operacionales: verificar que és-tos existen, son correctos y ga-rantizan la confiabilidad del sis-tema en un futuro.

3. Programas y procedimientosde mantenimiento: verificar queéstos existen, son correctos ygarantizan la confiabilidad delsistema en un futuro.

Las fases a seguir para la valida-ción de un sistema de produc-ción de agua están resumidas enla Tabla I.

Existen tres fases a tener encuenta a la hora de desarrollar lavalidación de un sistema de pro-ducción de agua en la industriafarmacéutica:

2.1. Cualificación/Validación prospectiva–––––––––––––––––––––––––––––––

La validación prospectiva son to-das aquellas actividades que pre-ceden a la validación del sistematambién denominada cualificacióndel funcionamiento (PQ). Abarcadesde que se determina la necesi-dad y calidad del agua que se re-quiere, el estudio del diseño (in-geniería previa e ingeniería de de-talle) (DQ), cualificación de la ins-talación (IQ), hasta la cualificaciónoperacional de los equipos (OQ).

La validación prospectiva se di-vide en dos fases:

2. Fases de validación

El objetivo de la validación con-siste en establecer una evidenciadocumentada de que un procesoo un sistema es correcto y queofrece todas las garantías de ca-lidad, por lo que el producto ob-tenido será un producto con losatributos de calidad exigidos.

En el caso de la validación deun sistema de producción deagua para la Industria Farma-céutica, la validación debe de-mostrar documentalmente laconfiabilidad del sistema, es de-cir, asegurar que el sistema pro-ducirá de forma constante unagua con la calidad (léase espe-cificaciones) requerida.

Durante la validación, deberáprobarse el funcionamiento delsistema bajo aquellas condicio-nes en las que se prevea que enun futuro éste puede llegar atrabajar. Esto implica que losprocedimientos de manteni-miento y procedimientos opera-cionales deben estar escritos, oen su defecto deben escribirse.

En líneas generales, la valida-ción de un sistema de produc-ción de agua se basa en la com-probación de tres aspectos:

1. Ingeniería del diseño: verificarque el diseño es adecuado parala calidad de agua requerida.

2. Programas y procedimientos

1. Consideracionesgenerales

Validación de sistemas detratamiento de agua en laindustria farmacéutica (y II)

I. Lerín RieraColaborador del Dpto. de Farmacia y Tecnología Farmacéutica.

Facultad de Farmacia. Universidad de BarcelonaR. Salazar Macian, J. Mª Suñé Negre, J. R. Ticó Grau

Profesores titulares de Tecnología Farmacéutica.Dpto. de Farmacia y Tecnología Farmacéutica.

Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona

La validación tiene cada díamás importancia para las

autoridades sanitarias y todaslas industrias farmacéuticas

han de disponer dedocumentación detallada de la

validación de los sistemas,equipos y procesos de

fabricación así como lavalidación de los métodos

analíticos.

El primer paso a cumplir paraasegurar el correcto

funcionamiento del sistema esque cada uno de los equipos,

componentes, materiales deconstrucción y consideraciones

generales del diseño cumplancon las farmacopeas vigentes y

con las Normas de CorrectaFabricación (GMP).

En este artículo se trataráacerca de la validación de

sistemas de tratamiento deagua en la Industria

Farmacéutica, en especial sedesarrollarán las diferentes

fases a realizar para: lacualificación del diseño,

cualificación de la instalación,cualificación operacional,

cualificación delfuncionamiento (PQ) también

denominada validación delsistema y cualificación del

mantenimiento (MQ) delsistema. Para la PQ se

describirá un protocolo dondese mostrarán aquellas

actividades mínimas a realizar.

Tecnología Industrial

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septiembre/octubre 99

Debe contener la documentacióncompleta de la instalación con lascaracterísticas técnicas detalladasde los principales equipos y com-ponentes, materiales de construc-ción, lista de recambios, certifica-dos de materiales y certificados decalibración de los instrumentos decampo (conductivímetros, apara-tos de determinación de TOC, ter-mómetros, caudalímetros, medi-dores de radiación UV, etc.).

Una vez realizadas las etapas an-teriores se redactará el informede la cualificación de la instala-ción (IQ). Si se detectase algúnpunto posible de mejora (críticoo no crítico) deberá constar en elinforme y en el caso de detec-tarse algún punto crítico, éstedeberá solventarse antes de pa-sar a la siguiente fase.

- Cualificación operacional (OQ)

El objetivo de esta fase es la ve-rificación de que los diferentesequipos y componentes funcio-nan adecuadamente (operacio-nabilidad).

En el protocolo de la cualifica-ción operacional se describiránlos ensayos a realizar para com-probar la operacionabilidad delos componentes y equipos, poruna parte en funcionamientonormal y por otra parte en fun-cionamiento anómalo (compro-bación de las alarmas). Así mis-mo, y para cada ensayo se defi-nirán los límites de aceptación.

También, deberá comprobarse laexistencia e idoneidad de los pro-gramas indispensables para el co-rrecto funcionamiento del sistema(si no existiesen deberán redac-tarse): programas de: manteni-miento, control de cambios, con-trol de la documentación, calibra-ción, formación de personal, sani-tización y limpieza de los equiposy de decapado - pasivado.

De esta manera, durante la fasede validación prospectiva de de-talle, debe recopilarse una seriede documentación básica indis-pensable para el correcto fun-cionamiento del sistema y para

- Validación prospectiva previao prevalidación.- Validación prospectiva de de-talle.

- Plan Máster de Validación

El Plan Máster, es un documen-to básico cuyo objetivo es el deplanificar la validación. En él seincluyen todos los documentosnecesarios para su desarrollo.Existirán diversas versiones amedida que avance la valida-ción. Una vez realizado el PlanMáster, se programarán cadauna de las fases de la validaciónen el tiempo y a continuación serealizarán cada una de las fases.

- Cualificación del diseño (DQ)

Una vez decidido el diseño en laprevalidación, se inicia la cuali-ficación del diseño (DQ) propia-mente dicha. Para ello, se reali-za un estudio de ingeniería dedetalle en el que deben deter-minarse más concretamente as-pectos más específicos del dise-ño, realizándose la descripcióndel sistema y de los equipos, asícomo las consideraciones sobreel modo de operar.

Asimismo, se definirán los re-querimientos del proceso, asícomo las especificaciones delagua según normativas vigentes.

Posteriormente se realizará el in-forme de la cualificación del di-seño, donde se confirmará laidoneidad del mismo para con-seguir la calidad del agua reque-rida. Si se detectase algún puntoposible de mejora (critico o nocrítico) deberá constar en el in-forme y en el caso de detectarsealgún punto crítico, éste deberásolventarse antes de pasar a lasiguiente fase.

- Cualificación de la instalación (IQ)

Una vez aprobado el diseño enla cualificación del diseño (DQ),se procede a la instalación delsistema.

El objetivo de la cualificaciónde la instalación (IQ) es el deverificar las características delos equipos y de su instalación,en referencia a las especifica-ciones técnicas, mediante la re-alización de una inspección físi-ca del diseño.

VALIDACION • Determinar la calidad del agua requerida

PROSPECTIVA • Requerimientos de diseño y especificaciones

PREVIA • Estudio de ingeniería previa del diseño con el proveedor

VALIDACION • Selección del diseño

PROSPECTIVAVALIDACION • Estudio y realización de un Plan Máster

PROSPECTIVA • Cualificación del diseño (DQ): ingeniería de detalle

DE DETALLE • Cualificación de la instalación (IQ)• Cualificación de los equipos (OQ)

• Protocolo de validación del proceso (PQ)• Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT's de: funcionamiento,

VALIDACION mantenimiento, métodos analíticos, muestreo, calibración, sanitización yDEL limpieza, pasivado, control de incidencias, etc...

SISTEMA (PQ) • Plan de muestreo y resultados• Análisis estadístico de resultados• Implantación de Plan rutinario de control físico-químico y microbiológico• Informe final y certificado de validación del sistema

CUALIFICACION • Seguimiento del Plan de rutinario de control físico-químico y microbiológicoDEL • Control de los programas y procedimientos establecidos durante las fases

MANTENIMIENTO anteriores de la validación(MQ) • Control de incidencias (averías y alarmas y desviaciones de calidad del agua)

• Control de cambios de la instalación

Tabla I. Programa de validación de un sistema de producciónde agua para la industria farmacéutica: fases a desarrollar

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validación del sistema (PQ) entres fases: (FDA. Guideline, julio1993)

1ª fase: durante esta primera fa-se, se determinarán los factorescríticos operacionales y se desa-rrollarán los programas y proce-dimientos de limpieza y sanitiza-ción. La FDA recomienda paraesta fase, tomar muestra de cadaetapa de purificación del agua yen cada punto de uso, diaria-mente durante dos a cuatro se-manas.

El procedimiento de muestreopara cada punto de uso debe re-flejar como el agua es extraída,por ejemplo: si normalmenteexiste un tubo flexible conecta-do al punto de uso, la muestradebe ser tomada al final de di-cho tubo flexible o bien, si elPNT contempla que el agua an-tes de utilizarse debe dejarsefluir durante un cierto tiempo, latoma de muestras deberá reali-zarse después de dejar fluir elagua durante ese mismo perío-do de tiempo.

Al final de esta fase (de 2 a 4 se-manas) se deben haber desarro-llado los PNT’s necesarios para

iniciar la siguiente fase: la vali-dación del sistema (PQ).

Finalmente se escribirá el infor-me de la cualificación operacio-nal, donde se resumirán los re-sultados de los ensayos de ope-racionabilidad y se confirmará laexistencia de todos y cada unode los programas y procedimien-tos indispensables para el correc-to funcionamiento del sistema.

Al igual que en el resto de in-formes de fases anteriores, si sedetectase algún punto posiblede mejora (crítico o no crítico)deberá constar en el informe yen el caso de detectarse algúnpunto crítico, éste deberá sol-ventarse antes de pasar a la Va-lidación del sistema (PQ).

2.2. Cualificación/validación del sistema (PQ)–––––––––––––––––––––––––––––––

De acuerdo con la Food & DrugAdministration (FDA), una vezlos componentes del sistema deproducción de agua han sidooperacionalmente verificados enfunción de las especificacionesdel proveedor y han sido com-probados, puede iniciarse la vali-dación del sistema (PQ). El obje-tivo de esta fase es el de verificarla consistencia y fiabilidad delproceso de obtención de agua.

Debe comprobarse la existencia(o bien deben redactarse) losProcedimientos Normalizados detrabajo (PNT’s) necesarios para elfuncionamiento del sistema. Estosprocedimientos son de: funciona-miento y puesta en marcha delsistema, mantenimiento (cambiosde filtros, sustitución de lámparasUV, etc.), métodos analíticos (de-terminación de aerobios totales,determinación del TOC, etc.),muestreo, limpieza y sanitización(de filtros de carbón, ósmosis in-versa, anillo de distribución, etc.),calibración de instrumentos demedida (conductivímetros, cau-dalímetros, etc.) y procedimientode control de incidencias.

Se elaborará un plan de mues-treo para la validación. Este plande muestreo es de vital impor-

tancia, ya que de la frecuencia,duración y puntos de muestreosutilizados en este plan, depende-rá la fiabilidad de los resultadosobtenidos. Obtenidos los resulta-dos y realizado el estudio esta-dístico de los mismos, se hará unresumen de los mismos, a partirdel cual podrá fijarse el plan demuestreo rutinario. Este plan demuestreo rutinario garantizará enel futuro, el correcto control delos diferentes parámetros físico-químicos y microbiológicos delagua obtenido. Así mismo, a par-tir de los resultados obtenidos enla validación del sistema (PQ)podrá optimizarse la frecuenciadel programa de sanitización ylimpieza, y del programa demantenimiento. Finalmente seredactará el informe y certificadode la validación del sistema.

Se expone en la Tabla II para unsistema de tratamiento de agua,el protocolo de la cualificacióndel funcionamiento (PQ), el cualcontempla las actividades míni-mas a realizar.

- Plan de muestreo de la validación y especificaciones

La FDA recomienda realizar la

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1. Objetivo

Verificación de la consistencia y fiabilidad del proceso de obtención de agua purifi-cada. Contiene los procedimientos normalizados de trabajo para el funcionamientode la instalación, los métodos de ensayo documentados y los requerimientos demuestreo.

2. Actividades

1.- Comprobar la finalización de la IQ y OQ. 2.- Procedimientos de funcionamiento. 3.- Procedimientos de mantenimiento. 4.- Métodos de ensayo. 5.- Especificaciones. 6.- Procedimientos de muestreo y Plan Rutinario. 7.- Procedimientos de limpieza y sanitización. 8.- Procedimientos de calibración. 9.- Procedimiento de control de incidencias. 10.- Resultados:

10.1.- Plan de muestreo de la validación y especificaciones.10.2.- Resultados microbiológicos y químicos de la validación.10.3.- Revisión de resultados: resumen de los datos obtenidos durante la validación.

11.- Informe de la cualifıcación del funcionamiento.

Tabla II. Cualificación del sistema de tratamientode agua. Protocolo PQ

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septiembre/octubre 99

europea, químicamente son másprácticas manteniendo el nivelde calidad, pues en sustituciónde la determinación de las sales(la Farmacopea Europea anocontempla dicha determina-ción), la USP 23 exige la deter-minación de la conductividad yelimina la determinación del pH.

Por ello, para un sistema de tra-tamiento de agua purificada lasdeterminaciones y especificacio-nes a exigir son las que semuestran en las Tablas III y IV.

2.3. Cualificación delmantenimiento (MQ)–––––––––––––––––––––––––––––––

Una vez validado el sistema deproducción de agua se ha ase-gurado la confiabilidad o capa-cidad del proceso. Pero estaconfiabilidad está condicionadaal riguroso cumplimiento de to-dos los programas y procedi-mientos normalizados de trabajo(PNT’s) implantados durante eldesarrollo de la validación.

Por ello, es necesario continuarcon la siguiente fase: cualifica-ción del mantenimiento (MQ),la cual es indispensable paraasegurar la consistencia en el fu-turo de la calidad del agua obte-nido, mediante la implantaciónde un procedimiento de controlde proceso del sistema. Esteprocedimiento debe compren-der:

1. Plan de control rutinario quí-mico y microbiológico.

2. Seguimiento y control de losdiferentes programas y procedi-mientos establecidos durante lasfases anteriores de la validación.

3. Control de incidencias (en re-lación a averías y alarmas así co-mo a desviaciones de calidaddel agua).

4. Control de cambios de la ins-talación (regulando cuales hande ser validados).

- Plan de control rutinario

Una vez realizadas las dos pri-

el correcto funcionamiento delsistema y el agua ha de ser de lacalidad deseada.

2ª fase: la segunda fase de la va-lidación del sistema consiste endemostrar que el sistema produ-cirá el agua de la calidad desea-da cuando se opere de acuerdocon los PNT’s. Las muestras sonrealizadas como en la fase ini-cial y durante el mismo períodode tiempo. Al final de esta faselos datos deben demostrar queel sistema continuará producien-do la calidad del agua deseada.

3ª fase: la tercera fase de la vali-dación está diseñada para de-mostrar que cuando el sistemaestá operando con los PNT’sdespués de un largo período detiempo, se producirá de formaconsistente un agua de la cali-dad deseada. La toma de mues-tras en esta fase se ajustará alplan de control rutinario.

Según la FDA, el sistema se pue-de considerar validado cuandose han recopilado durante unano los datos obtenidos según

el plan de control rutinario y és-tos son correctos.

Debe destacarse, que en la prác-tica resulta difícil realizar la to-ma de muestras de todos lospuntos de uso diariamente (tal ycomo recomienda la FDA en la1ª y 2ª fase), debido a los nu-merosos puntos de uso que sue-len tener los anillos de distribu-ción en las plantas farmacéuti-cas así como a la complicaciónlogística que ello supondría. Espor ello por lo que generalmen-te se estudia en cada caso elplan de muestreo necesario pa-ra cada instalación, teniendo encuenta, que en cualquier caso,éste debe reflejar de forma ine-quívoca el estado y funciona-miento del sistema.

Las determinaciones a realizarasí como los límites exigidos de-ben ser los contemplados en lafarmacopea europea o en la USP23. Actualmente se consideramás práctico utilizar las exigen-cias de la USP 23, las cuales sibien microbiológicamente soniguales a las de la farmacopea

Determinaciones Límites

Aerobios totales (a 32°C) ≤ 100 UFC/mlColiformes totales Ausencia en 100 mlColiformes fecales Ausencia en 100 mlE. coli Ausencia en 100 mlPs. aeruginosa Ausencia en 100 ml

1 Si bien la USP 23 y la Farmacopea Europea no citan en sus respectivas monografías del agua purifi-cada nada acerca de microorganismos patógenos, en la práctica se exige la ausencia de aquellos mi-croorganismos patógenos más frecuentes en el agua: E. coli, Ps. aeruginosa y coliformes

Tabla III. Plan de muestreo microbiológico(según USP 23)1

Determinaciones Límites

Aspecto TransparenteColor IncoloroOlor InodoroConductividad a T = 25°C ≤ 1,3 µs/cmTOC (Carbono Orgánico Total) ≤ 500 ppb

2 Además de las especificaciones exigidas por USP 23, se incluyen las determinaciones organolépticasmás comunes: aspecto, olor y color

Tabla IV. Plan de muestreo químico(según USP 23)2

water purification systems”, PharmaceuticalTechnology, 68-78, septiembre (1992).

[2] Good Manufacturing Pracices for Pharma-ceutical Products. Annex: Guidelines on theValidation of Manufacturing Process. WHO Ex-pert Committes on Specifications for Pharma-ceutical Preparations, Thirty-second Report,Genova (1992).

[3] FDA, Guide to Inspections of Hihg PurityWater Systems, julio (1993).

[4] Validation Occupies Center Stage in GMPPropsal, Drug and GMP reports, nº 46, 2-3,mayo (1996).

[5] United States Pharmacopeia, 23ª revisión:“Water for pharmaceutical purposes”. Quintosuplemento, noviembre (1996).

[6] Kin, P. “Equipment validation: A logical ap-proach to the pharmaceutical Validation lifecycle Journey -Part one of a series-, Journal ofvalidation Technology 2, (1997).

[7] Larsen, S. “Chosing the best consultant andcontract”, Journal of validation Technology 3,144-147, febrero (1997).

[8] Angelucci, L. Master planing: “How to getstartes”. Journal of validation technolog, vol. 3,nº 2, 167-175, febrero (1997).

[9] Neal, C. “Back to the basics”, Journal of Va-lidatin Technology, nº 3 mayo (1997).

[10] Tisak, D. y Koster, R. “Validation commis-sioning documents: a checklist approach forfacility validation”, Journal of validation Tech-nology, vol. 3, nº 4, agosto (1997).

meras fases de la validacióndonde en una primera fase losdatos obtenidos permiten desa-rrollar los procedimientos detrabajo necesarios para el fun-cionamiento del sistema y enuna segunda fase los datos ob-tenidos aseguran que dichosprocedimientos son válidos yque el sistema es capaz de pro-ducir de forma consistente unagua que cumpla con las espe-cificaciones deseadas, debe im-plantarse un plan de control ru-tinario químico y microbiológi-co, el cual permita a lo largo detoda la vida útil del sistema con-trolar la calidad del agua, no só-lo del agua producida (la cualevidentemente debe cumplircon las especificaciones de lasfarmacopeas), sino que tambiéndebe permitir el control delagua en las diferentes fases in-termedias de producción que seconsideren críticas, de tal formaque cualquier incidencia (averí-as y alarmas o desviaciones dela calidad del agua) sea detecta-da, documentada y solucionada.

Los puntos críticos de controlmínimos que deben estar inclui-dos en el plan de control rutina-rio son:

- Punto de entrada del agua dealimentación a la red: informasobre la variabilidad de la cali-dad del agua de alimentación.

- Aquellos puntos que se en-cuentran a la entrada y a la sali-da de los equipos críticos: filtrode carbón, resinas de intercam-bio jónico, ósmosis inversa,equipo de electrodesionización.

Informan sobre el funciona-miento de cada uno de estosequipos por separado y de lasposibles contaminaciones enmembranas y resinas.

- Entrada y salida del depósitode agua purificada, así como elretorno al mismo provenientedel anillo de distribución.

- Informan sobre la calidad delagua producida y almacenada.

- Punto de entrada al anillo de

distribución y de retorno delmismo.

Informan sobre la calidad delagua que es distribuida a lospuntos de uso y de las posiblescontaminaciones accidentalesque pudieran suceder en lospuntos de uso.

Como ya se ha comentado ante-riormente, según la FDA, la vali-dación del sistema puede consi-derarse terminada, cuando se harealizado la recopilación duran-te un año de los resultados ob-tenidos mediante la aplicacióndel plan de control rutinario yéstos han sido correctos.

Debe tenerse en cuenta que enel caso del agua para inyecta-bles la frecuencia mínima delmuestreo rutinario ha de ser dia-ria de un punto de uso, de talforma que semanalmente todoslos puntos de uso hayan sidomaestreados.

[1] Collentro, W. y Angelucci, L. “Coordinatingvalidation requirements for pharmaceutical

3. Bibliografía

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Los mejoresSuministradores de Equipos y Servicios

están en la

Guía de Comprasde las páginas finales

de la revista