Vasculitis anca seminario

Vasculitis ANCA-asociadas

Dr. Mario R. García PompermayerResidente 4º. Medicina Interna

Hospital Christus Muguerza Alta Especialidad UDEM

Servicio de ReumatologíaHospital Universitario, UANL

Puntos a Tratar• Objetivos• Definición• Introducción• Historia• Epidemiología• Manifestaciones clínicas• Diagnóstico• Criterios de Clasificación • Avances en conocimientos genéticos• Tratamiento• Pronóstico• Conclusiones

Objetivos

• Definir las vasculitis ANCA asociadas, así como su cuadro clínico, diagnóstico y tratamiento, con enfoque principal en Granulomatosis con Poliangeítis (GPA) y Poliangeítis Microscópica (PAM).

• Presentar avances en los conocimientos genéticos en relación a estas enfermedades.

• Presentar de manera resumida y detallada el tratamiento de estas entidades, así como su pronóstico.

Definición

• Vasculitis

– Grupo heterogéneo de enfermedades caracterizado por inflamación de la pared de los vasos sanguíneos.

Hoschberg, M. Section 11: The Vasculitides; Rheumatology; 5th Edition; 2010

Definición

• ANCA– Anticuerpos Anti-Citoplasma del Neutrófilo

• Vasculitis ANCA-asociadas– Son formas de vasculitis que afectan pequeños y medianos

vasos, que comparten características clínicas, patológicas y de laboratorio.


Clasificación de las Vasculitis de acuerdo al tamaño del vaso afectado.

Stone JH. The clasification and epidemiology of systemic vasculitis. Firestein: Kelley´s textbook of rheumatology,. Chapter 80; 8th edition. 2008.

Introducción


Clasificación de las Vasculitis de acuerdo al tamaño del vaso afectado.

• Granulomatosis con Poliangeítis (de Wegener)

– Puede afectar cualquier órgano o tejido, pero tiene predilección por el tracto respiratorio superior e inferior y los riñones.

– Es más comúnmente asociada a ANCA positivos por inmunofluorescencia (IF) y positividad para el antígeno proteinasa 3 (PR3).

Introducción


Falk RJ, Gross W, Guillevin L, et al. Arthritis & rheumatism. 63 (4). 2011. 863–864

• Poliangeítis Microscópica (PAM)

– Puede ser distinguida de las otras formas por la ausencia de formación de granulomas, la ausencia relativa de involucro del aparato respiratorio superior, y la predominante presencia de tinción perinuclear ANCA por IF con prueba para antígeno Mieloperoxidasa positivo.

• Síndrome de Churg-Strauss (CSS)

– Puede ser distinguido por historia previa de asma o rinitis alérgica de inicio en el adulto y eosinofilia tisular con vasculitis necrotizante y formación extravascular de granuloma.

Introducción


• Vasculitis Limitada Renal

– Provoca Glomerulonefritis Rapidamente Progresiva Necrotizante pauci-inmune.

– Clínicamente indistinguible de la afectación renal de GPA y MPA.


Introducción

Historia 1866-1908

• Kussmaul, Maier y Dickson

– Describen la Poliarteritis Nodosa Clásica en 1866 y 1908

• Inicia la evolución…

– La identificación de los 3 síndromes primarios asociados a ANCA evolucionó a partir de estudios subsecuentes, que compararon sus características anatómicas con las de la clásica poliarteritis nodosa.

Kussmaul A, Maier R. Ueber eine bisher nicht beschriebene eigenthumliche Arterienerkrankung (Periarteritis nodosa), die mit morbus Brightii und rapid fortschreitender allgemeiner Muskellahmung einhergeht. Deutsches Archiv fur Klinische Medizin 1866;1:484–518

Dickson WEC. Polyarteritis acuta nodosa and periarteritis nodosa. J Pathol Bacteriol 1908; 12:32–57.

1931

• Kingler, se considera el autor de la primera descripción de lo que hoy se conoce como Granulomatosis con Poliangeitis (de Wegener).

• Friedrich Wegener posteriormente escribió que Kingler describió a un hombre con una forma limítrofe de Poliarteritis nodosa y cambios nasales severos.

Klinger H. Grenzformen der periarteritis nodosa. Frankfurt Pathol 1931;42:455

Finales de los 30´s

• Friedrich Wegener, “On Generalized Septic Vessel Diseases”

– Estableció la enfermedad como una entidad distinta.

– Pensó que era por reacción alérgica a una infección.

– Identificó las características principales de la enfermedad.

Socias R, Poznia A. On generalized septic vessel diseases. Translation of a classic paper by Friedrich Wegener. Thorax 1987;42:918–9.

1948

• Davson, Ball, and Platt. ‘‘The Kidney in Periarteritis Nodosa’’

– Sugieren la separación de la Periarteritis clásica de poliarteritis microscópica.

• Zeek et al, también sugirieron dos tipos de periarteritis:

– Angitis por hipersensibilidad con glomerulonefritis y una periarteritis verdadera.

Davson J, Ball J, Platt R. The kidney in polyarteritis nodosa. Quart J Med NewSeries 1948;17:175–205.

Zeek PM, Smith CC, Weeter JC. Studies on periarteritis nodosa. The differentiation between the vascular lesions of periarteritis nodosa and of hypersensitivity. Am J Pathol 1948;24:889–917.

1951

– Describieron la triada de Asma, Periarteritis y Eosinofilia en su artículo titulado: “Granulomatosis Alérgica, Angitis Alérgica y Periarteritis Nodosa.”

– Concluyeron que había válidas razones clínicas y anatómicas para definir sus síntomas como “angeítis alérgica y granulomatosis alérgica”.

Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and periarteritis nodosa. Am J Pathol 1951;27:277–301.

Dr. Jacob Churg Dr. Lotte Strauss

1982La Era ANCA

• Davies DJ, et al.

– Realizan el descubrimiento de los ANCA,

– Se descubren en forma accidental en el curso de un estudio pormenorizado de anticuerpos antinucleares (ANA) por técnica de IF indirecta en la que se utilizaron leucocitos de donantes normales como sustrato celular.

– Serie de 8 pacientes con vasculitis necrotizante sistémica y GN necrotizante segmentaria.

Davies DJ, Moran JE, Niall JF, Ryan GB. Segmental necrotising glomerulonephritis with antineutrophil antibody: possible arbovirus aetiology? Br Med J 1982; 285: 606.

1985

• Savage et al, describen la presentación, patología y pronóstico de lo que ellos llamaron “Poliarteritis Microscópica”, basado en estudios en 34 pacientes.

– Requería evidencia Clínica o Histológica de vasculitis en pequeños vasos asociada a Glomerulonefritis Necrotizante Segmentaria Focal.

• Compararon la PAM con la GPA (WG), PAN y CSS, estableciendo convincentemente su singularidad.

Savage COS, Winearls CG, Evans DJ. Microscopic polyarteritis: presentation,pathology and prognosis. Q J Med 1985;220:467–83.

1988

• Falk y Jennette

– Concluyeron que ANCA eran encontrados en pacientes con GPA y PAM, y que había al menos 2 tipos de anticuerpos.

• Unos producían un patrón Perinuclear que reaccionaba a la mieloperoxidasa (pANCA).

• Otros un patrón difuso Citoplásmico no debido a mieloperoxidasa (cANCA).

Falk RJ, Jennette JC. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity for myeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis. N Engl J Med 1988; 318:1651–7.

1999

• Guillevin et al, miembros del Grupo Francés para el Estudio de las Vasculitis (FVSG) publican un análisis de las características clínicas y de laboratorio de 85 pacientes con PAM, de los cuales 81 tenían biopsia.

• Encontraron ANCA en 38 de 51 pacientes; 33 con p-ANCA, 5 con c-ANCA; 4 con PR3-ANCA, y 31 con MPO-ANCA.

Guillevin L, Durand-Gasselin B, Cevallos R, et al. Microscopic polyangiitis: clinical and laboratory findings in eighty-five patients. Arthritis Rheum 1999; 42(3):421–30

• El rol de ANCA´s en la patofisiología de las vasculitis no esta bien entendido.

• Las observaciones muestran que ANCA´s no son detectables en una porción considerable de pacientes con vasculitis documentada.

• Sin embargo, la evidencia sugiere que los ANCA´s pueden inducir o aumentar la inflamación.

• Observaciones in vitro favorecen un rol patogénico de los ANCA´s en vasculitis.

Patofisiología

Calabrese LH. Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Firestein: Kelley´s Textbook of Rheumatology. Chapter 82; 8th ed. 2010.

• Evidencia en GPA de expresión de PR3 de superficie en neutrófilos circulantes y liberación de MPO en lesiones renales.

• La unión de PR3-ANCA, MPO-ANCA, y otros ANCA´s a su objetivo en neutrófilos, aumenta funciones activadoras neutrofílicas (degranulación, producción de NO, quimiotaxis, expresión de moléculas de adhesión, y unión a células endoteliales).

• Colectivamente estos eventos contribuyen al daño vascular.

• La actividad de ANCA´s ha sido demostrada en vivo en modelos animales.

• Estudios han reportado correlación entre ANCA´s, magnitud de ANCA´s y una variedad de manifestaciones de la enfermedad.

Patofisiología

Calabrese LH. Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Firestein: Kelley´s Textbook of Rheumatology. Chapter 82; 8th ed. 2010.

GPA• Incidencia 8.5 casos/millón (estudio en país caucásico)• Hombres y mujeres con misma frecuencia; • Respiratorio más frecuente en Mujeres.• Predomina en países caucásicos del norte de Europa. • 4ª – 5ª década al diagnóstico.• 15% casos inician en la infancia.

Hoschberg, M, Stone, J. Wegener´s Granulomatosis. Section 11: The Vasculitides; Rheumatology; 5 th Edition; 2010. Reinhold-Keller E, Herlyn K, Wagner-Bastmeyer R, et al. Stable incidence of primary systemic vasculitides over five years: results from the German vasculitis register. Arthritis Rheum 2005;53:93-99.

Epidemiología

PAM

• Mayoría de datos de incidencia y prevalencia provienen de Europa. • La incidencia anual: 5/millón.• Pico edad inicio: entre 65 y 74 años.• Más común en hombres : mujeres; muy raro en infancia.

• ¿Patrón cíclico de aparición? cada 3 - 4 años, ¿etiología infecciosa?

• Exposiciones asociadas: (fenotipo similar a PAM)– Sílice, cuarzo, arenisca, hidralazina, propiltiouracilo, alopurinol,

penicilamina y sulfazalacina.

Watts RA, Scott DGI. Epidemiology of vasculitis. In: Ball GV, Bridges SL, eds. Vasculitis, 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2008:7-22.

Hoschberg, Poliarteristis Nodosa and Microscopic Polyangitis. Section 11: The Vasculitides; Rheumatology; 5th Edition; 2010


Manifestaciones Clínicas

GPA/PAM• Síntomas constitucionales

– Fiebre, artralgias migratorias– Malestar general– Anorexia, Perdida de peso– Sx. Prodrómicos:• Semanas a meses• Sin evidencia de daño a órgano blanco

Jayne, D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(3):445.

Ronald J Falk. Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis. Uptodate. Last updated: sep 25, 2012

• Oído/Nariz/Faringe– Más frecuente en GPA (90%) que PAM (35%)

• Lesiones nasales con formación de costra/cicatriz• Sinusitis / Otitis Media /Otalgia / Otorrea• Descarga nasal purulenta o sanguinolenta• Ulceras orales o nasales • Nariz en silla de montar

• Perdida auditiva neurosensorial• Masas orbitarias / Vía respiratoria superior• Policondritis

GPA/PAM


Ronald J Falk. Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis. Last updated: sep 25, 2012

GPA/PAM

• Pulmón/Vías aéreas– Involucro en ambas entidades

• Disfonía, tos, disnea, estridor, sibilancias• Hemoptisis, estenosis traqueal subglótica• Dolor pleurítico, derrame pleural, consolidación pulmonar• Hemorragia alveolar difusa• Fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar• Puede haber masas extrapulmonares (mama, riñón)

Jayne, D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(3):445.Ronald J Falk. Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis. Uptodate. Last updated: sep 25, 2012

GPA/PAM• Renal (hasta 85% a dos años)

– Característica común en vasculitis ANCA-asociadas

• Falla Renal Aguda con sedimento urinario activo, hematuria, proteinuria (usualmente rango subnefrótico).

• Biopsia: Glomerulonefritis Focal Necrotizante, pauci-inmune (pocos o nada de depósitos inmunes) en microscopia electrónica + inmunofluorescencia.

• Semilunas frecuentes

• GNRP + Semilunas + pauci-inmune hasta 96% son ANCA positivos.Jayne, D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(3):445.


GPA/PAM

• Renal (continuación…)

• Cambios granulomatosos– GPA: presentes: difíciles de observar– PAM: no están presentes.

• Infiltrado tubulointesticial mononuclear



GPA/PAM

• Piel– 50% de los pacientes

• Angeítis leucocitoclástica: hallazgo más común• Purpura en Extrems. Inferiores, ulceras, necrosis focal.• Urticaria, Livedo reticularis, nódulos dolorosos.


GPA/PAM• Ocular

– Conjuntivitis, ulceración corneal

– Episcleritis/escleritis

– Neuropatía óptica

– Obstrucción conducto nasolagrimal

– Proptosis, diplopía

– Vasculitis retiniana, uveítisJayne, D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(3):445.


GPA/PAM

• Sistema Nervioso

– Mononeuritis múltiple

– Afectación de pares craneales

– Masas en SNC

– Oftalmoplejía externa

– Perdida de audición



GPA/PAM• Otros sistemas

– Menos frecuentes

• Gastrointestinal: diarrea, dolor abdominal, sangrado.

• Cardiovascular: Pericarditis, miocarditis, anormalidades de conducción.

• Urinario

• Parótidas, Tiroides, Hígado, Glándulas mamarias.

• Alta incidencia de Trombosis Venosa Profunda: anticuerpos anti-plasminógeno circulantes.



Diagnóstico

• Importancia de Dx temprano = Mayor Sobrevida, Mayor respeto a órganos.

• Labs:– BH: Hb ↓ N –N, Leu ↑ , PTL ↑– ↑ Eos (5000-9000/µL o >10%) = CSS– VSG ↑, PCR ↑– EGO: Eri ↑, Prot ↑ – TFG/MDRD: ↓

Útiles para excluir otras patologías:• ANA• C3,C4, CH50• Crioglobulinas• HBV, HCV• HIV• PFH



Talmadge E. King. Clinical features and diagnosis of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis) Uptodate. Last updated: oct, 2012

ANCA

• Realizar en todo paciente sugestivo de vasculitis

• Dos tipos de ensayos ANCA actualmente usados:– IF Indirecta (↑ Se) (por tanto “screenig”)– ELISA (↑ Sp, ↑ VPP ) (confirmatoria) – Cuidado: No estandarización = variación de resultados entre labs.

• Dos antígenos relevantes: – Proteínasa 3 (PR3)– Mieloperoxidasa (MPO)

Localización de ambos:• Neutrófilos: Granulos azurofilicos • Monocitos: Lisosomas-peroxidasa (+)

Jayne, D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(3):445.Stone, J. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies. Uptodate. Last updated: oct, 2012

ANCA

• Dos patrones principales en IF:

• C-ANCA• P-ANCA

• Patrones atípicos• Otras condiciones inmunológicamente mediadas:

• Enf. Tej. Conectivo, EII, hepatitis autoinmune, etc)

• Pueden ser confundidos con patrones P-ANCA.

Stone, J. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies. Uptodate. Last updated: oct, 2012


C-ANCAPR3

P-ANCAMPO

• Patrón citoplasmático• Tinción difusa en el citoplasma• Ac vs PR3 (mayoría casos)

• Patrón perinuclear• Tinción alrededor del núcleo• Ac vs MPO (mayoría de casos)

ANCAANCA en GPA• (+) ~ 90% (activa) • Formas limitadas (ej. Pulmonar): (-)

~ 40%• PR3-ANCA (Se: varia con actividad

y severidad)– 80-90% (+)

ANCA en PAM• (+) 70%• MPO-ANCA (+) 50-70%• Útiles para distinguirla de la PAN

Wiik, A. Autoantibodies in ANCA-associated vasculitis. Rheum Dis Clin N Am 36. 2010. 479–489Stone, J. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies. Uptodate. Last updated: oct, 2012

ANCA en CSS• ANCA (+) ~ 50%• PR3 y MPO (+) varia

dependiendo de actividad.• Mayoría MPO (+) ~ 40%

ANCA• ANCA asociados a fármacos:

– (+) ~90% MPO-ANCA– Elastasa, Lactoferrina– (+) ~15% PR3-ANCA

• Mxs. anti-Tiroideos:– Propiltiouracilo, metimazol, carbamizol (OR:11.8 , IC95%, 1.5-

93.3).

• Otros: Hidralazina, Minociclina, penicilina, alopurinol, procainamida, fenitoina, isoniazida, indometacina, rifampicina, etc.

Wiik, A. Autoantibodies in ANCA-associated vasculitis. Rheum Dis Clin N Am 36. 2010. 479–489

Stone, J. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies. Uptodate. Last updated: oct, 2012

Otros estudios diagnósticos

• Radiografía de Tórax y Tomografía Computada

– Realizar en todos los pacientes con síntomas pulmonares y sospecha de vasculitis ANCA-asociada.

– TC = lesiones no vistas en rx-tórax


• Estudio Histopatológico:

– Biopsia de sitio afectado– Piel → generalmente: vasculitis leucocitoclástica “no-específica”,

con poco o nada de Complemento e Ig´s en IF.

– Renal → usualmente px con ↓ TFG o Sed. Urinario Activo.• Glomerulonefritis Necrotizante Segmentaria +++/- Semilunas• Pauci-inmune en IF o ME



• Biopsia Nasal → Limitada: alta tasa de Falsos (-)– Inflamación aguda/crónica, +/- capilaritis o granulomas (GPA)

• Biopsia Pulmonar → Si involucro renal (-), puede hacer Dx.– A menudo: Biopsia pulmonar abierta o Toracoscopía. – < 10% Transbronquial hace Dx. Si es (-) no excluye el Dx.– Asociaciones más frecuentes:

• GPA = Vasculitis Granulomatosa • PAM = Capilaritis pulmonar

– Todas → +/- Capilaritis/Hemorragia alveolar.– Puede excluir la necesidad de Biopsia Renal.


Talmadge E. King. Epidemiology, pathogenesis, and pathology of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Uptodate. Last updated: Oct, 2012

Granuloma pulmonar en GPA

Capilaritis pulmonar en PAM Granuloma eosinofílico pulmonar en CSS

Criterios de Clasificación

• American College of Rheumatology (ACR)

• Chapel Hill Consensus Conference (CHCC)

• European Medicines Agency Algorithm (EMAA)

ACR (1990)

• Sólo definen GPA y no separan GPA de PAM• No discriminan GPA de PAM, u otras enfermedades no vasculíticas que simulen

GPA.• El ACR los propuso para facilitar la estandarización de pacientes en los

estudios.

– Inflamación nasal u oral (úlceras dolorosas o no dolorosas, o descarga nasal purulenta o sanguinolenta).

– Rx Tórax anormal que muestra nódulos, infiltrados mixtos o cavitaciones.– Sedimento urinario anormal (hematuria microscópica +/- cilindros

eritrocitarios)– Inflamación granulomatosa en biopsia de una arteria o área perivascular.

• ≥ 2 de 4 = Se 88% y Sp 92%.

Leavitt RY, Fauci AS, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum. 1990;33(8):1101Ronald J Falk. Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis. Uptodate. Last updated: sep 25, 2012

CHCC (1994)• Provee definiciones de la enfermedad, pero no criterios de clasificación.

• Gran aceptación para definir vasculititis por patología, incluyendo tamaño del vaso afectado o el órgano o sistema afectado.

• GPA, PAM y CSS fueron distinguidos de otras vasculitis sistémicas de pequeños vasos por la ausencia de depósitos inmunes.

• PAM fue distinguida de GPA y CSS, por la ausencia de formación de granulomas y la presencia de vasculitis necrotizante.

• El valor potencial de los ANCA´s se hizo notar, pero no se incluyó como criterio diagnóstico.

Jennette JC, Falk RJ, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum. 1994;37(2):187.


CHCC (1994)• Granulomatosis de Wegener (GPA)

– Inflamación granulomatosa que involucra el tracto respiratorio y vasculitis necrotizante afectando pequeños a medianos vasos, ej. Capilares, vénulas, arteriolas y arterias. La glomerulonefritis necrotizante es común.

• PAM– Vasculitis necrotizante con nada o pocos depósitos inmunes afectando pequeños

vasos, ej. Capilares, vénulas o arteriolas. Arteritis necrotizante afectando pequeñas y medianas arterias puede estar presente. Glomerulonefritis necrotizante es muy común. La capilaritis pulmonar a menudo ocurre.

• CSS– Inflamación granulomatosa y rica en eosinófilos involucrando el tracto respiratorio y

vasculitis necrotizante afectando pequeños y medianos vasos y asociada con asma y eosinofília sanguínea.

Jennette J, Falk R. The role of pathology in the diagnosis of systemic vasculitis; Clinical and Experimental Rheumatology; 2007; 25 (1Supp 44):S52-6.

Jennette JC, Falk RJ, Churg J, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum. 1994;37(2):187

EMAA (2007)• Se sugiere que los siguientes marcadores pueden permitir el dx de GPA en

ausencia de biopsia:

– Vías aéreas inferiores: Evidencia en rx-Tórax: Infiltrados pulmonares fijos, nódulos o cavitaciones por más de 1 mes, o estenosis bronquial.

– Vías respiratorias superiores: Descarga sanguinolenta y escaras por más de 1 mes o ulceración nasal; sinusitis crónica, otitis media o mastoiditis por más de 3 meses; masa retro-orbitaria en área con inflamación; estenosis subglótica; deformidad nasal en silla de montar/enfermedad sinonasal destructiva.

– Glomerulonefritis: hematuria asociada con cilindros celulares o >10 eritrocitos dismórficos; o 2+ hematuria, o 2+ proteinuria en tira reactiva.

– ANCA positivo en un paciente con marcadores para GPA permiten el diagnóstico de GPA sin una biopsia.

Watts R, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis. 2007;66(2):222.


• Combina de manera escalonada los criterios ACR y las definiciones CHSS para GPA.

• El diagnóstico de PAM se realiza solo después de excluir GPA y CSS.

• Los infiltrados pulmonares presentes en una rx-Tórax por más de 1 mes resulta en clasificación de GPA aún sabiendo que los infiltrados son más probablemente causados por capilaritis pulmonar en la histopatología.

• El uso de este algoritmo permite la clasificación de los pacientes con una correlación interobservador de 91.5% [kappa = 0.886], y resulta en menos pacientes sin clasificar que los criterios ACR o las definiciones CHCC.

• Sin embargo la mayoría de los pacientes con PAM serán excluidos.

EMAA (2007)

Watts R, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis. 2007;66(2):222.


DCVASDiagnostic and Classification Criteria in Vasculitis Study

• Estudio probado por ACR/EULAR para desarrollar criterios diagnósticos y de clasificación para vasculitis sistémicas primarias.

• Objetivo: Reclutar 3500 pacientes de 78 centros internacionales

• Inició: Enero 2011 • • Fecha estimada de término: Diciembre 2013

Raashid A Luqmani, et al. ACR/EULAR Endorsed Study to Develop New Diagnostic and Classification

Criteria for Primary Systemic Vasculitis. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01066208

Subconjuntos genéticamente distintos dentro de las vasculitis ANCA-asociadas

• ¿Subconjuntos Genéticos? ¿Polimorfismos de Nucleótido Simple?

• Estudio amplio de asociación del genoma en vasculitis ANCA-asociadas para identificar los factores de riesgo genéticos y evaluar si existe una base genética común o distinta para la GPA y PAM.

Lyons PA, Rayner TF, et al. Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2012;367:214-23.

• Existe evidencia de contribución genética importante en vasculitis ANCA-asociadas.

• Asociación más convincente con Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC), especialmente locus HLA DPB1*0401.

• Asociación sugerida con gen serpina (SERPINA1) alelo Z (codifica α1-antitripsina [inhibidor de proteínasa de serina para la cual la Proteinasa 3 actúa como substrato]).

• Debate: ¿GPA y PAM = diferentes entidades? o ¿parte del espectro de misma enfermedad?



Metodología

• Cohorte de descubrimiento (CD) n=1233 (U.K.) vasculitis ANCA-asociada. – n= 5884 controles

• Cohorte de Replicación (CR) n= 1454 (Europa del Norte) – n= 1666 controles.

• Control de calidad, estratificación de población, genotipificación, análisis estadístico fueron realizados de acuerdo a criterios estandarizados.



Resultados• Encontraron asociaciones entre locus MHC y locus no-MHC.

• GPA y PAM son genéticamente distintas.

• Las asociaciones genéticas más fuertes fueron con antigenicidad específica para ANCA, no con el síndrome clínico.

• Los anticuerpos anti-Proteinasa 3 ANCA fueron asociados con HLA-DP (p = 6.2×10−89) y con los genes que codifican la α1- antitripsina (SERPINA1) (p = 5.6×10−12 )y la proteinasa 3 (PRTN3) (p = 2.6×10−7).

• Anticuerpos anti-MPO ANCA se asociaron con HLA-DQ (p=2.1x10-8)



Conclusiones:

• Confirma un componente genético en la patogénesis de las vasculitis ANCA- asociadas.

• Muestra distinciones genéticas entre la GPA y la PAM, asociadas a especificidad ANCA.

• Sugiere que la respuesta contra el auto-antígeno de la proteinasa-3 es una característica central de las vasculitis asociadas a PR3-ANCA.

• Estos datos soportan el concepto de que las vasculitis asociadas a PR3-ANCA

u MPO-ANCA son síndromes autoinmunes distintos. Lyons PA, Rayner TF, et al. Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2012;367:214-23.


¿Nuevos caminos de investigación?

¿Nuevos conocimientos en la Patofisiología?

Chung SA, et al. Meta-analysis of genetic polymorphisms in Granulomatosis with Polyangiitis (Wegener’s) reveals shared susceptibility loci with rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism. 2012; 64(10):3463–71

Objetivo:

• Examinar la asociación entre los locus previamente identificados para susceptibilidad a enfermedades autoinmunes con la GPA

• Determinar si los perfiles de susceptibilidad genética de otras enfermedades autoinmunes están asociadas con los de la GPA.

.

Metanálisis de Polimorfismos Genéticos en GPA revelan locus de susceptibilidad compartidos con la Artritis Reumatoide.


Metanálisis de Polimorfismos Genéticos en GPA revelan locus de susceptibilidad compartidos con la Artritis Reumatoide.

Métodos:

• Metanálisis de los datos genéticos de 2 cohortes.

• 168 SNP´s (previamente ligados a susceptibilidad a enfermedades autoinmunes) fueron buscados en n=880 (GPA) y 1,969 (controles).

• Regresión logística, puntuaciones de riesgo genético basados en susceptibilidad a determinadas enf. autoinmunes (Crohn, DM1, SLE, AR, UC, Enf. celiaca), ajustes para subestructuras de la población

• Resultados– Polimorfismos genéticos en el gen CTLA4

fueron significativamente asociados con GPA (OR 0.79, IC95% 0.70-0-89, p= 9.8 x 10 -5)

– La puntuación de riesgo genético para marcadores de susceptibilidad a AR fue significativamente asociada con GPA (OR 1.05, IC95% 1.02-1.08, p= 5.1 x10-5)

• Conclusión– GPA y AR pueden surgir de una

predisposición genética similar.


¿Futuros esquemas de clasificación basado en conocimientos genéticos?

TratamientoPrincipios generales

Valoración de Actividad de Enfermedad

Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) (BVAS/GPA)

• Síntomas generales (artralgia, artritis, fiebre).

• Involucro de 8 órganos principales. (piel, membranas mucosas, oido/nariz/faringe, cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal, renal, S. Nervioso).

• Síntomas o manifestaciones persistentes = 1 pt. • Síntomas nuevos o empeoramiento = 2 pts.• Rango: 0 (remisión completa) a 68.

Nachman PH, Hogan SL, Jennette JC, Falk RJ . Treatment response and relapse in antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated microscopic polyangiitis and glomerulonephritis.J Am Soc Nephrol. 1996;7(1):33

Stone JH, Kaplan AA, Falk RJ. Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis Uptodate. Last update: Oct, 2012.

Principios generales• Remisión completa: Ausencia de actividad de enfermedad.

• Inducción a la remisión completa es el objetivo del tx inmunosupresor.

• Distintos criterios de remisión (NIH, UNC, BVAS)

• BVAS: Los mas completos– Remisión completa = 0 pts– En términos de involucro Renal = hematuria u cilindros eritroc.

= signo de actividad

Nachman PH, Hogan SL, Jennette JC, Falk RJ . Treatment response and relapse in antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated microscopic polyangiitis and glomerulonephritis.J Am Soc Nephrol. 1996;7(1):33


Terapia Inicial

• GPA y PAM

– Ciclofosfamida (CFM) y glucocorticoides (GCC).– Rituximab (RTX) = pacientes que no pueden o rechazan el uso de CFM.– MTX = rol en enfermedad leve– Plasmaféresis = beneficio en pxs seleccionados con enfermedad

severa.

– Uso de tx agresivo inicial = justificado por alta mortalidad en enfermedad geneneralizada (hasta 90% a 2 años en GPA)

– La mortalidad disminuyó marcadamente con la introducción de la terapia inicial con CFM y GCC.


Régimen CFM

GPA y PAM

• CFM Oral diaria (CFM-O)• CFM Intravenosa mensual (CFM-IV)

• Ambos inducen remisión a una tasa similar

• La dosis oral tiene la ventaja de menor tasa de recaídas y la desventaja de mayor leucopenia y posibilidad de infección.


• CFM-O diaria y GCC

– Preferida por muchos médicos para el tx inicial

– Estudios reportan: • Sobrevida 80% (media seguimiento: 8 años)

• Mejoría significativa 90%

• Remisión completa 75% (sostenida mayor a 5 años en 50%)– Entre 2 – 6 meses

Hoffman GS, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med. 1992;116(6):488.

Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group N Engl J Med. 2005;352(4):351.


• CFM-O diaria y GCC

– Dosis: 1.5 a 2mg/kg/día

• Continúa hasta que una remisión estable es inducida, usualmente alcanzada en 3-6 meses.

– Monitorizar estrechamente leucocitos (LEU), ajustando dosis de CFM para evitar leucopenia.

• Deben permanecer > 3000/microL• Cuenta absoluta de neutrófilos 1500/microL

Hoffman GS, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med. 1992;116(6):488.

Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group N Engl J Med. 2005;352(4):351.


Régimen GCC

• Desacuerdo entre expertos: – Iniciar en todos lo pacientes vs sólo aquellos con GN necrotizante +/-

semilunas o enfermedad respiratoria severa. – Iniciar con pulsos de Metilprednisolona (MPD) (7-15 mg/kg, max 500-

1000 mg/día x 3 días

• GCC-O– Desde el Día 1 ó Día 4 (si pulsos MPD)– Prednisona (PDN) 1 mg/kg/día, max 60-80 mg/día. [o equivalentes]– Destetar dosis inicial: generalmente 2-4 sem.– Duración: 6-9 meses, si respuesta. – Más 6 meses = mas infecciones, no reduce recaídas.

Glucocorticoids and relapse and infection rates in anti-neutrophil cytoplasmic antibody disease. McGregor JG, Hogan SL, Hu Y, Jennette CE, Falk RJ, Nachman PH Clin J Am Soc Nephrol. 2012 Feb;7(2):240-7.Stone JH, Kaplan AA, Falk RJ. Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis Uptodate. Last update: Oct, 2012.

Régimen CFM-IV

• Intenta disminuir la dosis acumulativa de CFM

• Estudios: CFM IV mensual vs Oral diaria: tasa de inducción a remisión = equivalente

• CFM-IV mensual – ventaja: menos exposición y menor tasa de Neutropenia e Infección.– Desventaja = mayor tasa de recaídas– Otras: No diferencia en mortalidad, No diferencia en incidencia de Enf.

Renal Etapa Terminal.

de Groot K, Harper L, Jayne DR, et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. EUVAS. Ann Intern Med. 2009;150(10):670.


Regímenes alternativos

• RTX• MTX• Plasmaféresis

Mukhtyar C, Guillevin L, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. European Vasculitis Study Group. Ann Rheum Dis. 2009;68(3):310.

• RTX– Estudios aleatorizados sugieren: Alternativa efectiva a CFM para tx inicial de pxs

con enfermedad recién diagnosticada o con recaída post-tx con CFM u otro tx inmunosupresor.

Jones RB, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. European Vasculitis Study Group N Engl J Med. 2010;363(3):211

RITUXVAS

• MPD pulsos seguido de MPD oral + RTX 375mg/m2/sem por 4 sems + 2 pulsos CFM-IV.

• Vs MPD pulsos seguido de MPD oral + CFM x 6 meses + AZA

• RTX no mostró diferencia a 12 meses en la tasa de remisión sostenida ( definida como ausencia de actividad de la enfermedad por al menos 6 meses).

• No diferencia entre los grupos en tasa de eventos adversos.

RAVE Trial

• RTX 375mg/m2/sem por 4 sems + MPD pulsos seguido de prednisona oral.

• RTX no fue inferior a CFM en inducción a la remisión a 6 meses.

• RTX fue SUPERIOR a CFM en inducción a remisión EN PACIENTES CON RECAÍDAS.

• RTX

– Misma eficacia (RTX = CFM) para manejo inicial o recaídas de GPA y PAM

– Ambos estudios limitados por la duración del seguimiento.

– Se sigue prefiriendo CFM hasta que más datos estén disponibles.

– RTX puede ser una alternativa para pxs que rechazan o no toleran CFM.

Jones RB, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. European Vasculitis Study Group N Engl J Med. 2010;363(3):211

MTX

• Los mejores resultados provienen del estudio NORAM (MTX vs CFM en pxs sin involucro renal significativo, Cr media 1.0 mg/dl).

– MTX (20-25mg/sem) Oral VS CFM (2mg/kg/día) Oral (todos recibieron PDLN)

– MTX = CFM (misma eficacia) para inducción a la remisión en enf. leve. – MTX mayor tasa de recaídas– MTX mayor incidencia de PFH alteradas

• EULAR 2008: lo recomienda en pacientes con vasculitis ANCA sin daño que amenace a órgano o la vida.

De Groot K, Rasmussen N, et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis & Rheum. 2005;52(8):2461


• Plasmaféresis– No beneficio general, con excepción de pacientes con uno o más de

los siguientes:• Enfermedad renal severa• Anticuerpos anti-GBM concurrente• Hemorragia pulmonar severa.

• Enfermedad Renal Severa– MEPEX

• Altas dosis de MPD vs Plasmaféresis• Pxs aleatoriamente asignados• 7 sesiones Plasmaféresis en primeras 2 sem después de Dx • Vs MPD pulsos x 3 días, seguidos de PDLN (1mg/kg) x 6 meses.• CFM (2.5mg/kg/día x 3 meses) seguida de AZA para

mantenimiento de remisión.

Jayne DR, et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. European Vasculitis Study Group. J Am Soc Nephrol. 2007;18(7):2180.

• MEPEX Resultados principales– Plasmaféresis asociada con mayor probabilidad de sobrevida y función

renal independiente a 3 meses. – Reducción significativa del riesgo de progresión a ESRD a un año. – Tasa mortalidad fue alta en ambos grupos, principalmente por infecciones. – Los resultados apoyan la noción: Adición de Plasmaféresis a CFM y GCC,

mejoran la recuperación en pacientes con disfunción renal severa (Cr arriba 5.7 mg/dl) en la fase aguda de la enfermedad.

• Hemorragia pulmonar – Estudios aleatorizados no se han realizado– Estudios retrospectivos muestran beneficios de la Plasmaféresis.– Se sugieren 7 sesiones en 2 semanas (60ml/kg cada sesión)

Jayne DR, et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. European Vasculitis Study Group. J Am Soc Nephrol. 2007;18(7):2180.Stone JH, Kaplan AA, Falk RJ. Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis Uptodate. Last update: Oct, 2012.

Terapia de Mantenimiento (TxM)

• Se inicia después de descontinuar CFM (al alcanzar la remisión completa, la cual ocurre usualmente en 3 a 6 meses).

• Debe ser iniciada hasta que LEU > 4000 cel/microL, y NEU > 1500 cel/microL.

• Si se usó CFM-O = iniciar la TxM en el lapso de días.

• Si se usó CFM-IV = iniciar la TxM en 2-4 sems después de ultima dosis mensual (tiempo nadir LEU).

A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. Jayne D, et al; N Engl J Med. 2003;349(1):36.

Stone JH, Falk RJ. Maintenance immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s) and microscopic polyangiitis. Uptodate. 2012. Last updated: Oct 2012

Terapia de Mantenimiento (TxM)• Inicio: MTX o AZA para sostener remisión.

• AZA (2mg/kg/día) sugerida para TxM inicial en px con TGF menor 50 ml/min.

• MTX (0.3mg/Kg x sem, [max: 15mg/sem]), aumento progresivo: 2.5 mg/sem hasta dosis máxima 25mg/sem.

• TxM debe ser continuada por 12-18 meses; tiempo mayor en pacientes con recaídas.

• Tx con GCC (PDN) concurrente, para controlar síntomas extra-renales.

A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. Jayne D, et al; N Engl J Med. 2003;349(1):36.

Stone JH, Falk RJ. Maintenance immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s) and microscopic polyangiitis. Uptodate. 2012. Last updated: Oct 2012

• GPA– Mortalidad relacionada a GPA o su tratamiento: 12-13%– 86% morbilidad relacionada con enfermedad permanente, incluyendo

ERC (42%). – Infecciones serias en 26 - 46%. – Profilaxis vs Pneumocystis jiroveci es un componente esencial del

tratamiento.

• PAM– Sobrevida a 1 año = 84%, y a 5 años = 76%. – Menor sobrevida a mayor creatinina. – Hemorragia pulmonar es el peor predictor (RR = 8.0)

Ognibene FP, et al. Pneumocystis carinii pneumonia: a major complication of immunosuppressive therapy in patients with Wegener's granulomatosis. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151(3 Pt 1):795

Pronóstico

Hoschberg, M, Stone, J. Wegener´s Granulomatosis. Section 11: The Vasculitides; Rheumatology; 5 th Edition; 2010

Pronóstico

Conclusiones• Las vasculitis asociadas a ANCA (GPA, PAM, CSS) son enfermedades que

comparten características clínicas y de laboratorio, así como histopatológicas similares ( ej. Glomerulonefritis pauci-inmune, necrotizante, focal, +/- semilunas).

• Los ANCA están presentes a todas estas vasculitis.

• Existen diferentes clasificaciones, las cuales aún tienen importantes limitaciones.

• El diagnóstico temprano es importante para iniciar el tratamiento, para mejorar el pronóstico y salvar el órgano afectado.

• Los avances en los conocimientos genéticos de estas enfermedades prometen en un futuro determinar con precisión la fisiopatología de cada una de estas enfermedades.

“La mejor manera de predecir el futuro es creándolo”.

Abraham Lincoln

Vasculitis anca seminario

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