarios de los espectrosde mutantes[7].

Cristina Escarmís trabajando en una cabina en el CBMSOen 2008

La Dra. Escarmís también demostró que los virustienen múltiples vías moleculares para ganar fitness, unaobservación pionera en su tiempo recientemente confir-mada con el virus de la hepatitis C, y que resulta clavepara entender la base molecular de procesos adaptativosy respuesta a agentes antivirales[9]. Además, logró lasíntesis del primer clon infeccioso del VFA de serotipoC que permitió profundizar en la genética de este virus.Esta herramienta ha sido utilizada en numerosas oca-siones para identificar los determinantes moleculares enel genoma de VFA que contribuyen a la virulencia, laadaptación y/o resistencia a compuestos antivirales, lafidelidad de copia de la polimerasa viral y la segmen-tación genómica, entre otros[10, 11]. Al igual que en latransferencia de sus conocimientos en secuenciación, laDra. Cristina Escarmís no solamente proporcionó lasherramientas (clon infeccioso) para la recuperación devariantes de VFA, sino que se involucró de manera entu-siasta y altruista en estos estudios. Su labor como tutorade estudiantes es igualmente brillante. Durante todosestos años, Cristina supervisó de manera oficial a cuatroestudiantes de doctorado, aunque la lista de científicospredoctorales y postdoctorales que nos beneficiamos desu conocimiento y ayuda es muchísimo mayor de lo que

refleja su currículum. Cristina dirigió los estudios parala generación del clon infeccioso del VFA mencionadoanteriormente (Tesis del Dr. Miguel Toja) y supervisólos proyectos de los Dres. Juan García-Arriaza y SamuelOjosnegros sobre la caracterización de los mecanismosmoleculares y evolutivos de la segmentación genómicade VFA. En estas investigaciones, se descubrió una tran-sición evolutiva no descrita hasta entonces en la que unvirus no segmentado daba lugar a un virus segmentadotras un proceso de evolución en cultivo. El virus seg-mentado producía una progenie infecciosa solamentedurante la coinfección de la célula por ambos segmentosvirales[11, 12]. Tuve el privilegio de ser dirigido por laDra. Escarmís sobre diversos aspectos evolutivos y repli-cativos del VFA. Durante mi Tesis en el laboratorio delProf. Domingo conseguimos expresar y purificar la poli-merasa viral del VFA, lo que nos permitió profundizaren los procesos bioquímicos que regulan la replicacióny la fidelidad de copia (y consecuentemente la variabili-dad genética) en este virus. En estudios colaborativoscon la Profesora Nuria Verdaguer y la Dra. CristinaFerrer (Instituto de Biología Molecular de Barcelona-CSIC) obtuvimos diversas estructuras tridimensionalesque nos proporcionaron una visión detallada de los dife-rentes estadios de la replicación viral (inicio dependientede una proteína-primer, unión al RNA, reconocimientoe incorporación de nucleótidos)[13–15]. La Dra. Escar-mís también contribuyó de manera activa a impulsarel desarrollo del Centro de Astrobiología, tras su fun-dación en 1999, a través de múltiples colaboracionescon varios de los grupos originales (e.g. Ester Lázaro,Susanna Manrubia y Carlos Briones). Fruto de estasactividades interdisciplinares entre físicos, matemáticosy biólogos fueron diversas publicaciones en revistas dealto prestigio, incluyendo un manuscrito en PNAS co-municado por el premio Nobel en Física, el Prof. MurrayGell-Mann[7, 8, 16, 17]. En este manuscrito se conectabanlas observaciones experimentales de Cristina sobre eltrinquete de Muller, antes mencionadas, con modelosmatemáticos que predicen la evolución de fitness de unvirus cuando se acerca a la extinción. En este pequeñoresumen de su labor científica no queda suficientementereflejado el tremendo impacto que Cristina Escarmísha tenido en la ciencia española. Es imposible imaginarel éxito profesional relativo que muchos científicos quepasamos por el laboratorio del Prof. Domingo hemoslogrado en nuestra carrera sin tener en cuenta la enormecontribución de la Dra. Cristina Escarmís.

Agradecimientos

Me gustaría aprovechar estas líneas para dar las gra-cias al Prof. Esteban Domingo por su enorme ayuda alproporcionar datos detallados de la biografía de la Dra.Escarmís para la preparación de este texto.

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ratchet 1. J Mol Biol 285: 495–505, 1999.10Herrera M y otros. Molecular basis for a lack of correlationbetween viral fitness and cell killing capacity. PLoS Pathog 3:e53, 2007.11Garcia-Arriaza J y otros. Evolutionary Transition toward Defec-tive RNAs That Are Infectious by Complementation. J Virol 78:11678-11685, 2004.12Ojosnegros S y otros. Viral genome segmentation can resultfrom a trade-o� between genetic content and particle stability.PLoS Genet 7: e1001344, 2011.13Ferrer-Orta C y otros. Sequential structures provide insightsinto the fidelity of RNA replication. Proc Natl Acad Sci USA 104:9463-9468, 2007.14Arias A y otros. Mutant viral polymerase in the transition ofvirus to error catastrophe identifies a critical site for RNA binding.J Mol Biol 353: 1021-1032, 2005.15Ferrer-Orta C y otros. The structure of a protein primer-polymerase complex in the initiation of genome replication. EurMol Biol Organ J 25: 880-888, 2006.16Lazaro E y otros. Resistance of virus to extinction on bottleneckpassages: Study of a decaying and fluctuating pattern of fitnessloss. Proc Natl Acad Sci USA 100: 10830-10835, 2003.17Manrubia SC y otros. Fitness distributions in exponentiallygrowing asexual populations. Phys Rev Lett 90: 188102, 2003.