UPDATE 2006.

¿Qué hay de nuevo en el manejo de los lípidos?

Fuengirola. Enero 2006

Dr. JJ Gómez DoblasHospital Universitario Virgen de la Victoria

Málaga

Índice

Tratamiento con estatinas ¿Intensivo o moderado?.

Riesgos del uso de estatinas.Aumentar el HDL. Resultados con

fármacos.Otros usos de las estatinas.

Insuficiencia cardiaca, sepsis, arritmias.

Actualización guías clínicas

Tratamiento con estatinas ¿intensivo o moderado?.

Estudios recientes han demostrado que altas dosis de estatinas pueden ser mas efectivas que las dosis estandar en reducir la aparicion de eventos CV (PROVE IT- TIMI-22, TNT)

Sin embargo otros dos estudios (A-to-Z e IDEAL) mostraron una tendencia no significativa hacia el beneficio de la estrategia intensiva para sus end-point primarios.

Meta-Analysis of Cardiovascular Outcomes Trials

Comparing Intensive Versus Moderate Statin Therapy

Christopher P. Cannon, MD, Benjamin A. Steinberg, BA, Sabina A. Murphy, MPH,

Jessica L. Mega, MD, Eugene Braunwald, MD

J Am Coll Cardiol 2006;48:438–45)1 Agosto , 2006

Diseños de los estudios incluidosPROVE IT-TIMI-22

A to Z TNT IDEAL

n 4162 4497 10001 8888

Población

Post-SCA Post-SCA CI estable CI estable

Brazos tto

40 mg Pravastatina vs 80 mg Atorvastatina

Placebo ( 4 meses ) -20 mg Simvastatina vs 40 mg Simvastatina (1 mes) -80 mg Simvastatina

10 mg Atorvastatina vs 80 mg Atorvastatina

20 mg Simvastatina vs 80 mg Atorvastatina

Duración 24 meses (media)

721 dias (mediana)

4,9 años (mediana)

4,8 años (mediana)

End-point primario

Muerte, IAM, AI hosp, revascularización > 30 días, ACV

Muerte CV, IAM, reingreso por SCA, ACV

Muerte coronaria, IAM, PCR resucitada, ACV

Muerte coronaria, IAM, PCR resucitada

Niveles de LDL alcanzados

Reducción 16 % riesgo de muerte coronaria o algún evento CV (IAM, ACV, AI o

revascularización)

Mortalidad

Mortalidad CV Mortalidad Total

Tasa de efectos adversos

Conclusiones

El tratamiento intensivo con estatinas vs. el tratamiento estándar aporta beneficios en la prevención de eventos CV no fatales, incluyendo ACV, con una tendencia en la reducción de la mortalidad CV en pacientes con cardiopatía isquemica estable o tras SCA.

Comentarios y limitaciones.

Nuevos datos del estudio SEARCH (80 mg Simvastatina vs 20 mg Simvastatina) aportaran poder estadístico sobre los end points de mortalidad.

No existen datos de pacientes individuales, con lo que no es posible determinar si el beneficio es por el nivel de LDL alcanzado o por la dosis altas de estatinas.

No existe un análisis de costo-beneficio

Effect of Very High-Intensity Statin Therapy

on Regression of Coronary Atherosclerosis

The ASTEROID Trial

S Nissen et al.

JAMA. 2006;295:1556-1565 5 Abril , 2006

Diseño

349 pacientes tratados con Rosuvastatina

End points. IVUS LDL-C se redujo de 130

mg/dL a 61 mg/dL durante el estudio (reducción del 53%).

HDL-C aumento de 43 mg/dL a 49 mg/dL un incremento del 15%

Estudios de regresion coronaria con IVUS

Relacion entre LDL colesterol y tasa progresion.

Media

n C

hange in P

erc

ent

Ath

ero

ma V

olu

me (

%)

50 60 70 80 90 100 110 120

Mean LDL-C (mg/dL)

ASTEROIDASTEROIDrosuvastatinrosuvastatin

RR22 = 0.95 = 0.95p<0.001p<0.001

CAMELOTCAMELOTplaceboplacebo REVERSALREVERSAL

pravastatinpravastatin

ACTIVATEACTIVATEplaceboplacebo

A-PlusA-Plusplaceboplacebo

REVERSALREVERSALatorvastatinatorvastatin

Nissen SE et al. JAMA 2006;295:1556-1565.

-1,2

-0,6

0

0,6

1,2

1,8

Riesgos en el uso de estatinas.

El uso de estatinas esta infrautilizado.

El miedo a sus efectos adversos puede ser un factor limitante en su uso.

Metanalisis previos sobre la seguridad de las estatinas se focalizaban en solo algunos efectos adversos.

Risks Associated With Statin Therapy: A Systematic Overview of Randomized Clinical Trials

Amir Kashani, Christopher O. Phillips, JoAnne M. Foody, Yongfei Wang, Sandeep Mangalmurti, Dennis T. Ko and Harlan M. Krumholz

Circulation 2006;114;2788-2797 Online 11 Diciembre 2006

• 74102 pacientes en 35 estudios con un rango de seguimiento de 1-65 meses

• RD : Diferencia de riesgo por 1000 pacientes.

Mialgias . Mas mialgias con atorvastatina.

Elevación de transaminasas. Todas las estatinas

Comparación con cerivastatina

Conclusiones

El uso de estatinas se asocia a un ligero riesgo de elevación de transaminasas, pero no de mialgias, elevación de CK, rabdomiolisis o abandono de tratamiento frente al uso de placebo.

Son necesarios mas estudios poblaciones para conocer si estos resultados son similares en la practica clínica diaria, particularmente ancianos, comorbilidad importante o uso de altas dosis de estatinas .

Limitaciones Escasa validez externa: Sesgo en la selección de

pacientes de ensayos clínicos (jóvenes y escasa

comorbilidad)

Problemas de diseños.

> 95 % estudios dosis bajas de estatinas

Escaso poder para efectos adversos infrecuentes.

No aporta información sobre el uso concomitante de

fibratos y estatinas.

Seguimiento < 3 meses en 5,9 % de los pacientes.

Estudio epidemiológico transversal, en el que participaron 1689 médicos (79% Atención Primaria y 21% Atención Especializada: Cardiólogos, Internistas ó Endocrinólogos )Se obtuvieron datos de 8256 pacientes diagnosticados dedislipemia (24,3% de la población total vista en consultas, n =33913)

OBJETIVO

Determinar la prevalencia de dislipemia en los pacientes que acuden a consultas médicas ambulatorias en el Sistema Sanitario Español (SSE), así como el manejo terapéutico y el uso de hipolipemiantes de esta población

MÉTODOS

Pacientes dislipémicos y objetivos terapéuticos: Estudio HISPALIPID

Banegas et al. The gap between dyslipidemia control perceived by physicians and objective control patterns in Spain. Atherosclerosis 2006(188): 420-424

Control Dislipemia en Consultas (NCEP-ATPIII)

58,5%%

Con

trol

El control objetivo de la dislipemia en España es bajo en los pacientes de factores de riesgo más elevado

29,6%

R Bajo R. Moderado

(p<0,001)

0%

25%

50%

Banegas et al. The gap between dyslipidemia control perceived by physicians and objective control patterns in Spain. Atherosclerosis 2006(188): 420-424

15,1%

R. Alto

R Bajo n=1804

R Moderado n=1407

R Alto n=2372

Estudio HISPALIPID: Control de la dislipemia en los distintos Grupos de Riesgo

Los médicos sobreestimaron el control de los dislipémicos de alto riesgo (según ATP-III): control objetivo: 15% vs. control subjetivo: 41%

15,1%

0%

10%

20%

30%

40%

41,6%

50%

Control subjetivo Control objetivo*

Banegas et al. The gap between dyslipidemia control perceived by physicians and objective control patterns in Spain. Atherosclerosis 2006(188): 420-424

Estudio HISPALIPID: Control objetivo y subjetivo de la dislipemia en los

pacientes de Alto Riesgo

N=2372

* Según NCEP-ATPIII

Aumentar el HDL. Resultados iniciales con fármacos

Duffy, D., Rader, D. J.. Emerging Therapies Targeting High-Density Lipoprotein Metabolism and Reverse Cholesterol Transport. Circulation 2006 113: 1140-1150

Effect of ACAT Inhibition on the Progression of Coronary Atherosclerosis (ACTIVATE trial)

Steven E. Nissen, M.D., E. Murat Tuzcu, M.D., H. Bryan Brewer, M.D., Ilke Sipahi, M.D., Stephen J. Nicholls, M.B., B.S., Ph.D., Peter Ganz, M.D., Paul Schoenhagen, M.D., David D. Waters, M.D., Carl J. Pepine, M.D., Tim D. Crowe, B.S., Michael H.

Davidson, M.D., John E. Deanfield, M.D., Lisa M. Wisniewski, R.N., James J. Hanyok, Pharm.D. and Laurent M. Kassalow, M.S.

N Engl J MedVolume 354;12:1253-1263

March 23, 2006

Localizacion y funcion de la enzima Acyl-Coenzyme A:Cholesterol Acyltransferase (ACAT)

Nissen, S. et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263

• ACAT (Acyl-CoA:Cholesterol Acetyl Transferase) es responsable de la esterificacion del colesterol en los tejidos.

• Existen dos formas de esta enzima:• ACAT 1 esterifica

colesterol libre en macrofagos.

• ACAT 2 actua sobre el colesterol libre en celulas intestinales y hepatocitos.

Nissen, S. et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263

408 pacientes con evidencia angiografica de enfermedad coronaria recibieron tratamiento habitual (incluyendo estatinas) y randomizados a placebo o pactimibe.

Pactimibe es un inhibidor no selectivo de la ACAT

El 75-80 % de los pacientes recibieron tratamiento con estatinas, y su LDL medio al final del estudio fue de 90 mg/dl.

El end-point primario del estudio fue la modificación en el % del volumen de ateroma por IVUS.

ACTIVATE Trial

Medidas por IVUS basalmente y tras fin del estudio

Nissen, S. et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263

Efectos adversos

Nissen, S. et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263

Tiempo hasta el primer evento cardiovascular.

Nissen, S. et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263

Conclusion

En pacientes con enfermedad coronaria, el tratamiento con inhibidores ACAT bloqueo la regresion de la placa apreciada en el grupo placebo.

No se aprecio un aumento de eventos cardiovasculares.

Fazio S and Linton M. N Engl J Med 2006;354:1307-1309

Efecto no intencionado de la inhibicion de la Acyl-Coenzyme A:Cholesterol Acyltransferase (ACAT)

Otras estrategias para aumentar HDL

ILLUMINATE Trial Este estudio

randomizo 15,000 pacientes a la combinación de torcetrapib y atorvastatina frente a atorvastatina solo.

El estudio fue suspendido por apreciarse 82 muertes en el brazo de torcetrapib/atorvastatina frente a 51 en el grupo de monoterapia con atorvastatina.

Se había previamente comunicado un aumento de TA en pacientes randomizados a torcetrapib , aunque se desconoce aun si el efecto sobre la TA es el mecanismo del aumento de las muertes en el grupo con torcetrapib.

Otros estudios. Otras cuestiones

• MEGA Trial.• Estatinas e Insuficiencia Cardiaca.• Estatinas y sepsis.• Estatinas y arritmias.• Estudio Vytal

MEGA trial.

Estudio japonés prospectivo, randomizado, ciego, en pacientes con hipercolesterolemia (CT 5·69–6·98 mmol/L) sin historia de CI o ACV asignado a dieta o dieta mas Pravastatina 10-20mg

Endpoint primario fue la aparición de enfermedad coronaria

Reducción 33 % la incidencia de cardiopatía isquémica

Diferencias en la respuesta según razas¿¿

Lancet 2006; 368: 1155–63

Estudio Vytal

• Estudio de eficacia y seguridad de Ezetimibe/Simvastatina vs Atorvastatina.

• Randomizado, doble ciego, 1229 pac.

• End-points. % cambio LDL y % pac con LDL< 70

Mayo Clin Proc. 2006;81(12):1579-1588

Estatinas y sepsis.

• Análisis de cohorte de población >65 a hospitalizados por SCA, ACV o revascularizacion

• Incidencia de sepsis fue menor en pacientes con tto con estatinas (HR 0.81)

Lancet 2006; 367: 413–18

Estatinas y arritmias.

Subestudio estudio DEFINITE (DAI en miocardiopatia dilatada no isquemica)

El uso de estatinas se asocio a una reducción del 78 % en mortalidad.

J Am Coll Cardiol 2006; 48:1228 –33

Estatinas y arritmias.

Estudio Armyda-3 El uso de estatinas

se asocio a una reducción de la incidencia de FA en pacientes post CCV con bomba.

Reducción de riesgo de FA del 61 % y de la estancia media.

Circulation. 2006;114:1455-1461.

Estatinas y arritmias.

Subestudio MADIT-2 El uso de estatinas

se asocio a una reducción del riesgo de muerte cardiaca y con una reducción de episodios de FV/TV

Efecto antiarritmico de las estatinas??

.J Am Coll Cardiol 2006;47:769 –73

Circulation Mayo 16, 2006

Smith Sidney, et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update. Circulation 2006; 113: 2363-2372

Objetivo c-LDL en Prevención Secundaria para pacientes con

enfermedad coronaria:

c-LDL<100mg/dl Recomendación Clase I y Nivel Evidencia “A”

c-LDL<70mg/dl Objetivo Razonable: Clase IIa y N.E. “A”

Si c-LDL>100mg/dl Iniciar terapia hipolipemiante: Clase I y N.E. “A”

Smith Sidney, et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update. Circulation 2006; 113: 2363-2372

Actualización de las Guías AHA/ACC II

N.E.= nivel de evidencia

Si con tratamiento el c-LDL >100mg/dl, Si con tratamiento el c-LDL >100mg/dl, intensificar la intensificar la terapia (puede requerir terapia (puede requerir

combinación). Clase I y N.E. “A”combinación). Clase I y N.E. “A”