Uveítis II.tto

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ACTUALIZACIN

Introduccin

En general podemos afirmar que la inflamacin intraocular es una patologa que responde a la terapia esteroidea e inmunosu-presora. El aspecto ms importante del tratamiento de la uvetis es la correccin del diagnstico1 realizado en cuanto a localiza-cin, gradacin y etiologa. Algunos casos son claramente infec-ciosos (citomegalovirus [CMV], toxoplasma, fngicas) y requie-ren una terapia especfica inmediata si la afectacin es del polo posterior. En otras ocasiones diferenciar la etiologa infecciosa de la no infecciosa es ms difcil; en estos casos el cuadro es catalogado como autoinmune, y estn indicadas terapias este-roideas o inmunosupresoras. El fracaso de este tratamiento es un signo de alarma sobre la posible incorreccin diagnstica que nos debe conducir al replanteamiento del diagnstico, de-biendo tener in mente de nuevo la posibilidad de un origen infeccioso o de un sndrome de enmascaramiento, fundamen-talmente neoplsico, de gran trascendencia para el manejo tera-putico de estos pacientes. No huelga el insistir en que el diag-nstico etiolgico de la uvetis es un proceso que puede y debe prolongarse durante toda su evolucin.

Es importante resaltar que la uvetis no es una urgencia vital, pero puede ser una urgencia funcional, ya que el pro-ceso inflamatorio ocular ocasiona una prdida visual de un 25% en el 45% de los pacientes y en el 5-20% tiene como secuela la ceguera23. Nos ocuparemos a continuacin de la uvetis no infecciosa idioptica y asociada a enfermedad sist-mica excluyendo entre otras las uvetis primariamente oftal-molgicas a pesar de que con frecuencia requieran la misma terapia.

Terapias inmunomoduladoras en las uvetis

El tratamiento de las uvetis autoinmunes tiene como ob-jetivos mediante el uso de inmunomoduladores: a) controlar

PUNTOSCLAVE

Lauvetisautoinmunerespondealaterapiainmunomoduladora Eladecuadodiagnsticoesimprescindible Elfracasodeltratamientoplanteasuposibleincorreccin.

Laterapiapersiguecontrolarlainflamacin,mantenerlaremisinyprevenircomplicaciones LosescasosensayosclnicosaleatorizadosimpidenhacerrecomendacionescongradosdeevidenciaI Laausenciadeguasparahacercomparacionesentreestudioshastahacepocoylaheterogeneidaddelasseriesdificultanlainterpretacindelosresultados.

Los esteroides sonlapiedraangulardeltratamiento,eligiendolavadeadministracinenfuncindelalocalizacinydelaseveridad Enlasuvetisintermediasoposteriores,sinohayrespuestaalas2-4semanasosiserequierendosisdemantenimiento>10mg/da,seasociaterapiainmunosupresora.

Losinmunosupresores tradicionales(antimetabolitos,inhibidoresdeclulasTyalquilantes)sonelsegundoescaln,pudiendosercombinadosencasodefracaso.

La terapia biolgicajustificasuutilizacinporelpapeldeciertascitocinasenlosmodelosexperimentalesdeuvetis Laterapiaanti-factordenecrosistumoral,elinterfern,ascomolasinmunoglobulinasporvaintravenosayotrosanticuerposmonoclonales,tienensuindicacinencasosrefractarios.

Protocolos teraputicos

Uvetis anterior aguda, requiereesteroidesyciclopljicostpicos,pocasvecesperioculares,yraramentesistmicos Uvetis anterior aguda recurrente,sulfasalazinaymetotrexatoprevienenydisminuyenelnmeroderecurrencias Uvetis anterior crnica resistenteaesteroidesrequiereelusodeinmunosupresores,quizmetotrexatocomoprimeraeleccin Uvetis intermedias y posteriores,sifracasanlosesteroidesosetratadeenfermedaddeBehet,seasociaciclosporina,metotrexatooazatioprina;elpasosiguienteseracombinarinmunosupresores,yfinalmenteterapiabiolgicasinosecontrolalainflamacin.Imprescindibleconsiderarperfildeseguridad,toleranciayprecio.

Uvetis II. Tratamiento

sistmicoF. Albarrn Hernndez, A.I. Turrin Nieves, C.

Bohrquez Heras y A. Movasat HajkhanServicio de Enfermedades del Sistema Inmune-Reumatologa. Hospital

Universitario Prncipe de Asturias y Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares (Madrid). Espaa.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

la inflamacin aguda, b) mantener la remisin a largo plazo y c) prevenir la aparicin de complicaciones derivadas del propio proceso inflamatorio. Los corticoides han sido la base de esta terapia, pero la morbilidad secundaria a largo plazo ha hecho necesario buscar otras terapias asociadas que per-mitan disminuir la dosis de los mismos. Esto es especialmen-te importante en cuadros de curso crnico o que tienen una respuesta conocida por insuficiente a los esteroides, como, por ejemplo, la enfermedad de Behet.

Adems de los corticoides, las posibilidades teraputicas son amplias (antimetabolitos, inhibidores de clulas T, agentes alquilantes y terapia biolgica). Se han publicado excelentes revisiones sobre su utilizacin4-12. Estas terapias chocan con el inconveniente de que los resultados de los estudios proceden de series de casos no aleatorizados o re-trospectivos con escasos ensayos clnicos aleatorizados y enmascarados, lo que dificulta extraer datos objetivos sobre su eficacia. Esto no permite hacer recomendaciones con grados de evidencia I, siendo en la mayora de los casos de grado II o III. Otros factores que interfieren con la inter-pretacin de los datos son: a) la heterogeneidad de los cua-dros incluidos en los estudios en cuanto a historia natural, gravedad y pronstico, y b) la ausencia hasta la fecha re-ciente de unas guas estandarizadas13 que permitieran com-parar los resultados entre estudios.

Comenzaremos describiendo someramente los diferen-tes frmacos disponibles para finalmente esbozar los proto-colos teraputicos ms comunes.

Corticoides

Han sido desde su aparicin la piedra angular del tratamien-to de la patologa inflamatoria ocular14 y siguen siendo im-prescindibles en el tratamiento de las uvetis15. Su accin antiinflamatoria est mediada en parte por la supresin de factores de transcripcin proinflamatorios, sobre todo NF-B. La administracin puede ser tpica, periocular, intraocu-lar o sistmica (oral o intravenosa).

Los corticoides tpicos slo penetran adecuadamente en la cmara anterior; los perioculares tambin alcanzan con-centraciones teraputicas en el segmento intermedio-poste-rior sin los efectos sistmicos de los mismos, y estn especial-mente indicados en la uvetis intermedia y en el edema macular qustico, aunque consiguen concentraciones ms errticas en la cmara posterior que los intraoculares. Estas formas de administracin evitan los efectos sistmicos de los esteroides.

Los corticoides sistmicos son el frmaco de primera eleccin en las uvetis posteriores e intermedias, y con fre-cuencia son necesarios en formas crnicas de uvetis anterio-res (uvetis anterior crnica [UAC]) o en casos hiperagudos de uvetis anterior aguda. Suele utilizarse prednisona o pre-dnisolona en dosis de 1 mg/kg/da por va oral. En casos de inflamacin severa que amenace la visin, algunos autores comienzan con pulsos intravenosos de metilprednisolona, 1 g/da durante tres das, para continuar con la anterior pau-ta. Se debe mantener esta dosis durante un mes, momento en el que se inicia la pauta de descenso (tabla 1). En el caso de

que no haya respuesta a las 2-4 semanas o que se requieran dosis superiores a 10 mg/da para su control, est indicado asociar inmunosupresores.

Los efectos adversos ms frecuentes son: Cushing iatr-geno, hipertensin arterial, hiperglucemia, osteoporosis, ne-crosis sea avascular, aterosclerosis, glaucoma, catarata, an-siedad, insomnio, cambios de carcter e infecciones.

Frmacos inmunosupresores tradicionales

Estos frmacos suelen ser necesarios en el tratamiento de las uvetis intermedias y posteriores que no se controlan con es-teroides, ms agresivas y de peor pronstico que las que afec-tan exclusivamente al polo anterior. Su efecto puede tardar semanas en ponerse de manifiesto, por lo que inicialmente siempre se asociarn a corticoides. La tabla 2 refleja las ca-ractersticas ms importantes de estos frmacos.

AntimetabolitosAzatioprina.Es un anlogo de nuclesidos de purina que interfiere con la replicacin de ADN y transcripcin del ARN, disminuyendo linfocitos T y B. Su tasa de metabo-lismo es variable, en parte dependiente de xantina oxidasa (el alopurinol incrementa su toxicidad). La actividad TPMT (tiopurina metiltranferasa) predice parcialmente su toxicidad, sobre todo sobre mdula sea16. Se adminis-tra en dosis de 1-3 mg/kg/da, ajustando dosis segn tole-rancia y toxicidad. Sus efectos secundarios ms frecuentes son supresin reversible de la mdula sea, hepatotoxici-dad e intolerancia gastrointestinal (25%). En trasplanta-dos se ha asociado con la aparicin de linfomas no hodg-kinianos. Es necesaria la monitorizacin hematolgica mensual y heptica trimestral.

La bibliografa que apoya su uso en patologa ocular es escasa. Un ensayo clnico prospectivo, aleatorizado y contro-

TABLA1Gua de uso de prednisona en la inflamacin ocular crnica4

Dosis inicial

1mg/kg/da(0,5-1,5mg/kg/da)*

Dosis mxima en adultos

60-80mg/da

Dosis de mantenimiento (adultos)

10mg/da

Esquema de descenso**

>40mg/da,disminuir10mg/dacada1-2semanas

40-20mg/da,disminuir5mg/dacada1-2semanas

20-10mg/da,disminuir2,5mg/dacada1-2semanas

10-0mg/da,disminuir1-2,5mg/dacada1-4semanas

Monitorizar

Peso,tensinarterial,glucemiacada3meses

Lpidos,anual

Terapia suplementaria

1.500mgdecalcio+800UIvitaminaDdiariamente

Valorarbifosfonatosenfuncindedensitometraseayduracin

*Encircunstanciasenlasqueserequieraunefectoinmediatopuedeutilizarsemetilprednisolonaenpulsosintravenosos,1g/dadurante3dasparaseguirconladosisoral.**Enltimotrminosiempreindividualizado.Adaptadade:JabsDA,etal4.

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UVETIS II. TRATAMIENTO SISTMICO

lado con placebo en 73 pacientes con enfermedad de Be-het17 demostraba que previene la progresin de la enferme-dad ocular y tambin su aparicin en los que no la haban tenido, disminuyendo asimismo la prevalencia de aftas, artri-tis y episodios trombticos. El uso de azatioprina ha dis-minuido en algunos centros desde la introduccin de mi-cofenolato, con perfil inmunosupresor similar y con menos efectos secundarios18,pero con un coste 12 veces superior.

Metotrexato. Es un inhibidor de la hidrofolato reductasa, que interfiere en la replicacin del ADN. Se disppne de una amplia experiencia en su uso en patologa reumatolgica. Tras administracin oral, el 35% es metabolizado por la flo-ra intestinal. Disminuye su absorcin al incrementar la dosis, lo cual se evita si se administra por va parenteral (absorcin completa). Es de eliminacin renal. La dosis es de 7,5-25 mg/semana, en un solo da, preferentemente en monodosis. La va parenteral aumenta su eficacia y disminuye efectos secundarios. Se debe asociar cido flico (1 mg/da). Los efectos secundarios ms importantes son: citopenias, hepato-toxicidad (requiere abstencin alcohlica y est contraindi-cado en hepatopata por virus de la hepatitis B y C y neumo-na intersticial. Es frecuente la toxicidad gastrointestinal (estomatitis, nuseas, anorexia) y la alopecia. Tambin es te-ratgeno. Requiere control hematolgico y de la bioqumica heptica cada 6-8 semanas. Si aparecen niveles de transami-nasas superiores a 2 veces el lmite normal en dos ocasiones, hay que disminuir la dosis.

Su utilizacin en patologa ocular se apoya slo en estu-dios no controlados, casi siempre retrospectivos. Samson et

al19, en una serie retrospectiva de 160 pacientes con uvetis (dos tercios con afectacin slo anterior) tratados con me-totrexato, comunican una tasa de control de la inflamacin similar en los diferentes segmentos, globalmente del 76%. En uvetis anterior e intermedia peditrica (10 pacientes) metotrexato fue seguro y efectivo, lo que permiti la reduc-cin de la terapia esteroidea20. Al considerar metotrexato en esta patologa, la combinacin de seguridad, eficacia, tol-erabilidad y coste hacen que pueda ser considerado como terapia de primera lnea.

Micofenolatomofetil.Inhibidor selectivo de inopina mo-nofosfato deshidrogenasa que interfiere en la sntesis de nu-cletidos de guanosina. Tiene efecto sobre clulas T y B, e interfiere en el reclutamiento de leucocitos hacia focos de inflamacin. Tiene una alta biodisponibilidad oral si se ingie-re con el estmago vaco. Se metaboliza a cido micofenli-co, y es excretado por va renal. La dosis es de 2-3 g/da repartida en dos tomas. Los efectos secundarios gastrointes-tinales aparecen en el 30% (dolor, nuseas, vmitos y dia-rrea); tambin leucopenia. En trasplantados que reciben otros inmunosupresores se han comunicado linfomas e in-fecciones oportunistas (CMV, herpes simple). Requiere mo-nitorizacin hematolgica semanal el primer mes, quincenal los dos meses siguientes y cada mes posteriormente; enzimas hepticas cada tres meses.

Estudios recientes documentan la eficacia de micofeno-lato en uvetis y patologa inflamatoria ocular con un perfil aceptable de toxicidad y eficacia como ahorrador de este-roides. Siepmann et al18 consiguen un control efectivo de la

TABLA2Inmunosupresores tradicionales en uvetis

Nombre Formulacin Dosis Mecanismo Inicio de Efectos Control de comercial oral de accin accin secundarios terapia

Antimetabolitos

Azatioprina Imurel 50mg 1-4mg/kg/da Alterametabolismodelaspurinas 1-3meses SupresinMO Hmensual Hepatitis,GI BQHcada3meses

Metotrexato Metotrexate 2,5mg 7,5-25mg/semana Inhibedihidrofolatoreductasa 2-12semanas SupresinMO HyBQHcada 6-8semanas Metoject 10,15,20y25mg Estomatitis,alopecia, (parenteral) hepatotoxicidad,neumonitis, aborto

Micofenolato Cellcept 250,500mg 1-3g/da InhibeIMPdeshidrogenasa 2-12semanas Diarrea,nuseas,infeccin, HyBQmensual suspensinoral (en2dosis) (sntesispurinas) neutropenia

200mg/ml

Leflunomida Arava 10,20y100mg 100mg/dax3 Inhibedihidrooratodeshidrogenasa 2semanas Citopenias,diarrea, Hcada6semanas luego20mg/d (sntesispirimidinas) citopenias,HTA,aborto BQ,12semanas

Inhibidores de clulas T

Ciclosporina Sandimmun 25,50y100mg 2,5-5mg/kg/d Inhibicincalcineurina 2-6semanas HTA,nefropata,temblor, Crmensual Neoral solucin100mg/ml en2dosis hirsutismo,hiperplasia BQH,H, gingivalTA Mg/12semanas

Tacrolimus Prograf 0,5,1y5mg 0,15-0,30mg/kg/da Inhibicincalcineurina HTA,nefropata,neurotoxicidad, H,BQ,Mgmensual hepatitis,diabetes TA

Sirolimus Rapamune 1y2mg 6mg,dosiscarga. Inhibeactivacin SupresinMO,nefrotoxicidad, Cr,H,BQHmensual solucin1mg/ml Segnniveles yproliferacinclulasTno hipercolesterolemia,artralgias mediadaporcalcineurinasino angioedema,acn,toxicidad pormTOR pulmonar

Alquilantes

Ciclofosfamida Genoxal 50mg 1-3mg/kg/d Aadegruposmetilo 2-8semanas Leucopenia,neoplasia,cistitis H,inicialmente yetiloaguanina hemorrgica,esterilidad, semanal,luego alopecia,infeccin mensual

Clorambucil Leukeran 2mg 0,1-0,2mg/kg/da Similaraciclofosfamida 4-12semanas Leucopenia,neoplasia, H,inicialmente esterilidad,infeccin semanal,luego mensual

BQH:bioqumicaheptica;Cr:creatininasrica;GI:gastrointestinales;H:hemograma;HTA:hipertensinarterial;IMP:inosinamonofosfatodeshidrogenasa;MO:mdulasea:TA:tensinarterial.

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inflamacin en el 96% de los 106 pacientes tratados con 2 g/da de micofenolato (26 anterior, 51 intermedia, 23 poste-rior, 6 panuvetis) aunque el 60% experiment efectos adver-sos (en el 6% de los tratados motiv la suspensin del tratamiento). Sobrin et al21,en un estudio retrospectivo con micofenolato en 85 pacientes con uvetis o escleritis en los que haba fracasado metotrexato, lograron un control de la inflamacin en el 55% de los pacientes (menor eficacia en escleritis y en uvetis asociada a artritis idioptica juvenil [AIJ]). Esta menor tasa de xito quiz sea debida a la simili-tud de mecanismo de accin entre metotrexato y micofeno-lato, por lo que el fracaso de una de ellas se asocia con el fracaso de la otra.

Leflunomida. Profrmaco que una vez activado inhibe la proliferacin de clulas T por inhibicin de la sntesis de novo de pirimidinas. Se metaboliza rpidamente a su metabolito activo (A77 1726) que sufre una intensa circulacin entero-heptica que explica su larga vida media (2 semanas). La te-rapia se inicia con una dosis de carga de 100 mg/da durante 3 das, seguido de 20 mg/da va oral. Los efectos adversos ms frecuentes incluyen diarrea, epigastralgia, rash, alopecia; los ms serios, hepatotoxicidad y leucopenia. Puede causar neuropata perifrica. Requiere monitorizar hemograma y bioqumica heptica mensualmente.

No hay estudios que describan el uso de leflunomida en enfermedad inflamatoria ocular salvo un caso de UAC en el seno de AIJ resistente a esteroides y metotrexato que se con-trol al asociar leflunomida22. No hay datos suficientes para recomendar su uso.

Inhibidores de clulas TCiclosporina.Inhibe la transcripcin de interleucina 2 de-pendiente de calcineurina tras unirse previamente a ciclofi-lina. Tiene una absorcin intestinal variable. Se metaboliza en el hgado a travs del sistema enzimtico citocromo P-450 y es excretada a la bilis. Tiene una vida media de 8 h (5-18 h). En patologa ocular la dosis habitual es de 2-5 mg/kg/da dividida en dos dosis. Las concentraciones sri-cas no se correlacionan con su eficacia en patologa autoin-mune. La nefrotoxicidad es su efecto adverso ms impor-tante y la hipertensin arterial es frecuente (requiere su monitorizacin mensual inicialmente, y cada 3 meses a con-tinuacin). Tambin son efectos adversos hipertricosis, hi-perplasia gingival, mialgias, temblores, parestesias, hipo-magnesemia, hiperkaliemia e hiperuricemia. La cifra de creatinina srica se debe monitorizar cada mes; y cada 3 meses, electrolitos y cido rico.

Es el frmaco del que existen ms publicaciones en el tratamiento de las uvetis y el nico que cuenta con la uvetis endgena entre sus indicaciones avalado por ensayos clnicos aleatorizados controlados23, 24.

Podemos decir que la ciclosporina a baja dosis es una terapia inmunomoduladora de primera lnea, aislada o aso-ciada a esteroides, en pacientes con enfermedad de Behet o con otras patologas inflamatorias oculares. Disminuye las exacerbaciones, hay respuesta en el 60% de los tratados, ahorra terapia esteroidea y su efecto es dosis dependiente, pudiendo recurrir la enfermedad por debajo de cierta dosis.

Tacrolimus. Inhibe la activacin de linfocitos T por un me-canismo similar a ciclosporina. Tiene una absorcin intestinal incompleta y variable, limitada si se ingiere con alimentos. Se metaboliza por sistema citocromo P-450 con eliminacin gas-trointestinal. Vida media muy larga (34,811,4 h). La dosis oral es 0,10-0,15 mg/kg. Tiene unos efectos secundarios sobre la funcin renal y la tensin arterial similares a ciclosporina. Su uso conjunto potencia la toxicidad renal y no se recomien-da. Los efectos ms frecuentes son: cefalea, mareo, sntomas gastrointestinales, alteraciones electrolticas (hipomagnesemia e hipocalcemia) e hiperglucemia. Los niveles plasmticos (5-10 ng/ml)25 son necesarios dada la variabilidad de su absor-cin. Requieren monitorizacin analtica (heptica, creatinina, calcio, magnesio, triglicridos, colesterol, glucosa y hemogra-ma) y de tensin arterial mensual.

Tiene una eficacia similar a ciclosporina, pero con un mejor perfil de riesgo cardiovascular26. Hogan et al tratan a 62 pacientes evaluando la eficacia y tolerancia de tacrolimus en uvetis (44 idiopticas, 9 Behet, 6 sarcoidosis, 2 esclerosis mltiple y 1 psorisica), obteniendo una probabilidad del 85% de disminuir la dosis de esteroides por debajo de 10 mg/da (16% de los pacientes precisaron aadir una terapia inmunosupresora alternativa para conseguir este objetivo); la probabilidad de tolerar esta terapia a los 4 aos fue del 77%. En conjunto, y teniendo en cuenta el estudio previo, los au-tores afirman que tacrolimus es el inhibidor de calcineurina de eleccin en el tratamiento de la uvetis27.

Sirolimus.Inhibe la activacin y proliferacin, de linfoci-tos T mediada por citocinas (IL-2, IL-4 e IL-15); tambin inhibe la produccin de anticuerpos. Este efecto no depen-de de calcineurina, unido a FK Binding protein-12 es capaz de inhibir una cinasa reguladora, mTOR (mammalian Tar-get of Rapamycin) suprimiendo la proliferacin mediada por citocinas. Accin sinrgica con ciclosporina. Su absorcin oral es pobre (20%) y su vida media, prolongada (60 h). Dosis de carga de 6 mg, continuando con 2 mg/da, con incrementos para conseguir niveles plasmticos y efecto de-seado. La monitorizacin de los niveles plasmticos (12-20 ng/ml o 4-12 ng/ml si se utiliza junto a ciclosporina) es imprescindible para su manejo. Metabolismo por sistema citocromo P-450 (P450 3A4), con eliminacin por heces. Administrado junto a ciclosporina aumenta la toxicidad de sta. Como efectos secundarios puede ocasionar anemia, leucopenia, trombopenia, hipercolesterolemia, artralgias, angioedema, acn, toxicidad pulmonar (alveolitis y neumo-nitis linfocitaria) y nefrotoxicidad.

Hay escasa experiencia en uvetis. Slo hay una publi-cacin con 8 pacientes con uvetis refractaria en los que se haban probado mltiples inmunosupresores incluidos bio-lgicos, consiguiendo la mejora o control de la enfermedad en 5 casos y logrando descender la dosis de esteroides a < 10 mg/da28.

AlquilantesCiclofosfamida.Aade grupos etilo y metilo a guanina, inter-firiendo con la replicacin celular y ocasionando su muerte. Inhibidor global de la inmunidad humoral y celular. Presenta una buena absorcin oral con metabolizacin enzimtica he-

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ptica a mltiples compuestos excretados por va renal. Dosi-ficacin oral de 1-3 mg/kg/da. Las complicaciones ms im-portantes son neutropenia, cistitis hemorrgica (hidratacin la previene) y oncogenicidad (vejiga, leucemias agudas), terato-genicidad, esterilidad (prevenible en mujeres con agonistas de GnRH), alopecia, nuseas, vmitos e infecciones oportunistas. Requiere monitorizacin mensual con hemograma y sedi-mento urinario.

En la patologa ocular se ha empleado fundamentalmente por va oral. Existen pocas series y son no controladas. Su eficacia en pulsos intravenosos (iv) es controvertida, aunque en el 2004 se public una serie hetergenea de pacientes en los que haban fracasado otras terapias inmunosupresoras; de los 6 pacientes con panuvetis con vasculitis retiniana asocia-da, respondi el 67%29.

Clorambucil.Tiene un mecanismo de accin similar a ciclo-fosfamida. Absorcin oral amplia con metabolizacin heptica. Dosis: 0,1-0,2 mg/kg/da, mantenindolo 1 ao tras la remisin; tambin se puede utilizar en altas dosis durante 3-6 meses (ini-cio con 2 mg/da e incrementos semanales de 2 mg hasta supri-mir la inflamacin o leucopenia < 2400/l). Los efectos adversos ms importantes son: mielotoxicidad (nadir a las dos semanas), infecciones oportunistas, esterilidad, teratogenicidad y oncoge-nicidad (gastrointestinales y de piel, leucemia). Requiere inicial-mente hemograma semanal y despus mensual una vez estabili-zada la dosis. Su uso est avalado slo por series no controladas. Goldstein et al30, en una revisin retrospectiva de 53 pacientes (32% Behet, 11% iridociclitis grave y 8% vasculitis retiniana) con un rgimen de clorambucil a alta dosis (rango 10-30 mg/da y media de 20 mg/da), obtuvieron una respuesta sostenida en el 78% de los casos tras una media de seguimiento de 4 aos, y una mejora de la agudeza visual en la mitad de los pacientes. Se puede concluir que clorambucil es una excelente opcin para uvetis severas que amenazan la visin.

Terapia biolgica

Est constituida por frmacos dirigidos contra citocinas es-pecficas o sus receptores, diseadas con tcnicas de biologa

molecular. Toda patologa autoinmune puede en teora ser diana de alguna(s) de estas terapias.

Por el modelo animal de uveorretinitis autoinmune ex-perimental, mediada por clulas Th1, sabemos que el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) desempea un papel cen-tral en su patogenia (su neutralizacin reduce el dao; la inyeccin intravtrea de TNFa induce uvetis). Otras cito-cinas proinflamatorias (IL-1b, IL-2, IL-6, interfern gam-ma [INFg]) tambin estn implicadas en su patogenia, as como la disminucin de IL-10 (antiinflamatoria)31. Tam-bin se ha demostrado in vitro que clulas dendrticas plas-mocitoides de pacientes con uvetis producen menos INFa que los controles32. TNFa e INFa tienen una regulacin cruzada que apoya la racionalidad, en pacientes con uvetis posterior, de bloquear los niveles de TNFa y aumentar los de INFa.

Terapias anti-TNFDisponemos actualmente de 3 frmacos: etanercept (protena recombinante que combina en forma dimrica la porcin ex-tracelular del receptor humano de TNF con el dominio Fc de IgG1 humana), infliximab (Ac monoclonal IgG1 quimrico anti-TNFa) y adalimumab (Ac monoclonal IgG1 humanizado anti-TNFa). Los dos ltimos se unen tanto a la fraccin solu-ble como a la transmembrana del TNFa unido a su receptor, ocasionando lisis celular y apoptosis; etanercept bloquea slo la fraccin soluble (TNFa y TNFb). La eficacia de estos pro-ductos es similar en el tratamiento de la artritis reumatoide, la artritis psorisica o la espondilitis anquilosante, pero en la en-fermedad de Crohn etanercept se ha mostrado ineficaz. Estas diferencias tambin se han mostrado en el tratamiento de las uvetis, siendo ms eficaz infliximab y probablemente tam-bin adalimumab que etanercept. Las dosis utilizadas y efec-tos secundarios de las terapias biolgicas, incluyendo terapia anti-TNF, aparecen en la tabla 3.

Etanercept.Tiene una eficacia menor que infliximab en uvetis. Se han detectado casos de uvetis en relacin con este tratamiento33. Si comparamos diferentes ensayos clni-cos que evalan a pacientes con espondilitis anquilosante que recibieron infliximab o etanercept, la frecuencia de

TABLA3Inmunomoduladores biolgicos

Nombre comercial Dosis Efectos secundarios

Terapia anti-TNF

Etanercept Enbrel 50mg/semanasc Tuberculosis,esclerosismltiple,reaccionesposinfusin,infeccionesrespiratorias,empeoramientoinsuficienciacardiaca

Infliximab Remicade 3-5mg/kg/4-8semanasiv(hasta10mg/kg)

Adalimumab Humira 40mg/2semanas,sc

Anti-IL-2

Daclizumab Zenapax 1mg/kg/2semanas,ivosc Riesgoinfecciones(leves),cutneas

Anti-CD52

Campath-1H Mabcampath 10-12mg/daivx5das(dosismucho Linfopenia,reaccionesdehipersensibilidad(Alemtuzumab) menoresqueenleucemialinfticacrnica) Nodescritasinfecciones

Interfern- Roferon(-2a) Inicial,6MU/da,despus Sndromeseudogripal,neutropenia,depresinalopecia,infecciones,elevacindeenzimas 3MU/2-3vecessemanales hepticas,epilepsia

Intron(-2b) Inicial,6MU/da,despus,1,5-9MU/da

Inmunoglobulinas iv Variospreparados 0,5g/kg/dax3das/mensual Sndromeseudogripal,anafilaxia,cefalea,insuficienciarenal,fiebre

IL-2:interleucina2;iv:intravenosa;sc:subcutnea;TNFa:factordenecrosistumoralalfa.

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brotes de uvetas: los tratados con placebo, 15,6 brotes/100 pacientes/ao; 3,4 con infliximab, y 7,9 con etanercept34, y aunque las diferencias entre los tratados no fue estadstica-mente significativa, sugiere una mayor eficacia del inflixi-mab.

Infliximab.Ha demostrado en mltiples estudios su eficacia en uvetis anteriores y posteriores, pero sobre todo en pa-cientes con enfermedad de Behet, donde la respuesta es es-pecialmente rpida (< 7das-3 semanas) en comparacin con uvetis es de otro origen (6 das-2 meses)35. Tambin se ha demostrado eficaz en el tratamiento del edema macular qus-tico, complicacin frecuente de la uvetis posterior.

Adalimumab.Su ms reciente comercializacin justifica la existencia de muchos menos estudios, pero probablemente tenga una eficacia superponible a infliximab. En un grupo de 18 pacientes (17 con AIJ y uvetis anterior crnica asociada) adalimumab fue eficaz en el tratamiento de la uvetis en el 88% de los casos36. Adalimumab junto a infliximab abre una puerta a la uvetis autoinmune, especialmente a la asociada a la AIJ, en nios.

Interferon-Se han empleado INFa-2a e INFa-2b en el tratamiento de uvetis posterior, sobre todo en pacientes con enfermedad de Behet37, pero tambin con otros orgenes32.

Otras terapiasDaclizumab.Anticuerpo monoclonal dirigido contra el re-ceptor de la IL-2 (anti CD25), utilizado bien por va iv bien subcutnea; existen escasos estudios en uvetis38.

Alemtuzumab. Anticuerpo monoclonal dirigido contra el CD52, antgeno panlinfocitario. En un estudio piloto con 10 pacientes refractarios (5 con vasculitis retiniana) se produjo una mejora en el 80% de los pacientes, recomendando el autor su uso en casos de patologa inflamatoria ocular refractaria39.

Inmunoglobulinasintravenosas.Otros casos de uvetis re-fractaria fueron tratados con inmunoglobulinas iv con mejo-ra en el 50% de los 10 pacientes tratados40.

Protocolo de tratamiento

Uvetis anterior aguda

Tratamiento inicial intensivo para: a) reducir el dolor (espas-mo del msculo ciliar) y las complicaciones (sinequias) con ciclopljicos (fenilefrina o atropina) que se aplicarn tpica-mente 3-6 veces al da; tras control del proceso inflamatorio se pueden suspender antes que los esteroides; b) control de la inflamacin mediante esteroides tpicos, al principio cada 1-2 horas; al cabo de 1-2 semanas el corticoide se retira pro-gresivamente en 4-6 semanas; Si es ineficaz, el brote es muy severo; o recurre-cronifica durante el descenso del esteroide tpico, pueden realizarse infiltraciones con acetato de triam-cinolona.

Los corticoides sistmicos estn pocas veces indicados (casos muy severos o ineficacia de las medidas anteriores, uti-lizando dosis medias por va oral).

Uvetis anterior aguda recidivante

A pesar de su buen pronstico, los brotes repetidos condicio-nan un empeoramiento en la calidad de vida del paciente adems de la morbilidad asociada al uso tpico de esteroides (glaucoma, cataratas). Sulfasalazina (2-3 g/da) y metotrexato previenen y disminuyen el nmero de recurrencias al menos en las asociadas a espondiloartropata.

Uvetis anterior crnica

En nios suele estar en el contexto de AIJ o ser idioptica sea el grupo de edad que sea. Si no se controla con esteroides en sus diferentes formas, habra que tratarla como una uvetis posterior, es decir, asociando inmunosupresores. Metotrexa-to, dada la benignidad de estos cuadros, quiz sea la mejor opcin inicial.

Uvetis intermedias o posteriores

Al inicio se tratarn con esteroides sistmicos. Si fracasa la terapia esteroidea sistmicao si se trata de enfermedad de Be-het, se asocia ciclosporina (quiz el frmaco de eleccin) aun-que otros autores prefieren iniciar la terapia con metotrexato o azatioprina. Su fracaso permite considerar la asociacin de dos de estos inmunosupresores (aumenta su eficacia) excep-tuando los alquilantes. Si a pesar de todo la terapia es ineficaz, puede comenzarse terapia con infliximab o adalimumab, man-teniendo un inmunosupresor, preferentemente metotrexato (aumenta la eficacia y disminuye la aparicin de anticuerpos antiterapia biolgica que se asocia a disminucin de eficacia). Siempre a la hora de elegir entre los mltiples inmunosupre-sores disponibles habr que tener en cuenta su perfil de segu-ridad, tolerancia y precio. Siempre estarn indicados si se re-quiere una dosis de esteroides mayor de 10 mg/da para el control de la inflamacin. En los casos refractarios a estas te-rapias, el arsenal teraputico no se ha acabado, con terapias casi experimentales como alguna de las esbozadas.

Bibliografa

Importante Muyimportante Metaanlisis Artculoderevisin Ensayoclnicocontrolado Guadeprcticaclnica

Epidemiologa

1. Medical management of posterior segment intraocular inflammation. En: Forrester JV, Okada AA, BenEzra D, Ohno S, editors. Posterior Segment Intraocular Inflammation Guidelines. The Netherlands: Kugler Publica-tions; 1998. p.151-61.

2. Suttorp-Schulten MS, Rothova A. The possible impact of uveitis in blin-dness: a literature survey. Br J Ophthalmol. 1996;80:844-8.

05 ACTUAL 32 (2155-2161).indd 2160 6/5/09 07:43:17


Medicine. 2009;10(32):2155-61 2161


3. RothovaA,Suttorp-vanSchultenMS,FritsTreffersW,KijlstraA.Causesandfrequencyofblindnessinpatientswithintraocularin-flammatorydisease.BrJOphthalmol.1996;80:332-6.

4. JabsDA,RosenbaumJT,FosterCS,HollandGN,JaffeGJ,Lo-uieJS,etal.Guidelinesfortheuseofimmunosuppressivedrugsinpatientswithocular inflammatory disorders: recommendations ofanexpertpanel.AmJOphthalmol.2000;130:492-513.

5. SmithJR,RosenbaumJT.Managementofuveitis:arheumato-logicperspective.ArthritisRheum.2002;46:309-18.

6. Lustig MJ, Cunningham ET. Use of immunosuppressive agents in uveitis. Curr Opin Ophthalmol. 2003;14:399-412.

7. JabsDA,AkpekEK. Immunosupression for posterior uveitis.Retina.2005;25:1-18.

8. Hemady RK, Chan AS, Nguyen ATQ. Immunosupressive agents and nonsteroidal anti-inflammatory drugs for ocular immune and inflamma-tory disorders. Ophthalmol Clin N Am. 2005;18:511-28.

9. BeckerMD,SmithJR,MaxR,FiehnC.Managementofsight-threateninguveitis.Drugs.2005;65:497-519.

10. KimEC,FosterCS.Immunomodulatorytherapyforthetreat-mentofocularinflammatorydisease:evidence-basedmedicinere-commendationsforuse.IntOphthalmolClin.2006;46:141-64.

11. ImrieFR,DickAD.Nonsteroidaldrugsforthetreatmentof non-infectious posterior and intermediate uveitis. CurrOpinOphthalmol.2007;18:212-9.

12. MillerKB,ForrozanR.Theuseofbiologicsandotherimmu-nosupressants in thetreatmentofcommoninflammatorydiseasesinneuro-ophthalmology.IntOphthalmolClin.2007;47:151-60.

13. JabsDA,Nussenblatt RB,Rosenbaum JT; Standardization ofUveitisNomenclature (SUN)WorkingGroup. Standardization ofuveitisnomenclatureforreportingclinicaldata.ResultsoftheFirstInternationalWorkshop.AmJOphthalmol.2005;140:509-16.

14. Gordon DM. Prednisone and prednisolone in ocular diseases. Am J Ophthalmol. 1956;41:593-600.

15. RothovaA.Corticosteroids in uveitis.OphthalmolClinNAm.2002;15:38994.

16. Compagni A, Bartoli S, Buehrlen B, Fattore G, Ibarreta D, de Mesa EG. Avoiding adverse drug reactions by pharmacogenetic testing: a systematic review of the economic evidence in the case of TPMT and AZA-induced side effects. Int J Technol Assess Helth Care. 2008;24:294-302.

17. YaziciH,PazarliH,BarnesCG,TuzunY,OzyazganY,SilmanA,etal.AcontrolledtrialofazathioprineinBehetssyndrome.NEnglJMed.1990;322:281-5.

18. Siepmann K, Huber M, Stbiger N, Deuter C, Zierhut M. Mycopheno-late mofetil is a highly effective and safe immunosuppressive agent for the treatment of uveitis. A retrospective analysis of 106 patients. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2006;244:788-94.

19. Samson CM, Waheed N, Baltatzis S, Foster CS. Methotrexate therapy for chronic non-infectious uveitis: analysis of a case series of 160 patients. Ophthalmology. 2001;108:1134-9.

20. Malik AR, Pavesio C. The use of low dose methotrexate in children with chronic anterior and intermediate uveitis. Br J Ophthalmol. 2005;89:806-8.

21. Sobrin L, Christen W, Foster CS. Mycophenolate mofetil after metho-trexate failure or intolerance in the treatment of scleritis and uveitis. Ophthalmology. 2008;115:1416-21.

22. Roy M. Early clinical experience with leflunomide in uveitis. Can J Ophthalmol. 2007;42:634.

23. MasudaK,NakajimaA,UrayamaA,NakaeK,KogureM,InabaG.Double-maskedtrialofcyclosporinversuscolchicineandlong-term open study of cyclosporin in Behets disease. Lancet.1989;1:1093-6.

24. NussenblattRB,PalestineAG,ChanCC,StevensG,MellowSD,GreenSB.Randomized,double-maskedstudyofcyclosporinecom-

paredtoprednisoloneinthetreatmentofendogenousuveitis.AmJOphthalmol.1991;112:138-46.

25. WebsterAC,WoodroffeRC.TaylorRS,Tacrolimusversusciclos-porin as primary immunosuppression for kidney transplant reci-pients:meta-analysisandmeta-regressionofrandomisedtrialdata.BMJ.2005;331:8106.

26. Murphy CC, Greiner K, Piskova J, Duncan L, Frost NA, Forrester JV, et al. Cyclosporine vs Tracolimus therapy for posterior and intermediate uveitis. Arch Ophthalmol. 2005;123:634-41.

27. Hogan AC, McAvoy CE, Dick AD, Lee RWJ. Long-term efficacy and tolerance of tracolimus for the treatment of uveitis. Ophthalmology. 2007;114:1000-6.

28. ShanmuganathanVA, Casely EM, Raj D, Powell RJ, JosephA,AmoakuWM,et al.TheefficacyofSirolimus in the treatmentofpatientswithrefractoryuveitis.BrJOphthalmol.2005;89:666-9.

29. Durrani K, Papaliodis GN, Foster CS. Pulse IV cyclophosphamide in ocular inflammatory diseases: efficacy and short term safety. Ophthalmo-logy. 2004;111:960-5.

30. Goldstein DA, Fontanilla FA, Kaul S, Sahin O, Tessler HH. Long-term follow-up of patients treated with short-term high-dose chlorambucil for sight-threatening ocular inflammation. Ophthalmology. 2002;109:370-7.

31. OoiKG,GalatowiczG,CalderVL,LightmanSL.CytokinesandchemokinesinuveitisIsthereacorrelationwithclinicalphenoty-pe?ClinMedRes.2006;4:294-309.

32. Plskova J, Greiner K, Muckersie E, Duncan L, Forrester JV. Interferon-alpha: a key factor in autoimmune disease? Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:3946-50.

33. Reddy AR, Backhouse OC. Does etanercept induce uveitis? Br J Ophthal-mol. 2003;87:925.

34. BraunJ,BaraliakosX,ListingJ,SieperJ.Decreasedincidenteofanterioruveitisinpatientswithankylosingspondylitistreatedwithanti-tumornecrosisfactoragentsinfliximabandetanercept.Arthri-tisRheum.2005;52:2447-51.

35. LindstedtEW,BaarsmaGS,KuijpersRW,vanHagenPM.Anti-TNF-alphatherapyforsightthreateninguveitis.BrJOphthalmol.2005;89:533-6.

36. Biester S, Deuter C, Michels H, Haefner R, Kuemmerle-Deschner J, Do-ycheva D, et al. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood. Br J Ophthalmol. 2007;91:319-24.

37. GueudryJ,WechslerB,TerradaC,GendronG,CassouxN,Far-deauC,etal.Log-termefficacyandsafetyof low-dose interferonalpha2atherapyinsevereuveitisassociatedwithBehetdisease.AmJOphthalmol.2008;146:837-44.

38. Hernndez Garfella ML, Daz Llopis M, Salom Alonso D, Cervera Taulet E. Uvetis recurrentes y tratamiento con anticuerpos monoclonales (Da-clizumab). Arch Soc Esp Oftalmol. [peridico en Internet]. 2004 Dic [ci-tado 2009 Mar 01];79(12):593-8. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0365-66912004001200004&lng=es&nrm=iso

39. Dick AD, Meyer P, James T, Forrester JV, Hale G, Waldmann H, et al. Campath-1H therapy in refractory ocular inflammatory disease. Br J Ophthalmol. 2000;84:107-9.

40. Rosenbaum JT, George RK, Gordon C. The treatment of refratory uveitis with intravenous immunoglobulin. Am J Ophthalmol. 1999;127:545-9.

Pginas web

www.oftalmo.com/seo/www.reumaped.eswww.uveitis.org/medical/default.html

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