Vías de activación del Complemento

Dr. José Antonio Ortega Martell

Historia

Experimentos contradictorios:

Conejos se enferman de Antrax pero

los perros no

Suero de conejos destruye bacilo de

antrax pero el suero de perros no

Suero

XX

XX

Historia

George Nutall (1888) :

Pierde actividad bactericida 55° C

Hans Buchner (1889) :

Alexina = rechazo a microorganismos

Raynaud (1877), Richet (1888), Lepp ( 1889) :

Defensa con sangre animales vacunados, suero

antiestafilococo, suero anti rabia

Jules Bordet (1870 – 1961)

Premio Nóbel Premio Nóbel de Fisiología de Fisiología (Medicina) (Medicina) 19191919

Historia

Bordet (1895) : Proteína inactivada por el

calor, requiere sensibilización previa (Ab)

Paul Ehrlich : Complemento = trabaja

junto al anticuerpo y complementa sus

acciones en contra de micro-organismos

Ferrata (1907) : 2 componentes = C1 y C2

Historia

Sachs y Omorokow : Descubren C3

(inactivado por veneno de cobra y más

abundante de todos)

Gordon : Descubre C4 (inactivado por NH4)

El orden en el que se descubrieron NO es

el orden en el que se activan.

Rompecabezas

Componentes :

C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8,

C9, Properdina, Factor B, Factor D.

Inhibidores :

C1q esterasa, DAF, CR1 (CD35), MCP,

Factor H, Factor I, CD59

Nomenclatura

Zimógeno : Enzima que se activa al ser separada (descubrir el

sitio activo) Componentes a y b :

a = fragmento pequeño y b = fragmento grande (excepto C2) (Roitt / Abbas)

Subrayado : Enzima activa (antes = unión de varios componentes)

Asterisco (*) : inestable

Zimógeno

b a

Inestable………..Estable

b*b*

Funciones del complemento

Opsonización: C3b , C4b

Quimiotaxis y activación celular: C5a , C3a, C4a

Lisis celular: C5b6789n

Activación

Vía Clásica

Vía Alterna

Vía de las Lectinas

Vía Clásica

Activada por complejos inmunes

Unión de Ig y Ag

Inmunoglobulinas :

IgG

IgM

AgAg

Primer componente : C1

C1 formado por 5 subunidades

C1q (6 sitios de unión a Fc)

Unión C1q / Fc de Ig activa a C1r

C1r activa a C1s

C1s activa a C4 formando C4b y C4a

C1q

C1r (2)

C1s (2)

InhibidorInhibidor

AgAg

Vía Clásica

C4b une a C2

C1s activa a C2 formando C2a y C2b

C4b2a = convertasa de C3 (Vía clásica)

Vía Clásica

C4b2a activa a C3 formando C3b y C3a

C3a = potente anafilotoxina

C4b2a3b activa a C5 formando C5a y C5b

C5a = más potente anafilotoxina

C5b se estabiliza con C6 y C7 (unión a membrana)

C5b67 se unen a cadena beta de C8

C4b2a3b

Formación de MAC

Cadena alfa de C8 penetra en la membrana

C8 dirige polimerización en “anillo” de muchos C9

C5b6789n = amphipático (perfora membrana)

MAC = Complejo de ataque a membrana

Canal transmembrana permeable a Na y H20

Explosión y muerte celular

Vía Alterna

Activación espontánea de C3 (lenta), LPS o IgA

Formación de C3b inestable

Properdina y CHO bacterianos estabilizan C3b

Factor B se une a C3b

Factor D activa a Factor B formando Bb

Vía Alterna

C3bBb = convertasa de C3 (vía alterna)

Se produce más C3b que se une a C3bBb

C3bBb3b = convertasa de C5 (vía alterna)

A partir de C5 = vía lítica común (formación MAC)

Vía Lítica Común

Opsoninas:

• C3b

• C4b

Anafilotoxinas:

• C5a

• C3a

• C4a

Vía de las Lectinas

Unión a carbohidratos

MBL = lectina de unión a la manosa

MASP = Proteinasa de serina asociada a MBL

Vía de las Lectinas

MBL se une a los CHO bacterianos (equivale a C1q)

Al unirse a los CHO activa a MASP y MASP2

(funcionan como C1r y C1s)

MASP activa a C4 y C2

Resumen

de las 3

vías de

activación

Reguladores de la activación

Vía clásica:

DAF (Factor acelerador del decaimiento)

MCP (Proteína cofactor de membrana)

CR1 (Receptor para C3b)

Reguladores de la activación

Vía Alterna:

Factor H

Factor I

Vía lítica común:

CD59

Funciones de C3bR

Eliminación de Complemento (Fagocitosis)

Eliminación de complejos inmunes (Fagocitosis)

Adhesión entre las células (CR2, CR3 y CR4)

Factor I

Ejercicios

“Solo aprendemos lo que repasamos, y repasamos y después volvemos a repasar hasta estar seguros de que en un año no se nos va a olvidar”

Vía ClásicaVía Clásica

Complejos inmunesComplejos inmunes

(2) IgG / Ag(2) IgG / Ag

IgM / AgIgM / Ag

Inhibidor C1qInhibidor C1q

C1qC1q

rr

ss

C4bC4b

C1sC1s C4aC4a

**

Anafilotoxina

Opsonina

C4bC4b

C1sC1sC2aC2a

C2bC2b

Convertasa de C3

C4bC4b C2aC2a

C3bC3b

C3aC3a

**

Anafilotoxina

Opsonina

C4bC4b C2aC2a C3bC3b

C5bC5b

C5aC5a

Anafilotoxina

Vía AlternaVía Alterna

C3bC3b

C3aC3a

**

Anafilotoxina

Opsonina

H2O

LPS

IgA

ProperdinaProperdina

C3bC3b

DDBbBb

BaBa

Convertasa de C3

C3bC3b

C3aC3a

**

Anafilotoxina

Opsonina

ProperdinaProperdina

C3bC3b BbBb

C3bC3b BbBb C3bC3b

C5bC5b

C5aC5a

Anafilotoxina

Vía de las LectinasVía de las Lectinas

CHO-CHO-CHO-CHOCHO-CHO-CHO-CHO

MBLMBL

MASP1MASP1

MASP2MASP2

C4bC4b

MASPMASP C4aC4a

**

Anafilotoxina

Opsonina

C4bC4b

MASPMASPC2aC2a

C2bC2b

Convertasa de C3

C4bC4b C2aC2a

C3bC3b

C3aC3a

**

Anafilotoxina

Opsonina

C4bC4b C2aC2a C3bC3b

C5bC5b

C5aC5a

Anafilotoxina

Vía lítica comúnVía lítica común

C5bC5b

C6C6 C7C7 C8C8

C9C9nn

C9C9

Complemento