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Revisión de la eficacia y seguridad de los antivirales en la nueva gripe A (H1N1) 2009 Fecha de revisión: Septiembre 2009 Subdirección de Compras de Farmacia y Productos Sanitarios Página 1 de 37

Revisión de la eficacia y seguridad de los antivirales en la

nueva gripe A/H1N1 2009

Fecha de validación: 28/09/09

Revisión de la eficacia y seguridad de los antivirales en la nueva gripe A (H1N1) 2009 Fecha de revisión: Septiembre 2009

INTRODUCCIÓN

En junio de 2009 la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró la fase 6 de pandemia para el nuevo virus de la gripe A H1N1/2009. Ante esta situación se reactiva el Plan de Preparación y Respuesta ante una Pandemia de Gripe de la Comunidad de Madrid que incluye la utilización de antivirales. La utilización de fármacos antivirales, tiene como objetivo por un lado interrumpir la transmisión de la infección (quimioprofilaxis), y por otro disminuir la gravedad de la enfermedad, pudiendo ser ventajosa su utilización en esta fase de la pandemia, ya que puede retrasar la difusión de la infección y ganar tiempo para el desarrollo de la vacuna[1]. En este momento, se dispone en el mercado de cuatro fármacos antivirales, dos del grupo de las adamantinas (Amantadina y Rimantidina) y otros dos del grupo de inhibidores de la neuroaminidasa (IN) (Zanamivir y Oseltamivir). No hay datos clínicos sobre la eficacia de los antivirales en este virus nuevo, no obstante a junio de 2009 los test de laboratorio muestran que el virus de la nueva gripe A/H1N1 2009 es susceptible a los IN y resistente a los adamantanos[2]. Sin embargo, la experiencia dice que las resistencias a los antivirales aparecen con frecuencia, y en julio de 2009, la OMS[3] ha comunicado la detección en 3 pacientes de virus de la nueva gripe A/H1N1 resistentes a oseltamivir, pero no a zanamivir. Por otro lado, en los últimos 2 años el virus de la gripe estacional A/H1N1 se ha hecho resistente al oseltamivir, lo que indica que la gripe humana puede desarrollar resistencia al fármaco[2]. Tabla 1. Sensibilidad a los antivirales de los virus de la gripe circulantes[4]:

En España, zanamivir (Relenza©) está autorizado para tratamiento y profilaxis de la gripe a partir de los 5 años de edad, y se administra mediante un dispositivo inhalador específico. Oseltamivir (Tamiflu©) está autorizado para tratamiento y profilaxis de la gripe a partir del año de edad y se administra por vía oral.

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Tabla2. Dosis autorizadas en tratamiento.

Estrategia Fármaco Edad: 1-12 años(a) Edad>13 años Oseltamivir(b) Ajuste de dosis según peso:

- 30 mg 2 veces al día para < 15 kg

- 45 mg 2 veces al día para >15 a 23 kg

- 60 mg 2 veces al día para >23 a 40 kg

- 75 mg 2 veces al día para > 40 kg

durante 5 días.

75 mg 2 veces al día durante 5 días

Tratamiento

Zanamivir Edad 5-12 años: 10 mg (2 inhalaciones) 2 veces al día durante 5 días. No autorizado para menores de 5 años

10 mg (2 inhalaciones) 2 veces al día durante 5 días.

Oseltamivir(b) Ajuste de dosis según peso: - 30 mg 1 vez al día para ≤15 kg - 45 mg 1 vez al día para >15 a 23

kg - 60 mg 1 vez al día para >23 a 40

kg - 75 mg 1 vez al día para > 40 kg

durante 10 días.

75 mg 1 vez al día durante 10 días

Profilaxis post-exposición

Zanamivir No autorizado para menores de 5 años En 5 a 12 años: 10 mg (2 inhalaciones) 1 vez al día durante 10 días.

10 mg (2 inhalaciones) 1 vez al día durante 10 días.

(a)Según la Nota informativa de la Agencia Española del Medicamento del 7/08/2009, en niños menores de 1 año la recomendación de tratamiento es de 2 a 3 mg/kg, a juicio del prescriptor, 2 veces al día durante 5 días en tratamiento o 1 vez al día durante 10 días en profilaxis post-exposición. (b)Se recomienda ajuste de dosis en personas con aclaramiento de creatinina <30 ml/min. No se recomienda utilizar en personas con Clcr ≤10 ml/min o en diálisis. La evidencia disponible sobre la efectividad de los antivirales tanto para profilaxis como para tratamiento durante una pandemia deriva de los ensayos clínicos (EC) realizados en gripe estacional, generalmente en adultos sanos (sin enfermedades previas) y en menor medida en algunos de los grupos de riesgo (ancianos) y en niños mayores. REFERENCIAS [1] Plan de preparación y respuesta a una pandemia de gripe de la Comunidad de Madrid (versión 07/05/2009). Disponible en: http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/dlPaginas/PlanPandemia.aspx [2]ECDC interim Guidance. Public health use of influenza antivirals during influenza pandemics. Julio 2009. Acceder al documento [3]WHO. Viruses resistant to oseltamivir (Tamiflu) identified. http://www.who.int/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_antiviral_resistance_20090708/en/index.html [4]WHO. Guidelines for Phamacological Manegement of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other viruses. 20 agosto 2009. Acceder al documento


http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/dlPaginas/PlanPandemia.aspx

http://www.who.int/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_antiviral_resistance_20090708/en/index.html

http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/1.1%20Protocolo%20ECDC.pdf

http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/1.2%20Guia%20OMS%2020%20agosto.pdf


Características de los EC realizados con antivirales en gripe.

Ni las revisiones sistemáticas ni los EC tanto de profilaxis como de tratamiento están realizados en el contexto de una pandemia, toda la evidencia está relacionada con los brotes de gripe estacional. Tratamiento Generalmente los EC de tratamiento realizados con oseltamivir y zanamivir están controlados con placebo. Se realizan durante un brote de gripe estacional y se incluyen personas con síntomas gripales que hayan comenzado entre 36-48 horas antes del inicio del tratamiento. Mayoritariamente los participantes son personas previamente sanas y en menor medida pacientes con riesgo de complicaciones y niños. La variable principal es alivio/resolución de los síntomas del proceso actual y entre las variables secundarias figura el riesgo de complicaciones derivadas de la gripe.

• Síntomas: tiempo hasta el alivio/resolución de los síntomas (variable combinada de 5 o más síntomas, incluyendo fiebre). En algunos EC también se mide el tiempo transcurrido hasta retomar las actividades de la vida diaria.

• Complicaciones: La variable que más se recoge es la utilización de antibióticos como variable subrogada de infección bacteriana. Esta variable intermedia tiene sus limitaciones ya que depende del criterio de utilización de antibióticos de quien realice el EC. En algunos se recoge la incidencia de complicaciones graves como neumonía o complicaciones que requieren hospitalización, pero al no estar diseñados para evaluar la eficacia en reducir complicaciones graves el número de eventos es muy pequeño y no tienen suficiente poder para encontrar diferencias.

El análisis de las variables en los EC se realiza tanto por intención de tratar, es decir todas las personas con síntomas gripales que han sido aleatorizadas a recibir tratamiento o placebo (este análisis es más representativo de la población que va a ser tratada en la práctica clínica y representa mejor la efectividad del fármaco) como por intención de tratar en personas con gripe confirmada. Profilaxis Se han realizado EC para evaluar la eficacia de los antivirales en 3 tipos de situaciones: • Profilaxis post-exposición: en adultos y niños que han estado expuestos a un

caso de gripe diagnosticado clínicamente (puede haber sido o no una gripe). Los EC se realizan con contactos que conviven con el caso.



• Profilaxis estacional: en adultos y niños en ausencia de un contacto conocido cuando se conoce que el virus de la gripe está circulando. La administración de antivirales es más larga que en la profilaxis post-exposición para cubrir la temporada de gripe.

• Profilaxis para el control de brotes en residencias geriátricas cuando no hay constancia que el virus de la gripe esté circulando, pero hay una certeza elevada de que la infección es por gripe.

La variable principal que se recoge en los EC es el porcentaje de casos prevenidos y nuevamente las complicaciones prevenidas es una variable secundaria que no se mide en todos los EC. No hay EC que midan calidad de vida o mortalidad

• Casos prevenidos tanto en términos sintomáticos como de laboratorio. La mayor parte de los EC lo que miden son los casos de gripe sintomática confirmada.

• Otras variables: complicaciones prevenidas, efectos adversos, hospitalizaciones prevenidas, duración de la gripe, tiempo para volver a las actividades cotidianas. Hay pocos datos acerca de las complicaciones o las hospitalizaciones prevenidas, duración de la gripe o tiempo para volver a las actividades de la vida cotidiana.

Lo que se mide es el RR (incidencia de casos sintomáticos y confirmados de gripe en el grupo de tratamiento activo/ incidencia de casos sintomáticos y confirmados de gripe en el grupo control) y la eficacia protectora (1-RR) que se interpreta como el porcentaje de personas para las cuales la profilaxis puede prevenir la infección.



¿Cuál es la eficacia y seguridad de los IN en niños con gripe?

Las tasas de ataque de gripe en niños son más altas que en adultos, en años de epidemia sobrepasa el 40% en niños preescolares y del 30% en escolares. Los niños suelen ser la principal fuente de propagación del virus en los hogares. Por otro lado las complicaciones son comunes e incluyen infecciones del tracto respiratorio (otitis media aguda, sinusitis, bronquitis, bronquiolitis, croup), convulsiones febriles y exacerbación de asma. Sin embargo las muertes son raras. Se ha publicado una actualización de una revisión sistemática de la Cochrane[1] cuyo objetivo es evaluar la evidencia disponible en cuanto a efectividad y seguridad de los IN para el tratamiento y profilaxis de la gripe en niños (anexo 1), cuyos resultados se comentan a continuación: Tratamiento Incluye 4 EC de tratamiento en niños menores de 12 años, con un total de 1.766 niños con síntomas gripales de los cuales 1.243 tenían gripe confirmada (la mayoría con gripe A):

• 2 de los EC se realizaron con oseltamivir y 2 con zanamivir. • 3 de los EC reclutan niños sanos, y 1 EC incluye niños con asma (grupo de

riesgo). • 1 de los EC se considera de alta calidad. • No hay EC en menores de 1 año

En relación a los resultados, debido a la heterogeneidad, no se realiza meta-análisis, por lo que se resumen los datos de forma individual: de los 4 EC incluidos, 2 de ellos (uno con zanamivir y otro con oseltamivir) encuentran diferencias respecto al control en cuanto a la reducción del tiempo de resolución de los síntomas:

• En niños con gripe confirmada, la media de recuperación de los tratados con zanamivir es de 1,25 días más rápida (5,25 días de duración de los síntomas en el grupo control y 4.0 en el de tratamiento). Por su parte los que han estado en tratamiento con oseltamivir se recuperan de media 1.5 días antes (de 4.2 días a 2.6 días).

• En niños con síntomas de gripe el tratamiento con zanamivir reduce el tiempo de recuperación 0.5 días (de 5.0 a 4.5 días). En el metaanálisis no se informa de los datos de oseltamivir.

Otros resultados:

• En 1 EC el tratamiento con zanamivir muestra que los niños, independientemente de si tienen gripe confirmada o no, vuelven al colegio o a la actividad normal 1 día antes.

• El efecto sobre los síntomas medidos individualmente no es consistente. La tos se reduce en 2 EC y la fiebre en uno de 2 EC, para ambos síntomas el tamaño del efecto es de 1 día aproximadamente.



• No encuentran diferencias en cuanto a la proporción de niños con asma que experimentan exacerbaciones.

• En niños con gripe confirmada la utilización de IN da lugar a una reducción no significativa del 6% en la utilización de antibióticos.

• 3 EC muestran que el tratamiento con IN no tiene efecto sobre la incidencia de otitis media aguda (OMA) en niños entre 5 y 12 años. Por otro lado un análisis secundario de un EC muestra que oseltamivir podría reducir la incidencia de OMA en niños con gripe confirmada entre 1 y 5 años (de 31% a 15%).

Ninguno de los EC tiene poder suficiente para determinar los efectos de los IN sobre las complicaciones graves de la gripe en niños (neumonía, hospitalizaciones).

Por otro lado, se ha publicado recientemente un estudio observacional retrospectivo[3] en el que se quiere evaluar, en niños y adolescentes (n=5.355) con diagnóstico de gripe y con enfermedades crónicas, neurológicas o neuromuscular, la relación entre la utilización de oseltamivir y las complicaciones relacionadas con la gripe. Los datos se obtienen de las bases de datos de seguros médicos de Estados Unidos durante 6 temporadas de gripe. En este estudio encuentran que el tratamiento con oseltamivir en niños y adolescentes con enfermedades crónicas reduce el riesgo de OMA y sus complicaciones, enfermedades respiratorias diferentes de neumonía (fundamentalmente eventos asmáticos) y hospitalizaciones por cualquier causa. No encuentran beneficio en la prevención de neumonía.




Profilaxis La revisión Cochrane incluye 3 EC de profilaxis en niños menores de 12 años. Reúne un total de 863 niños que tienen contacto con un caso de gripe con el que conviven.

• 1 EC se realizó con oseltamivir y 2 con zanamivir. • Los 3 EC se consideran de calidad metodológica moderada.

El metaanálisis de los datos de los 3 EC muestra que el tratamiento con IN:

• Reduce un 8,86% (IC 95%: 5 – 12%) el riesgo absoluto de desarrollar gripe sintomática confirmada tras el contacto con una persona con la que se convive.

Figura 1. Efecto de la profilaxis de la gripe con IN gripe en niños menores de 12 años que conviven con un caso (Riesgo basal = 13%).




• Es necesario tratar a entre 9 y 20 niños menores de 12 años que convivan con 1 caso de gripe para que 1 no contraiga una gripe sintomática confirmada. NNT =13 (IC 95%: 9 - 20).

• En términos relativos el riesgo relativo de desarrollar gripe sintomática

confirmada tras el contacto con una persona con la que se convive es de 0.31 (IC 95%: 0.18 – 0.8), eficacia protectora del 69% (IC 95%: 47 - 81).

Por otro lado, el NICE ha evaluado la utilización de antivirales (amantadina, oseltamivir y zanamivir) en profilaxis de la gripe, y en su revisión sistemática[2] que sirve de base para la elaboración de recomendaciones, incluye 1 EC realizado en niños el cual ya está recogido en la revisión de la Cochrane. Seguridad Los principales efectos adversos del oseltamivir incluyen: nauseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal y dolor de cabeza. Normalmente ocurren en el inicio del tratamiento y parece que disminuyen si el medicamento se toma con las comidas. Se han notificado casos de rash y reacciones alérgicas y con muy baja frecuencia problemas hepatobiliares. También se han notificados casos de convulsiones y problemas neuropsiquiátricos fundamentalmente en niños y adolescentes, pero no se ha establecido la relación causal. Los efectos adversos con zanamivir son raros. Los más importantes son broncoespasmo y reacciones alérgicas. En los EC que notifican efectos adversos se ha visto que:

• En general la adherencia a los tratamientos es buena (97% de los participante se toma entre 8 y 10 dosis y el 90% se toman las 10 dosis).

• No hubo diferencias en el nº de abandonos por efectos adversos entre los NI y el placebo.

• Zanamivir no produce un incremento de la incidencia de vómito. • Oseltamivir incrementa la proporción de niños que experimenta vómitos en

un 5%, lo que representa 1 caso extra de cada 20 niños que experimenta vómitos. Un 6.7% de los niños con síntomas de gripe no tratados con IN experimentará vómitos.

• Hubo baja incidencia de nauseas y de diarrea que no se vio afectada por los tratamientos.

Una reciente encuesta[4] realizada en 3 escuelas inglesas a cuyos alumnos se les proporcionó profilaxis con oseltamivir por la aparición de casos confirmados de nueva gripe A/H1N1 2009, y de la que se han hecho eco los medios de comunicación, mostró una baja adherencia al tratamiento profiláctico y una elevada aparición de efectos adversos. Más de la mitad de los respondedores de la encuesta (40% del total al que se le envió la encuesta) tuvieron al menos 1 efecto adverso siendo los más frecuentes nauseas, dolor de estómago y problemas de sueño. La interpretación de este tipo de estudios es complicada ya que tiene muchas limitaciones, se trata de una encuesta voluntaria con un 40% de personas que responden, no tiene grupo control…



REFERENCIAS [1] Shun-Shin M., Thompson M., Henegahan C., Perera R., Harnden A., Mant D. Neuraminidase inhibitors for the treatment and prophylaxis of influenza in children: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009;339:b3172doi:10.113/bmj.b3172. Acceder al documento[2] Tappenden P., Jackson R., Cooper K., Rees A., Simpsom E., Read R. and Nicholson K. Amantadine, oseltamivir and zanamivir for the prophylaxis of influenza (including a review of existing guidance nº 67): a systematic review and economic evaluation. Health Technol Asses 2009;13 (11). Acceder al documento [3] Piedra PA., Schulman KL., Blumentals WA. Effects of oseltamivir on influenza-related complications in children with chronic medical conditions. Pediatrics. 2009;124:170-178. Acceder al documento[4] Wallensten A, Oliver I, Lewis D, Harrison S. Compliance and side effects of prophylactic oseltamivir treatment in a school in south West England. Euro Surveil. 2009; 14 (30). Utilización de antivirales en niños menores de 1 año En el contexto de la actual pandemia de nueva gripe A/ H1N1 2009 las diferentes agencias reguladoras recomiendan considerar el tratamiento con IN en niños menores de 1 año, sin embargo las recomendaciones de uso autorizadas para oseltamivir son en mayores de 1 año y de 5 años para zanamivir. Ante la potencial necesidad de utilizar el oseltamivir en niños menores de 1 año la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha realizado una evaluación de los datos disponibles en menores de 1 año y, aunque los datos disponibles en este grupo de edad son muy limitados, hace una serie de recomendaciones[1] en el caso de que se declare una pandemia por el virus de la nueva gripe A/H1N1 2009 que han sido recogidas por la Agencia Española del Medicamento en la Nota informativa de 7/08/2009[2]: • Recomendación para Tratamiento de Casos Confirmados o Sospechosos: 2 a 3

mg/kg, a juicio del prescriptor, 2 veces al día durante 5 días, comenzando en los primeros dos días desde que aparecen los síntomas de la gripe.

La dosis de 2 mg/kg de peso sería normalmente suficiente, en particular, en niños menores de 3 meses y/o en niños con riesgo de toxicidad (por ejemplo, insuficiencia renal), dado que consigue una exposición sistémica incluso superior a la alcanzada en adultos tratados con las pautas habituales.

• Recomendación para Profilaxis Post-Exposición: 2 ó 3 mg/kg, a juicio del prescriptor, una vez al día durante 10 días. Dada la escasez de datos, la profilaxis con oseltamivir en niños menores de 1 año que han estados expuestos al virus de la gripe debe hacerse únicamente tras una valoración rigurosa del beneficio-riesgo.

Los menores de 1 año deben de ser tratados en todos los casos bajo estricta supervisión médica y, dependiendo de la situación concreta, considerar la hospitalización en los menores de 3 meses Por otra parte la FDA, a petición del CDC, ha autorizado la utilización de oseltamivir en niños menores de 1 año.


http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/3.2%20HTA%20NICE%20Profil.pdf

http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/3.3%20Pediatrics.pdf

http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/3.1%20BMJ.pdf


REFERENCIAS [1] Agencia Europea del Medicamento. EMEA-CHMP. Assessment report on Novel Influenza (H1N1) outbreak – Tamiflu (oseltamivir) – Relenza (zanamivir). Accesible en: http://www.emea.europa.eu/htms/human/pandemicinfluenza/novelflu.htm. Acceder al documento [2] Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Actualización de la nota informativa sobre la preparación y administración de Oseltamivir y Zanamivir en niños menores de 1 año, gestantes, mujeres en periodo de lactancia y personas con problemas de deglución, publicada el 7 de agosto de 2009. Acceder al documento

Resumen sobre la utilización de antivirales en niños para el tratamiento o la profilaxis post-exposición. El tratamiento de la gripe con los IN proporciona una resolución más rápida de los síntomas que oscila entre 0.5 y 1.5 días. En los EC esta reducción no siempre es significativa y debido a la heterogenicidad de los estudios no se pueden agregar los datos, por lo que no se sabe el tamaño del efecto ni la confianza de estos resultados. El efecto sobre los síntomas medidos de forma individual no es consistente. En cuanto a la vuelta al colegio o a la actividad normal los niños en tratamiento con IN lo hacen entre 0.5 y 1 día antes. En el día 5 de la enfermedad solo 1/3 de los niños en cada grupo había vuelto al colegio. Actualmente se están llevando a cabo 7 EC con IN en niños, incluyendo la cepa pandémica actual que puede afectar a los resultados de esta revisión. Hay muy poca información en niños con factores de riesgo ya que sólo en un EC se incluye a niños con comorbilidades. Por otra parte en cuanto a la reducción del riesgo de complicaciones, ninguno de los EC tenía poder suficiente para determinar los efectos de los IN sobre las complicaciones graves de la gripe (neumonía, hospitalizaciones). La utilización de IN para limitar la propagación del virus es uno de los componentes clave de una estrategia de contención. Pero la evidencia de este efecto (al menos en la gripe estacional) es que se necesita tratar a 13 personas para prevenir un caso adicional. Según los autores de la revisión, es difícil saber hasta que punto estos hallazgos pueden ser generalizados a la actual pandemia de gripe A/H1N1. Hasta ahora la mayor parte de los casos en niños son leves y mientras la morbilidad y la mortalidad sean bajas sería prudente una estrategia más conservadora dada lo limitado de los datos, los efectos adversos como los vómitos y el potencial de desarrollo de resistencias.


http://www.emea.europa.eu/htms/human/pandemicinfluenza/novelflu.htm

http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/3.4%20EMEA.pdf

http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/3.5%20NI%20AEM%2007-08-2009.pdf


¿Cuál es la eficacia y seguridad de los IN en adultos con gripe?

Tratamiento Hay 2 revisiones sistemáticas que evalúan el efecto del tratamiento en adultos: - Una revisión Cochrane[1] se centra en adultos sanos, sin patologías que

puedan agravar la evolución de la gripe con el objetivo de evaluar eficacia y efectividad de la profilaxis y el tratamiento con antivirales (ver Anexo 3).

- Una revisión sistemática y meta-análisis publicada en Lancet Infectious

Diseases[2] evalúa los efectos del tratamiento con IN en adultos sanos y adultos con factores de riesgo de complicaciones con síntomas gripales, y que incorpora los EC de la Cochrane (ver Anexo 2). Incluye 26 EC (13 con zanamivir, 13 con oseltamivir) realizados en adultos con o sin factores de riesgo: • 10 EC incluyen adultos sanos. • 13 EC tienen subgrupos de pacientes de riesgo (sólo 2 EC reclutaron

específicamente población de riesgo: 1 EC en EPOC o asma y 1 EC en mayores de 65 años).

En general los EC limitan la entrada en los mismos a una duración de los síntomas entre 36-48 horas. El análisis de los resultados se realiza por intención de tratar poblacional, es decir todos aquellos que han sido tratados independientemente que tengan gripe confirmada o no.

El análisis agrupado muestra que:

Variable Pacientes sanos Pacientes de riesgo Alivio sintomático

Z: zanamivir; O: oseltamivir

(diferencia en el tiempo medio entre tratamiento y placebo)

Z: 0,57 días [IC 95%: -1,07 a -0.08] O: 0,55 días [IC 95%: - 0.96 a -0.14]

Z: 0,98 días [IC 95%: -1,84 a -0,11] O: 0,74 días [IC 95%: -1.54 a +0.02]

• En adultos sanos con síntomas gripales el tratamiento con IN durante la

temporada de gripe reduce la duración de los síntomas entre 0.5 – 0.6 días[2]. Según la revisión Cochrane[1], en términos relativos, el grupo tratado con IN tiene un 22% (RR 1.22, IC 95% [1.14, 1.31]) más de probabilidades de alivio de los síntomas que el grupo control en pacientes con síntomas gripales. Mientras que en pacientes con gripe confirmada el beneficio es mayor 32% (RR 1.32, IC 95% [1.26, 1.38]).

• En pacientes de riesgo con síntomas gripales[2], el tratamiento con zanamivir durante una temporada de gripe reduce la duración de los síntomas en 0.98 días de media. El tratamiento con oseltamivir parece reducir la media de duración de los síntomas en 0,74 días, sin embargo, estas diferencias son no significativas.




• En relación a la reducción de complicaciones, la revisión del Lancet no dispone de suficiente información para poder dar conclusiones fiables sobre el potencial de cada fármaco, ya sea en adultos sanos o en adultos en riesgo[2]. Sin embargo, la Cochrane[1] concluye que el tratamiento con oseltamivir podría reducir las complicaciones respiratorias de vías bajas que requieren la utilización de antibióticos, fundamentalmente bronquitis en pacientes con gripe confirmada (NNT 28; IC 95% [18, 60]). Cuando el análisis se realiza en población con síntomas gripales, las diferencias no son significativas. No obstante, estos resultados se basan en un número reducido de eventos por lo que deben ser interpretados con precaución. Estos datos proceden de una revisión no sistemática con metaanálisis[3] de 10 EC en fase 3 realizados por el laboratorio (la mayor parte son comunicaciones a congresos) en los que se investiga la eficacia y seguridad de oseltamivir y que incluyen, entre las variables secundarias, la incidencia de complicaciones que requieren antibiótico.

Reducción de complicaciones que requieren antibiótico con Oseltamivir en adultos sanos con gripe confirmada.

Evento Incidencia Placebo

Incidencia antiviral

RR (IC 95%)

RAR (IC 95%)

NNT (IC 95%)

Todas las complicaciones respiratorias bajas

35/662 17/982 0.32 [0.18, 0.57]

3.6 (1.67, 5.45)

28 (18.36, 60.02)

Bronquitis 25/662 15/982 0.40 [0.21, 0.76]

2.2 (0.61, 3.89)

44 (26, 165)

Neumonía 9/662 2/982 0.15 [0.03, 0.69]

1.2 (0.23, 2.08)

87 (48, 435)

Hospitalizaciones 5/662 3/982 0.40 [0.10, 1.69]

NS NS

En pacientes de riesgo con gripe confirmada el tratamiento con oseltamivir podría reducir las complicaciones respiratorias de vías bajas que requieren la utilización de antibióticos (NNT 16; IC 95% [9, 86]). Reducción de complicaciones que requieren antibiótico con Oseltamivir en adultos de riesgo con gripe confirmada.



RR (IC 95%)

RAR (IC 95%)

NNT (IC 95%)


74/401 45/368 0.66 [0.47, 0.93]

6.2 (1.16, 11.29)

16 (9, 86)

Bronquitis 62/401 38/368 0.67 [0.46, 0.97]

5.1 (0.42, 9.85)

19 (10, 235)

Neumonía 10/401 1/368 0.11 [0.01, 0.85]

2.2 (0.61, 3.84)

45 (26, 165)


NS NS



Otros resultados son: • la utilización de oseltamivir y zanamivir parece reducir el consumo de

antibióticos (variable intermedia de infecciones bacterianas) [1, 2]. • El tratamiento con IN reduce la carga viral excretada a las 24 y 48 h, pero

no la suprimen [1]. Las revisiones sistemáticas y EC no proporcionan información suficiente/consistente de resultados de progresión a enfermedad severa u hospitalización. Por otro lado, la últimas recomendaciones de la OMS[4] hacen referencia a que oseltamivir podría estar asociado con diferencias significativas en la reducción del riesgo de neumonía, OMA y hospitalización. Estas conclusiones se basan en estudios observacionales retrospectivos, los cuales obtienen los datos de las bases de datos de seguros médicos de Estados Unidos. En general recogen pacientes muy seleccionados tanto por pertenecer a bases datos de aseguradoras como por incluir únicamente pacientes con diagnóstico de gripe. Los resultados obtenidos en estos estudios son contradictorios:

1. Gums et al[5]: incluye cerca de 92.000 pacientes sanos sin comorbilidad y con gripe no complicada, del cual aproximadamente un 23% son niños menores de 12 años. Miden casos de neumonía, OMA y hospitalización de cualquier causa:

a. Encuentran una reducción significativa del riesgo de OMA en población general, fundamentalmente en el grupo de niños (7,7% en el grupo control vs 5,9% en el grupo de oseltamivir); no son significativas las reducciones del riesgo ni en adultos ni adolescentes (13-17 años).

b. Encuentran una reducción significativa del riesgo de neumonía en el grupo de niños entre 6-12 años, no siendo significativa ni en otros grupos de edad ni en población general.

c. Encuentran una reducción del riesgo de hospitalización por cualquier causa en población general, pero la incidencia de eventos es muy baja (0,7% en el grupo de oseltamivir y 1% en el grupo control). Estas diferencias se logran fundamentalmente en el grupo de mayores de 18 años, ya que no son significativas ni en adolescentes ni en niños.



2. Blumentals et al[6]: incluye cerca de 73.000 pacientes mayores de 13 años

sanos y con factores de riesgo. Al igual que en el estudio anterior miden casos de neumonía, OMA y hospitalización de cualquier causa:

a. Encuentran una reducción significativa del riesgo de OMA en población general (HR=0,82 IC95% 0,79 a 0,86),

b. No encuentran diferencias significativas en la reducción del riesgo de neumonía.

c. Encuentran una reducción del riesgo de hospitalización por cualquier causa en población general, pero la incidencia de eventos, al igual que en el estudio anterior, es muy baja (0,8% en el grupo de oseltamivir y 1% en el grupo control). Sin embargo, ni los ingresos por neumonía ni los ingresos por problemas respiratorios son significativos.




3. Orzeck et al[7]: incluye cerca de 9.000 pacientes mayores de 18 años con

diabetes. Miden casos de OMA y sus complicaciones, neumonía, enfermedad respiratoria y hospitalizaciones:

a. Encuentran una reducción significativa del riesgo de enfermedad respiratoria (RR ajustado=0,83 IC95% 0,73 a 0,93).

b. No encuentran diferencias significativas en la reducción del riesgo de neumonía ni OMA y sus complicaciones.

c. Encuentran diferencias en la reducción del riesgo de hospitalización por cualquier causa. Sin embargo, ni los ingresos por neumonía ni los ingresos por problemas respiratorios son significativos.




REFERENCIAS: [1] Jefferson TO, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Jones M, Rivetti D. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. En: Cochrane Database of Systematic Review, 2006, Issue 3. Art Nº CD001265. DOI: 10.1002/14651858.CD001265.pub2. Acceder al documento [2] Burch J., Corbett M., Stock C., Nicholson K., Elliot AJ., Duffy S., Westwood M., steward L. Prescription of anti-influenza drugs for healthy adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2009. DOI:10.1016/s1473-3099(09)70199-9. Acceder al documento [3] Kaiser L, Wat C., Mills T, Mahoney P, Ward P., Hayden F. Impact of Oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med. 2003;163:1667-1672. Acceder al documento [4] WHO. Guidelines for Phamacological Manegement of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other viruses. 20 agosto 2009. Acceder al documento

[5] Gums JG, Pelletier E and Blumental WA. Oseltamivir and influenza-related complications, hospitalization and healthcare expenditure in healthy adults and children. Expert. Opin. Pharmacother. 2008;9 (2):151-161. Acceder al documento [6] Blumentals WA and Schulman KL. Impact of oseltamivir on the incidence of secondary complications of influenza in adolescent and adult patients: results from a retrospective population-based study. Current Medical Research. 2007;12:2961-2970. Acceder al documento [7] Orzeck EA, Nianwen S and Blumentals WA. Oseltamivir and the risk of influenza-related complications and hospitalizations in patients wit diabetes. Clinical Therapeutics. 2007;29:2246-2255. Acceder al documento

Profilaxis Los dos objetivos fundamentales en la prevención son: reducir el riesgo de propagación de la enfermedad y la gravedad de la misma. Se ha realizado para el NICE (TAG 158) una revisión sistemática[1] que analiza la eficacia de amantadina, zanamivir y oseltamivir en profilaxis de la gripe en la que se incluyen un total de 22 EC (9 con zanamivir, 6 con oseltamivir el resto con amantadina) de los cuales 5 se han realizado en profilaxis post-exposición. Los EC de oseltamivir y de zanamivir tienen en general buena validez interna.

Los EC normalmente incluyen adultos y niños sanos que conviven con un caso confirmado de gripe. El metaanálisis de los EC muestra que:

• Tanto oseltamivir como zanamivir reducen aproximadamente un 7% el riesgo absoluto de desarrollar gripe sintomática confirmada tras el contacto con una persona con la que se convive.

• Es necesario tratar con cualquiera de los fármacos a 14 personas (población mixta de niños y adultos sanos) que convivan con un caso de gripe para que 1 no contraiga una gripe sintomática confirmada. NNT =14 (IC 95%: 11 - 20).


http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/4.1%20Cochrane%20AD%202008.pdf

http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/4.2%20Lancet%20AD.pdf

http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/4.3%20Kaiser%202003.pdf

http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/1.2%20Guia%20OMS%2020%20agosto.pdf

http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/4.4%20Gums.pdf

http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/4.5%20Blumentals.pdf

http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/4.6%20Orzeck.pdf


• En términos relativos el riesgo relativo de desarrollar gripe sintomática confirmada tras el contacto con una persona con la que se convive es de 0.19 para oseltamivir y de 0.21 para zanamivir, lo cual resulta en una eficacia protectora de 79-81%.

• Algunos datos sugieren que en los contactos que han estado en tratamiento profiláctico con IN y adquieren la gripe ésta es más leve y de menor duración, en la línea de los EC de tratamiento.

• Hay muy poca evidencia en cuanto a la efectividad de estos fármacos a la hora de reducir la incidencia de complicaciones u hospitalizaciones.

Estrategia de profilaxis

Oseltamivir Zanamivir

Profilaxis post-exposición (en personas convivientes)

Población mixta

2 EC RR: 0.19 (0.08 – 0.45) RAR: 7% (4.9 – 9.05) NNT: 14 (11 – 20)

3 EC RR: 0.21 (0.13 – 0.33) RAR: 7.1% (5.3 – 8.92) NNT: 14 (11– 19)

REFERENCIAS: [1] Tappenden P., Jackson R., Cooper K., Rees A., Simpsom E., Read R. and Nicholson K. Amantadine, oseltamivir and zanamivir for the prophylaxis of influenza (including a review of existing guidance nº 67): a systematic review and economic evaluation. Health Technol Asses 2009;13 (11). Acceder al documento



http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/3.2%20HTA%20NICE%20Profil.pdf


Seguridad Los principales efectos adversos de oseltamivir incluyen: nauseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal y dolor de cabeza. Normalmente ocurren en el inicio del tratamiento y parece que disminuyen si el medicamento se toma con las comidas. Se han notificado casos de rash y reacciones alérgicas y con muy baja frecuencia problemas hepatobiliares. También se han notificados casos de convulsiones y problemas neuropsiquiátricos fundamentalmente en niños y adolescentes, pero no se ha establecido la relación causal. Es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal grave (Clcr≤ 30 ml/min) Los efectos adversos con zanamivir son muy raros e incluyen broncoespasmo y reacciones alérgicas. Los pacientes con asma grave no deberían recibir zanamivir. En pacientes con asma persistente o EPOC grave, es posible que sea necesario ajustar el tratamiento de fondo mientras están en tratamiento con zanamivir. Los pacientes que tengan tratamiento de mantenimiento con un broncodilatador, éste debe administrarse antes del zanamivir. Todo paciente con asma o EPOC en el que se considere iniciar tratamiento con zanamivir debe ser informado del riesgo de broncoespasmo y tener disponible un broncodilatador de acción rápida. En los EC que notifican efectos adversos se ha visto que en general la adherencia a los tratamientos es alta y que no hay diferencias en el nº de abandonos por efectos adversos entre los NI y el placebo. MHRA. Safety information on oseltamivir (Tamiflu) and zanamivir (relenza) for pandemic swine influenza A/H1N1. Drug Safety Update. August 2009. 3;(1):2-3. Plan de farmacovigilancia para los antivirales utilizados en la nueva gripe A/H1N1 Con e fin de conocer mejor el perfil de seguridad de estos medicamentos, el Ministerio de Sanidad ha elaborado un plan de farmacovigilancia para los antivirales utilizados en la nueva gripe. Según el plan, se debe notificar todo signo o síntoma nuevo que aparezca en una persona que haya tomado el medicamento y que no tenga una causa alternativa mucho más probable. Se debe prestar especial atención a las alteraciones cutáneas, hepáticas y neuropsiquiátricas. Se hará especial hincapié en la notificación de los efectos adversos graves* y signos y síntomas que se valoren como médicamente importante a criterio del notificador.

*




En la notificación se debe indicar claramente el nombre comercial del medicamento, la indicación terapéutica, la dosis administrada y el lote que figura en el envase. En casos de falta de eficacia, tanto en tratamiento como en profilaxis, se notificará el caso una vez se compruebe que el tratamiento ha sido administrado y se sospeche falta de eficacia. La notificación de la sospecha de reacción adversa se hará por los cauces habituales: tarjeta amarilla en papel, tarjeta amarilla on-line (https://www.seguridadmedicamento.sanidadmadrid.org/) o por el gestor de historia clínica OMI – AP. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. Plan de Farmacovigilancia para los antivirales utilizados en la Nueva gripe A/ H1N1. Mayo 2009. Acceder al documento

¿Cuáles son las recomendaciones del tratamiento con inhibidores de neurominidasa en mujeres gestantes y en mujeres lactantes? Oseltamivir y Zanamivir son fármacos considerados Categoría C para la administración a mujeres embarazadas: “no puede descartarse riesgo fetal. Estudios sobre animales han mostrado efectos secundarios fetales (teratógenos, embriocidas u otros), no existiendo estudios controlados en mujeres gestantes, o no se dispone de estudios en animales ni en mujeres. Estos fármacos se utilizarán sólo en caso de que los beneficios superen a los potenciales riesgos fetales”. Sin embargo, la EMEA, ante una situación de pandemia, considera que la relación beneficio/riesgo es favorable en mujeres gestantes para tratamiento y profilaxis post-exposición, basándose en los datos procedentes de estudios realizados en animales y en los datos disponibles de administración a mujeres embarazadas. En cuanto a la selección del fármaco antiviral para tratamiento de la gripe, los organismos internacionales y agencias reguladoras están de acuerdo a la hora de recomendar preferentemente oseltamivir, por disponer de más datos sobre su seguridad. Sin embargo, existen discrepancias a la hora de recomendar un fármaco para profilaxis post exposición: por un lado la EMEA y la OMS recomiendan oseltamivir, mientras que la AEMPS recomienda el uso preferente de zanamivir por su limitada absorción sistémica, aunque si existen complicaciones respiratorias o afectación sistémica importante, consideran oseltamivir como de elección. El criterio médico y las preferencias de la paciente deben decidir el tratamiento a administrar. En mujeres lactantes, como medidas generales, se aconseja mantener la lactancia materna. En el caso que la enfermedad complique la lactancia o el riesgo de transmisión respiratoria sea significativo, se recomienda extraer la leche con un dispositivo extractor y administrarlo después al niño. Con respecto a la administración de antivirales en mujeres lactantes, el uso de oseltamivir o de zanamivir no está contraindicado en la lactancia. Las dosis y pautas para tratamiento y profilaxis son las mismas que en población general.


https://www.seguridadmedicamento.sanidadmadrid.org

http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/4.7%20Plan%20FV.pdf


REFERENCIAS: Centre for Disease Control and Prevention (Junio 2009). Pregnant women and novel influenza A (H1N1) virus: considerations for clinicians. http://www.cdc.gov/h1n1flu/clinician_pregnant.htm Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Actualización de la nota informativa sobre la preparación y administración de Oseltamivir y Zanamivir en niños menores de 1 año, gestantes, mujeres en periodo de lactancia y personas con problemas de deglución, publicada el 7 de agosto de 2009. Acceder al documento. Agencia Europea del Medicamento. EMEA-CHMP. Assessment report on Novel Influenza (H1N1) outbreak – Tamiflu (oseltamivir) – Relenza (zanamivir). Accesible en: http://www.emea.europa.eu/htms/human/pandemicinfluenza/novelflu.htm. Acceder al documento.


http://www.cdc.gov/h1n1flu/clinician_pregnant.htm

http://www.emea.europa.eu/htms/human/pandemicinfluenza/novelflu.htm

http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/3.5%20NI%20AEM%2007-08-2009.pdf

http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/3.4%20EMEA.pdf


¿Cuál es la eficacia global de los inhibidores de la neuraminidasa en

el tratamiento de la gripe?

La revisión sistemática[1] que sirve de base al NICE para sus recomendaciones de tratamiento de la gripe con antivirales (TAG 168) analiza de forma global la eficacia de los antivirales sin separar por edades o grupos de riesgo: Incluye un total de 29 EC:

• 16 se realizan con oseltamivir: 2 incluyen poblaciones mixtas, 7 reclutan sólo población adulta sana, 2 población de riesgo en general, 2 solamente incluyen niños y 3 sólo ancianos.

• 13 EC evalúan la eficacia de zanamivir: 5 incluyen poblaciones mixtas, 3 reclutan sólo población adulta sana, 2 población de riesgo en general, 2 solamente incluyen niños y 1 sólo ancianos.

Los datos de eficacia figuran en la tabla.

Población Pacientes con síntomas de gripe

Pacientes con gripe confirmada

Reducción duración de los síntomas de gripe

Adultos sanos (Lancet 2009)

Z: 0,57 días (IC 95%: - 1,07 a -0.08) O: 0,55 días (IC 95%: - 0.96 a -0.14)

Adultos con factores de riesgo (Lancet 2009)

Z: 0,98 días (IC 95%: -1,84 a -0,11) O: 0,74 días (IC 95%: -0.74 a +0.02)

Población global (NICE TAG 168)

Z: 0.71 días (IC 95%: 0.41 – 1.01)A

O: 0.68 días (IC 95%: 0.41 - 0.91)B

Z: 1.07 días (IC 95% 0.74 – 1.39)C

O: 0.95 días (IC 95% 0.50 – 1.39)D

Reducción del tiempo para volver a las actividades cotidianas Población global (NICE TAG 168)

Z: 0.44 días (IC 95%: 0.05 – 0.84) O: 1.32 días (IC 95%: 0.91 – 1.73)

Z: 0.71 días (IC 95% 0.19 – 1.24) O: 1.51 días (IC 95% 1.01 – 2.02)

Reducción media del tiempo de fiebre Población global (NICE TAG 168)

O: 18.7 horas (IC 95%: 9,7 – 27,8)

O: 24.4 horas (IC 95% 17.2 – 31.6)

Reducción en la utilización de antibióticos Población global (NICE TAG 168)

NS Z: OR 0.79 (IC 95% 0.63 – 0.99) O: OR 0.62 (IC 95% 0.46 – 0.83)

A.- La reducción en la duración de los síntomas oscila entre: 0.57 días en adultos sanos y 2 días en niños de riesgo B.- La reducción en la duración de los síntomas oscila entre: 0.41 días en ancianos a 0.88 en adultos sanos y niños de riesgo



C.- La reducción en la duración de los síntomas oscila entre: 0.96 días en adultos sanos a 3.75 en niños de riesgo D.- La reducción en la duración de los síntomas oscila entre: 0.43 días en niños de riesgo a 1.50 en niños sanos En cuanto a la incidencia de complicaciones: dos metaanálisis[2,3] de EC realizados entre los años 1.997 y 2.000 encuentran que en pacientes con gripe confirmada, el tratamiento con oseltamivir o con zanamivir podría reducir las complicaciones respiratorias de vías bajas que requieren la utilización de antibióticos, fundamentalmente bronquitis (oseltamivir: NNT 18; zanamivir: NNT 27). Estos resultados deben interpretarse con precaución ya que no son datos actualizados, se basan en un número reducido de eventos y recogidos como variables secundarias con criterios diferentes en los EC.



RR (IC 95%)

RAR (IC 95%)

NNT (IC 95%)

Oseltamivir


109/1063 62/1350 0.45 [0.33, 0.61]

5.7 (3.52, 7.80)

18 (13, 28)

Bronquitis 87/1063 53/1350 0.48 [0.34, 0.67]

4.3 (2.31, 6.20)

23 (16, 43)

Neumonía 19/1063 9/1350 NS NS NS

Zanamivir


70/765 44/807 0.60 [0.42, 0.85]

3.7 (1.12, 6.27)

27 (16, 89)

Bronquitis 57/765 37/807 0.62 [0.41, 0.92]

2.9 (0.51, 5.22)

35 (19, 195)

Neumonía 14/765 7/807 NS NS NS REFERENCIAS [1]NICE. Amantadine, oseltamivir and zanamivir for the treatmant of influenza. TAG 168. February 2009. Acceder al documento. [2]Kaiser L, Wat C., Mills T, Mahoney P, Ward P., Hayden F. Impact of Oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med. 2003;163:1667-1672. Acceder al documento. [3]Kaiser L, Keene MA, Hammond JM., Elliot M, Hayden FG. Impact of zanamivir on antibiotic use for respiratory events following acute influenza in adolescents and adults. Arch. Intern. Med. 2000;160:3234-3240. Acceder al documento.


http://saluda.salud.madrid.org/C14/Informacion%20Gripe/farmacia_descargas/5.1%20NICE%20tto%202009.pdf




Comentarios sobre la utilización de antivirales en adultos para el

tratamiento o la profilaxis post-exposición El tratamiento de la gripe con los IN proporciona una resolución más rápida de los síntomas que oscila entre 0.5 y 1 día, siendo mayor en adultos con factores de riesgo de complicaciones, lo cual es plausible ya que es probable que la gente de riesgo tenga una mayor duración de la enfermedad y por tanto es más probable que se beneficien del tratamiento, y en personas con gripe confirmada. Un factor crucial para determinar la efectividad de los antivirales es la probabilidad que el caso con síntomas gripales tenga verdaderamente gripe. No se dispone de información acerca de la eficacia de los IN sobre la mortalidad, progresión a enfermedad grave u hospitalización. En cuanto a la reducción del riesgo de complicaciones, no hay datos concluyentes que permitan sacar conclusiones firmes sobre el potencial de los IN en reducir la incidencia de complicaciones graves. Los datos disponibles se basan fundamentalmente en la reducción del consumo de antibióticos, y en el análisis conjunto de un reducido número de eventos obtenidos entre las variables secundarias de complicaciones que requieren antibiótico y con menor nivel de evidencia, en datos procedentes de estudios observacionales retrospectivos. En pacientes de riesgo es posible que, como resultado de la gripe, se pueda exacerbar la patología de base y que esto lleve a que se puedan incrementar la duración y la gravedad de los síntomas de la gripe, por lo que el beneficio potencial de los tratamiento antivirales podría ser mayor en este grupo de población, sin se que pueda decir, por las comparaciones indirectas que se han hecho, que un fármaco sea más eficaz que el otro. Los EC realizados en profilaxis post-exposición muestran que los IN son eficaces a la hora de prevenir nuevos casos confirmados de gripe sintomática en contactos de casos de pacientes con gripe en una población mixta de adultos y niños. Pero la evidencia de este efecto (al menos en la gripe estacional) es que se necesita tratar a 14 personas para prevenir un caso adicional. Algunos datos apuntan a que las personas que han estado en profilaxis con IN y adquieren la enfermedad, ésta es más leve y de menor duración, en la línea de los EC de tratamiento. Hay menos evidencia en cuanto a la efectividad a la hora de reducir la incidencia de complicaciones u hospitalizaciones. No hay una clara tendencia a mayores efectos adversos en los grupos tratados con IN que en los controles, parecen bien tolerados con pocos efecto adversos graves o retiradas de tratamiento por efectos adversos.



Anexo 1

Shun-Shin M., Thompson M., Henegahan C., Perera R., Harnden A., Mant D. Neuraminidase inhibitors for the treatment and prophylaxis of influenza in children: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009;339:b3172doi:10.113/bmj.b3172 Objetivo: evaluar la evidencia disponible en cuanto a efectividad y seguridad de los IN para el tratamiento y profilaxis de la gripe en niños Criterios de inclusión de ensayos clínicos (EC): EC aletorizados publicados o no que comparen oseltamivir o zanamivir en niños menores de 12 años y que se considere que estén suficientemente libres de sesgos. Búsqueda: (hasta 2009) en diferentes bases de datos y hacen una búsqueda activa para localizar ensayos no publicados (congresos, registros de ensayos clínicos, laboratorios fabricantes). Sin restricción de idiomas. Variables de resultado: El análisis de las variables en los EC se hace tanto por intención de tratar poblacional (gripe clínica, este análisis es más representativo de la población que va a ser tratada en la práctica clínica) como por intención de tratar en personas con gripe confirmada.

• Tratamiento: tiempo hasta la resolución de los síntomas. Secundarias: tiempo trascurrido hasta la vuelta al colegio/guardería o las actividades cotidianas, tiempo de resolución de síntomas individuales, efectos en la función respiratoria.

• Profilaxis: tasa de ataque de gripe sintomática • Efectos adversos.

Sólo hacen MA cuando no hay mucha heterogenicidad en los EC Características de los ensayos clínicos incluídos: Se incluyen un total de 7 EC: • 4 de tratamiento (n=1766 total, 1243 con gripe confirmada): 2 con oseltamivir

y 2 con zanamivir. 3 de éllos reclutan niños sanos y 1 en niños con asma. 3 EC dicen el tipo de gripe y entre el 55 y 69% es gripe A.

• 3 de profilaxis post exposición (n=863) en casa: 1 con oseltamivir, 2 con zanamivir.

Sólo 1 de los EC proporciona datos suficientes para poder calificarlo como de calidad alta. Resultado: El tratamiento con zanamivir u oseltamivir da lugar a una media de reducción del tiempo de resolución de los síntomas entre 0.5 y 1.5 días. De los 4 EC de tratamiento que se incluyen en la revisión, 2 de ellos encuentran diferencias respecto al control en cuanto a la reducción del tiempo de resolución de los síntomas:



• En niños con gripe confirmada en tratamiento con zanamivir se recuperan de media 1,25 días antes (5,25 días de duración de los síntomas en el grupo control y 4.0 en el de tratamiento). Por su parte los que han estado en tratamiento con oseltamivir se recuperan de media 1.5 días antes (de 4.2 días a 2.6 días)

• En niños con síntomas de gripe el tratamiento con zanamivir reduce el tiempo de recuperación 0.5 días (de 5.0 a 4.5 días).

Los otros 2 EC también encuentran mejoras en el tiempo de recuperación de los síntomas, pero en uno la diferencia no es significativa y en el otro no proporcionan datos de la significación estadística. No hacen metaanálsis de los datos.

En cuanto a los EC que miden la reducción del tiempo en volver al colegio o a las actividades normales ven que los niños en tratamiento con estos fármacos vuelven al colegio 1 día antes.

En algunos EC se mide la duración de los síntomas individualmente y se ve que reducen la duración de la fiebre entre 0.5 y 1 días y de la tos 1.3 días. En cuanto al efecto del tratamiento en la gravedad del asma, el único EC que lo evalúa no encuentra diferencias en cuanto al nº de exacerbaciones por asma o en el peak-flow entre el tratamiento y el control en el grupo de niños con gripe confirmada.




Complicaciones: hay pocos datos con pocos eventos recogidos de variables secundarias Efecto del tratamiento sobre la utilización de antibióticos: 2 EC analizan el efecto de los IN en la reducción global del consumo de antibióticos como variable subrogada de infección. En uno el oseltamivir muestra que reduce en un 10% el consumo de antibióticos y en otro zanamivir no muestra reducir el consumo de forma significativa. Cuando combinan los datos de los 2 EC el resultado es que no encuentran que la utilización de IN reduzca el consumo de antibióticos de forma significativa.

Efecto del tratamiento en la incidencia de otitis: En 2 EC se observa que el tratamiento con IN no tiene efecto sobre la incidencia de otitis media en niños entre 5 y 12 años. Se ha visto en otro EC en niños con gripe confirmada, que reduce la incidencia de OMA en niños entre 1 y 5 años pero no en niños entre 6 y 12. Profilaxis postexposición: reduce un 8% el riesgo absoluto de desarrollar gripe sintomática confirmada tras el contacto con una persona con la que se convive. RR 0.31 (0.18, 08), eficacia protectora del 69% (47, 81) NNT 13 (9, 20).




Efectos adversos: los 4 EC que notifican efectos adversos muestran que en general la adherencia a los tratamientos es buena (97% de los participantes se toma entre 8 y 10 dosis y el 90% se toman las 10 dosis). NO hubo diferencias en el nº de abandonos por efectos adversos entre los NI y el placebo. Los EC de zanamivir mostraron que no produce un incremento de la incidencia de vómito, mientras que con oseltamivir el NNH es de 20 (1 caso extra de cada 20 niños que experimenta vómitos). Hubo baja incidencia de nauseas y de diarrea que no se vio afectada por los tratamientos.



Anexo 2 Burch J., Corbett M., Stock C., Nicholson K., Elliot AJ., Duffy S., Westwood M., steward L. Prescription of anti-influenza drugs for healthy adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2009. DOI:10.1016/s1473-3099(09)70199-9. Este metaanálisis es un resumen de la revisión sistemática que sirve de base a la Evaluación de Tecnología sanitaria del NICE (TAG 168) Búsqueda: (hasta 2007) en diferentes bases de datos y hacen una búsqueda activa para localizar ensayos no publicados (congresos, registros de ensayos clínicos, laboratorios fabricantes) Criterios de inclusión de ensayos clínicos (EC): Oseltamivir o zanamivir frente a placebo administrados a las dosis autorizadas a personas con síntomas típicos de la gripe independientemente de que el virus de la gripe esté circulando o no. Criterios de exclusión de EC: EC de profilaxis, vías de administración no autorizadas, manejo en epidemias o pandemias de otros tipos de gripe. Variables de resultado: Tanto para pacientes sanos como de riesgo

• Síntomas: tiempo hasta el alivio de los síntomas (variable combinada de 5 o más síntomas, incluyendo fiebre). En los EC también se mide el tiempo trascurrido hasta retomar las actividades de la vida diaria.

• Complicaciones: globales, incidencia de neumonía, complicaciones que requieren hospitalización, utilización de antibióticos (variable subrogada de infección bacteriana). Lo que se mide normalmente es la utilización de antibióticos lo cual es discutible como medida indirecta de complicaciones ya que depende del criterio del investigador a la hora de utilizar antibióticos.

El análisis de las variables en los EC se hace tanto por intención de tratar (este análisis es más representativo de la población que va a ser tratada en la práctica clínica) como por intención de tratar en personas con gripe confirmada. En esta revisión se incluyen sólo los datos por intención de tratar. Características de los ensayos clínicos incluídos: Se incluyen un total de 26 EC (13 con zanamivir, 13 con oseltamivir). Entre los aspectos metodológicos que influyen en la calidad de los EC destaca que todos son aleatorizados, 90% doble ciego, 69% informan de un método adecuado de aleatorización y/o ocultación de la asignación a los tratamientos. En general los EC limitan la entrada en los mismos a una duración de los síntomas entre 36-48 horas. Resultados: • Síntomas:

o Pacientes sanos Zanamivir (6 EC, 2701 participantes). Los resultados son razonablemente consistentes, no hay mucha heterogenicidad, y muestran de media que los pacientes sanos en tratamiento con Zanamivir tienen de media 0.57 días menos de síntomas que los pacientes tratados con placebo.



Oseltamivir (4 EC, 1410 participantes). Los resultados son consistentes y muestran de media que los pacientes sanos en tratamiento con Oseltamivir de tienen de media 0.55 días menos de síntomas que los pacientes tratados con placebo.

o Pacientes de riesgo: los resultados que se obtienen en pacientes de riesgo en cuanto al alivio de los síntomas no difieren de los obtenidos en población inicialmente sana.

Zanamivir: 7 EC (1252 participantes) de los cuales 2 son específicos en pacientes de riesgo (833) y el resto son subgrupos de pacientes. Del total de los 7 EC: 4 se realizaron en población general en riesgo, 1 en niños, 1 en ancianos, 1 en pacientes con EPOC o asma. Los resultados son consistentes y muestran que los pacientes de grupos de riesgo en tratamiento con zanamivir tienen de media 0.98 días menos de síntomas. Oseltamivir: 6 EC (1472 participantes) de los cuales 2 EC se hicieron en población general en riesgo, 1 en niños con asma y 3 en ancianos. Los resultados son consistentes y apuntan a que en los grupos de riesgo el tratamiento con oseltamivir reduce el tiempo con síntomas, pero no hay una evidencia clara.

Pacientes sanos Pacientes de riesgo Alivio sintomático

(diferencia en el tiempo medio entre tratamiento y placebo)

Z: 0,57 días (IC 95%: - 1,07 a -0.08) O: 0,55 días (IC 95%: - 0.96 a -0.14)

Z: 0,98 días (IC 95%: -1,84 a -0,11) O: 0,74 días (IC 95%: -0.74 a +0.02)

• Complicaciones: en general no encuentran suficiente información en esta revisión para poder dar conclusiones sobre el potencial de cada fármaco en cuanto a la reducción de la incidencia de complicaciones ya sea en personas sanas o de riesgo.

o Incidencia de complicaciones: los EC están diseñados para tener poder de

detectar diferencias con respecto a placebo en cuanto al alivio de los síntomas, por lo que el número de complicaciones que se registran es muy pequeño para poder evaluar la eficacia de cada fármaco en cuanto a la reducción de complicaciones derivadas de la gripe, tanto en personas sanas como de riesgo. En los EC en los que está disponible información sobre complicaciones, hay poca diferencia en la incidencia entre los grupos.

Por otro lado la evidencia disponible es muy débil y con limitaciones para extrapolarla a la población general. Por ejemplo, con zanamivir el principal EC que proporciona información sobre complicaciones se realizó en personal del ejército danés, entre 17-29 años. Oseltamivir cuenta con más información en personas sanas, pero aún así sigue siendo limitada. En personas con factores de riesgo la evidencia se limita a 1 EC realizado en niños y adolescentes con asma.




o La utilización de antibióticos, es una de las variables que más se recoge en

los EC. Parece que se reduce con ambos IN, en población sana y de riesgo. Este análisis tiene sus limitaciones, ya que se basa fundamentalmente en 2 EC, uno realizado en niños y adolescentes con asma y otro realizado en China en el que en ambos grupos de tratamiento había una utilización excesiva de antibióticos, y en subgrupos pequeños de EC que mezclan poblaciones.




Anexo 3 Jefferson TO, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Jones M, Rivetti D. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. En: Cochrane Database of Systematic Review, 2006, Issue 3. Art Nº CD001265. DOI: 10.1002/14651858.CD001265.pub2. Objetivos de la revisión: • Profilaxis: Evaluar la eficacia y efectividad de los IN en la prevención de los

casos y las complicaciones de la influenza en adultos sanos. • Tratamiento: Evaluar la eficacia y efectividad de los IN en la prevención de los

casos y las complicaciones de la influenza en adultos sanos. • Evaluar la efectividad de los IN para interrumpir la propagación del virus de la

influenza. • Estimar la frecuencia de los efectos adversos asociados con la administración de

los IN en adultos sanos. Criterios de inclusión de ensayos clínicos (EC): Cualquier estudio aleatorio o cuasialeatorio que compare el oseltamivir o el zanamivir con placebo, otros antivirales o ninguna intervención, también se incluyen estudios que comparen dosis o regímenes de oseltamivir y zanamivir. La revisión se hace en pacientes sin patologías crónicas preexistentes que puedan agravar la evolución de la gripe. Por ello se incluyen EC en los que no menos de 75% de los sujetos tienen entre 14-60 años Variables de resultado: Clínicas Número, distribución temporal y gravedad de los casos de gripe tanto en con gripe confirmada como en pacientes con síntomas gripales; así como sus complicaciones. Laboratorio Medidas de carga viral (como concentración del virus de la influenza excretado en la mucosa nasal). Efectos adversos: Número y gravedad de los efectos adversos. Búsqueda: (hasta 2008) en diferentes bases de datos y se pide información a los laboratorios fabricantes. Resultados: Profilaxis: hay pocos estudios, es más completa la revisión del NICE (anexo 4). Tratamiento: Datos conjuntos de zanamivir y oseltamivir. En las variables de tiempo hasta el alivio de los síntomas o para volver a las actividades cotidianas no dan los valores en términos absolutos, calculan un cociente de riesgos. La interpretación que dan es por ejemplo RR 1.22, en el grupo tratado tiene un 22% más de probabilidades de alivio de los síntomas. Los resultados de carga viral nasal los miden como títulos de virus nasales excretados. El tratamiento reduce la carga viral excretada a las 24 y 48 horas, pero no la suprimen.



Medida de resultado Nº de

estudios Nº de

participantes RR

IC del 95%

Tiempo hasta alivio de los síntomas (población global)

9 4985 1.22 [1.14, 1.31]

Tiempo hasta alivio de los síntomas (sólo casos de gripe confirmada)

11 3491 1.32 [1.26, 1.38]

Tiempo hasta la vuelta a las tareas cotidianas (población global)

4 2454 1.26 [1.14, 1.40]

Tiempo hasta la vuelta a las tareas cotidianas (sólo casos de gripe confirmada)

4 1234 1.22 [1.07, 1.39]

En cuanto a las complicaciones: En pacientes adultos sanos con gripe confirmada, oseltamivir es eficaz en prevenir las complicaciones respiratorias bajas especialmente la bronquitis, pero no en población general con síntomas de gripe (OR 0.69 [0.30, 1.58]). Estos datos proceden de una publicación en la que no se realiza una revisión sistemática y el metaanálisis se realizada sobre los resultados procedentes de 10 EC fase 3 realizados por el laboratorio (la mayor parte son comunicaciones a congresos). Estos EC investigan la eficacia y seguridad de oseltamivir realizados durante 1997-2000 e incluyen, entre las variables secundarias, la incidencia de complicaciones que requieren antibiótico. Evento Incidencia

Placebo Incidencia Oseltamivir

RR (IC 95%)

RAR (IC 95%)

NNT (IC 95%)

Todas la complicaciones respiratorias bajas

35/662 17/982 0.32 [0.18, 0.57]

3.6 (1.67, 5.45)

28 (18.36, 60.02)

Bronquitis 25/662 15/982 0.40 [0.21, 0.76]

2.2 (0.61, 3.89)

44 (26, 165)

Neumonía 9/662 2/982 0.15 [0.03, 0.69]

1.2 (0.23, 2.08)

87 (48, 435)


NS NS

Cuando junta los datos de los dos fármacos se añade un EC realizado con zanamivir en el que la incidencia de complicaciones es demasiado alta (9.78 vs 33.43%). Pero aún así lo incorpora al metaanálisis y encuentra que ambos fármacos reducen el riesgo de complicaciones tanto en pacientes con gripe confirmada como en con síntomas gripales.



Anexo 4 Tappenden P., Jackson R., Cooper K., Rees A., Simpsom E., Read R. and Nicholson K. Amantadine, oseltamivir and zanamivir for the prophylaxis of influenza (including a review of exixting guidance nº 67): a systematic review and economic evaluation. Health Technol Asses 2009;13 (11). Búsqueda: (julio 2007) en diferentes bases de datos y laboratorios fabricantes. Población incluida: Se considera en gente que convive en la misma casa

• Profilaxis postexposición: adultos y niños que han estado expuesto a un caso de gripe clínicamente diagnosticado (puede haber sido o no una gripe verdadera)

• Profilaxis estacional: adultos y niños en los cuales se ha considerado realizar una profilaxis estacional por diferentes circunstancias. En esta revisión se ha considerado tanto niños sanos y como de riesgo, adultos y ancianos.

Criterios de inclusión de ensayos clínicos (EC): Oseltamivir o zanamivir frente a otros tratamientos o no tratamiento. Criterios de exclusión de estudios (EC): RS, pautas diferentes a las autorizadas, EC en otros idiomas que no sea inglés. Variables de resultado: Tanto para pacientes sanos como de riesgo

• Casos prevenidos tanto en términos sintomáticos como de laboratorio. • Complicaciones prevenidas • Efectos adversos, calidad de vida, mortalidad, hospitalizaciones prevenidas,

duración de la gripe, tiempo para volver a las actividades cotidianas. • Coste y coste-efectividad

No hay EC que recoja calidad de vida o mortalidad. La mayor parte de los EC lo que recogen con los casos de gripe sintomática confirmada. En algunos se recoge los casos prevenidos de gripe clínica, enfermedad respiratoria y/o infección. Hay poca información acerca de las complicaciones o las hospitalizaciones prevenidas, duración de la gripe o tiempo para volver a las actividades de la vida cotidiana. Lo que se mide es el RR (incidencia de casos sintomáticos y confirmados de gripe en el grupo de tratamiento activos/ incidencia de casos sintomáticos y confirmados de gripe en el grupo control) y la eficacia protectora (1-RR). Características de los ensayos clínicos incluídos: Se incluyen un total de 23 EC (8 con zanamivir, 6 con oseltamivir el resto con amantadina). Los EC de oseltamivir y de zanamivir tienen en general buena validez interna. Resultados: • Profilaxis estacional:

o Niños: No encuentran datos específicamente relacionados con profilaxis estacional en niños ni con oseltamivir ni con zanamivir.

o Adultos sanos: Oseltamivir (2 EC, 1039 participantes). Son dos EC casi idénticos realizados en adultos sanos no vacunados en los que se administraba oseltamivir



durante 6 semanas. En uno de los EC encuentran diferencias significativas entre oseltamivir y placebo en cuanto a la reducción de casos confirmados de gripe sintomática en el otro no. El RR es de 0.27 (0.09, 0.83), 73% de eficacia protectora, NNT 27. Zanamivir. Los resultados proceden de un único EC (n=1107) en que se administra zanamivir a adultos sanos durante 28 días y muestran una eficacia protectora del 68% (RR 0.32 IC 95%, 0.17, 0.63) para casos sintomáticos confirmados de gripe. El EC se realiza en temporada de gripe estacional cuando la vacunación no coincide con la cepa circulante.

o Población de riesgo:

Oseltamivir. Los resultados proceden de 1 único EC realizado en ancianos ingresados en residencias (80% vacunados) a los cuales se administra oseltamivir 75 mg al día 6 semanas. Encuentran un 92% de eficacia protectora frente a casos de gripe confirmada sintomática. Se produjo una reducción de un 86% de reducción relativa de las complicaciones secundarias a la gripe (bronquitis, neumonía, sinusitis).

Zanamivir: Se ha publicado un EC (n=3363) en adolescentes y adultos con riesgo de complicaciones en que se administra zanamivir durante 28 días mostrando una eficacia protectora del 83% (RR 0.17; IC 95% 0.07, 0.44). Fundamentalmente se incluyen pacientes con enfermedades respiratorias, aunque por los criterios de inclusión también podría incluirse gente con problemas cardiovasculares y diabéticos. No hay diferencias en cuanto a la eficacia protectora entre sujetos vacunados o no. El RR para desarrollar gripe confirmada con complicaciones fue de 0.12 (0.02, 0.73). No contabilizan solamente las complicaciones derivadas de la gripe: hubo 1 caso de bronquitis/sinusitis en el grupo de zanamivir 1/1678; y 8/1685 (bronquitis, exacerbación de asma, sinusitis, fallo respiratorio, hipoglucemia/insuficiencia renal) NNT: 241 (131, 1497). En este mismo EC evalúa la eficacia en pacientes mayores de 65 años no encuentra diferencias con placebo RR 0.20 (0.02, 1.72).

• Profilaxis post-exposición: o Población mixta adultos y niños.

Oseltamivir. Reúne dos EC (n=1747) uno realizado en adultos sanos y otro en adultos y niños, con una eficacia protectora de 89% para uno y 73% para el otro. Los datos conjuntos de los 2 EC muestran que el RR de un nuevo caso confirmado de gripe sintomática entre los contactos es de 0.19 (0.08, 0.45), lo que da lugar a una eficacia protectora de 81% y un NNT 14. En contactos de casos confirmados de gripe RR 0.21 (0.08, 0.58) eficacia protectora de 79%. En un análisis posterior de estos EC calculan la patogenicidad (capacidad del virus de causar enfermedad en personas contagiadas. Se calcula dividiendo el nº de contactos con gripe confirmada sintomática por el nº de contacto con gripe confirmada) y resultó que la patogenicidad era menor entre los tratados con oseltamivir que en los que no.

En niños, en el EC que permitía la entrada de niños dan los resultados aparte y resulta una eficacia protectora 64% (RR 0.36 (0.16, 0.85). Cuando



los contactos lo son de un caso infectado por gripe confirmado la eficacia protectora baja al 55%

Zanamivir: Incluye 3 EC que incluyen tanto adultos como niños sanos. Cuando se agregan los datos la eficacia protectora de nuevos casos sintomáticos confirmados de gripe es de 79% (RR 0.21, IC 95% 0.13, 0.33). En un EC clínico se incluían personas no vacunadas y la duración de la profilaxis era de 5 días. Excluyendo este EC del MA no cambian prácticamente los resultados. Cuando se ve la eficacia protectora en los contactos de un caso confirmado de gripe es del 81% (RR 0.19, IC 95% 0.11, 0.33.). Al igual que sucedía con el oseltamivir, en un análisis secundario de alguno de los EC incluidos en este grupo se mide la patogenicidad y es inferior en el grupos tratado profilácticamente con zanamivir que en el grupos tratado con placebo. En algunos de los ensayos también se mide la duración de los síntomas en pacientes que tienen gripe pese a la profilaxis y es menor. Este análisis se basa en muy pocos pacientes (12 en el grupo de zanamivir y 55 en el placebo)

• Prevención en un brote: 2 EC investigaron la eficacia del zanamivir en un brote

de gripe en residencias geriátricas. La información de uno de los EC es limitada, el otro se realizó fundamentalmente en personas no vacunadas y la profilaxis tuvo una eficacia protectora para gripe sintomática confirmada del 32% (27, 67)

En profilaxis post exposición: Los EC incluidos en la revisión muestran que oseltamivir y zanamivir tienen eficacia protectora contra nuevos casos confirmados de gripe sintomática en contactos de casos de pacientes con síntomas de gripe en una población mixta de adultos y niños. Parece que los que adquieren la enfermedad, ésta es más leve y de menor duración en la línea de los EC de tratamiento (son muy pocos los casos para afirmarlo y son variables secundarias). Hay menos evidencia en cuanto a la efectividad a la hora de reducir la incidencia de complicaciones, hospitalizaciones. Hay datos que sugieren que podrían reducir la incidencia de complicaciones (fundamentalmente el consumo de antibióticos).



Estrategia de profilaxis

Oseltamivir Zanamivir

Profilaxis estacional

Adultos sanos

2 EC RR: 0.27 (0.09 – 0.83) RAR: 3.7% (1.6 – 5.72) NNT: 27 (17 – 62)

1 EC RR: 0.32 (0.17 – 0.63) RAR: 4.1% (1.8 – 6.46) NNT: 24 (15– 54)

Adultos y adolescentes de riesgo

No hay datos 1 EC RR: 0.17 (0.07 – 0.44) RAR: 1.1% (0.53 – 1.73) NNT: 89 (58– 190)

Ancianos de riesgo

1 EC RR: 0.08 (0.01 – 0.63) RAR: 4% (1.5 – 6.6) NNT: 25 (15– 66)

No significativo

Profilaxis post-exposición (en personas convivientes)

Población mixta

2 EC RR: 0.19 (0.08 – 0.45) RAR: 7% (4.9 – 9.05) NNT: 14 (11 – 20)

3 EC RR: 0.21 (0.13 – 0.33) RAR: 7.1% (5.3 – 8.92) NNT: 14 (11– 19)

En cuanto a la retirada de tratamiento como consecuencia de efectos adversos es similar en ambos grupos de tratamiento, con una incidencia ligeramente más alta en los pacientes ancianos que reciben oseltamivir. No hay una clara tendencia a mayores efectos adversos en los grupos tratados con IN que los controles, parecen bien tolerados con pocos efecto adversos graves o retiradas de tratamiento por efectos adversos.



Utilizacin de antivirales en la nueva gripe A/H1N1 2009€¦ · No hay datos clínicos sobre la...

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