Validación de Metodos Analíticos

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Validación de Métodos analíticos ISO 17025

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  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 1

    VALIDACIN DE VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOSMTODOS ANALTICOS

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 2

    NDICENDICEIntroduccin. Necesidad de la validacin.

    Norma UNE EN ISO/IEC 17025. Gua de Validacin ENAC.

    Conceptos estadsticos bsicos.Proceso de validacin.

    Necesidad analtica. Mtodo.Puesta a punto.Eleccin de Parmetros de validacin. Fijacin de objetivos.Diseo experimental y estadstico.Ensayos. Tratamiento estadstico de datos.Declaracin de mtodo validado. Registros.Consideraciones elementales sobre la validacin de mtodos microbiolgicos

    Control del mtodo. Revalidacin.

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 3

    INTRODUCCININTRODUCCINCuando trabajamos con procedimientos analticos, ms o menos complejos, en los que participan instrumentos que tienen carcter no estable, no podemos aplicar estrictamente el concepto de calibracin estable que se aplica generalmente a los equipos de medida directa.

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 4

    INTRODUCCIN IIINTRODUCCIN II

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 5

    INTRODUCCIN IIIINTRODUCCIN IIIQu mtodos deben ser validados?Qu mtodos deben ser validados?

    Desde el punto de vista del esquema anterior, todos los mtodos necesitan ser conocidos por los laboratorios que los utilizan, para establecer sus lmites de aplicacin y los parmetros que se van a utilizar para su control.

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 6

    INTRODUCCIN IVINTRODUCCIN IVLas preguntas que nos debemos hacer,

    ANTE UN MTODO SUPUESTAMENTE ANTE UN MTODO SUPUESTAMENTE VALIDADOVALIDADO, son:

    si el mtodo est validado, est validado el laboratorio para llevarlo a cabo con satisfaccin? ; y

    cules son los parmetros de validacin del mtodo que debemos controlar?.

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 7

    INTRODUCCIN VINTRODUCCIN VFinalmente, debemos tener claro que la validacin es una actividad continuavalidacin es una actividad continuaque se alimenta, fundamentalmente, de los datos que se obtienen de las actividades que se realizan en el terreno de la calibracin y del control de calidad. Puede llegar el caso de que, como resultado de esta actividad continuada, sea necesario cambiar los lmites de aplicacin del mtodo.

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 8

    La validacin en la Norma La validacin en la Norma UNEUNE--EN ISO/IEC 17025: 2000 (i)EN ISO/IEC 17025: 2000 (i)

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 9

    La validacin en la Norma La validacin en la Norma UNEUNE--EN ISO/IEC 17025: 2000 (EN ISO/IEC 17025: 2000 (iiii))

    !" #$

    " !!

    " !"

    % "

    !

    &

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 10

    La validacin en la Norma La validacin en la Norma UNEUNE--EN ISO/IEC 17025: 2000 (EN ISO/IEC 17025: 2000 (iiiiii))

    '()*

    "

    '()* ! %+

    !,

    ,

    ,

    -,

    -

    '()*. / !

    "&""!

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 11

    La validacin en la Norma La validacin en la Norma UNEUNE--EN ISO/IEC 17025: 2000 (EN ISO/IEC 17025: 2000 (iviv))

    . % 0+ "

    " "" $ " !

    $ !

    ! $ 1""

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 12

    La validacin en la Norma La validacin en la Norma UNEUNE--EN ISO/IEC 17025: 2000 (v)EN ISO/IEC 17025: 2000 (v)

    .'()*

    "

    "

    ! "

    !

    .'()* *% "!

    % / &!

    .'()*.

    "% 2& %

    0+"

    "" " " " ! !1"

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 13

    Gua para la los laboratorios que realizan Gua para la los laboratorios que realizan validaciones de mtodos de anlisis qumicos validaciones de mtodos de anlisis qumicos

    (ENAC CSQ(ENAC CSQ--02, Rev.0)02, Rev.0)

    )34(5'6*7( 4*89:)8(

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 14

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (i)BSICOS (i)

    DISTRIBUCIN NORMAL

    0.00

    0.05

    0.10

    0.15

    0.20

    0.25

    2 + +2Valores de x

    F

    r

    e

    c

    u

    e

    n

    c

    i

    a

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 15

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (BSICOS (iiii))

    Porcentaje del rea total Intervalo68.27 %

    90 % 95 %

    95.45 % 99 %

    99.73 % 99.9 %

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 16

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (BSICOS (iiiiii))

    ====

    ++++++++++++++++++++====

    ====

    ++++++++++++++++++++====

    ================

    ====

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 17

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (BSICOS (iviv))

    COMPARACIN DE DOS VARIANZASCOMPARACIN DE DOS VARIANZASLo primero que habr que hacer es comprobar si las dos varianzas y son homogneas ( es la que presenta un valor mayor).Se rechazar la hiptesis nula (que dice que =

    ) cuando el valor del estadstico calculado a partir de las varianzas muestrales, rebase el valor tabulado de (con los grados de libertad y ) para el nivel de significacin adoptado (prueba bilateral), aceptndose, por tanto la hiptesis alternativa ( ).

    ====

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 18

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (v)BSICOS (v)

    COMPARACIN DE DOS MEDIASCOMPARACIN DE DOS MEDIASUna vez comprobada la homogeneidad de las varianzas muestrales, podremos comparar las medias.

    VARIANZAS IGUALESVARIANZAS IGUALESEl estadstico para comparar las medias de dos muestras aleatorias independientes de tamaos igualestamaos iguales ( = ), con grados de libertad, lo compararemos con el correspondiente valor de de la distribucin de Student al nivel de significacin preestablecido (normalmente ).Si es menor que el valor de tabulado podremos afirmar que ambas medias no son diferentes al nivel de significacin . En caso contrario deberemos decir que son diferentes (al mencionado nivel de significacin ).

    ++++

    ====

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 19

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (vi)BSICOS (vi)

    COMPARACIN DE DOS MEDIASCOMPARACIN DE DOS MEDIASUna vez comprobada la homogeneidad de las varianzas muestrales, podremos comparar las medias.

    VARIANZAS IGUALESVARIANZAS IGUALESEn el caso de muestras de tamaos distintostamaos distintos ( ) utilizaremos el estadstico:con grados de libertad.

    Si es menor que el valor de tabulado podremos afirmar que ambas medias no son diferentes al nivel de significacin . En caso contrario deberemos decir que son diferentes (al mencionado nivel de significacin ).

    ++++

    ++++

    ++++

    ====

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 20

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (BSICOS (viivii))

    COMPARACIN DE DOS MEDIASCOMPARACIN DE DOS MEDIASUna vez comprobada la homogeneidad de las varianzas muestrales, podremos comparar las medias.

    VARIANZAS DESIGUALESVARIANZAS DESIGUALESEn el caso de , aunque no existe solucin exacta, el estadstico ms adecuado para comparar dos medias es :con g.l. aproximadamente:Si es menor que el valor de tabulado podremos afirmar que ambas medias no son diferentes al nivel de significacin . En caso contrario deberemos decir que son diferentes (al mencionado nivel de significacin ).

    ++++

    ====

    ++++

    ++++

    ====

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 21

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (BSICOS (viiiviii))

    CORRELACINCORRELACINLa medida de la correlacin ms importante es el !"!! #! $$!%& (rho) entre ambas variables aleatorias.Dicho coeficiente se encuentra entre +1 y 1. Cuando es igual a 1 o a +1, todos los puntos se encuentran en una recta y cuando es igual a 0, decimos que e ' no estn correlacionadas y por tanto son independientes.

    La estimacin de se efecta con el estadstico $:

    ========

    ====

    ====

    ''

    ''

    $

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 22

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (BSICOS (ixix))

    REGRESINREGRESINUna vez establecido que existe correlacin entre las variables e ' , con el anlisis de regresin, se ajusta una ecuacin de regresin a una nube de puntos (parejas de valores ( ') observada. Si la ecuacin de regresin es del tipo ' (de una lnea recta), hablamos de REGRESIN LINEAL (siendo ' la variable aleatoria dependiente y la variable aleatoria independiente de la que conocemos el valor).

    Los parmetros y se estiman (& y )), a partir de los valores muestrales, generalmente por el mtodo de los mnimos cuadrados.

    La ecuacin anterior queda:

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 23

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (BSICOS (ixix))

    REGRESINREGRESIN La ecuacin anterior queda:

    donde

    es la y estimada

    y vemos que a y b muestran unos subndices que denotan que la regresin es de y sobre x

    '

    )&' '' ++++====

    '

    ''

    )

    ====

    ========

    ==== ==== ====

    )'

    &

    '

    '

    ========

    ====

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 24

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (x)BSICOS (x)

    REGRESINREGRESINEl error tipo en la estimacin de ' a partir de los valores de (con la recta de regresin), es:

    Las desviaciones estndar de los coeficientes se calculan:

    ''

    ('

    ====

    ====

    ('

    )

    )&

    ====

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 25

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (xi)BSICOS (xi)

    REGRESINREGRESINLos intervalos de confianza de los parmetros ) y & son: donde es la de Student para g. de libertad y el nivel de significacin correspondiente.

    Con ) y los lmites de & '(podemos obtener una buena aproximacin a la regin de confianza de la recta (al nivel de significacin establecido).

    )) &&

    REGIN DE CONFIANZA de la regresin lineal '&)

    VARIABLE INDEPENDIENTE

    y

    V

    .

    D

    E

    P

    E

    N

    D

    I

    E

    N

    T

    E

    .

    PARES DE VALORES x,y RECTA DE REGRESIN

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 26

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (BSICOS (xiixii))

    REGRESINREGRESINGeneralmente, especialmente cuando utilizamos la regresin lineal para obtener la funcin de respuesta (recta de calibrado) de un mtodo analtico, despus de obtenida la recta de regresin lineal deberemos valorar el *$ #! &+,! de esa recta estimada a la realidad observada (nube de puntos) para decidir si es aceptable o no, de acuerdo con unas condiciones prefijadas.Al trmino $ se le llama *$ #!#!!$-& y es un buen modo de medir el grado de ajuste. (El significado de este trmino es que del 100% de la dispersin, el $ puede explicarse con la variacin de las por la propia regresin lineal).(El criterio de aceptacin para $ en rectas de calibrado debe ser suficientemente exigente [p.e. >0.99], ya que en otro caso se aumenta considerablemente la incertidumbre debida a la regresin)

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 27

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (BSICOS (xiiixiii))

    ANLISIS DE LA VARIANZAANLISIS DE LA VARIANZAEste anlisis presupone condiciones de normalidad y homogeneidadde las varianzas, por lo que lo primero que se debe examinar es si las varianzas que se analizan son homogneas.Para ello podemos utilizar la prueba de Cochran, aplicable para examinar la homogeneidad de las varianzas de un grupo de .muestras del mismo tamao /:

    que compararemos con el valor tabulado correspondiente (tabla siguiente) para . y /, al nivel de significacin prefijado, para aceptar que las varianzas son homogneas mientras que el valor obtenido no supere al tabulado.

    .

    -&-&

    0

    ++++++++++++====

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 28

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (BSICOS (xivxiv))

    ANLISIS DE LA VARIANZAANLISIS DE LA VARIANZAGmax tabulado de Cochran

    /1

    . 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    2 0.9985 0.9750 0.9392 0.9057 0.8772 0.8534 0.8332 0.8159 0.8010 0.7880

    3 0.9669 0.8709 0.7977 0.7457 0.7071 0.6771 0.6530 0.6333 0.6167 0.6025

    4 0.9065 0.7679 0.6841 0.6287 0.5895 0.5598 0.5365 0.5175 0.5017 0.4884

    5 0.8412 0.6838 0.5981 0.5441 0.5065 0.4783 0.4564 0.4387 0.4241 0.4118

    6 0.7808 0.6161 0.5321 0.4803 0.4447 0.4184 0.3980 0.3817 0.3682 0.3568

    7 0.7271 0.5612 0.4800 0.4307 0.3974 0.3726 0.3535 0.3384 0.3259 0.3154

    8 0.6798 0.5157 0.4377 0.3910 0.3595 0.3362 0.3185 0.3043 0.2926 0.2829

    9 0.6385 0.4775 0.4027 0.3584 0.3286 0.3067 0.2901 0.2768 0.2659 0.2568

    10 0.6020 0.4450 0.3733 0.3311 0.3029 0.2823 0.2666 0.2541 0.2439 0.2353

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 29

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (BSICOS (xvxv))

    ANLISIS SIMPLE DE LA VARIANZAANLISIS SIMPLE DE LA VARIANZASupnganse . grupos muestrales, de tamaos respectivos /, todos iguales, siendo el nmero total de elementos muestrales (./, supuesto que cada grupo muestral procede de una poblacin normal y que todas las poblaciones normales tienen la misma varianza (desconocida).A cada valor muestral + se le asignan dos subndices +( -simo grupo, + -simo valor), donde . y + /. Las observaciones se ordenan, normalmente, en forma de tablas:

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 30

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (BSICOS (xvixvi))

    ANLISIS SIMPLE DE LA VARIANZAANLISIS SIMPLE DE LA VARIANZATABLA PARA EL ANLISIS SIMPLE DE LA VARIANZA

    Grupo muestralObservaciones . .

    + +

    /

    / ./

    Las medias de cada grupo muestral y la media general estn definidas por: /

    /

    +

    +

    ====

    ====

    .

    /

    .

    .

    .

    /

    +

    + ============ ====

    ============

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 31

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (BSICOS (xviixvii))

    ANLISIS SIMPLE DE LA VARIANZAANLISIS SIMPLE DE LA VARIANZA

    Anlisis simple de la varianzaOrigen de la varian-

    zaGrados delibertad ()

    Sumas de diferenciascuadrticas (SDC)

    Diferencias cuadrticas medias(DCM = SDC/)

    Entre grupos(Between) .

    ====

    ====

    .

    2 /

    .

    3 22 ====

    Dentro del grupo(Within) .

    ==== ====

    ====

    .

    /

    +

    +4 .

    3 44 ====

    Total

    42

    .

    /

    +

    +5

    ++++====

    ==== ==== ====

    3 55 ====

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 32

    CONCEPTOS ESTADSTICOS CONCEPTOS ESTADSTICOS BSICOS (BSICOS (xviiixviii))

    ANLISIS SIMPLE DE LA VARIANZAANLISIS SIMPLE DE LA VARIANZAPara aceptar los grupos estudiados como no diferentes, obtener el valor estimado de :

    y compararlo con el correspondiente valor de tabulado (para el prefijado,

    y

    ).

    Si podremos decir que no existen diferencias significativas entre los distintos grupos muestrales.En el caso, contrario, de que existan diferencias significativas (al nivel prefijado) entre los grupos muestrales, se deber considerar que al menos dos de las medias de grupo son distintas entre s.

    4

    2

    3

    3 ====

    &),%

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 33

    PROCESO DE VALIDACIN (i)PROCESO DE VALIDACIN (i)El esquema que resume un proceso de validacin es el siguiente:

    1. NECESIDAD ANALTICA (Se establece, por la autoridad del laboratorio, la necesidad de satisfaccin de una demanda analtica).

    2. MTODO (Revisin de mtodos disponibles y eleccin del ms apropiado).3. BORRADOR DEL PROCEDIMIENTO

    (Teniendo en cuenta los aspectos formales de contenido).

    4. PUESTA A PUNTO (Se ajustan y afinan las distintas variables del mtodo. En este apartado se prueba teniendo en cuenta los diversos parmetros de validacin).

    5. ELECCIN DE LOS PARMETROS DE VALIDACIN (Teniendo en cuenta las guas aplicables y la experiencia obtenida en la puesta a punto).

    6. FIJACIN DE OBJETIVOS PARA LOS PARMETROS DE VALIDACIN(Teniendo en cuenta bibliografa aplicable y la experiencia obtenida en la puesta a punto).

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 34

    PROCESO DE VALIDACIN (PROCESO DE VALIDACIN (iiii))7. DISEO EXPERIMENTAL Y ESTADSTICO

    (Para la obtencin de los parmetros elegidos, siguiendo el procedimiento).

    8. REALIZACIN DE LOS ENSAYOS DISEADOS(De acuerdo con el procedimiento (borrador). Evidencias registrales completas).

    9. TRATAMIENTO ESTADSTICO DE LOS DATOS OBTENIDOS(Se obtienen los valores propios del laboratorio para los parmetros de validacin).

    Cumplen objetivos predefinidos? SI Mtodo validado, pasar a 10. NO Analizar incumplimientos y buscar posibles causas

    Se han encontrado posibles razones? SI Corregir y volver a 7 / 8 NO Se pueden cambiar objetivos? SI Cambiar y volver a 6 NO Volver a 4

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 35

    PROCESO DE VALIDACIN (PROCESO DE VALIDACIN (iiiiii))10.HACER DECLARACIN DE MTODO VALIDADO11.GUARDAR REGISTROS ORDENADAMENTE, APROBAR

    PROCEDIMIENTO (HASTA AHORA EN BORRADOR) Y DIFUNDIR / DISTRIBUIR

    Este procedimiento se considerar validado mientras no se produzcan cambios que impidan asegurar que se mantiene bajo control (calibracin + QC).

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 36

    MTODO (i)MTODO (i) An en el caso de que el mtodo elegido est publicado como

    norma internacional, nacional o regional, y con el objeto de atender los requisitos de la norma 17025 relativos

    a mtodos (5.4.2. seleccin de mtodos), es conveniente (en muchos casos preciso, cuando es necesario

    complementar la norma con informacin adicional para asegurar sucorrecta aplicacin) proceder a la elaboracin de un procedimiento interno que recoja,

    por un lado todos los aspectos tcnicos del mtodo y por otro los aspectos formales y de calidad de la 17025. Dicho procedimiento interno (borrador, mientras no sea validado)

    deber realizarse teniendo en cuenta lo que se especifique en elSistema de la Calidad del laboratorio.

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 37

    MTODO (MTODO (iiii))El contenido mnimo de un mtodo que la 17025 especifica es:

    1

    3

    1

    /

    1

    5

    1

    4 - % %

    1

    * " "

    1

    4

    %1

    / 4 !

    &1

    5

    +

    4

    $

    /

    "

    /

    4

    0 " " 1

    ( $

    : %

    1

    /

    & !

    1

    5 % -

    ;1

    3 -

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 38

    PUESTA A PUNTOPUESTA A PUNTO La Puesta a punto de un mtodo es una actividad previa

    a la validacin que debe realizar el laboratorio para llegar a tener un conocimiento general del mismo. Con esta actividad se consigue que el mtodo funcione dando unas respuestas razonablemente aceptables y consistentes.

    Para ello, es necesario afinar el proceso del mtodo en todos sus apartados, prestando una especial consideracin a los diversos parmetros instrumentales de aplicacin (p.e. longitudes de onda, paso de celda, velocidad de aporte de muestra, temperaturas de horno, ....).

    Como se ha visto antes en el esquema general de validacin, puede ser necesario volver a esta etapa si los resultados de la validacin no son aceptables.

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 39

    Eleccin de parmetros de validacin.Eleccin de parmetros de validacin.FIJACIN DE OBJETIVOS (i)FIJACIN DE OBJETIVOS (i)

    Como se dice en la norma 17025, 5.4.5.3. NOTA 1, los requisitos que deben cumplir los mtodos (de sus parmetros de validacin) deben ser especificados previamente a la validacin. Estos requisitos establecidos a priori son los objetivos de validacin.

    En algunos casos, la fijacin de estos objetivos est establecida por la propia demanda que ha originado la necesidad analtica (p.e. la demanda est reglamentada y tiene establecido el mtodo a utilizar y por ejemplo el lmite de cuantificacin mximo, y las exactitud y precisin mnimas aceptables).

    En otros casos no se dispone de requisitos de obligado cumplimiento y nos resulta ms complicado establecer objetivos de validacin. En estos casos, la fuente de informacin debe ser, adems de las diferentes referencias bibliogrficas, la propia experiencia adquirida en la puesta a punto del mtodo o nuestra experiencia con mtodos similares o la experiencia del mercado.

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 40

    Eleccin de parmetros de validacin.Eleccin de parmetros de validacin.FIJACIN DE OBJETIVOS (FIJACIN DE OBJETIVOS (iiii))

    Dejaremos registro de los parmetros elegidos y de sus objetivos. Por ej.:

    4*89:)8( ((

    !"#

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 41

    DISEO EXPERIMENTAL Y DISEO EXPERIMENTAL Y ESTADSTICO (i)ESTADSTICO (i)

    Es necesario resaltar que a la hora de determinar los parmetros que se hayan seleccionado, estos no se obtendrn, normalmente, de un modo secuencial, sino que se obtendran como resultado final de un diseo experimental adecuado que contemplara los objetivos que se persigue conseguir, y en el que algunos de los elementos que se emplean pueden servir, simultneamente, para la determinacin de ms de un parmetro.

    El siguiente proceso pretende ser representativo de un mtodo analtico tpico y se compone de las fases:

  • VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS 42

    DISEO EXPERIMENTAL Y DISEO EXPERIMENTAL Y ESTADSTICO (ESTADSTICO (iiii))

    :