Vacinas - inmunologia.org · Historia dos patóxenos ... por enfado dos deuses, existía o concepto...

VacinasHistoria e ciencia

África González-FernándezCatedrática de Inmunoloxía da Universidade de Vigo

Telf. +34 986 812 236webs.uvigo.es/otri

[email protected]

Fotografía de portada: Montaxe a partirdunha célula inmune fagocítica (macrófago)recoñecendo a un elemento estraño (fotode microscopía electrónica).

Edita: Oficina de I+D (OTRI)Vicerrectorado de InvestigaciónUNIVERSIDADE DE VIGO

Imáxenes con Copyright. Prohibida a sua reproducción.

Depósito Legal:

Vacinas: Historia e Ciencia 1

A Unidade de Cultura Científi ca da Universidade de Vigo pon en marcha “A carón da ciencia”, un proxecto divulgativo que busca despertar o interese da sociedade pola ciencia e a tecnoloxía e aumentar así o seu coñecemento en determinadas materias que ainda que forman parte do noso día a día, son grandes descoñecidas para a maioría de nós.

Co apoio da Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología (FECYT), e dentro deste Ano Europeo da Creatividade e da Innovación, promóvese esta iniciativa que, grazas á publicación de cadernos como este que tes nas túas mans e á organización de conferencias de carácter divulgativo, pretende achegar aos cidadáns ao mundo científi co dun xeito cercano e accesible.

Grazas á inestimable axuda da Catedrática de Inmunoloxía da Universidade de Vigo, África González, nesta publicación imos coñecer dun xeito claro e riguroso o mundo das vacinas, un campo que si ben nos pode parecer moi complexo e distante, está presente na nosa vida cotiá. Todo o mundo sabe que é unha vacina pero son poucos os que teñen unhas nocións precisas sobre o tema. O que se pretende é amosar de que xeito actúan as vacinas no noso organismo, cales son as súas orixes e en que campos se está a traballar para tentar, nun futuro próximo, erradicar aquelas enfermidades que hoxe en día seguen a causar grandes estragos na poboación mundial. Ademais, na última parte deste caderno, faise un breve percorrido polas investigacións que o grupo de Inmunoloxía da Universidade de Vigo está a levar a cabo.

Vacinas: Historia e Ciencia2


Índice

Os axentes patóxenos ..................................................................................................... 5

O sistema inmune ............................................................................................................. 6

Historia dos patóxenos ................................................................................................... 8

Variolización: primeiro tipo de vacinación .............................................................. 11

A primeira vacina .............................................................................................................. 12

Vacinas hoxe ....................................................................................................................... 15

Vías de administración .................................................................................................... 16

Como se producen as vacinas? ..................................................................................... 17

Cal sería a vacina perfecta ............................................................................................. 18

Novas vacinas ..................................................................................................................... 19

Presente e futuro das vacinas ....................................................................................... 20

Outro tipo de vacinas (anti-cancro, antialerxia...) ................................................ 22

A nova gripe ....................................................................................................................... 24

Investigación en vacinas na Universidade de Vigo ............................................... 28


Os axentes patóxenos

Os seres humanos vivimos rodeados de microorganismos coma bacterias, virus, fungos ou parasitos, algúns dos cales poden causar diversas enfermidades, polo que os denominamos patóxenos. Para defendérense deles, ao longo da escala fi loxenética, os animais desenvolveron unha serie de mecanismos de defensa, entre os cales se atopa o sistema inmune, que se encarga de intentar montar unha resposta contra o axente estraño. A ciencia que estuda o sistema inmune coñécese como Inmunoloxía.

Entre os patóxenos podemos atopar:

Os virus, obrigados a vivir en células ou bacterias, e cuxo pequeno tamaño obriga a visualizalos con microscopia electrónica. A variedade de virus é enorme, dende os que teñen como contido xénico o ácido ribonucleico (ARN), coma o virus HIV causante da SIDA, ata outros que teñen ácido dexoxirribonucleico (ADN) coma o virus Herpes simplex, algúns infectan bacterias (bacteriófagos) e outros só infectan humanos (virus varíola). Os virus son os causantes de graves enfermidades en humanos, a maioría delas sen unha terapia efectiva contra eles.

Os parasitos son tamén axentes causais de numerosas enfermidades, algunha delas moi grave coma a malaria. Hai unha gran variedade de parasitos como son Leishmania, Giardia, Tripanosoma, Toxoplasma, Entamoeba, causantes de numerosas patoloxías en todo o mundo.

As bacterias, de tamaño microscópico, poden adoptar diversas formas (bacilos, cocos ou espirais), así como distintos tamaños, e son causantes de gran número de infeccións, algunhas delas mortais sen un tratamento adecuado antibiótico.

Os fungos poden producir enfermidades directamente (denominadas micoses) ou a través das súas toxinas. Algúns fungos coma a Cándida ou Aspergillus causan enfermidades que poden ser dende leves (infeccións vaxinais) ata moi graves (pneumonías, encefalites) que poden causar incluso a morte.

Virus Bacterias Fungos Parasitos


O sistema inmune

Os humanos contamos cun conxunto de células e substancias que ademais de localizárense en determinados tecidos (bazo, apéndice, amígdalas, nódulos linfoides, intestino) circulan por vía linfática e sanguínea co fi n de vixiaren e actuaren ante calquera elemento estraño que entre no noso organismo. As primeiras células en actuar tras a entrada dun patóxeno son os macrófagos e neutrófi los, que teñen a capacidade de capturar os microorganismos mediante un proceso denominado fagocitose.

Ademais destas e outras células de vixilancia, temos un sistema máis sofi sticado de recoñecemento, que é o sistema específi co, que inclúe dous tipos de linfocitos: os T e os B, que presentan receptores específi cos na súa membrana, e que se activan e proliferan tras recoñeceren estruturas moleculares estrañas. A activación dos linfocitos B leva á produción de anticorpos (que axudarán á destrución do patóxeno), mentres que os linfocitos T teñen distintas funcións (cooperación, citotoxicidade ou regulación) dependendo do tipo de linfocito T que se trate. Unha característica fundamental destas células é que tras seren activadas por un patóxeno, xeran células de memoria que poden durar toda a vida nun individuo e recordan o mesmo compoñente co que se enfrontaron. Isto permite que cando unha persoa sofre unha infección, producida, por exemplo, polo virus da varicela, o seu sistema inmune ponse en marcha para defenderse. Isto levarao a xerar células de memoria, que responden de forma rápida e efi caz, quedando o individuo inmunizado fronte a ese patóxeno, polo que raramente sufrirá a varicela de novo.

Resposta inmune tras unha vacinación


Dado que podemos ter memoria inmune e recordar previos encontros con patóxenos, é posible xerar vacinas. O que se pretende con elas é activar o sistema inmune de forma específi ca fronte a unha bacteria ou virus concreto, pero sen que produza a enfermidade. Para iso, as vacinas prepáranse con microorganismos atenuados, mortos, fraccións ou só coas toxinas que producen. Tras introducilos no organismo, o sistema inmune crerá que entrou un patóxeno real, activarase e xerará linfocitos de memoria e anticorpos. Desta forma o individuo quedará protexido, inmunizado para cando chegue o patóxeno virulento. Pasados meses, ou mesmo anos, dende a vacinación específi ca, no caso de que chegase o patóxeno en cuestión, a persoa xa estaría protexida, e de forma moi rápida e efi caz o organismo actuaría contra o patóxeno, e non sufriría a infección. Este é o principio no que se basea a vacinación. Con todo, con virus que mutan con moita frecuencia os linfocitos de memoria non serven, xa que non recoñecen as novas formas do patóxeno. Isto obriga a ter que facer novas vacinas (como sucede cada ano coa gripe) ou que non se atopen vacinas efi caces contra algunhas enfermidades, como por exemplo a SIDA.

Panorama xeral da infeción por VIH33 millóns de persoas vivían co VIH no 2007

Fonte: ONUSIDA – Programa conxunto das Nacións Unidas sobre o VIH/SIDA


Historia dos patóxenos

As primeiras evidencias escritas de enfermidades infecciosas remóntanse aos papiros exipcios (Epopea Babilonica de Gilgamesh 2000 a.C.), onde describen a enfermidade e morte de persoas debido a pragas. Con todo, nesta etapa non as relacionaban con axente infecciosos, senón que eran atribuídas a castigos dos deuses.

No ano 430 a.C. nunha epidemia de peste en Atenas (Grecia), recóllense algunhas observacións moi interesantes tales coma a de Tucídides, nas que se describe:

“Ninguén padece a enfermidade dúas veces, e se iso ocorre, o segundo ataque nunca é fatal”.

Esta frase recolle de forma sinxela e certeira dúas das características fundamentais do sistema inmune de vertebrados: a memoria (acórdase dunha previa exposición) e a maduración da resposta (nunha segunda exposición, a resposta é mellor). Estas dúas características van ser cruciais para poder facer vacinas efi caces.

Xunto á crenza do envío de pragas por enfado dos deuses, existía o concepto de que as enfermidades estaban causadas por exceso de

humores (sangue, linfa, bile, auga), e este concepto perdurou durante moitos séculos. Isto explica por que os médicos realizaban sangrías con frecuencia (en ocasións coa morte do paciente) co fi n de eliminaren o sangue excedente, ou facíanlles purgas para eliminaren bile ou auga retida. Ademais, non se lavaban as mans, nin se cambiaban de roupa, xa que non sabían que as súas mans e a súa roupa podían conter bacterias ou virus.

Ata o coñecemento dos patóxenos no século XIX e a chegada dos primeiros antibióticos no século XX, era frecuente morrer por pneumonías, meninxites, infeccións no parto (febre puerperal), ou tras unha operación de cirurxía.

No século X, Rhazes fi xo por vez primeira a descrición clínica da varíola, e diferenciouna doutras enfermidades coma o sarampelo. A interpretación que daba ás vesículas que aparecían nos que sufrían varíola é que tiñan unha fermentación do sangue e ese exceso eliminábase polas pústulas, de forma


semellante a como o fai a uva ao transformarse en viño.

Nos séculos XV-XVI Girolamo Fracastoro fala de contaxio a través de xermes (pequenas sementes) que pasarían dunha a outra persoa, e “xermolarían” producindo a enfermidade. Dado que moitas enfermidades coma a varíola ou o sarampelo prodúcense en nenos pequenos, pensou que os nenos debían ter un exceso de sangue contaminante materno do embarazo e parto, que habería que eliminar. O xerme fermentaría este sangue, eliminándose en pústulas a través da pel.

Séculos XIX e XXO gran salto no

estudo das patoloxías infecciosas produciuse no século XIX.

Varios microbiólogos, como Robert Koch (1843-1910), probaron que as doenzas infecciosas eran provocadas por microbios patoxénicos, cada un dos cales producía unha enfermidade específi ca. Koch descubriu os axentes causais do carbunco, da tuberculose e do cólera, e tamén descubriu que os insectos podían transmitir enfermidades infecciosas.

Koch expuxo uns postulados que todos os patóxenos deberían cumprir para designalos como os axentes causais dunha enfermidade infecciosa.

KOCH (1843-1910) Descubriu os axentes causais de: - Cólera- Carbunco- Tuberculose

- Descubriu que os insectos transmitían a Tripanosomiase- Fracasou na súa vacina contra a tuberculose

Mosquito Anopheles que transmite o parásito Plasmodium Falciparum productor da malaria


PASTEUR (1843-1910)- Non á xeración espontánea- Fermentación- Vacina contra o cólera nos polos- Vacina contra o carbunco- Vacina contra a rabia

En poucos anos descubríronse os axentes que producían o tifo, difteria, tétanos e peste

Descubrimento de axentes causais

Axente Ano

Carbunco 1876 Tifo 1880 Tuberculose 1882 Difteria 1883 Cólera 1883 Tétanos 1886 Peste 1894

Outra fi gura fundamental foi Luís Pasteur (1822-1895), que botaría por terra o concepto de xeración espontánea e que elaborou vacinas contra o cólera, o carbunco e a rabia.

Postulados de Koch

1: O microorganismo debe estar presente en todos os individuos coa mesma enfermidade.

2: O microorganismo debe ser recuperado do individuo enfermo e poder ser illado en medio do cultivo.

3: O microorganismo procedente dese cultivo debe causar a mesma enfermidade cando se inocula a outro hóspede.

4: O individuo experimentalmente infectado debe conter o microorganismo.


Variolización: primeiro tipo de vacinación

A varíola é hoxe unha enfermidade erradicada de todo o planeta, pero durante moitos séculos era unha enfermidade de distribución mundial que tiña unha alta mortalidade, e as persoas que sobrevivían quedaban en ocasións con lesións terribles en cara e corpo.

Existía unha práctica, coñecida coma “variolización” en China e na India durante o século X que consistía en facer inhalar a nenos e mozos bostelas secas procedentes de pústulas de pacientes que sufrían a varíola. Esta práctica estendeuse por Constantinopla, a actual Estambul, pero aquí no canto de inhalar, facíanse pequenas escarifi cacións na pel onde se depositaba pus das vesículas dos enfermos. Aínda que non se sabe por que se utilizaba este sistema de aplicar pus seco, algúns documentos da época indican que era para “preservar a beleza das nosas mozas”, sen facer fi ncapé en que salvase vidas, senón que evitaba as graves lesións e cicatrices que a varíola ocasionaba.

Europa e América descoñecían esta práctica e sufriron unha tremenda epidemia de varíola en 1721.

Mary Lady Montagu, esposa do embaixador británico, tiña un irmán que morrera de varíola e ela mesma sufríraa e quedara con graves lesións cutáneas, sobre todo nas pálpebras. Ao desprazarse co seu marido a Constantinopla coñeceu a variolización e os seus efectos preventivos, e convenceu ao seu médico para variolizar aos seus fi llos primeiro e posteriormente á familia real

británica para facer o propio cos seus. A corte británica era inicialmente moi remisa, pero tras probalo en orfos e prisioneiros, fi nalmente aprobou a variolización no que se denominou o “Experimento Real” (1722). O éxito desta variolización na Casa Real británica fi xo difundir a práctica por toda Europa e América, utilizando o método da escarifi cación e posterior inoculación de pus seco de pústulas de pacientes.


A primeira vacina

O inicio da Inmunoloxía coma ciencia xorde no século XVIII grazas a un médico rural inglés chamado Edward Jenner, que foi o primeiro en elaborar unha vacina empregando o método científi co:

Observación: descubriu que os muxidores tiñan en ocasións pústulas nas súas mans, semellantes ás que ás veces aparecían nos ubres das vacas (varíola vacúa) e parecíanse ás que producía a varíola humana. Ademais, as muxidoras non adoitaban sufrir varíola, e ao intentar variolizalas, a varíola “non prendía”, é dicir, non deixaba cicatriz.

Hipótese: Expón a idea de que a varíola vacuna podería protexer da varíola humana.

Experimento: Decidiu utilizar pus da man da muxidora Sarah Nelmes que tiña lesións de varíola vacuna, para despois inoculala nun neno, Philips. Posteriormente para comprobar se protexía da varíola humana, inoculoulle varíola humana ao neno, que non enfermou.

Divulgación do seu resultado á comunidade científi ca: Aínda que intentou publicar o seu traballo e repetiu o experimento con máis nenos, fi nalmente tivo que pagar do seu peto a publicación dos seus achados.

Anos máis tarde e en honra a Jenner, Pasteur bautizaría a práctica de utilizar patóxenos menos virulentos, atenuados ou mortos para previr unha enfermidade infecciosa, co nome de vacinación.

A vacina fronte á varíola estendeuse por todo o mundo, levándose a América dende España na Real Expedición Filantrópica da Vacina en 1803, promovida polo rei Carlos IV. Este encargou ao Dr. Balmis levar a vacina ás colonias españolas e utilizou a nenos expósitos da Coruña para transportar a vacina (inoculándolla de brazo a brazo durante a travesía) ata chegar a América na Corveta “María Pita”.

A man e o antebrazo de Sarah Nelmes, tal como se amosa no libro de Jenner. A úlcera grande comezou en maio de 1796, no lugar onde previamente tivo un rasguño. Sarah era unha xove muxidora.


1923192619271935193619501955196119631967196919721974197719781979198019811983198419871988198919901993199419951996199819992000

2006

BCGFebre amarela

Varíola liofi l.

Polio oral (Sabin)SarampeloOrellónsRubéola

Adenovirus

Varicela

CóleraTifoidea

Varicela

Rotavirus (Retirada)

Tose Ferina

Gripe

Polio (Salk)

Encefalite Xaponesa

Polio (mejorada)

Rabia

Hepatitis A

Difteria

Tétano

Hepatite B (plasma)Encefalite Europea

Pertussis acelular

Hepatite BCólera

PertussisE. Lyme

Papiloma 6, 11, 16, 18

Meningococo A+C

Neumocócica 14-valente

Meningococo 4-valenteNeumocócica 23-valenteHaemophilus bHaemophilus b Conjugada

Cólera

Meningocócica conjugadaNeumocócica 7-valente

Atenuadas Inactivadas Toxoides/fracciones Polisacáridos Recombinantes

Vacinas Século XX - XXI

A vacinación iniciada por Jenner para a varíola estendeuse a outras enfermidades, como é o caso do cólera en polos, o carbunco en gando e a rabia en humanos, desenvolvidas por Luís Pasteur, que baseaba o efecto da vacinación en utilizar os patóxenos coa súa virulencia atenuada. Posteriormente e tras coñécerense os axentes causais de enfermidades infecciosas, fóronse desenvolvendo vacinas contra estes, sendo o século XX, a idade de ouro das vacinas. Na Táboa móstranse algunhas das vacinas que se foron introducindo durante os séculos XX e XXI.


Observouse que, ademais dos patóxenos atenuados ou mortos, para previr enfermidades tamén era posible utilizar toxinas inactivadas producidas por bacterias como as causantes de tétano ou difteria. Posteriormente a cuberta de carbohidratos de distintas bacterias utilizouse para producir vacinas (Haemophilus, meningococo e pneumococo), que só dan protección temporal. Coa chegada das técnicas da bioloxía molecular e a enxeñaría xenética puidéronse desenvolver as primeiras vacinas recombinantes. Neste caso, secuencias de ADN introdúcense en bacterias que serán as que produzan a proteína de interese. A primeira vacina recombinante fíxose contra o virus da hepatite B.

Vacinas que emplean microorganismos mortos

- Bordetella pertusis- Yersinia pestis- Vibrio cholerae- Hepatite A- Gripe- Poliovirus- Rabia

Vacinas que emplean microorganismos atenuados

- Mycobacterium tuberculose- Salmonella typhi- Sarampelo- Poliovirus- Rubéola- Orellóns- Varicela-zóster

Vacinas que emplean subunidades dos microorganismos

- Salmonella typhi- Bordetella pertussis- Clostridium tetani- Corynebacterium diphteriae

Faise con pases por animais ou en cultivos

celulares

Vacinas que emplean subunidades obtidas por enxeñaría xenética

- Hepatite B- Bordetella pertussis- Vibrio cholerae- Borrelia burgdorferi

Vacina da varíola


Vacinas hoxe

A vacinación é hoxe, xunto coa hixiene, os antibióticos e a cirurxía, a práctica que máis vidas salvou no mundo. Nos países desenvolvidos, séguense uns plans de vacinación específi cos na infancia, con doses de recordo dalgunhas delas cada certo tempo, e outras que se administran sobre todo en anciáns ou persoas de risco (coma a vacina da gripe anualmente ou a do pneumococo).

A estas vacinas convencionais, hai que engadir as vacinas que debemos administrarnos previamente a viaxar a certos países polo risco a contraermos determinadas enfermidades.

O calendario vacinal foi cambiando ao longo dos anos, e fóronse introducindo novas vacinas no mesmo. Na fi gura anexa atopamos un exemplo de calendario vacinal.

No calendario vacinal español inclúense de forma obrigatoria polo menos 9 patóxenos: • Difteria-tétano-tose ferina (DTT) • Hepatite B• Paperas, rubéola, sarampelo (triple vírica) • Haemophilus• Polio

Outras vacinas coma as de varicela, rotavirus (que produce diarreas en nenos pequenos) ou a conxugada do pneumococo non están incluídas no calendario vacinal, pero é moi posible que o fagan nun tempo non moi afastado.

Plan de vacinación

Vacinaciónobrigatoria

Hib

DTT

Polio

Triple vírica

Hepatite B +

+

+

+

+

+

+

+

+

+ +

+

+

+

+

+

+

+

+

Tet

+

+

+

Tet+

+

+

+

+

+

RN2m

4m

6m

3a

6a Mes

0

11-13 anos+1m

+6m

Cada10

anos

15m

18-24m

Idade

DTT = Difteria, tétano e tose ferinaPolio = PoliomeliteTriple vírica = sarampelo, rubéola e paperasHepatite BHib = Haemophilus infl uenza

Intervalo mínimo de 4 semanas


Vías de administración

A maioría das vacinas adminístranse por inxección (intramuscular ou subcutánea), e só algunhas se fan por vía oral ou intranasal. O uso de agullas e xiringas para a súa administración é un grande inconveniente xa que é un procedemento doloroso e caro, é por isto que se están buscando métodos alternativos de administración de vacinas que non requiran inxección.

Ademais, ao conteren elementos biolóxicos, as vacinas son produtos moi delicados que requiren na maioría das ocasións mantelas refrixeradas ou conxeladas dende a súa produción nas empresas farmacéuticas ata a chegada aos centros de saúde, hospitais ou dispensarios de todo o mundo.

Vacinando a un neno en Etiopía. Banco de imaxes do Ministerio de Educación.Fotógrafo: Pablo María García Llamas


Como se producen as vacinas?

Existen moi poucas empresas no mundo que cumpran os criterios de calidade sufi cientes para facer vacinas humanas, e coa capacidade para produciren millóns de doses anuais. A isto únese a difi cultade de desenvolver unha vacina efi caz.

O proceso de elaboración dunha vacina convencional comeza co illamento do patóxeno de interese (por exemplo o virus da gripe), o seu crecemento no laboratorio (en ovos de galiña, en cultivos de células de ril ou pulmón de mono, ou en células diploides humanas), a súa posterior purifi cación, inactivación ou morte, estudos de toxicidade e efi cacia, e posterior comercialización.

Todo este proceso require dun período de entre 4 e 6 meses.

A produción de vacinas adoita ser unha práctica de alto risco e custo elevado para as empresas que o realizan. Ao tratárense de produtos biolóxicos ás veces hai problemas no seu crecemento e se só hai un produtor mundial, desabastécese á poboación. Noutras ocasións, o patóxeno muta e pode que a vacina que se estaba producindo non sirva, como ocorre co virus da gripe cada ano.

Efecto da Vacinación. Progreso na erradicación da Polio (1988-2007)

Países sen Polio (114 países)Países sen Polio endémico (73 países)Países con Polio endémico (4 países)

1988

2007

Fonte: OMS-Polio Database – Setembro 2008


Cal sería a vacina perfecta

Iso depende de a quen se lle pregunte.

Dende o punto de vista inmunolóxico, unha vacina debe inducir memoria e unha resposta efi caz e protectiva. Non serve con que induza anticorpos ou linfocitos específi cos, senón que ten que demostrar que protexe da infección.

Con todo, se lle preguntamos ao paciente, a súa vacina ideal sería aquela que non requirise inxección, ou que con só unha picada se lle administran todas as necesarias e, por suposto, sen dor ou molestias.

Dende o punto de vista dos países, a vacina ideal debería ser económica, de fácil produción e distribución mundial.

E para rematar, dende o punto de vista social, queremos que se erradiquen as enfermidades infecciosas en todo o planeta, xa que aínda que un territorio estea libre dunha enfermidade (por exemplo de difteria), os movementos humanos entre os países, fai que sexa actualmente moi fácil a súa transmisión. A erradicación completa non é unha tarefa fácil, sobre todo polo baixo nivel de vacinación en países en vías de desenvolvemento. A historia demóstranos que logo de tantos anos inoculando vacinas, tan só se conseguiu erradicar a varíola de todo o mundo.

Vacina perfecta

InmunólogoResposta inmune protectiva efi caz / memoria

PacienteSen efectos secundarios

Sen necesidade de inxecciónQue abranga diversos patóxenos (¿vacina universal?)

GobernosBarata e de fácil distribución

SocialErradicar unha enfermidade en todo o planeta


Novas vacinas

A vacina de ADN baséase en que é o propio individuo que a recibe o que produce as proteínas do patóxeno. Neste caso non se inxecta un vector que leva xenes que codifi can proteínas do virus ou bacteria de interese. Este vector adminístrase de forma cutánea ou intramuscular e as células musculares ou células inmunes que se localizan baixo a pel (células dendríticas) poden incorporar o ADN e producir as proteínas do virus ou da bacteria de interese. Estas proteínas do patóxeno producidas polo propio individuo activarán o sistema inmune, activando a memoria e a produción de anticorpos.

Dado que este tipo de vacina non require o crecemento do patóxeno, senón só coñecer secuencias do seu ADN, é posible desenvolver esta vacina de forma moito máis rápida que as convencionais, así como facelas multivalentes (para moitos patóxenos á vez). Estas vacinas estanse probando e comparando coas convencionais, e é posible que no futuro a maioría das vacinas sexan deste tipo. Ademais, no caso dunha pandemia cun novo virus no que se necesitase rapidamente unha vacina, este tipo sería seguramente o máis rápido en obterse.

Nos últimos anos, e grazas ás técnicas da bioloxía molecular e á enxeñaría xenética, están xurdindo vacinas de nova xeración que non requiren do patóxeno completo ou das súas partes, senón que só é necesario coñecer secuencias do ADN que codifi can proteínas de interese do virus, bacteria ou parasito do que se trate. Xorden así vacinas recombinantes, de subunidades, de péptidos, do ADN, ou con patóxenos modifi cados xeneticamente de baixa virulencia.

Pasos para desenvolver unha vacina de ADN


Presente e futuro das vacinas

Actualmente hai varias vacinas que funcionan moi ben na protección de patóxenos, outras que o fan en menor medida ou non funcionan adecuadamente, pero existen virus, bacterias ou parasitos para os cales aínda non se atoparon vacinas efi caces. Un exemplo é o virus HIV causante da Síndrome de Inmunodefi ciencia Adquirida (SIDA), cuxa capacidade de mutación tan elevada e as súas características, impiden ata o momento obter unha vacina efi caz.

Xa que logo só poden empregarse métodos preventivos para evitar o contaxio coma usar sempre preservativo nas relacións sexuais con parellas das que se descoñece se son seropositivas, evitar o contacto con sangue contaminado, non compartir xiringas, esterilizar material dental, extremar o coidado coas tatuaxes e os piercings, etc. Tampouco existen vacinas efi caces para a tuberculose e a malaria, aínda que se están a realizar diversos ensaios clínicos con prometedores resultados, o que fai esperable que, nun futuro próximo, se conte con vacinas para estas doenzas.

Actualmente os nenos reciben numerosas vacinas (a maioría mediante inxección) durante os seus primeiros anos de vida para protexelos dos patóxenos que os afectan sobre todo nesa etapa. A tendencia das vacinas no futuro será intentar simplifi car o calendario vacinal e diminuír o número de inxeccións, polo que xa están xurdindo vacinas múltiples que inclúen 6-7 patóxenos con este propósito, e, seguramente, se irán incorporando máis patóxenos nunha mesma inoculación.

Presente e futuro das vacinas

Combinar vacinas - integralesVacuna hexavalente:Difteria, tétanos, tosferina, hepatite, polio e hemophilus

Investigando en:SIDA: Alta tasa de mutaciónTuberculose: escóndese dentro de células inmunitariasMalaria: parásito complexoVacinas xenéticas – péptidosNovos adxuvantesNovas vías de administración - Vacinas en aerosol ou vía mucosa

Novas vacinasVaricela, rotavirus (gastroenterite), herpes e nova vacina neumocócica


Os investigadores están tamén buscando elementos que potencien a resposta inmune ás vacinas, que se coñecen coma adxuvantes. Actualmente hai moi poucos autorizados (como o alum), pero séguese investigando e buscando novos compoñentes (nanoestruturas, lípidos, etc.) que poidan ser utilizados nas vacinas.

No futuro, seguramente as vacinas non se administrarán por inxección, senón que se fará por vía intranasal ou oral e neste campo están a traballar numerosos investigadores.

Vías de administración das vacinas

Intramuscular Subcutánea

Oral

Intranasal


Sempre se considerou que as vacinas protexen de diversas enfermidades infecciosas, pero poden ter moitas outras fi nalidades. Por exemplo, curar alerxias ou tumores xa desenvolvidos, previr a aparición dun cancro, controlar a fertilidade, tabaquismo, etc. Tamén no campo veterinario as vacinas son indispensables para un correcto control da saúde dos animais, pero estase estudando o seu potencial noutros campos. Un exemplo é o uso de vacinas para tratar de modifi car a fl ora microbiana das ovellas para que emitan menos metano á atmosfera, protexendo así a capa de ozono.

As vacinas poden usarse para curar alerxias. O que se pretende é modular o sistema inmune para que non responda tras a entrada do alérxeno ou non induza unha resposta infl amatoria. Aínda que non está indicada a súa utilización en todos os casos de alerxia, é actualmente o único método realmente curativo dos procesos alérxicos, xa que os antihistamínicos ou corticoides que se administran, só modifi can os síntomas, pero non a curan.

No campo dos tumores, cada vez está máis claro o papel que desempeñan determinados patóxenos no cancro. Está demostrada a relación entre infección por herpes xenital co cancro de útero, da bacteria Helicobacter pílori co de estómago, do virus de hepatite B co de fígado, ou un dos máis recentes, o virus do papiloma co cancro de útero e outros órganos xenitais. Así que a vacinación para estes patóxenos non só protexería da infección, senón do desenvolvemento posterior dun cancro.

No caso concreto do papiloma, coñécense máis de 100 tipos distintos de virus do papiloma humano, pero só algúns deles producen cancro cervical (o 6, o 11, o 16 e o 18). A vacina recentemente aprobada debe administrarse antes de que a infección se produza e antes de que a persoa se contaxie. Dado que este virus se transmite por vía sexual, esta é a razón pola que se aconsella o seu uso en nenas de 13-14 anos, previo a iniciarse en relacións sexuais.

Outro tipo de vacinas (anti-cancro, antiálerxia...)

Outro tipo de vacinas

Vacinas terapéuticasErradicar tumores:

potenciar a resposta inmunitariaVacinas en alerxia

Vacinas preventivas de tumoresHerpes xenital (VHS-2) – Útero

Hepatite B (VHB) e C (VHC) – FígadoPapiloma virus (PVH) – Xenitais

Helicobacter pilori (HP) Estómago

Outros usosControl fertilidade / modulación

hormonalEvitar fumar (vacina fronte a nicotina)


Vacina fronte ao papiloma humano

Coñécense máis de 100 virus do papiloma humano e algúns deles orixinan cancro cervical (6,11,16,18)

Existen dúas vacinas:

GARDASIL: Aprobado o seu uso3 inxeccións 0-2-6 meses

CERVARIX: en investigaciónSó para o 16 e ó 18

Funciona antes da infección polo que debe ser administrado antes de que a persoa contraia a infección

Protección: polo menos 4 anos (non hai estudos a máis longo prazo)

Recomendación: nenas de 12 a 26 anos

¿Como se contrae? --> por contacto sexual

Células uterinas infectadas polo virus do papiloma humano.Autor: Julio Velasco Alonso, Xefe do Servizo de Anatomía Patolóxica do Hospital San Agustín de Avilés.


A nova gripe

Na primavera deste ano 2009 saltou a alarma na Organización Mundial da Saúde da chegada dun novo virus da gripe da Cepa A (H1N1). Inicialmente afectou a persoas en México e dende aí estendeuse por todo o mundo, infectando ata o momento a miles de persoas e matando a centenares. Os primeiros datos indicaban que se trataba dun virus recombinado con secuencias porcinas e aviares e con grandes similitudes co virus que matou a 50 millóns de persoas durante a famosa pandemia de gripe do ano 1918. Dado que Europa se atopaba inmersa na Primeira Guerra Mundial e España foi o primeiro país en publicar na prensa casos de gripe, é coñecida coma a gripe española, pero é moi probable que o virus se orixinase en China.

Das tres cepas de virus da gripe que existen (A, B, e C), a cepa A é a máis perigosa xa que é a que adoita causar pandemias con maior número de mortes, debido á súa capacidade de intercambiar secuencias con virus da gripe que afecta a animais coma os porcos, ou aves. Ademais, o virus da gripe ten capacidade de mutar nas proteínas na súa cuberta (H: hemaglutinina; N: neuraminidasa), o que fai que o noso sistema inmune non identifi que ás novas cepas e véxaas coma un novo virus. Isto esixe o ter que facer novas vacinas (anualmente) para o virus que circula polo mundo nese momento.

Será a nova pandemia do século XXI?As pandemias de gripe non son novas. Cada certo tempo (ao redor de 40-50 anos), o virus da gripe A ten demostrado que pode atacar con virulencia e a escala mundial. Neste senso, a pandemia do ano 1918, a mal chamada gripe española (España foi o primeiro país en declarar casos de gripe, pero o virus de seguro que se orixinou no continente asiático), matou a 50 millóns de persoas en todo o mundo. Seguiríanlle outras dúas pandemias (a asiática e a de Hong-Kong) que remataron coa vida de aproximadamente 3 millóns de persoas.

Por que estes virus son tan virulentos cada certo tempo?Os virus da gripe teñen a particularidade de que ademais de mutar (producirse pequenos cambios nas secuencias das súas proteínas de superfi cie Hemaglutinin (H) e Neuraminidasa (N)) poden incorporar información xénica do virus da gripe que afecta a outras especies, coma o porcino. Isto fai que o novo virus sexa moi distinto do virus da gripe común, e que o noso sistema inmunitario non estea preparado, nin teñamos aínda vacina para previr a súa infección.

Algunhas preguntas que nos formulamos:


A difusión da enfermidade vai ser rápida?A diferenza doutros virus que requiren transmisión sanguínea ou sexual (caso do virus HIV causante da SIDA ou do virus da hepatite B), a transmisión do virus da gripe prodúcese por vía aérea e polo tanto, a difusión da enfermidade pode ser moi rápida, afectar a moita xente, sobre todo nun mundo globalizado de interconexión sen fronteiras a través do transporte aéreo, terrestre ou naval.

Un dato interesante é o carácter estacional do virus da gripe, que afecta sobre todo nas épocas invernais. Mentres que este virus do que estamos a falar se está a propagar en época primaveral. Podería darse o caso de que esta vaga de infeccións remitise no verán e que logo recruase en épocas frías, incluso dun xeito máis virulento. Pero tamén poderiamos estar na situación dun novo virus que non amosa a estacionalidade do virus da gripe común.

É alarmista a Organización Mundial da Saúde?Esta pandemia é impredicible. No caso da gripe aviaria, houbo mortes relacionadas coa infección directa dunha ave a un humano. A rápida actuación das autoridades, o control e eliminación de aves infectadas, levou a que a propagación se limitase dun xeito moi adecuado. O escenario que nos atopamos agora é moi diferente, o virus é contaxioso entre os seres


humanos, e polo tanto o risco é moi superior ao que existía no caso da gripe aviaria. Non obstante, non temos que esquecer que a gripe común tamén mata todos os anos a milleiros de persoas en todo o mundo.

Que indican as fases das que se fala nestes últimos días?A Organización Mundial da Saúde (OMS) establece 6 fases nunha pandemia e que poden ser consultadas na súa páxina web:http://www.who.int/csr/disease/avian_infl uenza/phase/es/index.html). Estas fases correspóndense co seguinte modelo:

1. Que o patóxeno afecte a animais, pero que non cause infección humana.

2. O patóxeno infecta a animais e tamén, nalgunha ocasión, ao ser humano, polo que xa comeza a ser unha ameaza.

3. O virus infecta a humanos dun xeito esporádico ou a pequenos grupos, pero non de forma comunitaria.

4. Compróbase que hai transmisión de persoa a persoa e xa hai máis casos descritos. Indica risco de pandemia inminente.

5. Propagación do virus de persoa a persoa. Polo menos dous países dunha rexión da OMS teñen xente afectada.

6. Cúmprense os criterios anteriores da fase 5, pero con brotes comunitarios en polo menos un terceiro país dunha rexión distinta. Considérase, entón, que estamos xa na fase pandémica mundial.

Poderemos controlar a pandemia?Aínda non temos vacina fronte a este virus e, dadas as grandes diferenzas ao respecto das cepas virais causantes da gripe común, fronte á que se fai a vacina de ano en ano, estas non serven para combater este novo axente infeccioso. O que podemos facer, entón, é previr o contaxio evitando estar con persoas afectadas, e se estamos infectados xa, perante os primeiros síntomas acudir ao médico. Se se confi rma que é gripe é preciso iniciar de xeito temperán o tratamento con antivirais. Namentres, os investigadores están traballando na secuenciación do virus e analizando as súas mutacións co obxectivo de poder elaborar unha vacina efi caz en pouco tempo (4-6 meses).

Estamos mellor preparados ca en pandemias anteriores?Categoricamente si, pero non debemos infravalorar o potencial do virus. Hai varios aspectos nos que claramente estamos mellor preparados ca nas etapas anteriores, pero tamén é certo que estamos nunha situación non exenta de problemas. Para aclarar isto amosaremos as posibilidades existentes e os problemas que poderiamos ter:


Artigo de África González publicado na revista “Tempos Novos”. Maio 2009.

a) Existen fármacos antivirais que ata o momento están demostrando ser efi caces no que respecta á contención da replicación do virus (ciclo reprodutivo dun virus) e diminuír os síntomas e complicacións derivadas da infección. Mais poderían aparecer cepas resistentes a diversos fármacos, o que faría que estes antivirais puidesen ser inefi caces nun pequeno prazo de tempo. Os fármacos son caros, o que condicionaría o seu uso en países en vías de desenvolvemento.

b) Podemos coñecer en secuencias o patóxeno en pouco tempo e iniciar o desenvolvemento dunha vacina. Tendo en conta a capacidade mutaxénica do virus e a súa capacidade de recombinación (mesturar o seu DNA con outros materiais xenéticos), as vacinas desenvolvidas poderían resultar inefi caces.

c) Os tempos para desenvolver unha vacina poden acurtarse e existen métodos alternativos de vacinación que o tradicional (vacinación reversa, vacinas de DNA, vacinas vía mucosa) que poderían avaliarse. Porén, é preciso demostrar a efi cacia das vacinas que se desenvolven. A capacidade de produción de vacinas é limitada e non abranguería a toda a poboación mundial.

ConclusiónsNestes intres estamos nunha situación de alerta perante a aparición dun novo virus da gripe da cepa A H1/N1. Estamos mellor preparados ca en anos anteriores, e a boa coordinación dos países coa OMS, está a facer que exista un fl uxo de información diario sobre esta pandemia. Isto fará que sexa posible ir incorporando medidas de prevención e control nos distintos países, así como principiar tratamentos a doentes sospeitosos, afondar no estudo e na confi rmación do tipo de virus, e levar a termo o desenvolvemento de futuras vacinas. Non obstante, esta pandemia é impredicible, e pode ocorrer que se auto-limite como o está a facer a gripe aviaria, ou ben pode chegar a converterse na gran pandemia do século XXI.


Investigación en vacinasna Universidade de Vigo

Entre as distintas liñas de investigación que están a desenvolver no grupo de Inmunoloxía da Universidade de Vigo, estase a traballar para conseguir vacinas efi caces fronte a diversos patóxenos.

En colaboración coa Dra. Fernández, en Suecia estívose traballando no estudo da resposta inmune a unhas vacinas especiais que levan azucres. Isto é importante para o caso concreto das bacterias que presentan carbohidratos na súa membrana como son o meningococo, o pneumococo e o Haemophilus infl uenza que adoitan causar meninxite en nenos pequenos e outras patoloxías en adultos. As primeiras vacinas que se desenvolveron contra estes patóxenos só incluían carbohidratos específi cos de cada unha destas bacterias, pero non inducían memoria (só resposta temporal), polo que só se utilizan en circunstancias especiais coma en epidemias de meninxites. Recentemente melloráronse algunha destas vacinas ao conxugar os carbohidratos con proteínas, permitindo que poidan inducir memoria a longo prazo.

O interese do grupo de Inmunoloxía centrouse en entender como respondemos os seres humanos fronte a estes tipos de vacinas, utilizando un azucre coma o dextrano (son unidades de glicosa repetidas), tanto na súa forma nativa coma unido á proteína. Os datos indican que é moi importante a idade na que se administre e o tipo de vacina que se prepare (con ou sen proteína) para a resposta inmune que se xera. Tras as investigacións realizadas observaron que as vacinas que conteñen só dextrano poden inducir memoria negativa ao dextrano conxugado, o que pode ser moi relevante para entender por que determinadas vacinas non inducen boas respostas. Algúns dos datos de investigación básica que o grupo obtivo co modelo do dextrano estanse atopando tamén na vacinación humana coas vacinas con carbohidratos. Isto anímaos a seguir traballando para coñeceren que é o que produce esta memoria negativa e en como evitala. Os datos que manexan apuntarían á necesidade de novos adxuvantes nestas vacinas para potenciar os mecanismos de defensa.


Experimento

Sánchez, M et al Int. Immunol 13:1213-21, 2001Lindroth, K et al Immunology 112:413-419, 2004González-Fernández, África et al Review Vaccine 26:292-300, 2008

Co fi n de atopar estes novos adxuvantes, o grupo de Inmunoloxía da Universidade de Vigo está tamén colaborando coa Dra. Alonso da Universidade de Santiago de Compostela nun modelo de vacina que poida ser utilizado a través da vía nasal, obviando así a inxección intramuscular. Para iso estanse probando nanoestruturas de distintos compoñentes que se preparan para situar proteínas do patóxeno de interese, por exemplo dun virus, para ver se son capaces de activar o sistema inmune, tanto a través da vía nasal ou tras inxección intramuscular.

Varios prototipos

Varias doses

Diferentes rutas de inoculación


Nos últimos anos estase desenvolvendo moito o campo da Nanotecnoloxía, que utiliza estruturas de tamaño extremadamente pequeno. O nanómetro, que equivale á milmillonésima parte dun metro é a unidade de medida utilizada.Este pequeno tamaño lles confi re ás “nanoestruturas” determinadas propiedades que non teñen a maior escala e que poden ser utilizadas para distintos usos. Por exemplo, este tamaño nanométrico lles permite atravesar determinadas barreiras como a mucosa nasal ou a intestinal e interactuar con células, ser capturadas por células do sistema inmune efi cientemente ao ter un tamaño semellante a algúns patóxenos (virus), así como outras características (tamaño, carga en superfi cie, magnetismo, propiedades fl uorescentes...), que dependendo da natureza da nanoestrutura, pode facelas moi interesantes para distintas utilidades.

Grazas ás ferramentas que aporta a nanotecnoloxía, búscase desenvolver vacinas con novas formulacións ou mellorar as actuais mediante o deseño de nanoestruturas que promovan a activación correcta da resposta inmune.

As nanoestruturas poderían desempeñar un dobre papel: axudarían a transportar as proteínas do patóxeno dende a mucosa ao interior do organismo, e potenciarían a resposta inmune ao seren inxeridos polas células inmunes (macrófagos e dendríticas) de forma máis efi caz. Ademais, vacinas con estas nanoestruturas terían vantaxes con respecto ás tradicionais, xa que se evitaría a inxección, poderíanse incluír proteínas de varios patóxenos á vez e serían máis fáciles de transportar e de desenvolver que as vacinas que utilizan patóxenos atenuados ou mortos.

Desta forma a nanotecnoloxía pode abrir novas posibilidades ás vacinas, facendo que sexan máis efi caces, máis baratas, e indoloras. A investigación básica, a unión de distintos grupos de investigación en distintos campos, e tras un longo camiño de estudo e de traballo de laboratorio, permitirá que estas novas vacinas cheguen a ser unha realidade moi pronto.

Vacinas - inmunologia.org · Historia dos patóxenos ... por enfado dos deuses, existía o concepto...

Documents

Transcript of Vacinas - inmunologia.org · Historia dos patóxenos ... por enfado dos deuses, existía o concepto...