Ms. Vargas G. y Ms. Ramírez R.

Facultad de CienciasDepartamento Académico

de Enfermería

MS. D. VARGAS G.

FARMACOCINÉTICA

Modificaciones que produce el sistema biológico al FARMACO.

Estudio cuantitativo de la relación concentración - tiempo.

Cinética = Velocidad de pasaje del fármaco de un compartimento a otro.

Espacio real o virtual del organismo al cual ingresa, se distribuye uniformemente y luego sale el fármaco (F)(F) COMPARTIMENTO

FF

FF

FF

Entrada

Distribución uniforme

Salida

Administración EV

Modelo monocompartimental

Modelo bicompartimental

eliminación

eliminación

Administración ORAL

eliminación

Modelo hidráulico

ABSORCION

ELIMINACION

ABSORCION Y ELIMNACION

Tiempo (horas)

EXCRECIÓNEXCRECIÓN

Sis

tem

a L

AD

ME

LA

DM

EETAPAS FARMACOCINÉTICAS

LLIBERACIÓNIBERACIÓN

ABSORCIÓNABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓNDISTRIBUCIÓNMETABOLISMOMETABOLISMO

RELACION DE FARMACODINAMIA CON FARMACOCINETICA

FARMACO

Farmacodinamia

FarmacocinéticaPACIENTE

BIODISPONIBILIDADBIODISPONIBILIDAD

datos de concentración sanguínea

Cantidad de fármaco “disponible” en el sitio de acción o biofase. en un determinado tiempo (velocidad).

Evaluación a partir de

alternativa razonable

determinación de concentraciones de fármaco en sangre, suero o

plasma

FASE FARMACÉUTICA

FASE FARMACOCINÉTICA

FASE FARMACODINÁMICAACCIÓNACCIÓN

EFECTOCONSECUENCIA TERAPÉUTICA EFICACIAEFICACIA

INEFICACIA TOXICIDAD

CONCENTRACIÓN DE DROGA EN BIOFASE

FASES DEL MEDICAMENTO

Lugar difícilmente accesible...

politraumáticosventilación mecánica

Geriatría

neonatosprematuros extremos

Embarazo

Obesos

VARIABILIDADFARMACOCINETICA

Pediatría

Pacientes críticos

CONCENTRACIÓNCONCENTRACIÓN

EFICACIAEFICACIA TOXICIDADTOXICIDAD

“La excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismos en los que son observados impone respeto por el dicho de

que no hay dos pacientes iguales”

C. Bernard 1895

Liberación

F

F

Metabolismo

F F- P

DEPOSITOS TISULARES

EliminaciónDistribución

M a

SITIO DE ACCIÓNRECEPTORES

M i

F

Ma,i F

Biotransformación

Circulacióngeneral

FARMACOCINETICA VIA ORAL

Esquema de la farmacocinética de los fármacos inhalados

Efecto Terapéutico

Formulación Pared intestinal

Fármaco en

solución Sangre

Lugar de efecto

Medidas de

Farmacocinética

Evaluación de la

formulación

Medidas clínicas y/o PD

ln Dosis Dosis

1er. Paso

MODELO DE FUNCIONAMIENTO DE FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL

RELACIÓN ENTRE DOSIS, CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA Y EFECTO

Intensidad del efecto farmacológico relacionado con la concentración de fármaco en plasma

Forma de Forma de Dosificación Dosificación

SólidaSólida

Gránulos o Agregados

··················

Partículas Finas

Fármaco en Solución

(In vitro o in vivo)

Fármaco en Circulación Sistémica

DesagregaciónDesintegración

Disolución Mayor

Disolución Menor

Absorción in vivo

Disolución Mayor

Forma de Dosificación

Líquida

LIBERACIÓN CONTROLADA EN EL TIEMPO

ORIFICIO DE SALIDA DEL PRINCIPIO ACTIVO

NUCLEO OSMOTICO CON PRINCIPIO ACTIVO

MEMBRANA SEMIPERMEABLE

Forma de liberación controlada (Parche transdérmico)

Inicio del efecto Intensidad del efecto

Lugar de administración

Paso del fármaco

circ

ulac

ión

sist

émic

a

MECANISMOS DE ABSORCION DE FÁRMACOS POR MEMBRANAS CELULARES

ABSORCIONO DIFUSIÓN PASIVA1

DIFUSIÓN FACILITADA

2

FILTRACIÓNO DIFUSION

NO REQUIERE ENERGÍA

A favor de gradiente de concentración, estado de equilibrio en ambos lados de la membrana

PROTEINAS

3

Contra gradiente concentración

PIN

OC

ITO

SIS

REQUIERE ENERGÍA

CARACTERÍSTICAS DE LA ABSORCIÓN PASIVA

- Ley de difusión de Fick- Liposolubilidad o coeficiente de partición

lípido/agua

- Gradiente de concentración a través de la membrana

- Influencia del pH en procesos de absorción de fármacos:

pKa de bases débiles y ácidos débiles

> liposolubilidad mejor difusión a través de membranas

TRANSPORTE ACTIVO

ATPATP ADPADP

FACTORES DETERMINANTES DE LA ABSORCIÓN DE FÁRMACOS

• CARACTERISTICAS DE UN FÁRMACO Tamaño y forma moleculares Solubilidad en el sitio de absorción Grado de ionización Liposolubilidad relativa de sus formas ionizada y no ionizada

• PROPIEDADES DE LA MEMBRANA

Fluidez

Flexibilidad

Resistencia eléctrica

Impermeabilidad relativa.

• PROTEINAS DE LA MEMBRANA

FACTORES FISICOQUIMICOS• Membranas celulares• Procesos pasivos• Electrolitos débiles y pH• Transporte transmembrana

• Ácidos débiles se ionizan en pH alcalino• Bases débiles se ionizan en pH ácido

pH LOCAL DETERMINA IONIZACION DE LAS MOLÉCULASpH LOCAL DETERMINA IONIZACION DE LAS MOLÉCULAS

MEMBRANA CELULAR

no puedendifundir

puedendifundir

+

Ionizado No ionizado (carga eléctrica) (sin carga)

Moléculas de un mismo fármaco

- neutra

en equilibrio

Dependede

– Sus propiedades químicas: • Acido débiles• Bases débiles

pKa

– Del pH local del medio

SOLUBILIDAD

Fármaco en solución

acuosa Mayor absorción

oleosa Menor absorción

Fármaco en forma sólida

Aun menor absorción

• Propiedades fisicoquímicas del fármaco:

Forma farmacéutica empleada

CONCENTRACION DEL

FARMACO

A MAYOR CONCENTRACION DEL FARMACO MAYOR ABSORCION

• Lugar de absorción:

Flujo sanguíneo

A MAYOR FLUJO O CIRCULACION SANGUINEA MAYOR ABSORCION

SUPERFICIE DE

ABSORCION

A MAYOR SUPERFICIE MAYOR ABSORCIONEjm. Mucosa respiratoria y peritonel gran superficie de absorción

ABSORCIÓN SEGÚN VÍA DE ADMINISTRACIÓN

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

Epitelio

Lumen intestinal

Liquido intersticial

Endotelio de capilar

◦◦

◦◦◦

◦◦◦◦

◦◦

◦◦◦

◦◦◦ ◦

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

◦

◦

◦◦

◦◦ ◦◦

◦◦

◦

SangreMedicamento

Fármacoo PA

VIA ORALVIA IM, SC• Forma farmacéutica

empleada.• Hidrólisis del pH ácido del

estómago • Velocidad vaciado gástrico • Solubilidad en lípidos

(Difusión pasiva)• Presencia de alimentos • Concentración • Tránsito intestinal• Metabolismo de primer paso

Depende de:

Comprimidos o cápsulas con cubierta

gastrorresistente o entérica

Protege: fármacos que se alteran por jugo gástrico, se disgregan en intestino delgado

mucosa gástrica de fármacos irritantes

●●

valor del pH corporalintestino delgado (con contenido)

7.5 - 8.1

intestino delgado (superficie absorbente)

5.3

saliva 6.4

orina (valor medio) 5.8 - 6.2

orina (valor bajo) 5.1 - 5.3

orina (valor alto) 8

sangre arterial 7.4

vagina 4 - 4.5

intracelular 7.0 - 7.6

jugo gástrico (ulcera gástrica)

1.5

jugo gástrico (normal) 2.5 - 3.0

jugo gástrico (carcinoma de estomago)

5.7

liquido cefalorraquídeo 7.5

piel (superficie) 4.5

piel (interdigital, pliegue y afección cutánea)

7.2 - 8

• Se evita el paso intestinal y hepático

• La sustancia debe estar en contacto con la mucosa

• Efecto rápido e intenso

• Alternativa a la vía oral• Evita parcialmente

metabolismo de primer paso

• SUPERFICIE DE ABSORCIÓNPEQUEÑA •TIEMPO DE CONTACTO CORTO

MUCOSA NO PREPARADA

Vía sublingual Vía rectal

Errática en los niveles plasmáticos

Absorción otras vías enterales

• Uso local: rinofaríngea, conjuntiva, uretral, vaginal• Uso sistémico: vía nasal.

MUCOSAS

Absorción vías parenteralesIntravenosa

• Acción inmediata.• Control exacto de la dosis.

> RIESGOS

MÉTODOS DE ADMINISTRACIÓN

• Directa

– Bolus (< 1ml/ min) o lenta (2-5 min).

• Infusión:

– Intermitente o corta (30 a 60 min)

– Continua (24 horas)

Subcutánea

• Autoadministración• Absorción más lenta que VIM.• Absorción, por lo general, completa• Preparados depot

DEPENDEN DELFLUJO SANGUINEO

Intramuscular

• Fármacos no absorbibles por VO• Absorción relativamente rápida (10-30

min): soluciones acuosas • Preparados liberación prolongada

(“depot”)• Algunos fármacos precipitan al pH

múscular• Sitio de administración

• Aerosoles (líquidos/polvos):Efectos locales Técnica empleadaTamaño de las partículas

VÍA RESPIRATORIA

•Gases y anestésicos

volátiles:

Absorción rápida

Absorción sistémica

Absorción Vía cutánea Resistencia a difusión pasivaVelocidad lenta

Barrera lipófila cerrada

Acción local

Formas deliberación controlada

Vía Ventajas Desventajas Ejemplos

ENTERAL      

Oral Fácil, segura, conveniente Absorción limitada o errática de algunas drogas; posibilidad de inactivación hepática

Analgésicos, sedantes e hipnóticos, etcétera

Sublingual Inicio rápido del efecto. No se inactiva en el hígado

El fármaco debe absorberse en la mucosa oral

Nitroglicerina

Rectal Opción de la vía oral. Efectos locales en la mucosa rectal

Absorción pobre o incompleta. Riesgo de irritación rectal

Laxantes, supositorios y otros

     

Inhalación Inicio rápido. Aplicación directa en alteraciones respiratorias. Gran superficie de absorción

Riesgo de irritación tisular. Problemas de dosificación

Anestésicos generales, agentes antiasmáticos

Inyección (SC, IV, IP, intratecal*)

Administración a órganos blanco. Inicio rápido

Riesgo de infección. Dolor. Imposibilidad de recuperar la droga. Sólo fármacos solubles

Insulina, antibióticos, drogas anticancerígenas, narcóticos

Tópica Efectos locales sobre la superficie de la piel

Sólo eficaz en capas superficiales de la piel

Ungüentos, cremas, gotas nasales y oculares, preparaciones vaginales

ABSORCIÓN Y VIAS DE ADMINISTRACIÓN

ORGANOS DIANADEPOSITOSTISULARES

CIRCULACIÓNGENERAL

Fármaco libre

Fármaco - Proteína Metabolitos

EXCRECIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN

ABSORCIÓN

Movimiento del medicamento desde la sangre hacia los órganos en los va actuar y a los que lo van a eliminar.¿tejidos al que accede?

•¿A qué velocidad y en qué concentración?

Comienzo del efecto Intensidad del efecto

DISTRIBUCION DE FARMACO ADMINISTRADO POR DIFERENTES VIAS

ESTADO DEL FARMACO EN LA SANGRE Libre Fijados a los eritrocitos Unidos a proteínas plasmáticas

difusión. retrasa la eliminación. prolonga el efecto. favorece la absorción intestinal.

FIJACIÓN EN TEJIDOS

Antipalúdicos

Tetraciclinas

Griseofulvina Clorofenotano

Tiopental

FUERZAS DE UNIÓN

Fármaco - proteína plasmática = Interacción fármaco -receptores Enlace covalente Enlace iónico Enlace dipolo- dipolo Enlace hidrógeno Combinación con grupos sulfidrilos

Factores fisiológicos • Gasto cardiaco• Flujo sanguíneo corazón, riñones, hígado y encéfalo músculos, vísceras, piel y grasa• pH sanguíneo

FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIÓN

Unión a proteínas plasmáticas

Proteína:

... no pueden ser eliminadas

... Se une a receptor causa efectos... Pueden ser

eliminadasALBUMINA

FRACCION UNIDA A

● ●

● ●

● ● ● ● ● ●

● ● ● ●● ●

... no se une a receptor, no causa efectos

• Por interacciones electrostáticas• Diferencias entre los fármacos • Reversible • Saturable• Fracción libre y fracción unida, en equilibrio• Competitiva

FRACCION LIBRE

Características de unión a fármacos:Flujo sanguíneo regional

Corazón CerebroHígadoRiñones

SANGRE

• PM bajo, facilita filtración en capilar • Liposolubilidad

CAPILAR MEMBRANA CELULAR PLASMA ESPACIO INTRACELULAR

Proteína combinada

Hidrosoluble

Liposoluble

PASO DE FÁRMACOS AL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Barrera hematoencefálica

Área postrema Eminencia media Glándula pineal

Fármacos anticolinesterasicos (amonio cuaternario)

Anticolinérgicos (buscapina y metilbromuro de escopolamina) L- Dopa

ROTURA DE LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA Hipercapnia Convulsiones Infecciones virales y/o bacterianas Hipertensión Arterial Meningosis leucémica Diuréticos osmóticos

• Cohesión membranas capilares• DP: liposolubilidad• Transporte activo

• Barrera Hematoencefalica - BHE

BARRERA HEMATOPLACENTARIA

Epitelio trofoblásticoTejido conjuntivo coriónicoEndotelio capilar

Barbitúricos, morfina, anestésicos localesGlucosaAminoácidos y ionesInmunoglobulinaSustancias cuaternarias e hidrosolubles

FARMACO •Peso molecular• Liposolubles• Metaboliza• Algunos fármacos se acumulan

AH H+ + A-

AH H+ + A-

Compartimento 1

Compartimento 2

SECUESTRO IÓNICO Por diferencias de pH entre dos compartimentos

Fármacos ácidos en medio con pH básico Fármacos básicos en medio con pH ácido

Depósitos de medicamentos• Lugar donde el fármaco puede acumularse y almacenarce • Proteínas, grasa o calcio• Reversible o irreversible

•Reversible: puede darse el fenómeno de redistribución

Volumen de distribución

• Parámetro utilizado para poder expresar las características de distribución de un fármaco.

• Relaciona la cantidad de fármaco en el organismo con la concentración plasmática determinada a un tiempo dado.

VD = Cantidad del fármaco en cuerpo (dosis)/C plasmática

AGUA TOTAL DEL ORGANISMO60% PESO CORPORAL

V= 0.6 L/Kg

VOLUMEN INTRACELULAR40%

V= 0.4 L/Kg

VOLUMEN EXTRACELULAR20%

V= 0.2 L/Kg

VOLUMEN INTERSTICIAL15%

V= 0.15 L/Kg

VOLUMEN PLASMATICO5%

V= 0.05 L/Kg

• Tuvo digestivo

• Plasma

• Riñón • Pulmón

METABOLISMOMETABOLISMOMedicamento

en

de

Modificación del fármaco en el organismo, se convierte en metabolitos más ionizados, más polares, más hidrosolubles, menos difusibles y más fácilmente eliminables que el fármaco

inactivación por jugo gástrico: eritromicina y benicilpenicilina. hidrólisis de la insulina por proteasas

hidrolasas (acetilcolina, succinilcolina, ác. acetilsalicílico)

nitritos

• Hígado

REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN: Sistema microsomal Mitocondrias Enzimas solubles Lisosomas Microflora

SISTEMA MICROSOMAL:

hierro

P450 ( hemo ) NADPH- citocromo P450 ( reductasa )

(flavina) ( flavina – adenina )

( 1 – 2 electrones )

Monóxido de carbono

CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA

BiodisponibilidadFelodipino

Dosis de Felodipino

Hígado

Venaporta

IntestinodelgadoLuz intestinal

Enterocito

Inhibidor

Hepatocito

Sinusoide

EFECTO DE PRIMER PASOEFECTO DE PRIMER PASO

BIOTRANSFORMACIÓN: Bioactivación :

Sulindaco reducción metabolito activo

( grupo sulfóxido )

Bioinactivación:

Acetilcolina hidrolización ác. acético y colina

( Acetilcolinesterasa )

Actividad farmacológica:

Mantener :

Diazepam N – Desmetildiazepam

( 24-48 hrs. ) ( 60-120 hrs. )

Modificar :

Loxapina N-desmetilación amoxapina

Toxicidad :

Paracetamol N-hidroxilado

metabolitos inactivos

Biotransformación Enzimática

Metabolitossalen por vena cava inferior y por bilis

METABOLISMO HEPATICO

ELIM

INA

CIO

N

ProfarmacoSin actividad farmacológica

FármacoCon actividad farmacológica

Metabolitos

Metabolitos

inactivosactivos

NO POLARACTIVO

POLARHIDROSOLUBLE

FA

RM

AC

OF

AR

MA

CO

Metabolitos

Ácido glucurónico Glutamina

metab

olito

s co

nju

gad

os

Conjugación con

Ácido sulfúrico Glicocola

Ácido acético etc.

inactivos, en ocasiones:

Metabolitos activosMetabolitos tóxicosProfármaco

Fármaco

h

idro

solu

bles d

e fácil excreció

n.

CONSECUENCIAS DE BIOTRANSFORMACIÓN ENZIMÁTICA DE FÁRMACOS

• Facilita excreción renal del fármaco

• Inactivación del fármaco

• Incrementa la acción terapéutica (codeína morfina)

• Activación de profármacos

• Propicia toxicidad del fármaco.

Químicos: D-estereoisómeros L-estereoisómero

• Farmacológicos: Vía de administración Dosis Unión a proteínas plasmáticas pH. urinario Inhibidores de la biotransformación Estimulantes de la biotransformación

Patológicos: Estrés Cirrosis, metabolismo ↓

FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS

Ej. kernicterus por insuficiente glucuronidación de bilirrubina Síndrome de niño gris por insuficiente glucuronidación del cloranfenicol

Prematuro, > inmadurez metabólica. Enz. inducibles.

• FACTORES FISIOLOGICOSED

AD

Fetode 8

semanas

Presencia del P-450

Procesos de oxidación en el microsoma hepático

Capacidad biotransformante del feto a lo largo de la vida intrauterina

Enz. influida por agente estimulante o inhibidores

RNCapacidad biotransformante inmadura

Inmadurez renal, riesgo de intoxicación evidente

ANCIANO < capacidad biotransformante, por:

- de dotación enzimática hepática- reducción del flujo hepático.

Reducción de función renal

Ambos vida media biológica del fármaco y riesgo de acumulación tóxica.

• SEXO

El estado hormonal influye sobre la actividad de ciertas enzimas microsómicas, a las cuales estimulan o inhiben.

Gestágenos, estimulan metabolismo de testosterona. en la actividad metabolizante de la fracción microsómica.

Testosterona, vida media de antipirina, por estimulación de su metabolismo.

Anabolizantes niveles de oxifenbutazona, por inhibición de glucuronidación

Anticonceptivos orales inhiben metabolismo de antipirina, fenilbutazona

Genéticos: diferencia entre especies diferencias dentro de una misma especie. inactivadores lentos (homocigóticos recesivos) inactivadores rápidos (homocigóticos dominantes)

POLIMORFISMOS GENETICOS :

Capacidad de cada persona para metabolizar un fármaco por una vía particular.

Diferencias fenotípica

Metabolismo deficiente ( ↑ incidencia de efectos adversos)

Diferencias en la actividad metabólica (Recesivo autosómico)

VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL

Acetilador Acetilador Acetilador

MetabolitosMetabolitosMetabolitos

Fármaco

Anemia hemolítica (sulfamidas, antipalúdicos de síntesis, etc.)

Glucosa – 6 – fosfato deshidrogenasa ciclo de las pentosas

NADPH

Glutatión reducido

integridad estructural del eritrocito

• Nutrición: Desnutrición

Hidratos de carbono (P450 ↓ )

Hormonas:

Tx. H. Tiroideas

Adrenalectomia (corticoides)

Diabetes (↓ hexobarbital)

• Gestación Progesterona

Factores ambientales (contaminantes)

Enzimas con síntesis inducible: Monooxigenasas,

Citocromo P-450,

Glucuroniltransferasas

Glutatión-transferasas.

Inductores alteran expresión de Enz. Individuales: ↑ ↑ selectivo de capacidad de metabolizar fármacos, ↓↓disponibilidad del fármaco ↓ ↓ actividad del fármaco ↑ ↑ facilita destoxificación y eliminación.

METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS: INDUCCIÓN E INHIBICION ENZIMÁTICA

Ej. Fenobarbital usado como inductor Enz. en prematuros

Inducción enzimática, Estimulación específica de síntesis de ciertos sistemas enzimáticos

Glucocorticoides CYP3A4

Anticonvulsivos

Isoniazida

Acetona CYP2E1

Etanol

ENZIMAS DE niveles del fármaco original

BIOTRANSFORMACIÓN prolongación de los efectos intrínsicos

incidencia de intoxicaciones

CYP2D6 INHIBIDA Quinidina

Cimetidina

Ketoconazol Inhiben metabolismo oxidativo

agotamiento de los cofactores necesarios

Inhibidores enzimáticos, inhiben síntesis de ciertos sistemas enzimáticos, incrementa la Cp. de los fármacos

pirogalol y tropolona catecol – O – metiltransferasa

catecolaminas acetilcolinesterasa

acetilcolina

alopurinol xantinooxidasa

ácido úrico Inhibidores enzimáticos múltiples:

SKF 525 A (dietil-amino-difenil-propil-acetona)

Lilly 18947; Sch 5705; Sch 5712, etc.

(hexobarbital, petidina, anfetamina)

Inhiben reacciones:

destoxicación hidroxilación aromática

desaminación

oxidación de cadenas laterales

SKF 525 A (inhibe las esterasas del plasma)

Inhibidores de la monoamino-oxidasa

(enzimáticos múltiples)• diamino-oxidasa • guanidindesaminasa• DOPA-descarboxilasa• succinodeshidrogenasa• etc.

• Inhibidores de la biotransformación:

catecolaminas

IMAO desaminación oxidativa

indolaminas

tono vital producen euforia

Tiramina

INTERACCIONES METABÓLICAS DE LOS FÁRMACOS:

Beneficio terapéutico:

Hipertensión arterial

( Diuréticos más Beta-bloqueadores) Asma

( Corticoide más beta2 inhalados)

Inmunodepresión

( azatioprina más ciclosporina)

Curso temporal de fármaco administrado por VO

FÁRMACO EN SANGRE

EXCRECIÓNBIOTRANSFORMACIÓN

ENZIMATICA

METABOLITO(fácilmente excretable)Aire

expirado

RenalBiliarEnterica

Pulmonar

Orina

Heces

Glándula mamaria

VÍAS DE ELIMINACIÓN

Lechematerna

EXCRECIÓN DE FARMACOSEXCRECIÓN DE FARMACOS

SalivaSudor

Fármacos y sus metabolitos salen desde el torrente circulatorio al exterior del organismo

HIGADOVESICULA B.

RIÑONVORINAVORINA

ORINAHECES

ELIMINACION

reabsorcion

EXCRECION RENAL

SECRECION ACTIVA

Flujo sanguíneoPM del fármacoMecanismo de transporte activo

REABSORCION PASIVA

TransportadoresÁcidosbases

pKa del fármacopH de la orinaFILTRACION

GLOMERULAR

Tubuloproximal

FARMACOS HIDROSOLUBLES

Desde tubulo distal

ORINA

Solo filtra la fracción libreDepende de:

Secreción tubular: Transporte activo, diferenciado para ácidos y bases aniones orgánicos (penicilina, probenecida, salicilatos, ác. úrico) cationes orgánicos

pasivo proximal del túbulo renal

Posibilidad de competición por el mecanismo de transporte.Son independientes de la unión a proteínasPosibilidad de saturación

Reabsorción tubular

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

Sangre

luz tubulardifusión pasivaFármaco

LiposolubleNo ionizado

orina

Fármacohidrosoluble ionizado

++

+ +

++

pH

CelulastubularesAnfetaminas

(acidificar)

Orina tubular alcalina ác. Débiles Orina tubular ácida ác. débiles

Orina tubular alcalina bases débiles Orina tubular ácida bases débiles

Depende de:liposolublidad,ionización pH de la orina

Se puede modificar la excreción renal de fármacos varianado pH de orina; útil en tratamiento de intoxicaciones

EXCRECIÓN DE FÁRMACOS :

Fármacos liposolubles Filtran por riñón

metabolizados Reabsorben

metabolitos más polares fármacos hidrosolubles

se excretan por riñón

y bilis

VOLUMEN DE EXCRECION URINARIA de un fármaco = resultado de la filtración glomerular y secreción tubular, menos la reabsorción tubular

EXCRECIÓN DE FÁRMACOS :

Características de eliminación de un fármaco:

Elegir el fármaco adecuado

duración del efecto

numero de tomas deseadas

valorar los factores que pueden alterarlas

Velocidad con que se elimina tiempo que tarda en alcanzar y desaparecer

su efecto Fluctuación de concentración plasmática Numero de tomas diarias

EXCRECIÓN DE FÁRMACOS : pH urinario

disociación

reabsorción

Intoxicación por ácidos débiles fenobarbital salicilatos alcalinizar sulfamidas, etc. (fracción ionizada)

Excreción biliar: Por secreción activa Sistemas diferentes para ácidos, bases y neutros. En membrana apical o canalicular

Glucoproteínas P cationes organitos y proteínas MRP2 que eliminan aniones orgánicos

En la membrana basal:

Proteínas MRP1 aniones orgánicos a la sangre

Se eliminan principalmente: Sustancias con elevado peso molecular Sustancias con grupos polares (cationes o aniones) que

pueden ser del fármaco (amonio cuaternario) o radicales (glucuronatos o sulfatos)

Compuestos no ionizables con una simetría de grupos lipófilos e hidrófilos ( digitoxina, digoxina y algunas hormonas)

Algunos compuestos organometálicos

Excreción intestinal

Circulación enterohepática:

Fármacos eliminados inalterados

Reabsorberse pasivamente (gradiente de concentración) Los metabolitos pueden contribuir (flora intestinal)

algunas bacterias contienen glucuronidasas

EXCRECIÓN BILIAR

Fármacos por VO.se excreta por heces sin absorción

intestinal. Carbono activo.

•sustancias polares y/o de elevado peso molecular

• transporte activo

• reabsorción intestinal de fármacos previamente excretados por bilis. Prolonga la permanencia de los fármacos en el organismo.

• Difusión pasiva.– Pequeña [F] en leche

Excreción por glándulas mamarias

pH leche ligeramente más ácido que el del plasma: Posibilidad que fármacos

básicos queden secuestrados. Unión a proteínas o lípidos de la

leche

Importancia para el recién nacido durante la lactancia.

• Acumulación de fármacos liposolubles, de tipo básico.

OTRAS VÍAS DE EXCRECIÓN

Vía respiratoria: Vía rápida, poco frecuente, de importancia para anestésicos generales y sustancias volátiles

Secreciones glandulares: Saliva sudor, lágrimas. Excreción de yoduros

Piel y Faneras: Arsénico. Mercurio. Diagnóstico de intoxicaciones.

Eliminación por diálisis: Características de fármacos diálizables y su utilidad

ACLARAMIENTO 

Alcaramiento(Cl)  Capacidad de une órgano para eliminar el fármaco. (ml. de plasma que el

órgano aclara).

Aclaramiento hepático Depende de: flujo sanguíneo hepático (QH), concentración de fármaco libre

en sangre (Fls) y capacidad metabólica del hepatocito (aclaramiento intrínseco = Cli).

Factores que influyen en la excreción renal:

•Edad: ↓↓ excreción renal en las edades extremas de la vida•Interacciones farmacológicas: con agentes que modifiquen el pH o compitan con los sistemas de transporte•Patologías concomitantes: Insuficiencia renal, prolonga la vida media de fármacos que se eliminan por vía renal..

Aclaramiento renal del fármaco = creatinina filtración

si es mayor filtración y secreción tubular

si es menor filtración y con reabsorción tubular

creatinina < 1.5 mg/dlclearance creatinina 120-80 ml/min

FuncionamientoNormal

1.5 < creatinina < 2.5 mg/dl

clearance creatinina 80-40 ml/min

leve insuf. Renal

2.5 < creatinina < 8 mg/dlclearance creatinina 40-20 ml/min

insuf. renal avanzada

creatinina > 8 mg/dlclearance creatinina 20-10 ml/min

insuf. renal grave

Volumen de plasma que pasa por el riñón y es depurado de fármaco por unidad de tiempo

ADMINISTRACION REPETIDAS

Cinética de eliminación orden unoVelocidad del proceso es directamente proporcional a la concentración del fármaco

Cp de fármaco exponencialmente con el Tiempo.

La mayoría de fármacos utilizados en clínica, eliminados con cinética orden cero ...

Alcanzado cuando la dosis administrada reemplaza exactamente la cantidad eliminada de la dosis anterior

Fármacos de cinética de eliminación orden uno, con dosificación fija Estado de equilibrio alcanzado luego de 4-5 veces t1/2

* Si t1/2 de un fármaco es larga se tardar algún tiempo en alcanzar la concentración terapéutica.

ESTADO DE EQUILIBRIO

Dosis

Niv

el p

lasm

átic

o (e

fect

o)

Nivel medioen sangre

Misma dosis a intervalos fijos

1. El efecto farmacológico (terapéutico o tóxico) debe

correlacionarese con las concentraciones séricas.

Si el principio no se cumple, la medición de las

concentraciones séricas no tienen significado.

CRITERIOS DE SELECCIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS QUE DEBEN MONITOREARSE EN

SANGRE

2. Principios activos con ventana terapéutica estrecha.

3. Cuando no existe correlación entre la DOSIS y el efecto

farmacológico.

4. Cuando el principio activo NO posee cinética de Orden 1

(proporcional).

INTERACCIONES METABÓLICAS DE LOS FÁRMACOS

Acción que un fármaco ejerce sobre otro, de modo que este experimenta un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos.

Absorción

Dos o más Unión a proteínas

fármacos Excreción por orina

Biotransformación Tipos de interacciones:

De carácter farmacéutico:

Incompatibilidad de tipo físico – químico (mezcla)

De carácter farmacocinéico:

Modificaciones producidas por el fármaco desencadenante sobre los procesos de absorción, distribución y eliminación.

Tipos de interacciones: De carácter farmacodinámico:

Modificaciones en la respuesta, dando origen a fenómenos de Sinergia, antagonismo y potenciación En los receptores farmacológicos ( hipersencibilización y

desensibilización de receptores, antagonismo y agonismo parcial)

En procesos moleculares subsiguiente a la activación de receptores.

En sistemas fisiológicos distintos

< rapidez del metabolismo

vía afectada (mecanismo principal de eliminación )

↑ concentración plasmática

prolonga o intensifica sus efectos intrínsicos

ENZIMA

F 2F 2F 1F 1

INTERACCIONES