USO SEGURO DE LA TERAPIA ONCOLÓGICA: INTERCAMBIABILIDAD DE...

USO SEGURO DE LA TERAPIA

ONCOLÓGICA:

INTERCAMBIABILIDAD DE

MEDICAMENTOS

Dra. Carmen Juliana Pino. MD. Esp. Farmacóloga Clínica.

MSc. (c) en Docencia de la Educación Superior. Profesora Asistente Universidad El Bosque.

Medico Especializado Programa de Farmacovigilancia del

INVIMA, Dirección de Medicamentos y productos Biológicos.

TEMARIO

FASES DEL DESARROLLO DE

MEDICAMENTOS.

PARALELO MEDICAMENTOS SÍNTESIS

QUÍMICA Y MEDICAMENTOS BIOLOGICOS.

INTERCAMBIABILIDAD.

INTERCAMBIABILIDAD -MEDICAMENTOS

ONCOLOGICOS –BIOSIMILARES Y

SEGURIDAD DEL PACIENTE.

FASES DEL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

Adaptado de Int J Pharm Med 2007; 21 (5): 339-345

OBTENCIÓN FASE 0-PRECLINICA

FASE I FASE II

FASE III FASE IV

EFECTIVIDAD

Métodos más utilizados:

a) Extracción y purificación de un principio

activo presente en un producto natural.

b) Modificación química de una molécula ya

conocida.

c) Síntesis química de una nueva molécula.

d) Diseño racional de fármacos basados en la

relación estructura–actividad.

e) Utilización de la Biotecnología.

OBTENCIÓN

BUSTAMANTE ROJAS, CARLOS. FASES DEL DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO Químico y Médico Farmacoepidemiólogo M.Sc. Profesor Titular de Farmacología Clínica Universidad de La Sabana

SINTESIS QUÍMICA BIOLÓGICOS

Síntesis de medicamentos cuyo

principio activo una estructura

química.

Semisintesis.

Se obtienen a partir de organismos vivos o de

sus tejidos, fluidos, órganos.

Virus - bacterias - hongos - células animales o

vegetales.

Los medicamentos de origen biológico se

producen mediante procesos más sencillos

sin uso de información genética.

Subconjunto denominado biotecnológicos: los biotecnológicos usan información

genética y tecnologías especiales para que

las células actúen como fábrica de

sustancias para luego convertirlas en

medicamentos. manipulación genética

técnicas de ADN reocmbinante.

Aunque los principios generales de producción son semejantes, las características de

calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de origen biológico dependen

del material biológico de origen, la complejidad de su estructura y los procesos

tecnológicos de su obtención.

MEDICAMENTOS DE SINTESIS

QUIMICA

7

10

Relaciones espaciales

• Define intervalos para

distancias y ángulos

• Relación estructura

actividad.

1.Janet B. Clarke, Mechanisms of ADRs to Biologics, Springer‐Verlag Berlin Heidelberg, 2010 2.EJHP Practice, Volume 14, 2008

12

Los medicamentos de molécula

pequeña,

como la aspirina, se sintetizan a través de

procesos químicos definidos

13

Las moléculas pequeñas pueden purificarse y

caracterizarse usando técnicas estandarizadas

de laboratorio, como la cromatografía

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

14

15

TRANSCRIPCIÓN

16

TRADUCCIÓN

17

MODIFICACIONES POST TRADUCCIONALES

19 http://www.faba.org.ar/fabainforma/363/acta01.html

PARALELO ENTRE MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS QUÍMICA Y MEDICAMENTOS

BIOLÓGICOS.

TAMAÑO

MEDICAMENTOS DE SINTESIS QUIMICA

•Estructura relativamente sencilla

•Fácil de reproducir

•PM: entre 100-1000 D(<1000 átomos)

•Estabilidad química : adecuada

•Fabricación: sencilla .

MEDICAMENTOS BIOLOGICOS

•Estructura muy compleja

•Difícil de reproducir

•PM: entre 10.000-300.000 D(5000-20000

átomos)

•Estabilidad química: inestables, lábiles a

cambios de pH, temperatura humedad.

•Fabricacion: compleja , sensibles a

pequeños cambios

ESTRUCTURA BIOLÓGICOS

Son macromoléculas– se afecta la

farmacocinética

Fácilmente degradables – proteasas

Estructura química muy inestable

Estructira tridimensional compleja

EFICACIA SEGURIDAD

PROCESO DE PRODUCCION BIOLÓGICOS

• Tipo celular.

• Medio de cultivo.

• Método de purificación.

• Cambios estructurales de la proteína.

• Aprox. 2000 pruebas de calidad de

producción comparado con 200 de

moléculas pequeñas.

27 International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations

30

Experiencia en fabricación estéril (controles de etapas críticas y etapas intermedias)

• Estabilidad de los productos terminados

• Lixiviados (es decir, lixiviación de los componentes de las

agujas/ tapones de goma, etc.)

• Sistema de cierre del envase /acondicionamiento

• Control de excipientes (es decir, especificaciones,

procedimientos analíticos, justificación de especificaciones, excipientes de origen animal o humano,

excipientes originales, etc.)

DIFERENCIAS

INMUNOGENICIDAD

Muy baja en los medicamentos de

síntesis química.

Alto riesgo en medicamentos

biológicos, proteínas son potentes

antígenos.

Perfil de seguridad.

DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

Adaptado de Int J Pharm Med 2007; 21 (5): 339-345

OBTENCIÓN FASE 0-PRECLINICA

FASE I FASE II

FASE III FASE IV

EFECTIVIDAD

FASE 0 - PRECLINICA


1. FASE QUÍMICA:

Caracterización fisicoquímica

Desarrollo farmacéutico

2. FASE BIOLÓGICA:

Farmacología básica

Toxicología

AL FINALIZAR FASE 0 - PRECLINICA


IND (“Investigational New Drug”)/NFI

DCI (Nombre Genérico)

Tiempo de PATENTE

Autorización para iniciar estudios Clínicos


FASE I • Biofarmacéutica:

Cmax, tmax, ABC

Biodisponibilidad

Formas farm. y Vías adm.

• Farmacocinética:

Ke, Vd, t1/2

Unión a PP

Efectos de los alimentos

• Farmacodinámica:

Tolerabilidad

Reacciones adversas

Efectos sobre signos vitales

Interacciones farmacológicas


FASE II

• Relación Dosis-Efecto • Rango de dosis • Ventana terapéutica • Esquema posológico (Do, ) • Tolerabilidad • Reacciones adversas


FASE III

EFICACIA ECCs multicéntricos,

multinacionales,

comparativos “cabeza a cabeza”

Ampliación de formas farm. y vías de adm.


NDA (“New Drug Aplication”)/SNF

REGISTRO SANITARIO

COMERCIALIZACIÓN : Nombre de marca

(comercial)

AL FINALIZAR LA FASE III


FASE IV

• EFECTIVIDAD

• Farmacoepidemiología:

• (Epidemiología del medicamento: “Ciencia que estudia los

EFECTOS [benéficos y perjudiciales] y las CONDICIONES DE USO

de los medicamentos en grandes grupos de población” /B.Strom)

INTERCAMBIABILIDAD

Medicamento INNOVADOR

“Es aquel que recibe primero la autorización para

su comercialización sobre la base de la

documentación relativa a la eficacia , inocuidad

y calidad ”

OMS, serie de informes técnicos 863:134

Medicamento INNOVADOR

DENOMINACIÓN COMÚN INTERNACIONAL (DCI)

NOMBRE DE MARCA

Nombre GENÉRICO Nombre COMERCIAL

Equivalencia Terapéutica

Se considera que dos medicamentos son Equivalentes Terapéuticos

si cumplen con los siguientes criterios:

1. Son Equivalentes Farmacéuticos o Alternativas Farmacéuticas.

2. Se espera que tengan esencialmente el mismo perfil de eficacia y

seguridad cuando se administran a pacientes a las mismas dosis

molares, por la misma vía y en las indicaciones aprobadas de uso.

“Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on

registration requirements to establish interchangeability”. Fortieth Report, WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7

Geneva, 2006

Medicamento GENÉRICO (producto farmacéutico de fuentes múltiples)

“ Son equivalentes farmacéuticos o alternativas

farmacéuticas que pueden o no ser equivalentes

desde el punto de vista terapéutico.

Los productos farmacéuticos de fuentes múltiples que

sean equivalentes terapéuticos , se consideran

intercambiables”

OMS, serie de informes técnicos 863:134

47

MEDICAMENTO GENERICO INTERCAMBIABLE

Es aquel producto de síntesis química que

contiene el mismo principio activo del

medicamento innovador y que es

terapéuticamente intercambiable porque ha

demostrado mediante estudios

debidamente estandarizados de

equivalencia terapéutica correspondientes,

similar seguridad y eficacia terapéutica con

relación al medicamento de referencia.

48

¿Cómo se puede demostrar la

Equivalencia Terapéutica?

49

1. Estudios de Bioequivalencia

2. Estudios Farmacocinéticos

3. Estudios Farmacodinámicos

4. Estudios Clínicos

5. Estudios in-vitro

“ Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on

registration requirements to establish interchangeability” . Fortieth Report, WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7, Geneva,

2006

50

BIOEQUIVALENCIA

“ Dos productos farmacéuticos son bioequivalentes

si además de ser equivalentes farmacéuticos o

alternativas farmacéuticas, tienen una Biodisponibilidad

Comparativa tan similar, que puede esperarse que

sus efectos sean esencialmente los mismos”

(FDA, EMEA, INVIMA-Resolución 1400 del

Ministerio de Salud)

51

Estudios de BIODISPONIBILIDAD

y BIOEQUIVALENCIA

NORMAS INTERNACIONALES

• Resolución 1400 del Ministerio de Salud

(24 de agosto de 2001)

NORMAS NACIONALES

• ICH: Normas de GCP. 1997

• FDA: Guidance for industry. October 2000

1st revision: march 2003

• EMEA: Note for guidance on the investigation of

Bioavailability and Bioequivalence. London,2001

52

GENERICO 2

F = 1.4

INNOVADOR

F = 1.0

GENERICO 1

F = 0.9

GENERICO 3

F = 0.6

GENERICO 1 F = 0.9

BIOEQUIVALENTE

GENERICO 2 F = 1.4

BIOINEQUIVALENTE

(SUPRABIODISPONIBLE)

GENERICO 3 F = 0.6

BIOINEQUIVALENTE

(INFRABIODISPONIBLE)

ABC(IC 90%)

: 80 - 125%

Cmax (IC 90%)

: 80 - 125%

53

Sustitución Genérica de la prescripción

(Intercambiabilidad de medicamentos)

• Ética

• Segura

• Efectiva

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ONCOLÓGICOS

APROBACIÓN

•Ruta expediente completo

Ruta biogenéricos-biosimilares:

Ruta de compatibilidad

Ruta abreviada de compatibilidad

Pruebas de inmunogenicidad

¿SE PUEDE HABLAR DE INTERCAMBIABILIDAD?

REGULACION -BIOSIMILARES -MEDICAMENTOS BIOLOGICOS

BIOSIMILARES Y MEDICAMENTOS ONCOLOGICOS

SEGURIDAD DEL PACIENTE

Salud pública.

Costos en salud.

Eficiencia.

La guía propuesta se elaboró tomando como referencia documentos de la Agencia de Estados Unidos (FDA), expedida en

agosto de 2014 y la Agencia Europea (EMA), expedida en diciembre de 2007, que se presentan a continuación:

• “Guidance for Industry: Immunogenicity Assesment for

Therapeutic Protein Products” del Center for Drug Evaluation and

Research (CDER), el Center for Biologics Evaluation and Research

(CBER) de la agencia sanitaria de Estados Unidos, Food And Drug Administration –FDA-, adscrita al U.S. Department of Health and

Human Services.

• "Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-

Derived Therapeutic Proteins" del Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) de la agencia sanitaria europea, European Medicines Agency -EMA- (Documento Ref.

EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006)

academia e investigadores experiencia regulatoria y con experiencia en la

industria

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