Uso racional de AINEs - UANDES

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Facultad de Medicina, Universidad de los Andes Unidad Gastroenterología Departamento Medicina Interna 03 Guía: Uso racional de Antiinflamatorios no esteroidales Int. Christian von Mühlenbrock P. Dr. Ismael Correa L. Dra. Carolina Heredia P.

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F a c u l t a d   d e   M e d i c i n a ,   U n i v e r s i d a d   d e   l o s   A n d e s  

Unidad  Gastroenterología  Departamento  Medicina  Interna  

Uni  03  

   Guía:  Uso  racional  de  Antiinflamatorios  no  esteroidales  

Int.  Christian  von  Mühlenbrock  P.      Dr.  Ismael  Correa  L.  Dra.  Carolina  Heredia  P.    

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INTRODUCCIÓN    

  Los   Antiinflamatorios   no   esteroidales   (AINEs)   son   el   agente   farmacológico   más  prescrito   a   nivel  mundial   estimándose   que   30  millones   de   personas   en   Estados   Unidos   los  consumen   diariamente.   Estudios   canadienses   estiman   que   un   25%   de   la   población   los   usa  ocasionalmente  y  un  4%  por  más  de  6  meses1.  Por  su  parte,  fármacos  selectivos  COX-­‐2  como  Celebra®  ha  vendido  desde   su  aparición  en  1999  más  de  US$  4.000  millones.   Sin  embargo,  todas  estas  cifras  subestiman  la  gran  cantidad  de  fármacos  autorecetados    y  el  uso  extendido  de   ácido   acetil   salicílico   (Aspirina®)   como   cardioprotector.   Los     AINEs   se   han   asociado   a  aumento   de   riesgo   gastrointestinal,   renal,   cardiovascular   y   hepático   entre   otros,  responsabilizándose   incluso  de  más  de  100.000  hospitalizaciones   anualmente   en   los  EE.UU.  que   significan   anualmente   5,65   billones   de   dólares.   En   Holanda   se   calculó   los   costos   por  paciente   de   una   hemorragia   digestiva,   perforación   o   la   combinación   de   ambos   llegando   a  €12.000  ,  €19.000  y  €26.000  respectivamente2.  Todo  esto  hace  que  la  prevención  tenga  un  rol  fundamental  a  nivel  de  salud  pública.  

  Esta  guía  revisará  brevemente  la  fisiopatología,  beneficios,  riesgos  y  posible  algoritmo  de  uso  racional  de  antiinflamatorios  no  esteroidales  en   la  práctica  clínica  en  distintos  escenarios.  Esta  guía  fue  elaborada  basándonos  en  los  consensos  canadiense,  europeo  y  estadounidense  así  como  en  revisión  crítica  de  la  literatura  en  la  bases  de  PubMed,  SciELO,  Latinindex,  UpToDate®  y  búsqueda  libre  en  Scholar  Google..    

 

FISIOPATOLOGÍA  

  La  inflamación,  descrita  por  Hipócrates  y  Celso  (quien  describió  los  4  signos  clásicos  al   que   Virchow   agregó   “pérdida   de   función”),   corresponde   a   una   respuesta   inespecífica   del  cuerpo   frente   a   diversas     agresiones3.   La   respuesta   inflamatoria   ocurre   sólo   en   tejidos  conectivos  vascularizados  y  surge  con  el  fin  defensivo  de  aislar  y  destruir  al  agente  dañino,  así  como  reparar  el  tejido  u  órgano  dañado.  Se  considera  por  tanto  un  mecanismo  de  inmunidad  innata  estereotipado.  La  inflamación  es  generada  por  diversos  mediadores:    

-­‐ Cascada  proteolítica  del  complemento.  -­‐ Cascada  de  coagulación:  Factor  Hagemann  XII  -­‐ Kininas:  Calicreínas  y  Bradikininas.  -­‐ Péptido:  Histamina  y  Serotinina  -­‐ Neuropéptidos:  Sustancia  P,  VIP.  -­‐ Óxido  Nítrico  (NO).  -­‐ Proteínas  de  origen  celular  (citoquinas)  -­‐ Mediadores  lipídicos  (Eicosanoides)  

  Los  eicosanoides   (llamados   así   por   tener   20   carbonos)   cumplen   amplias   funciones  como   mediadores   para   el   sistema   nervioso   central,   los   eventos   de   la   inflamación   y   de   la  respuesta  inmune.  Están  agrupados  en  prostaglandinas,  tromboxanos,  leucotrienos,  y  ciertos  hidroxiácidos  precursores  de  los  leucotrienos.  Los  fosfolípidos  por  acción  de  la  fosfolipasa  A2  libera  ácido  araquidónico  desde   la  membrana  celular.  El  ácido  araquidónico  mediante   la    5-­‐Lipooxigenasa   forma   leucotrienos   y   mediante   las   ciclooxigenasas   (COX   1   y   COX   2)   forma  diversas  prostanglandinas  que  tienen  roles  fisiológicos  diversos:  

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-­‐ PGE2:  Contracción  musculatura  lisa,  broncoconstricción,  inducen  dolor,  calor  y  fiebre  (hipotálamo).    A  nivel  de  mucosa  gástrica  disminuye  la  secreción  de  ácido  y  aumenta  la  producción  de  mucus  (por  tanto  protege  mucosa).  Dilata  arteriolas  aferentes  a  nivel  del  glomérulo  renal.    

-­‐ PGI2:  Prostaciclina.  Inhibición  de  la  agregación  plaquetaria  a  nivel  endotelial.    A  nivel  renal   actúan   como   nefroprotector   aumentando   el   flujo   renal,   disminuyendo   la  resistencia  sin  afectar  la  filtración  glomerular.  Tanto  la  PGI2  como  la  PGE2  tienen  un  efecto  protector  renal  y  mantienen  la  homeostasis  al  regular  la  secreción  de  renina.    

-­‐ Tromboxano  A2:  Estimula  la  agregación  plaquetaria  y  la  vasoconstricción.  -­‐ PGD2:  Inducen  el  sueño  -­‐ PGF2:  Contracción  uterina.    

Los  AINEs  actúan   inhibiendo  a   la  enzima  COX-­‐1  (constitutiva)  y  COX-­‐2  (inducible)   lo  que  se  describe  en  el  siguiente  esquema  y  en  el  anexo  Nº1:  

Esquema  Nº1:  Sitio  de  acción  AINEs:  

           

Al   inhibir   las   distintas   prostanglandinas   ya   descritas   sus   efectos   terapéuticos   como   tóxicos  son  diversos.  En  suma  los  efectos  deseados  son:  

-­‐ Analgesia  -­‐ Antipirético  -­‐ Antiinflamatorio  -­‐ Inhibición  de  la  agregación  plaquetaria  -­‐ Cierre  del  ductos  arterioso  -­‐ Inhibición  contracciones  uterinas  -­‐ Entre  otros  descritos.  

Y  los  efectos  adversos  descritos  son:  

-­‐ Gastrointestinales  (principalmente  úlceras  y  complicaciones  asociadas)  -­‐ Renales  (nefrotóxicos)  -­‐ Cardiovacsulares   (aumentan   riesgo   de   cardiopatía   coronaria   y   accidentes  

cerebrovasculares)  -­‐ Hepáticos  -­‐ Sistema  Nervioso  central  (cefalea,  meningitis  aséptica)  -­‐ Reacciones  de  hipersensibilidad  -­‐ Entre  otros.    

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BENEFICIOS  ASOCIADOS  A  SU  USO  

  Como  se  describió  anteriormente,   los  AINEs   tienen  diversos  efectos  debido  a   la  gran  diversidad  de  prostaglandinas  descritas.  Éstos  han  demostrado  su  eficacia  en  aliviar  el  dolor  crónico   especialmente   n   pacientes   con   artritis   reumatoide.   En   cuanto   a   su   rol  antipirético  éste  se  explica  al  reestablecer  el  set  point  hipotalámico  mediante  disminución  de  PGE24.    

  El  AAS  actúa  a  nivel  de  las  plaquetas  y  endotelio  se  debe  a  su  acción  inhibitoria  sobre  el  tromboxano  A2  y  las  prostaciclinas  demostrando  efectos  antitrombóticos  beneficiosos5.  Un  revisión  sistemática  al  respecto  apoya  que  AAS  a  bajas  dosis  (81-­‐100mg/día)  es  efectivo  como  prevención  secundaria  de  eventos  cardiovasculares  en  pacientes  con  eventos  previos6.  Un  meta-­‐análisis  indica  que  dosis  bajas  de  AAS  reduciría  el  riesgo  de  un  primer  evento  isquémico  coronario  pero  no  así  a  mortalidad7.  El  AAS  ha  mostrado  también  reducir  significativamente  en   su   conjunto   las   cardiopatía   coronaria,   los     infartos   agudos   al   miocardio   no   fatales   y   de  forma  numérica  pero  no  estadísticamente  significativa  el  riesgo  de  accidente  cerebrovascular  y   su   mortalidad   asociada6.   Los   beneficios   asociados   al   AAS   aumentan   en   pacientes   con  factores  de  riesgo  cardiovascular,  por  lo  que  es  importante  evaluar  el  riesgo  personal  de  cada  paciente  antes  de  iniciar  la  prevención  primaria  o  secundaria  con  este  medicamento8.    

  Si  bien  la  mayoría  de  los  estudios  sobre  uso  de  AINEs  abarcan  la  reducción  de  riesgo  cardiovascular  o  manejo  del  dolor,  nuevas  líneas  de  investigación  han  señalado  su  uso  para  la  prevención  del  cáncer  colorrectal.  La  expresión  de  la  isoenzima  COX-­‐2  estaría  aumentada  en  lesiones   precancerosas   y   cancerosas   gastrointestinales   incluyendo   adenomas   y   carcinomas  colorrectales,  esofágicos  y  gástricos.    La  PGE2  estaría  involucrada  en  la  proliferación  celular,  apoptosis   y   angiogénesis9.   Las   revisiones   sistemáticas   señalan   que   los   AINEs   tradicionales,  AAS  e  inhibidores  selectivos  de  la  COX-­‐2  reducirían  el  riesgo  de  adenomas  de  colon  y  cáncer  colorrectal10.     Sin   embargo,   estudios   observacionales   sugieren   que   estos   fármacos   deben  usarse  en  dosis  relativamente  altas  y  por  períodos  prolongados  para  lograr  tales  efectos,  por  lo  que  se  debe  evaluar  realmente  la  relación  daño  y  beneficios9.    

En  suma,    se  describen  a  continuación  los  beneficios  atribuidos  a  su  uso  que  son  aceptados  en  los  diversos  consensos  basados  en  la  evidencia:  

-­‐ Los  AINEs  son  efectivos  en  el  alivio  del  dolor  y  recuperar  funcionalidad  de  pacientes  con  artritis  (Grado  A).  

-­‐ Por  lo  general,  los  AINEs  tienen  similar  eficacia  en  el  manejo  del  dolor  y  funcionalidad  de  pacientes  con  artritis  (Grado  A).  

-­‐ Los   inhibidores   de   la   COX-­‐2   son   tan   efectivos   como   los   AINEs   tradicionales   para   el  manejo  del  dolor  y  recuperar  la  funcionalidad  (Grado  A).  

-­‐ Los   AINEs   tradicionales   como   los   Inhibidores   de   la   COX-­‐2   son  más   efectivos   que   el  paracetamol   en   el   manejo   del   dolor   moderado   a   severo   de   pacientes   con   artritis  (Grado  B).  

-­‐  Los   AINEs   tópicos   tienen   similar   eficacia   que   los   orales   en   mejorar   el   dolor   y   la  funcionalidad  de  pacientes  con  artrosis  de  rodilla  (Grado  B).  

-­‐ El   Ácido   Acetil   Salicílico   (AAS)   a   bajas   dosis   previene   secundariamente   el   riesgo   de  enfermedad  isquémica  coronaria  así  como  la  mortalidad  (Grado  A).  

-­‐ El  AAS  a  bajas  dosis  previene  de  forma  primaria  el  riesgo  de  eventos  cardiovasculares  mas  sin  reducir  la  mortalidad  (Grado  A).  

-­‐ Tanto   los  AINEs   tradicionales,   como  el  AAS  y   los   inhibidores  de   la  COX-­‐2  reducen  el  riesgo    de  recurrencia  de  adenomas  colorrectales  (Grado  A).  

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-­‐ Estudios   observacionales   han   mostrado   que   los   AINEs   tradicionales   como   el   AAS  reducen  la  incidencia  de  cánceres  luminales  gastrointestinales  (Grado  B).    

 

RIESGOS  ASOCIADOS  A  SU  USO  

  Si   bien   los   beneficios   previamente   expuestos   han   traído   grandes   avances   a   la  Medicina,  estos   fármacos  no  están  exentos  de  riesgos  y  su  uso   juicioso  es   fundamental  en   la  práctica  clínica.  En  pacientes,  por  ejemplo,  usuarios  de  AAS  por  sus  efectos  antiplaquetarios,  es  importante  tener  en  mente  el  riesgo  de  hemorragia  gastrointestinal  como  de  accidente  cerebrovascular   (ACV)   hemorrágico.  Ocho   revisiones   sistemáticas   reportan   el   riesgo   tanto  para  ACV   isquémico   como  hemorrágico   en   pacientes   que   reciben  AAS.   Sin   embargo,   pese   a  que  el  riesgo  relativo  de  hemorragia  intracraneal  con  AAS  sea  estadísticamente  significativo,  el  riesgo  absoluto  de  presentar  este  evento  en  comparación  con  placebo  es  mínimo.  El  riesgo  no   parece   estar   aumentado   cuando   es   usada   como   profilaxis   primaria11.   Cuando   es   usada  como  profilaxis  secundaria,   los  beneficios  del  AAS  en  términos  de  reducción  significativa  del  riesgo  en  Infarto  al  Miocardio  y  de  ACV  isquémico  sobrepasan  el  riesgo  de  presentar  un  ACV  hemorrágico5,12.  

  Tanto  el  AAS  como   los  AINEs   tradicionales  aumentan  el  riesgo  de  complicaciones  gastrointestinales   altas   (considerándose   perforación,   obstrucción   o   sangrado),  especialmente   de   hemorragia   asociada   a   úlceras   pépticas.   Distintos   meta-­‐análisis,   estudios  clínicos   randomizados   controlados   y   estudios   caso-­‐control     han   demostrado   que   el  tratamiento   a   largo   plazo   con   AAS   o   AINEs   tradicionales   se   asocia   a   un   aumento   en   la  incidencia  de  hemorragia  gastrointestinal13,14,15.    El   riesgo  estimado  en  estos  estudios   fue  de  1,5-­‐2%  anual   en  un  paciente   con   riesgo  promedio  y  más  de  10%  en  aquellos  pacientes   con  alto   riesgo   (por   ejemplo   úlcera   péptica   previa,   mayores   de   75   años,   comorbilidades,  enfermedad   cardiovascular,   etc.).   El   riesgo   de   hemorragia   digestiva     no   se   encuentra   sólo  circunscrito   al   estómago   sino   también   al   intestino   delgado   y   grueso.   Estos   fármacos   se  asocian   a   ulceración,   hemorragia   y   estenosis   de   intestino   delgado,   así   como   precipitar  sangrado  diverticular.  Una  revisión  sistemática16  publicada  el  2006  reporta  un  consistente  aumento  de   tasa  de   complicaciones  gastrointestinales  bajas  en  pacientes  usuarios  de  AINEs  tradicionales   en   comparación   con   los   no   usuarios.   De   forma   aditiva,   otros   ensayos   clínicos  randomizados   han   demostrado   mayor   tasa   de   complicaciones   en   usuarios   de   AINEs  tradicionales  versus   inhibidores  selectivos  de   la  COX-­‐217.  Si  bien   los   inhibidores  COX-­‐2    han  demostrado  aumentar  el  riesgo  de  complicaciones  y  sangrado  de  úlceras  pépticas  en  relación  a  placebo  lo  hacen  en  menor  medida  que  los  AINEs  tradicionales.  Este  aumento  en  el  riesgo  se  demostró  en  un  estudio  con  rofecoxib  como  quimioprotección  para  adenomas  colorectales18  pero  no  se  evidenció  claramente  en  estudios  con  celecoxib19  (pese  a  no  ser  las  complicaciones  un  outcome    buscado).  Al  compararlos  con  los  AINEs  tradicionales  se  ha  visto  in  61%  menor  riesgo  de  complicaciones  clínicamente  considerativas  y  reducción  de  un  59%  de  los  síntomas  asociados20.      

  Se   ha   visto   también   el   riesgo   de   asociar   AAS   con   inhibidores   de   la   COX-­2   en  distintos  estudios  de  cohorte  cuyas  conclusiones  sugieren  que  su  uso  en  conjunto  aumentan  el   riesgo   de   hemorragia   gastrointestinal   más   allá   de   sólo   un   efecto   aditivo21.     Otros  estudios  de  cohorte  han  mostrado  un  aumento  del  riesgo  de  hasta  4  veces  en  usuarios  de  COX-­‐2   que   toman   AAS.   Sin   embargo   usuarios   de   AINEs   tradicionales   en   conjunto   con   AAS   han  mostrado   un   aumento   del   riesgo   numérico   pero   no   estadísticamente   significativo.   Un  metanálisis  publicado  el  2007  en  Lancet  (MEDAL)22  que  incluyó  a  14519  pacientes  tomando  

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AAS,  el  uso  de  COX-­‐2   (etoricoxib)  asociado  mostró  una  reducción  de  23%  del  riesgo  para  complicaciones   de   úlcera   péptica   comparado   con   los   usuarios   de   AINEs   tradicionales  (diclofenaco)  con  AAS  (se  debe  considerar  que  fue  un  análisis  post  hoc    no  randomizado).  Por  lo   cual,   pacientes   que   tienen   tanto   alto   riesgo   cardiovascular   (requiriendo   AAS)   como   alto  riesgo  gastrointestinal  donde  prime  el  riesgo  de  sangrado  se  podría  preferir  los  inhibidores  de  la  COX-­‐2.  

  Otro  escenario  clínico  habitual  es  el  uso  concomitante  de  Clopidogrel  con  AAS.  Su  uso  aumenta  el  riesgo  de  re-­sangrado  en  pacientes  con  úlcera  péptica  complicada  previa.  Se  han  hecho  3  estudios  clínicos  randomizados  (CURE23,  COMMIT24  y  CHARISMA25)  que  estudian  su  combinación.  El  estudio  CURE  no  mostró  aumento  significativo  del  riesgo    para  sangrado  en  12   meses,   mientras   que   el   CHARISMA   mostró   un   aumento   significativo   de   riesgo   para  sangrado  moderado  y  un  aumento  numérico  pero  no  estadísticamente  significativo  del  riesgo  de  sangrado  severo  en  28  meses  de  seguimiento.  El  estudio  COMMIT  no  mostró  mayor  riesgo  en  la  combinación  de  ambos  pero  el  seguimiento  fue  sólo  de  15  días.  Por  lo  tanto,  en  pacientes  con  alto  riesgo  de  sangrado  debiese  evitarse  el  uso  conjunto.    

  El  riesgo  de  sangrado  en  estos  pacientes  aumenta  en  aquellos  pacientes  portadores  de  Helicobacter  pylori.  Distintas  revisiones  sistemáticas  de  estudios  observacionales  concluyen  que  el  H.  pylori  representa  un  factor  de  riesgo  independiente26.    El  riesgo  relativo    es  entre  6  y  20   veces   para   sangrado   en   pacientes   portadores   usuarios   crónicos   de   AINEs   tradicionales.  Además   de   la   portación,   hay   otros   factores   de   riesgo   que   aumentan   la   probabilidad   de  sangrado  en  estos  pacientes27,28:  

-­‐ Edad  >  60-­‐75  años               RR  2,0-­‐5,5  -­‐ Historia  síntomas  gastrointestinales  previos         RR  1,2-­‐5,3  -­‐ Historia  de  úlcera  péptica             RR  2,3-­‐3,1  -­‐ Historia  de  hemorragia  gastrointestinal  previa       RR  2,6-­‐13,5  -­‐ AINEs  en  altas  dosis             RR  7,0  -­‐ Múltiples  AINEs               RR  9,0  -­‐ Uso  concomitante  AAS  bajas  dosis         RR  1,5-­‐12,7  -­‐ Uso  concomitante  anticoagulantes         RR  6,4-­‐19,3  -­‐ Uso  concomitante  de  antidepresivos  (ISRS)       RR  6,3  -­‐ Artritis  reumatoide  invalidante           RR  2,3  -­‐ Historia  de  enfermedad  cardiovascular         RR  1,3-­‐1,8  -­‐ Helicobacter  pylori             RR  1,8-­‐2,4  

  Se  debe  tener  en  cuenta  que  estos  estudios  han  considerado  diferentes  poblaciones  y  que  algunos  datos   fueron  extraídos  de   forma   indirecta  y  no   como  outcome     principal.   (Para  más  información  sobre  epidemiología  y  factores  de  riesgo  se  sugiere  Revisión  Sistemática  del  2011  aparecida  en  Digestion29).  Además  del  riesgo  de  sangrado,  el  uso  de  estos  medicamentos  aumentan  los  síntomas  dispépticos,  náuseas  y  dolor  abdominal  comparados  con  el  placebo.  El   AAS   se   asoció   más   a   diarrea   y   constipación   pero   no   a   dispepsia   al   compararlo   contra  placebo.    

  Hasta  el  momento  sólo  se  ha  tratado  los  riesgos  asociados  al  aparato  gastrointestinal,  pero   éstos   aumentan   también   el   riesgo   cardiovascular   y   de   nefrotoxicidad   entre   otros.   Los  inhibidores  de  la  COX-­‐2  así  como  los  AINEs  tradicionales  (con  excepción  del  Naproxeno)  se  ha  evidenciado  aumentan  el  riesgo  de  enfermedad  coronaria.  Los  coxib  al  inhibir  la  producción  de  prostaciclinas  mediadas  por   la  COX-­‐2   sin   inhibir   la   producción  de  Tromboxano  mediada  por   la   COX   -­‐1   explicarían   la  mayor   incidencia   de   estos   eventos.     Tanto  meta-­‐análisis   como  

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estudios   clínicos   controlados   han   demostrado   un   exceso   de   riesgo   para   eventos  cardiovasculares  con  los  COX-­‐2  al  comparar  con  Naproxeno  o  placebo  predominando  el  riesgo  de   infarto   agudo   al   miocardio   (IAM).   El   riesgo   es   similar   al     observado   en   dosis   altas   de  diclofenaco   o   ibuprofeno9.   Los   AINEs   tradicionales   al   inhibir   la   COX-­‐2   no   selectivamente  también  se  asocian  a  un  mayor  riesgo.  El  Naproxeno,  en  cambio,  tiene  una  vida  media  de  14  horas  y   al   ser  usado  en  dosis  de  550  mg  c/12  hrs   resulta   en  una   inhibición   sostenida  de   la  producción  de  Tromboxano  B2  plaquetario.  Tanto  Ibuprofeno  como  Diclofenaco  tienen  vida  media  más  corta  (1-­‐2  horas)  c/8  ó  12  horas  tienen  un  efecto  antiplaquetario  transitorio.  No  suficientes   datos   para   recomendar   dosis   menores   de   Naproxeno   para   seguridad  cardiovascular30.   En   un   metanálisis   publicado   el   2007   en   la   BJM31   el   naproxeno   no   fue  asociado   con   aumento   del   riesgo,   pero   se   mostró   un   aumento   numérico   del   riesgo   con  ibuprofeno   y   estadísticamente   significativo   con   diclofenaco.   Sin   embargo,   naproxeno   fue  comparado  contra  placebo  pero  no  con  otros  AINEs  y  los  intervalos  de  confianza  de  95%  para  el   naproxeno   se   traslapan   con   los  de   los   otros  AINEs.     Pese   a   lo   antes   expuesto,   un   estudio  caso   control   publicado   el   2006   en   Finlandia   concluyó   que   todos   los   AINEs,   incluido   el  naproxeno,  están  asociados  a  al  menos  un  leve  aumento  del  riesgo  de  IAM  comparado  con  quienes  no  son  usuarios  crónicos32.  Una  revisión  de   la  American  Heart  Association  publicada  en  un  Circulation    del  2007  concluye  que  los  inhibidores  de  la  COX-­2    tienen  un  importante  efecto  adverso  cardiovascular,  recomendando  que  aquellos  con  historia  o  con  alto  riesgo  de  enfermedad  cardiovascular  (principalmente  síndrome  coronario  agudo)  deben  ser  usados  en  la  menor  dosis  y  en  el  menor  tiempo  posible  (menos  de  5  días)33.    

  Otro   aspecto   estudiado   en   usuarios   crónicos   es   la  alteración   renal.   Estos   fármacos  afectan   la   función   renal   al   inhibir   la   síntesis   de   prostanglandinas   nefroprotectoras   que  mantienen  la  perfusión  renal34  como  se  explica  en  la  fisiopatología  (vide  supra).  La  COX-­‐2  se  expresa  de   forma  constitutiva  en  el   tejido  renal  y   juega  un  rol  en   la   isquemia,  en  estatus  de  depleción  de  sodio,  síntesis  de  prostaciclinas  y  de  renina.  La  evidencia  se  basa  principalmente  en   estudios   observacionales   y   los   efectos   adversos   se   aprecian   en   menos   del   1%   de   la  población35   incluyendo   retención   de   sodio   y   volumen,   hipertensión   secundaria,  hiperkalemia   e   injuria   renal   aguda.   Distintos   estudios   han  mostrado   que   el   aumento   del  riesgo  de  efectos  adversos  renales  varia  según  fármacos  y  no  por  clase.  Rofecoxib  se  asoció  a  un   aumento   del   riesgo   comparado   con   placebo   mientras   otros   inhibidores   COX-­‐2   no.   Un  estudio   caso-­‐control  que   incluyó  a  más  de  120.000  usuarios  de  AINEs  no  mostró  diferencia  significativa   entre   rofecoxib,   celecoxib,   naproxeno   o   AINEs   tradicionales36.   Los   factores   de  riesgo   para   nefrotoxicidad   incluyen   el   uso   crónico   de   AINEs,   uso   de   múltiples   AINEs,  Insuficiencia   Cardiaca   Congestiva,   Enfermedad   Hepática,   alteración   renal   preexistente   y  tratamiento   farmacológico   concomitante   (Por   ejemplo:   diuréticos,   Inhibidores   de   enzima  convertidora  de  angiotensina,  etc.),  edad  (>  60  años)  con  comorbilidades33.  

  En  suma,    se  describen  a  continuación  los  riesgos  atribuidos  al  uso  de  AINEs  que  son  aceptados  en  los  diversos  consensos  basados  en  la  evidencia:  

-­‐ El  AAS  aumenta  el  riesgo  de  sangrado  intracraneal  (Grado  A).  -­‐ Tanto   el   AAS   como   los   AINEs   tradicionales   aumentan   el   riesgo   de   hemorragia  

digestiva  alta  (Grado  A).  -­‐ Tanto   el   AAS   como   los   AINEs   tradicionales   aumentan   el   riesgo   de   hemorragia   del  

intestino  delgado  y  grueso.  (Grado  B).  -­‐ Los   inhibidores   de   la   COX-­‐2   aumentan   el   riesgo   de   úlceras   gastrointestinales   y  

complicaciones  asociadas  pero  en  menor  grado  que  los  AINEs  tradicionales  (Grado  A).  -­‐ El   riesgo   de   hemorragia   digestiva   aumenta   cuando   se   co-­‐prescribe   AAS   con   AINEs  

tradicionales  (Grado  B).  

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-­‐ El   riesgo   de   hemorragia   digestiva   aumenta   cuando   se   co-­‐prescribe   AAS   con  inhibidores  de  la  COX-­‐2  (Grado  B).  

-­‐ El   riesgo   de   hemorragia   digestiva   aumenta   cuando   se   co-­‐prescribe   AAS   con  Clopidogrel  en  comparación  con  AAS  como  monoterapia  (Grado  B).  

-­‐ El   riesgo  de   hemorragia   digestiva   aumenta   en  pacientes   portadores   de  Helicobacter  pylori  que  consumen  AAS  como  AINEs  tradicionales  (Grado  B).  

-­‐ Ciertas  características  de  pacientes  (comorbilidad,  edad,  antecedentes,  etc.)  aumentan  el  riesgo  de  hemorragia  inducida  por  AINEs  tradicionales  (Grado  A).  

-­‐ Los   inhibidores   de   la   COX-­‐2,     AINEs   tradicionales   y   AAS   aumentan   el   riesgo   de  presentar  síntomas  gastrointestinales  inespecíficos  (Grado  A).  

-­‐ Los   inhibidores  de   la  COX-­‐2  aumentan  el   riesgo  de  sufrir  eventos  coronarios   (Grado  A).  

-­‐ Los  AINEs  tradicionales  (con  excepción  del  Naproxeno)  aumentan  el  riesgo  de  sufrir  eventos  coronarios  (Grado  B).    

-­‐ El  Naproxeno  se  asocia  a  menor  riesgo  cardiovascular  que  otros  AINEs  tradicionales  o  inhibidores  de  la  COX-­‐2  (Grado  B).  

-­‐ Los  AINEs  tradicionales  e  inhibidores  de  la  COX-­‐2  aumentan  el  riesgo  de  hipertensión  arterial,  enfermedad  renal  y  retención  de  volumen  (Grado  B).  

 CÓMO  REDUCIR  LOS  RIESGOS  ASOCIADOS  A  AINES  

  Al   enfrentarnos   al   escenario   clínico   de   la   necesidad   de   usar   AINEs   en   forma  prolongada  se  debe  tener  en  cuenta  el  riesgo  de  presentar  una  complicación  gastrointestinal  (sangrado,   úlceras,   dispepsia,   etc.)   así   como   riesgo   cardiovascular   (principalmente  síndromes  coronarios)  como  se  ha  señalado  en  la  presente  guía  clínica  (vide  supra).  Un  meta-­‐análisis   que   incluyó   diversos   estudios   clínicos   randomizados   demostró   una   reducción   del  riesgo  de  úlceras  en  un  61%  y  de  un  59%  de  complicaciones  y  sintomatología  en  usuarios  de  inhibidores   de   la   COX-­‐2   versus   AINEs   tradicionales.   El   estudio   CONDOR37   (doble   ciego  randomizado  que  siguió  por  6  meses  a  4.484  pacientes)  publicado  en  Lancet  el  2010,  concluyó  que   el   riesgo   de   hemorragia   digestiva   alta   es   menor   en   pacientes   tratados   con  inhibidores   selectivos   COX-­2   (Celecoxib)   versus   no   AINEs   tradicionales   más   IBP  (Diclofenaco   más   Omeprazol)   0,9%   versus   3,8%   de   efectos   adversos   respectivamente  (p<0,0001).   Otro  meta-­‐análisis38   de   ensayos   clínicos   controlados   y   randomizados   demostró  que  el  uso  de  IBP  (en  dosis  estándar  una  vez  al  día)  reducía  significativamente  el  riesgo  de  úlceras  duodenales  demostradas  endoscópicamente  en  un  81%  y  gástricas  en  un  60%.    Tras  la   curación   de   una   úlcera,   la  mantención   de   IBP   por   6   meses   fue   más   efectivo   para   la  prevención  de  resangrado  que  la  erradicación  de  H.  pylori  por  1  semana  en  pacientes  usuarios  de  naproxeno,  que  habían  tenido  previamente  una  hemorragia  digestiva  por  úlcera  asociada  a  uso  de  AINEs  (RAR  14,4%;  IC95%  4,4-­‐24,4)39.  Dos  pequeños  estudios  clínicos  randomizados  no   encontraron   diferencias   significativas   en   la   tasa   de   sangrado   recurrente   o  complicaciones   de   úlceras   a   6  meses   con   COX-­2   por   sí   solo   o   AINEs   tradicionales   en  conjunto  con  IBP40.  Por  lo  tanto,  en  pacientes  con  historia  de  hemorragia  digestiva  por  úlcera  requieren  monitorización  estricta  tratando  de  descontinuar  el  uso  de  AINEs  lo  antes  posible  o  preferir   COX-­‐2   con   IBP   como   se   ha   señalado.   El   uso   de   IBP   asociado   a   COX-­‐2   redujo   en   un  8,9%  el  riesgo  de  sangrado  comparado  con  el  uso  COX-­‐2  por  sí  sólo  (IC  95%  4,1-­‐13,7%)41.  El  uso  de  IBP  dos  veces  al  día  (por  ejemplo  Esomeprazol)  podría  ser  beneficioso,  aunque  datos  extraídos  distintos  estudios  no  muestran  mayor  ventaja42.    

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  Si  bien  hemos  hablado  sólo  de   los   inhibidores  de   la  bomba  de  protones  (Omeprazol,  Esomeprazol,   etc.),   se   ha   estudiado   la   efectividad   tanto   de   fármacos   que   actúan   en   los  receptores   H2   de   histamina   (como   la   famotidina   y   ranitidina)   pero   no   se   ha   encontrado  suficiente  evidencia  para  apoyar   su  uso.    Esto  está  demostrado  en  meta-­‐análisis  de  ensayos  clínicos  controlados  doble  ciegos35.  Además,  los  IBP  reducen  los  síntomas  asociados  al  uso  de  estos  fármacos.    

  Como  se  comentó  dentro  de  los  factores  de  riesgo,  la  erradicación  del  Helicobacter  pylori   reduciría   el   riesgo  de  úlceras  demostradas   endoscópicamente.   Un  meta-­‐análisis  de   ensayos   clínicos   controlados   concluye   que   la   erradiación   (independiente   del   esquema  usado)   reduce   la   incidencia   en   un   57%   en   usuarios   crónicos   de   AINEs   y   un   74%   en   los  usuarios  esporádicos43  así  como  en  los  pacientes  que  usan  AAS  como  cardioprotección44.  

  Sugerimos,   basándonos   en   la   guía   de   consenso   canadiense   de   uso   prolongado   de  AINEs45,   el   algoritmo   que   aparece   en   la   figura   Nº2     (anexos).   En   suma,   los   distintos  consensos  clínicos  concluyen  lo  siguiente:  

-­‐ Evaluar   real   necesidad   de   AINEs.   Considerar   uso   de   Paracetamol,   opiodes   débiles   o  AINEs  de  uso  tópico.  

-­‐ Comparados  con  los  AINEs  tradicionales,   los   inhibidores  de   la  COX-­‐2  se  asocian  a  un  menor  riesgo  de  sangrado  gastrointestinal  (Grado  A).    

-­‐ Los  inhibidores  de  la  bomba  de  protones  (IBP)  reducen  el  riesgo  asociado  a  AINEs  de  enfermedad   ulcerosa   endoscópica   pero   hay   menos   evidencia   en   la   reducción   del  riesgo  de  sangrado  (Grado  B).  

-­‐ En   los  pacientes  con  sangrado  previo  por  úlcera  péptica,  el   tratamiento  con  COX-­‐2  o  AINEs   tradicionales   asociado   a   IBP   se   observa   una   reducción   clínicamente  significativa  del  riesgo    de  sangrado  (Grado  B).  

-­‐ En  pacientes  con  historia  de  sangrado  previo,  la  combinación  de  IBP  y  COX-­‐2  reducen  el  riesgo  de  hemorragia  digestiva  alta  comparado  con  uso  de  COX-­‐2  sólo  (Grado  B).  

-­‐ Misoprostol   en   altas   dosis   reduce   el   riesgo   de   complicaciones   por   úlcera   por  AINEs  tradicionales  (Grado  B).  

-­‐ Hay  evidencia  insuficiente  para  apoyar  el  uso  de  inhibidores  de  los  receptores  H2  de  histamina  para  al  prevención  de  hemorragia  digestiva  alta  (Grado  C).  

-­‐ Los  IBP  son  mejor  tolerados  que  el  misoprostol  (Grado  A).  -­‐ El   tratamiento   con   IBP   reduce   los   síntomas   gastrointestinales   asociados   a   COX-­‐2   y  

AINEs  tradicionales  (Grado  B).  -­‐ La   erradicación   de   Helicobacter   pylori   reduce   el   riesgo   de   úlceras   pépticas  

endoscópicas      en  usuarios  de  AINEs  (Grado  B).  -­‐ La  erradicación  de  H.  pylori  reduce  el  riesgo  de  complicaciones  gastrointestinales  altas  

en  pacientes  usuarios  de  AAS  (Grado  C).  

 

REINICIO  ASPIRINA  POST  HEMORRAGIA  DIGESTIVA  ALTA  

  Un   problema   frecuente   al   que   uno   se   enfrenta   es   cuándo   reiniciar   la   terapia   de  profilaxis   cardiovascular   con   AAS   en   bajas   dosis   (81-­‐325   mg   al   día)   en   pacientes   que   han  tenido  hemorragia  digestiva  alta  por  úlcera  péptica.  Un  estudio  clínico  randomizado  publicado  el   2010   en   el   Annals   of   Internal   Medicine46   evaluó   en   un   centro   terciario   con   unidad   de  endoscopía  por  8  semanas  a  pacientes  usuarios  crónicos  de  AAS  (como  profilaxis  primaria  y  secundaria)   que   habían   tenido   hemorragia   digestiva   alta.   De   éstos   78   recibieron   AAS   80  

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mg/día   y   78   placebo   inmediatamente   después   de   la   terapia   endoscópica.   Todos   recibieron  Pantoprazol  I.V.  por  72  hrs  y  luego  V.O.  Se  observó  la  tasa  de  recurrencia  a  30  días  confirmado  por  endoscopía  y  secundariamente  mortalidad  a  8  semanas.  Se  observó  a  30  días  recurrencia  de   10,3%   en   el   grupo   usuario   de   AAS   y   5,4%   en   grupo   control   (IC   96%   -­‐3,6   a   13,4%).   Sin  embargo,   los   pacientes   que   habían   recibido   AAS   tuvieron   menor   tasa   de   mortalidad   por  cualquier  causa    que  aquellos  con  placebo  (1,3%  vs.  12,9%  IC95%  3,7  a  19,5%  diferencia)  y  tuvieron   menor   tasa   de   mortalidad   asociada   a   complicaciones   cardiovasculares,  cerebrovasculares  o  gastrointestinales  (1,3%  vs.  10,3%  IC95%  1,7  a  16%  diferencia).  Por   lo  tanto,  pese  al  grupo  pequeño  estudiado,  la  evidencia  respalda  la  reincorporación  precoz  de  AAS    ya  que  si  bien  aumenta  el  riesgo  de  resangrado,  disminuye  la  tasa  de  mortalidad  a  mediano  plazo.    

  Otros   estudios   clínicos   controlados   y   randomizados   sugieren   que   los   beneficios  cardiovasculares   por   la   reintroducción   de   AAS   o   Clopidogrel   superan   los   riesgos  gastrointestinales.     En   pacientes   con   hemorragia   previa   por   úlcera   péptica   que   requieren  profilaxis   cardiovascular   (Ej.   Post   Angioplastía   coronaria)   el   uso   de   clopidogrel   por   sí   sólo  tiene   mayor   riesgo   que   AAS   asociado   a   IBP.   Grupos   de   expertos   en   la   guía   de   manejo   del  consenso   Internacional   para   Hemorragia   digestiva   alta47   sugieren   su   uso   asociado   a   IBP   y  dejan  a  criterio  clínico  el  inicio  de  Clopidogrel  según  el  riesgo  individual.  

 

ANEXOS  

Anexo  Nº1:  Selectividad  COX1/COX2  de   los  distintos  AINEs.  (Warne  TD,  Mitchell   JA.  FASEBJ.  2004;  18  (7):  790-­‐804).  

 

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Figura   Nº2:     Algoritmo   para   el   uso   crónico   de   AINEs   y   de   gastroprotectores   de   acuerdo   al  riesgo  cardiovascular  y  gastrointestinal.  Adaptado  de  Aliment  Pharmacol  Ther  2009;  29:  48341.  

 

 

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REFERENCIAS  

                                                                                                               

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