UNIVERSIDAD DE TALCAPROGRAMA MAGÍSTER EN CIENCIAS

Moléculas de Adhesión Moléculas de Adhesión en Aterogénesis en Aterogénesis

TM. Carla Toro O.TM. Carla Toro O.

Junio 2005Junio 2005

AterogénesisAterogénesisSe denomina a todos aquellos Se denomina a todos aquellos procesos a través de los cuales se procesos a través de los cuales se desarrolla la placa arterioscleróticadesarrolla la placa arteriosclerótica.

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis

Moléculas de Adhesión en AterogénesisFUNCIONES

Regulación Tono Vascular

Fisiología y Fisiopatología de la coagulación y fibrinólisis

Fisiología y Fisiopatología de la inmunidad

EndotelioEndotelio: es el revestimiento interior de los vasos sanguíneos: es el revestimiento interior de los vasos sanguíneos

Existen grandes evidencias científicas que involucran Existen grandes evidencias científicas que involucran célulascélulas y y moléculasmoléculas relacionadas con la respuesta inmunológica, y también al relacionadas con la respuesta inmunológica, y también al endotelioendotelio, en el proceso de formación de la placa arteriosclerótica., en el proceso de formación de la placa arteriosclerótica.

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis

Endotelio en la respuesta inflamatoria

Controla el ingreso de células inflamatorias a los sitios o focos de inflamación, modificando sus propiedades adhesivas, es decir se producen cambios sobre su superficie.

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis

FORMACIÓN DE LA PLACA ARTEROSCLERÓTICA.

I. Disfunción endotelial; solo en algunas zonas

II. Expresión de CAMs sobre el endotelio

VCAM-1

ICAM-1

E-Selectina

P-Selectina

IL-8

MIP-1β

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis

Kubes P, Suzuki M, Granger DN. , en 1991, evidenciaron que la síntesis de Oxido Nítrico esta relacionada con la regulación de la adhesión de leucocitos durante la respuesta inflamatoria

ON CAMs Migración Endotelial

Repuesta Inmunológica

Moléculas de Adhesión

Proteínas de superficie celular, comunicación celulardos funciones:unen a ligandos específicos ubicados en otras células traducen señales reguladoras de la trascripción, luego de la unión

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis

Selectinas: glicoproteínas integrales, dominios extracelulares tipo Lectina (especificidad) L-selectinaP-selectinaE-selectina

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis

Integrinas: estructuras diméricas, cadena α y β unidas no covalente. Su acción es dependiente de calcio y magnesio

Integrinas β2 Integrinas α4

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis

Superfamilia de Inmunoglobulinas: presentan dominios del tipo Inmunoglobulina, hay encontramos dos grandes grupos:

Las que se relacionan con la presentación de antígenosLas que participan en fenómenos adhesivos

Caderinas: glicoproteínas, unión célula- célula

MOLÉCULA DE ADHESIÓN

DISTRIBUCIÓN LIGANDO ROL EN LA ADHESIÓN TIPO DE ADHERENCIA EN LA INFLAMACIÓN

SELECTINAS Frenado y Rolling Laxa y transitoria

L-selectinaL-selectina Leucocitos Estructuras tipo Sialil Lewisx

E- selectinaE- selectina Células endoteliales Estructuras tipo Sialil Lewisx

P- selectinaP- selectina Células endotelialesGránulos α Plaquetas

Estructuras tipo Sialil Lewisx

INTEGRINASINTEGRINAS Adhesión FirmeTrasmigración

Firme y constante

Integrinas +Integrinas +22

α α LL2 2

((LFA-1 ó CD11aCD18)

Leucocitos ICAM-1ICAM-2

α α MM22

(Mac-1 ó CD11bCD18)

Leucocitos ICAM-1

α α XX22

((p150,95; CD11cCD18)

Leucocitos Fibrinógeno

α α DD22

(CD11dCD18)

Leucocitos VCAM-1ICAM-1

Integrinas Integrinas 4 4

α α 4411

((VLA-4)

Leucocitos VCAM-1 Integrina α4

α α 4477

(LPAM-1)(LPAM-1)

Leucocitos VCAM-1 MadCAM-1

SUPERFAMILIA DE LAS SUPERFAMILIA DE LAS IgSIgS

Adhesión FirmeTrasmigración

Firme y constante

ICAM-1 (ICAM-1 (CD54) Todo tipo de células Integrinas α L2 ó α M2

ICAM-2 ICAM-2 (CD102) C. endotelialPlaquetas

Integrinas α L2

VCAM-1 (VCAM-1 (CD106) C. endotelial Integrinas α 41 ; α 47; α D2

MadCAM-1 MadCAM-1 Placas de Peyer Integrinas α 47 ; L-Selectina

Principales características de las moléculas de adhesiónPrincipales características de las moléculas de adhesión

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis

II. FORMACIÓN DE LA PLACA ARTEROSCLERÓTICA.

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis

VCAM-1

ICAM-1

E-Selectina

P-Selectina

IL-8

MIP-1β

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis

Numerosos trabajos han descrito que la expresión de ICAM-1,VCAM-1 y P-Selectina en el endotelio, es trascendental en el reclutamiento de leucocitos y el posterior desarrollo de la lesión

Ratas Apoe -/- v/s ratas normales,

Alimentados con Dieta normal

Dieta rica en grasas4 Semanas

Desarrollo de lesiones ARTERIOESCLEROTICAS

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis

FORMACIÓN DE LA PLACA ARTEROSCLERÓTICA.FORMACIÓN DE LA PLACA ARTEROSCLERÓTICA.

M-1

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis

La llegada de leucocitos (monocitos), la presencia de MCP-1 y moléculas estimuladoras de la trascripción de genes implicados en la producción de sustancias proinflamatorias (NF-κB), producen potentes citoquinas en las paredes arteriales, la interleuquina 1 y el factor de necrosis tumoral (TNFα), que amplifican los fenómenos inflamatorios producidos localmente. Por su parte el TNFα la IL-6 y la IL-1, son un potentes inductores de NF-κB, con lo que cierra un círculo de lesión inflamatoria auto mantenida 25. a través de el, hasta el sitio de la lesión

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis

La extensión de la enfermedad arteriosclerosa se ha relacionado con la concentración plasmática de ciertas moléculas de adhesión celular (VCAM-1) que, como antes se ha dicho, intervienen en el proceso de trasmigración monocitaria hacia el espacio subendotelial. Esto podría ser un efecto aislado si no se hubiera demostrado además que la concentración de otras moléculas de adhesión en suero (sICAM-1) tienen una estrecha relación con el hábito tabáquico, y también con el número de factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular que coinciden en el mismo paciente