1

UNIVERSIDAD DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA

ESCUELA DE POSTGRADO

CONDUCTAS DISEJECUTIVAS EN PRIMER EPISODIO DE

ESQUIZOFRENIA: ROL DE LA ATENCIÓN EJECUTIVA Y DE LA

AUTORREGULACIÓN ESTRATEGICA

GRICEL PAULINA ORELLANA VIDAL

TESIS PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTORA EN CIENCIAS BIOMÉDICAS

Directoras de Tesis: Prof. Dra. Andrea Slachevsky

Prof. Dra. Marcela Peña

2009

2

UNIVERSIDAD DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA

ESCUELA DE POSTGRADO

INFORME DE APROBACION TESIS DE

DOCTORADO EN CIENCIAS BIOMEDICAS

Se informa a la Comisión de Grados Académicos de la Facultad de Medicina, que la Tesis de

Doctorado en Ciencias Biomédicas presentada por la candidata:

GRICEL PAULINA ORELLANA VIDAL

ha sido aprobada por la Comisión Informante de Tesis como requisito para optar al Grado de

Doctora en Ciencias Biomédicas en Examen de Defensa de Tesis rendido el día 19 de Diciembre

de 2008.

Prof. Dra. Andrea Slachevsky *

Prof. Dra. Marcela Peña**

Directoras de Tesis

* Programa de Farmacología, Instituto de Ciencias Biomédicas y Departamento de Ciencias

Neurológicas, Facultad de Medicina, U. de Chile.

** Escuela de Psicología, Universidad Católica de Chile

COMISION INFORMANTE DE TESIS

PROF. DR. ENNIO VIVALDI

Presidente Comisión de Examen

PROF. DR. HERNAN SILVA PROF. DRA. MARIA ISABEL BEHRENS

PROF. DR. ARCHIVALDO DONOSO PROF. DR. FRANCISCO ABOITIZ

3

DEDICATORIA Para Antonia, Cristóbal y Robert, quienes me enseñaron a amar.

4

AGRADECIMIENTOS. Agradezco al Prof. Mario Vidal Climent por su constante apoyo personal y académico en la realización de esta investigación.

5

INDICE RESUMEN....................................................................................................................... 6

ABSTRACT...................................................................................................................... 9

INTRODUCCIÓN.......................................................................................................... 12

HIPÓTESIS..................................................................................................................... 47

OBJETIVOS.................................................................................................................... 48

MATERIAL Y METODO.............................................................................................. 49

RESULTADOS................................................................................................................ 63

DISCUSION..................................................................................................................... 90

CONCLUSION...............................................................................................................105

BIBLIOGRAFIA............................................................................................................106

ANEXO I.........................................................................................................................115

ANEXO II.......................................................................................................................123

ANEXO III......................................................................................................................128

ANEXO IV......................................................................................................................130

ANEXO V........................................................................................................................135

CARTA COMITÉ DE ETICA......................................................................................137

6

RESUMEN

La esquizofrenia (EQZ) es una enfermedad mental de alta prevalencia (1%). Es una de las

enfermedades mentales más invalidantes dado que se inicia en etapas precoces del ciclo vital (la

adolescencia) y se asocia a un deterioro cognitivo y social importante. Tiene un carácter crónico y

no existe hasta ahora un tratamiento que logre la remisión absoluta de la enfermedad.

En la EQZ de primer episodio, al parecer habría un compromiso cognitivo heterogéneo, de

tipo global y/o específico. Particularmente se comprometen la atención, la memoria y las funciones

ejecutivas. La literatura reciente ha procurado caracterizar la prevalencia, el grado y la naturaleza de

los trastornos cognitivos o neuropsicológicos en la EQZ, pero aún persisten múltiples interrogantes

sobre estos trastornos y su contribución al desarrollo de problemas de adaptación psicosocial de

estos pacientes. Uno de los elementos cruciales de los problemas observados en la EQZ parecería

ser los trastornos disejecutivos. Tales trastornos reflejan una falla para ejercer control sobre los

pensamientos y las acciones y según algunos autores estarían en la base de los problemas

observados en la EQZ (Cohen).

La atención es una función neurocognitiva básica involucrada en algún grado en todas las

actividades cognitivas y en la ejecución de la mayoría de los test neuropsicológicos La atención

permite al sistema cognitivo focalizarse en comportamientos dirigidos a un fin. Contribuye a dar

coherencia y continuidad a los comportamientos orientados hacia una meta. La distribución de los

recursos atencionales juega un papel fundamental en la elección de cuál de los muchos eventos

externos o internos tendrá acceso preferencial a los limitados recursos de la conciencia y la acción..

Según Posner, la atención esta organizada en tres redes atencionales: 1) el logro y la mantención del

estado de alerta, 2) la orientación a los eventos sensoriales y 3) el control ejecutivo de los

pensamientos y los sentimientos, es decir la atención ejecutiva. Esta es más frecuentemente medida

a través de test que requieren una respuesta a un aspecto del estímulo mientras se ignora un aspecto

más dominante.

Las funciones ejecutivas permiten al sistema cognitivo organizar e integrar los procesos

mentales en el tiempo constituyendo estrategias de resolución de conflictos, monitorización de las

acciones y regulación de la conducta. Dentro de estas funciones ejecutivas, cabe destacar la

autorregulación estratégica del comportamiento el cual es un concepto recientemente acotado por

Stuss y Levine (2002) y se refiere a la capacidad de regular el comportamiento según metas y límites

internamente generados. Esta función es más evidente en situaciones no estructuradas, en las cuales

7

las personas deben inhibir respuestas inadecuadas en favor de otras que generen un resultado a largo

plazo más conveniente. Las funciones ejecutivas están siendo ampliamente estudiadas en la

etiopatogenia de la EQZ de primer episodio, en la cual los factores psicosociales como: la

institucionalización, el estigma, no permiten explicar la inadaptación social en este tipo de pacientes.

Esta tesis busca contribuir a la investigación del rol de los trastornos atencionales y

ejecutivos en la sintomatología de pacientes en un primer episodio de EQZ. El estudio realizó

evaluaciones conductuales y clínicas. En particular se caracterizaron dos capacidades cognitivas que

podrían ser representativas del control cognitivo: la atención ejecutiva y la autorregulación del

comportamiento. Además nos interesó estudiar la contribución de estas capacidades cognitivas en

los trastornos del control del comportamiento, específicamente las conductas disejecutivas tales

como los trastornos en la planificación de la conducta o la desinhibición. Específicamente, esta

investigación intenta contribuir a:

1) indicar cuál de las tres redes de la atención pudieran funcionar anormalmente en la EQZ de

primer episodio.

2) entender si los pacientes medicados ya en su primer episodio presentan un trastorno en la

autorregulación del comportamiento.

3) entender la contribución de estos déficit cognitivos en los trastornos del comportamiento

disejecutivo de los pacientes.

Un mayor conocimiento de los anteriores aspectos podría contribuir a diseñar nuevas

estrategias terapéuticas y determinar áreas cognitivas en las cuales se podría evaluar la eficacia de

los neurolépticos y de la rehabilitación neurocognitiva en la EQZ.

Se evaluaron 22 pacientes con EQZ con una edad entre 17 a 29 años, de ambos sexos y con

una presencia en su historia de un brote psicótico tratado sólo con neurolépticos atípicos.

Se realizaron las siguientes pruebas comportamentales: (1) para evaluar cognición global se

utilizaron el Dementia Rating Scale de Mattis y las Matrices Progresivas de Raven, (2) para medir

las funciones ejecutivas el Wisconsin Card Sorting Test (WCST), la Frontal Assessment Battery

(FAB) y específicamente la autorregulación estratégica del comportamiento fue explorada con el

Test de los Seis Elementos modificado, (3) las tres redes atencionales fueron estudiadas con un test

en computador denominado: Attentional Network Test (ANT) y (4) el estudio de los

comportamientos frontales fue evaluado con los cuestionarios de: Grefex (ISDC) y Cuestionario

disejecutivo o DEX. Adicionalmente, a los pacientes se les aplicó el PANSS, cuestionario que

8

permite graduar la gravedad de la sintomatología en la EQZ y un test que mide síntomas

extrapiramidales, los cuales pueden afectar el desempeño de los pacientes en el ANT.

El grupo control sano fue pareado por sexo, edad, nivel educacional y se les aplicó las

mismas pruebas. Además, en este grupo se descartaron patologías médicas o psiquiátricas.

En esta tesis encontramos déficit específicos que reflejan algunos aspectos del operar

cognitivo en EQZ de primer episodio y ayudan a comprender las disfunciones del comportamiento

en estos pacientes. Específicamente, encontramos un compromiso diferencial de las tres redes

atencionales: alerta, orientación y atención ejecutiva. En esta tesis se demuestra por primera vez que

en EQZ de primer episodio existe una disfunción específica en la atención ejecutiva. En relación a

las funciones ejecutivas se demuestra por primera vez en EQZ de primer episodio, tratados con

neurolépticos atípicos, que los pacientes presentan rendimientos en el Test de Seis Elementos menor

al de los controles, es decir presentan déficit en la autorregulación estratégica. Finalmente, en esta

investigación se demuestra por primera vez y en profundidad que los pacientes EQZ ya en su primer

episodio presentan una variedad de conductas disejecutivas y que los déficit en funciones ejecutivas

se correlacionan con algunas de estas conductas.

9

ABSTRACT

Schizophrenia is a highly prevalent mental illness (1%); it also one of the most disabling. It

begins in the early stages of the life cycle (adolescence) and is associated with significant cognitive

and social impairment. It is chronic and there is no treatment that achieves full remission.

The first episode of schizophrenia in the individual causes a cognitive heterogeneous

type of global and / or specific impairment. It particularly overwhelms attention, memory and

executive functions. Recent literature has sought to characterize the prevalence, nature and degree of

cognitive impairment caused by schizophrenia, but still we have many questions about these

cognitive disorders and their contribution to the development of psychosocial problems. One crucial

element of the problem encountered in schizophrenia is disexecutive disorder. This disorder reflects

a failure to exercise control over thoughts and actions, and according to some authors, would be at

the root of the problem encountered in schizophrenia (Cohen).

Attention is a basic neurocognitive function to some degree involved in all cognitive

activities and in the implementation of most neuropsychological test. Attention allows the system to

focus on cognitive behavior to achieve an end by contributing to give consistency, continuity to

goal-oriented behavior. The distribution of “attentional” resources plays a key role in the choice of

the many internal or external events that will have preferred access to the limited resources of

consciousness and action. According to Posner, attention is organized in three attentional networks:

(1) the achievement and maintenance of the state of alertness, (2) orientation to sensory events, and

(3) executive control of thoughts and feelings, i.e., the executive attention. This is most often

measured through test that require a response to one aspect of stimulus while ignoring a more

dominant one.

Executive functions enable the system to organize and integrate cognitive mental

processes in time to act as conflict resolution strategies that monitor and regulate conduct.

Among these executive functions includes strategic self-regulation of behavior; a concept introduced

recently by Stuss and Levine (2002). It refers to the ability to regulate behavior by the internal

generation of goals and limits. This is most evident in unstructured situations in which people must

inhibit inappropriate responses in order to favor the generation of a more favorable long-term

outcome. Executive functions are being widely studied in the pathogenesis of first episode

schizophrenia, where psychosocial factors such as institutionalization and stigma cannot explain the

social maladjustment that occurs to these kinds of patients.

10

This thesis aims to contribute to existing research related to the role of executive and

attention related disorders in patients with symptoms of a first episode of schizophrenia. The study

conducted behavioral assessments and clinical evaluations. Two cognitive functions were

characterized that would represent cognitive control: executive attention and strategic self-regulation

behavior. We also were interested in studying the contribution of these cognitive functions in the

control of behavior, specifically disexecutive behaviors such as disruptions in the conduct of

planning or disinhibition. Specifically, this research seeks to:

1) indicate which of the three networks of attention can function abnormally in the first episode of

schizophrenia;

2) understand if patients in its first episode with medication present a disorder in self-regulation of

behavior; and

3) understand the contribution of these cognitive impairments in disexecutive disorder of patients.

Increased knowledge of the above aspects could help to design new therapeutic strategies

and identify areas cognitive in which could assess the effectiveness of neuroleptics and

neurocognitive rehabilitation in schizophrenia.

We evaluated 22 patients (both male and female) with schizophrenia between 17 to 29 years

of age, and with a recent history of a psychotic outbreak that had only been treated with atypical

neuroleptics.

We conducted the following test: (1) to assess global cognition we used the Mattis Dementia Rating

Scale and the Raven's Progressive Matrices, (2) to measure executive function we performed the

Wisconsin Card Sorting Test (WCST), the Frontal Assessment Battery (FAB), and specifically

strategic self-regulation behavior was explored using a modified version of the Test of Six Elements,

(3) the three attentional networks were studied using the computer based test, Attentional Network

Test (ANT), and (4) the study of frontal behavior was evaluated with two questionnaires: Grefex

(ISDC) and Questionnaire disexecutive or DEX. Additionally, patients were interviewed with the

PANSS, which allowed get the severity of schizophrenic symptoms and a test to measure

extrapyramidal symptoms, which can affect the performance of the patients in the ANT.

The healthy control group was matched by sex, age, educational level and are given the same

test. Moreover, in this group were discarded medical or psychiatric disorders.

In our research we found specific deficits that reflect some aspects of cognitive operations in

first episode schizophrenia; this helped us to understand the behavioral dysfunction in these patients.

11

Specifically, we found a difference in the three attentional networks: alertness, orientation and

executive attention. This thesis demonstrates, for the first time, a specific dysfunction in the

executive attention in patients with first episode schizophrenia. For the first time, is demonstrated in

first episode schizophrenia treated with atypical neuroleptic drugs, that they exhibit poorer

performance than the control group in the Six Elements Test, i.e., they demonstrate deficits in

strategic self-regulation. Finally, this research demonstrates, for the first time and in depth, that first

episode schizophrenic patients present a range of disexecutive behaviors and deficits in executive

functions that are correlated with some of these behaviors.

12

INTRODUCCIÓN

La EQZ es uno de los problemas de salud pública más importantes que enfrenta la sociedad

humana. Es una enfermedad muy común, afecta al 1% de la población mundial, generalmente se

inicia en la adolescencia y en la edad adulta joven y persiste para toda la vida del paciente, es más

severa en hombres y 40 % más frecuente en hombres que en mujeres. Este inicio precoz de la

enfermedad se asocia a un deterioro psicosocial importante. Los que la desarrollan presentan un

sufrimiento severo, por lo que aproximadamente un 10% de ellos se suicidan. Los tratamientos

disponibles en los últimos años reducen este sufrimiento, pero dos tercios de los que desarrollen

EQZ requieren asistencia continua de los sistemas públicos de salud. La mayoría de la gente que

desarrolla esquizofrenia no puede volver al trabajo o a la escuela y tener interacciones sociales

relativamente mínimas. Los costos para la sociedad son millonarios (1).

Esta enfermedad mental se manifiesta con signos y los síntomas que abarcan el rango entero

de la actividad mental humana, dañando una variedad de funciones que son específicamente

humanas. La EQZ deteriora la capacidad de pensar en forma creativa, de tener relaciones sociales

cercanas con otros seres humanos, de utilizar el lenguaje y expresar ideas con claridad o para

experimentar y expresar una variedad de emociones. La gente con EQZ es atormentada por

experiencias intrusivas tales como percepciones sin objeto real (alucinaciones auditivas) o creencias

de que fuerzas externas los están persiguiendo o dañando (delirios) (1). El diagnóstico se basa en la

presentación simultánea de tres tipos de síntomas que reflejan un disturbio psicótico: 1) síntomas

"positivos", que incluyen delirios, alucinaciones, lenguaje desorganizado y síntomas catatónicos

(por ejemplo: posturas extrañas), 2) síntomas “negativos”, que incluyen aislamiento social con

aplanamiento afectivo, alogia, apatía y retardo psicomotor, 3) síntomas desorganizados, es decir

conductas que son incongruentes con una meta particular o situación, por ejemplo afecto

inapropiado(2). Según la importancia de los síntomas la EQZ se clasifica en paranoide, catatónica,

desorganizada e indiferenciada.

La etiología de la EQZ actualmente no está clara y es motivo de intensa investigación en

diferentes dominios de la neurobiología. Como muchas enfermedades comunes, la EQZ tendría una

etiología multifactorial. Este trabajo intenta discutir las evidencias disponibles en relación a la

etiología de la EQZ, además de presentar un diseño experimental destinado a la evaluación de

funciones cognitivas en la EQZ. Específicamente, se pretende evaluar ciertas funciones relacionadas

con la modulación de la atención y las funciones frontales. Los esfuerzos en identificar la

13

fisiopatología de la EQZ se centran actualmente en varias líneas generales de investigación: (i)

examen del mecanismo de la acción de las drogas que alivian los síntomas, (ii) examen de

anormalidades neuroanatómicas en los cerebros de los pacientes, (iii) examen de los genes que

confieren susceptibilidad a padecer EQZ, (iv) examen de etiologías ambientales y (v) examen de las

alteraciones neuropsicológicas. Los primeros cuatro puntos serán resumidos en el anexo I y a

continuación se describirá in extenso el último punto.

Examen de las anormalidades neuropsicológicas.

La neuropsicología es la rama de las neurociencias que estudia las relaciones entre las

funciones cognitivas y el cerebro. La neuropsicología investiga las correlaciones que pueden existir

entre los modelos cognitivos y los modelos neurales. El principal método de la neuropsicología es el

lesional, que consiste en el estudio del rendimiento de pacientes con daños cerebrales en

evaluaciones comportamentales, que reflejen el funcionamiento de las funciones cognitivas

superiores.

Los paradigmas neurocognitivos están siendo utilizados en forma creciente para estudiar la

EQZ y pueden ocupar una posición intermedia entre los síntomas clínicos y los sustratos

neuroanatómicos subyacentes (30). Tales paradigmas utilizan test experimentales y clínicos para

caracterizar mejor las anormalidades cognitivas en esta enfermedad. Este acercamiento difiere de las

investigaciones psicológicas previas, en que se han validado pruebas neurocognitivas principalmente

en poblaciones con lesiones cerebrales o por estudios con neuroimágenes funcionales en controles.

El rendimiento en estos test permite hacer inferencias sobre la integridad de las regiones cerebrales o

los sistemas neurales subyacentes. El uso de estas técnicas ha permitido identificar déficit cognitivos

centrales en la EQZ y que pueden explicar una proporción significativa de la morbilidad social y

vocacional en esta enfermedad (31).

Algunos de los síntomas clínicos más prominentes exhibidos por los pacientes con EQZ

incluyen: distracción, pérdida de asociaciones y comportamiento desorganizado o socialmente

inadecuado. Un número de investigadores han postulado que estos síntomas pudieron relacionarse

con déficit cognitivos nucleares en un número de dominios, tales como atención, memoria de

trabajo, memoria episódica e inhibición. Sin embargo, los mecanismos subyacentes que contribuyen

a la sintomatología clínica y los deterioros cognitivos en la EQZ todavía no son bien entendidos en

el nivel neuropsicólogico o neurobiológico (32).

14

Las anormalidades cognitivas fueron tempranamente observadas por los investigadores de la

EQZ. Kraepelin, en 1919, comentaba que la "eficacia mental está siempre disminuida en un grado

considerable. Los pacientes están distraídos, inatentos y no pueden mantener el pensamiento en su

mente”. En la década de los 40, preneuroléptica, Rapaport describió que los pacientes rendían peor

que los controles en pruebas que evaluaban juicio, concentración, capacidad de planificar y anticipar

junto con un deterioro en la formación de conceptos y en la memoria. Hunt y Cofer en 1944

observaron que el cociente intelectual (CI) de los EQZ era más bajo que el de controles normales.

Malec en 1978 revisó una serie de estudios en que usaban amplias baterías neuropsicológicas y que

demostraban que los EQZ crónicos no podían ser discriminados confiablemente de poblaciones con

lesiones cerebrales. Posteriormente se relacionó la ejecución deteriorada en el test de Wisconsin con

la hipoactivación de la corteza prefrontal, medida en neuroimágenes funcionales. Estos resultados

condujeron a un número creciente de estudios neuropsicológicos. A pesar de la consistencia e

importancia de los resultados neurocognitivos, su relación con la sintomatología EQZ ha sido un

subtexto en la literatura científica y de ahí el interés de esta tesis en precisar más esta relación (31).

Tres preguntas fundamentales han guiado un número importante de estudios sobre la

cognición en la esquizofrenia:

- ¿Cuál es la frecuencia y la característica de los trastornos cognitivos en los pacientes con

Esquizofrenia de primer episodio?

- ¿Cuál es la relación entre estos déficit cognitivos y los síntomas clínicos y/o

comportamentales?

- ¿Los trastornos cognitivos son diferentes en pacientes con un primer episodio y en EQZ

crónica?

El deterioro cognitivo era pensado solamente para pacientes con EQZ crónica y de la tercera

edad. Sin embargo, en los últimos 25 años diversas investigaciones demuestran que tal deterioro

representa un aspecto fundamental de la enfermedad, a menudo precede a la enfermedad y es

marcado desde el inicio de la enfermedad. Los estudios neuropsicológicos muestran un rendimiento

notablemente semejante en individuos con EQZ que nunca se han tratado con antipsicóticos en

comparación con pacientes que han sido tratados por períodos de tiempo variables. La literatura

reciente ha procurado caracterizar la prevalencia, el grado y la naturaleza de las anormalidades

neuropsicológicas en esta enfermedad. Los estudios, la gran mayoría en crónicos, son consistentes

en que los pacientes con EQZ presentan en un 90% un deterioro cognitivo, que afecta al menos un

15

dominio cognitivo con importancia clínica y que en un 70% tienen al menos déficit en dos dominios

(33). Particularmente prominentes son los déficit en memoria (frecuentemente la de tipo verbal),

memoria de trabajo, atención y funciones ejecutivas y están fuertemente asociadas con problemas

sociales y vocacionales. También se deterioran las habilidades motoras, el lenguaje y la habilidad

cognitiva global (por ejemplo: cuociente intelectual), pero algunos estudios demuestran que un

grupo de pacientes presentan una habilidad cognitiva global intacta, pero su CI está por debajo de su

CI premórbido, sumado a algunos déficit en funciones ejecutivas y atención (31, 34, 35,36,37).

Algunos investigadores proponen como elemento esencial de la EQZ que los pacientes presentan un

procesamiento cognitivo enlentecido (36). Estudios iniciales se están realizando con el fin de

explorar las alteraciones en cognición social en esta enfermedad (38).

El deterioro cognitivo precede al inicio de la enfermedad, y es considerado como un

elemento diagnóstico, observándose incluso en pacientes jóvenes nunca tratados, lo que descarta la

posibilidad de que las deficiencias sean secundarias al uso de psicofármacos. Los déficit

neuropsicológicos antes mencionados se pueden disociar de los síntomas psiquiátricos y del

cuociente intelectual y se asocian con un rendimiento psicosocial deficiente en estos pacientes

(31,33,34, 36). Existen diversas evidencias que el déficit cognitivo es relativamente estable en el

tiempo, lo cual es consistente con la noción que la EQZ sería una encefalopatía estática. Por

ejemplo, varias investigaciones longitudinales muestran que el deterioro cognitivo no es progresivo

durante la fase crónica de la enfermedad. Esta visión de la historia natural de la EQZ es consistente

con una perspectiva de un trastorno del neurodesarrollo, en que una lesión prenatal permanece

silenciosa por años antes de manifestarse en síntomas clínicos y déficit cognitivos. Los estudios

seriados con neuroimágenes han indicado que no hay progresión en la dilatación ventricular ni

cambios glióticos indicativos de atrofia en la EQZ (31).

Gold y cols., basándose en una revisión extensa de estudios originales, concluyeron que la

severidad de los síntomas tenía poco impacto en el grado de deterioro cognitivo observado en

pruebas o índices neuropsicológicos. Esto es sorprendente, pues se podría pensar que tales síntomas

interferirían con el procesamiento de la información. Por otro lado, la relación entre cognición y

síntomas negativos es más consistente. Sin embargo, a veces los síntomas negativos mejoran con el

tratamiento, mientras que no así la cognición, la cual tiene un efecto crónico y nocivo en el ajuste

psicosocial de los EQZ (31).

16

La ejecución de los EQZ en pruebas de procesamiento visual, por ejemplo test de

localización o reconocimiento de objetos, se han encontrado a menudo intactas. Estos resultados

implican que algunas zonas corticales posteriores pueden estar relativamente no comprometidas en

la EQZ (31).

Los movimientos voluntarios e involuntarios anormales son frecuentes en la EQZ. De hecho,

diversos estudios sugieren una función motora anormal independiente del efecto neuroléptico. Los

pacientes tienden a ser más lentos en iniciar los movimientos, además cuando los pacientes realizan

un acto motor simple, tal como presionar un botón, este se ha caracterizado como anormalmente

discontinuo e irregular. Hay evidencias electrofisiológicas que el procesamiento preparatorio

voluntario, que ha sido visto típicamente en normales antes de la iniciación de un acto, está

retrasado en su inicio en los EQZ. Las formas más complejas de ejecución motora que impliquen el

ajuste continuo al refuerzo también se deterioran en estos pacientes. Así se ha observado que los

EQZ tienen dificultades notables en supervisar sus propias acciones y fallan a menudo en corregir

sus errores. Lo descrito explicaría las conductas motoras perseverativas observadas en los EQZ al

realizar tareas grafomotoras. Así, muchos de los temas que están bien desarrollados en la literatura

de funciones cognitivas más complejas en EQZ se pueden detectar en el dominio motor. De hecho,

esto puede sugerir que muchas de las anormalidades en la EQZ estén situadas primariamente en la

etapa de preparación, de ejecución y de supervisión de la respuesta motora (31, 39, 40). El problema

es que la mayoría de estos estudios se han realizado en EQZ crónica, poco se conoce de la función

motora en primer episodio.

La anormalidad motora más documentada en la EQZ implica al sistema oculomotor. Hace

más de 80 años Difendorf y Dogde divulgaron que el seguimiento ocular estaba deteriorado en la

EQZ. Posteriormente esta observación se ha replicado numerosas veces. Los EQZ muestran varias

anormalidades cuando están concentrados en la acción de mirar un objeto, por ejemplo no pueden

aparear bien su mirada con la velocidad del blanco. También muestran intrusión de movimientos

sacádicos cuando deberían realizar un seguimiento visual homogéneamente liso. El seguimiento

anormal se ha observado en EQZ crónica y de primer episodio y no está relacionado con el

tratamiento neuroléptico y pueden ser un marcador de la vulnerabilidad a esta enfermedad. Además

esta anormalidad ha sido asociada con pruebas neuropsicológicas frontales, sugiriendo que el déficit

de los movimientos oculares puede ser otra manifestación de patología frontal en la EQZ (31).

17

En la memoria implícita a los sujetos no se les pide recordar en forma consciente, sino

demostrar un aprendizaje ítem específico cuando realizan ciertas tareas en las cuales los estímulos,

en una cierta manera encubierta, se han mostrado previamente. Se ha encontrado que los EQZ

exhiben una memoria implícita normal en tareas que implicaban la identificación de material

perceptualmente degradado y en tareas semánticas, mientras que la memoria explícita estaba

deteriorada. La habilidad motora o el aprendizaje procesal también se han detectado normales (31).

Heinrichs y Zakzanis informaron que la EQZ, en su mayoría crónica, está caracterizada por

un deterioro cognitivo amplio con grados variables de déficit en todos los dominios medidos con test

neuropsicológicos de inteligencia, de memoria, de atención, motores, de lenguaje y de funciones

ejecutivas. Existiría un continuo de la función neurocognitiva en la EQZ, la intensidad de los déficit

varía desde leves hasta más severos, estos últimos claramente distinguibles de los controles (41).

Estudios recientes neuropsicológicos y electrofisiológicos que investigan la patofisiología del

primer-episodio de la EQZ muestran déficit en funciones cognitivas, tales como atención, función

ejecutiva y memoria, pero en general su funcionamiento cognitivo es mejor que en los EQZ

crónicos. Estos déficit se están considerando como características básicas de la EQZ, pues al estar

presentes en el primer episodio se descarta que sean secundarios a la cronicidad, al envejecimiento,

a la deprivación psicosocial, a la institucionalización o los tratamientos intensivos (terapia

electroconvulsiva) y a largo plazo (30,35). Lo anterior es el principal problema de la mayoría de los

estudios neuropsicológicos en EQZ, de ahí nuestro interés en investigar en pacientes con un primer

episodio.

En pacientes con un primer-episodio seis estudios encontraron:

- más signos neurológicos blandos en los EQZ que en los controles.

- deterioros leves a moderados en los test de inteligencia verbal, de lenguaje, de organización

espacial, atención, funciones ejecutivas, de memoria verbal, de memoria no-verbal, de memoria

visual, de memoria a corto plazo.

- los déficit de memoria en la EQZ se relacionaron con el uso reducido de estrategias de

organización para facilitar la codificación y la recuperación verbal y no con el olvido rápido o la

susceptibilidad a la interferencia.

En uno de los estudios, se encontró que los déficit persistieron sin variación durante el período

de diez años del seguimiento (42). Cohen demostró en pacientes no medicados, que los EQZ

18

presentan ya en su primer episodio disfunción prefrontal relacionadas con el procesamiento

contextual y ésta disfunción correlacionaba con los síntomas desorganizados (43).

Al inicio de la enfermedad está presente un funcionamiento cognitivo heterogéneo, con

subgrupos discretos de pacientes con patrones distintos de deterioro cognitivo (30). Por ejemplo,

pacientes con CI preservado y otros no, pero ambos grupos presentan déficit cognitivos al

compararse con normales, siendo más severos en los casos con CI alterado. El deterioro del CI

premórbido, que puede iniciarse en la niñez, adolescencia o adultez temprana, es un factor de riesgo

para un inicio más precoz de la enfermedad (44). Este deterioro incluso está presente en los

pacientes de primer episodio que presentan puntajes actuales normales en test de cognición global,

lo cual ha llevado a algunos investigadores a plantear que no existen EQZ neuropsicológicamente

normales (37).

En comparación con otras patologías psiquiátricas, los pacientes con EQZ crónica presentan

rendimientos inferiores a los de pacientes afectivos unipolares y bipolares en pruebas de atención, de

velocidad psicomotora, de memoria verbal y visual, de solución de problemas y de abstracción.

También, hay diferencias neuropsicológicas al comparar EQZ con pacientes con epilepsia del lóbulo

temporal y con enfermedad de Huntington (31). Algunos estudios demuestran que EQZ medicados

presentan hipofrontalidad comparados con pacientes depresivos y bipolares. Un estudio encontró

hipoactividad en la CPF inferior en pacientes depresivos, bipolares y EQZ comparados con

controles normales (44).

Los neurolépticos parecen ofrecer ciertas ventajas cognitivas limitadas, por ejemplo al

reducir el desorden formal del pensamiento mejora la ejecución de los pacientes en test verbales.

Además existen evidencias que mejoran el funcionamiento de los EQZ en el test de atención

denominado Test de Ejecución Continua. Pero, los resultados iniciales sugieren que los

neurolépticos atípicos no ofrecen ventajas cognitivas concomitante a su más eficaz resultado en los

síntomas psicóticos y de esta manera se asemejan a la carencia de ventajas cognitivas asociadas a los

tratamientos más convencionales. Esta disociación entre síntomas y cognición se ha visto en

estudios que usan clozapina para el tratamiento de la EQZ. Así, parece que el déficit

neuropsicológico puede ser una manifestación fundamental de esta enfermedad independiente del

tratamiento farmacológico. Los estudios de pacientes tratados, previamente tratados y nunca tratados

mostraron resultados semejantes, sugiriendo que los antipsicóticos tienen un efecto relativamente

pequeño en la mayoría de las funciones neuropsicológicas (37, 33). Esta conclusión es también

19

consistente con Mortimer quien notó que los efectos de los neurolépticos convencionales en la

cognición son menores según numerosos estudios (31, 41, 45). Esta discrepancia entre efectos

clínicos y cognitivos sugiere que los antipsicóticos actúan sobre sistemas neurales diferentes de

aquellos que subyacen a los deterioros cognitivos (33). Por lo anterior y por razones éticas se

decidió en esta tesis investigar en pacientes medicados sólo con un antipsicótico atípico.

En relación a la sintomatología, se ha examinado la distinción de EQZ de tipo paranoide

versus la de tipo no paranoide y se encontró que el primer tipo se deterioraba menos severamente.

También los pacientes con síntomas negativos a menudo exhibían un mayor deterioro cognitivo. En

la clasificación entre los síndromes positivos y negativos, se está estudiando un tercero que implica

al comportamiento y pensamiento desorganizado. Liddle encontró evidencias para diferenciar el

perfil y la frecuencia del deterioro cognitivo entre los tres síndromes. Otros estudios han demostrado

algunas asociaciones entre disfunciones prefrontales y síntomas negativos y desorganizados (43,

33). Sin embargo, usando el paradigma de gemelos monocigóticos discordantes para EQZ, es

posible llegar a otras conclusiones. Goldberg encontró que los gemelos afectados realizaron peor

que sus gemelos no-afectados muchas de las pruebas de una batería neuropsicológica extensa. Esta

diferencia ocurrió independientemente del diagnóstico sindromático de los pacientes (31).

La investigación del perfil neurocognitivo característico en la EQZ tiene implicaciones para

(a) dimensionar la validez de los resultados neuropsicológicos acumulados y precisar cuales son los

procesos neurocognitivos fundamentales (b) inferir la disfunción neuroanatómica y neurofisiológica,

(c) identificar los test que permitan una buena identificación y caracterización de los trastornos

neurocognitivos en esta enfermedad y puedan ser utilizados en estudios genéticos o clínicos y (d)

proporcionar los objetivos para los esfuerzos en rehabilitación cognitiva. Las evidencias sugieren

que una especificidad neuropsicológica relativa puede estar presente en la EQZ (31). Nuestra

hipótesis principal de trabajo es que esta especificidad puede estar en el déficit en el control

cognitivo, implicando a la atención ejecutiva y a la autorregulación estratégica.

Especialmente consistentes son los estudios que muestran un compromiso de la atención y

funciones frontales en los pacientes con EQZ. A continuación se profundizará en estos aspectos pues

son el foco de esta tesis, además pueden ser exploradas conductualmente e intervenidas en

rehabilitación psicosocial.

20

1.- Atención

La atención contribuye a dar coherencia y continuidad a los comportamientos orientados

hacia un fin, estando en la base de todos los procesos cognitivos. La atención es relativamente fácil

de definir subjetivamente como la focalización de la mente, en forma clara y vívida, de uno de los

objetos o pensamientos que se presentan simultáneamente en ella. Sin embargo, esta definición

subjetiva no proporciona las herramientas que pudieran conducir a una comprensión del desarrollo o

de las patologías de la atención. Actualmente es posible una visión de la atención como un sistema

orgánico que involucra estructuras cerebrales cuya actividad se puede mesurar. El sistema atencional

estaría, según Posner, organizado jerárquicamente, donde el producto de su accionar nos permite

controlar el ingreso a sitios específicos y su transición a niveles más altos de integración. Este

enfoque orgánico de la atención podría contestar muchas interrogantes de la psicología cognitiva, de

la psiquiatría y de la neurología. Los estudios en neuroimágenes funcionales han mostrado

sistemáticamente que una amplia variedad de tareas cognitivas activan un sistema distribuido de

áreas corticales, cada una de las cuales puede identificarse con operaciones mentales específicas.

Quizás estas áreas de activación han sido más consistentes para el estudio de la atención que para

cualquier otro sistema cognitivo (46)

La atención, según Posner, implicaría redes neuronales especializadas para realizar funciones

tales como: 1) el logro y la mantención del estado de alerta, 2) la orientación a los eventos

sensoriales y 3) el control ejecutivo de los pensamientos y los sentimientos, es decir la atención

ejecutiva. Un resumen de la anatomía y los moduladores químicos involucrados en las tres redes es

mostrada en la tabla Nº 1 y la figura Nº 1 (46, 47). Estas redes atencionales están siendo

investigadas separadamente a través de estudios genéticos y/o de neurotransmisores, de

neurodesarrollo, clínicos, de neuroimágenes y de modelamiento computacional con un test en

computador diseñado por Posner y cols. denominado Attentional Network Test (ANT), que utiliza

el paradigma del tiempo de reacción, el cual es la habilidad de mantener la velocidad del

procesamiento perceptual y cognitivo frente a una tarea específica. En general, los estudios en EQZ

crónicos muestran que los pacientes son más lentos que los normales (35).

21

Tabla Nº 1.- Estructuras del cerebro encontradas activas en estudios de diferentes tipos atención, los

neurotransmisores dominantes y los ejecutores en donde esa función tiene su influencia.(46).

FUNCION ESTRUCTURAS

FUENTES

NEUROTRANSMISOR EJECUTORES

Alerta Locus Coeruleus Noradrenalina Sistema

de Orientación

C. Frontal y

Parietal derecha

Orientación C. Parietal Superior Acetilcolina V1, A1, S1

Unión

Témporo-parietal

Area fronto-ocular

Colículo Superior

Atención ejecutiva Cingulado Anterior Dopamina Todas las áreas

CPF lateral Cerebrales

Ganglios Basales

Figura Nº 1.- Estructuras del cerebro encontradas activas en estudios de neuroimágenes de

diferentes tipos atención. (47)

22

A continuación examinaremos la anatomía funcional, según Posner y cols., de la red neuronal

implicada en el alerta y en la orientación a los eventos sensoriales. Luego, examinaremos la atención

ejecutiva en el sentido de ejercer un control voluntario sobre pensamientos, sentimientos y acciones,

en la cual estaría involucrada una red neuronal frontal de control cognitivo y emocional.

a.- Alerta y orientación a los eventos sensoriales.

La alerta es la habilidad para lograr y mantener tónicamente un estado despierto y la

respuesta fásica a señales de advertencia. La alerta permite la continuidad de los desempeños en

tareas prolongadas en el tiempo. Al parecer corresponde al funcionamiento de circuitos retículo-

tálamo-corticales responsables de la activación cortical. La orientación es definida como la selección

de información desde numerosas entradas sensoriales. A diferencia de la alerta, la orientación puede

ser más sensible al control voluntario y tiene importancia desde el punto de vista ecológico en la

medida que permite detectar y orientarse hacia estímulos de cierta intensidad y con algún tipo de

relevancia (46).

La mayoría de los estudios en atención han implicado la orientación a los eventos

sensoriales, particularmente visuales. En este campo una distinción básica está entre aquellas áreas

del cerebro que son influenciadas por los actos de orientación (ejecutores) y las estructuras que son

parte por sí mismas de la red de orientación (fuentes) (tabla 3). Se cree que las fuentes de la atención

son similares en diversas modalidades.

Normalmente todos los eventos sensoriales actúan para contribuir al estado de alerta y de

orientación. En la investigación de la atención es útil distinguir las áreas del cerebro que están

implicadas en la orientación y los ejecutores sobre los cuales las áreas anteriores actúan. Para lo

anterior, es necesario en los test separar la presentación de una clave, que indica donde un blanco

ocurrirá, de la presentación del objetivo o blanco que requiere una respuesta. Esta metodología se ha

utilizado para estudios conductuales en normales, en pacientes, en monos y en estudios

electrofisiológicos. Una versión reciente de tal tipo de acercamiento es el ANT, que se describirá

más adelante y que se exploró por primera vez en pacientes EQZ en su primer episodio. En síntesis,

dos tipos de claves son de interés: una de ellas proporciona la información de cuando ocurrirá el

blanco (alerta) y las otras donde ocurrirá (orientación) (46).

23

aa.- Anatomía funcional

El sistema de alerta ha sido asociado a el tálamo y a regiones frontales y parietales del

hemisferio derecho, pues tareas continuas de rendimiento y de vigilancia activan estas áreas. La

implicación de estas áreas podría deberse a la distribución cortical del sistema noradrenérgico (48).

El sistema de orientación ha sido asociado a las siguientes regiones: unión témporo-parietal

y/o el gyrus temporal superior, corteza parietal superior y el área fronto-ocular, pues tareas de

orientación en pacientes con lesiones cerebrales y en normales activan estas áreas. La implicación de

estas áreas podría correlacionarse con el sistema de la acetilcolina (48).

El lóbulo parietal superior parece ser crítico para los cambios voluntarios de la atención que

siguen a una señal. En un estudio reciente de Corbetta, con RNMf y potenciales evocados, esta

región se activó luego que una señal informaba al individuo para cambiar la atención hacia el blanco

y sin mover los ojos. El autor dice que esta región es parte de una red más grande que incluya las

cortezas oculares frontales y el colículo superior, la cual parece orquestar el cambio de la atención y

de los ojos hacia el blanco. En síntesis, Corbetta postula que existen evidencias para dos redes

cerebrales parcialmente segregadas que realizan diversas funciones atencionales. Un sistema

llamado red dorsal, que incluye partes de la corteza intraparietal y de la frontal superior, estaría

implicado en la preparación y en la aplicación de la selección meta-dirigida (top-down) de estímulos

y de respuestas. Este sistema también es modulado por la detección del estímulo. El otro sistema,

que incluye la corteza témporo-parietal y la frontal inferior y que está lateralizado en gran parte al

hemisferio derecho, no estaría implicado en la selección top-down. Más bien, este sistema se

especializa en la detección de estímulos relevantes conductualmente, particularmente cuando son

sobresalientes o inesperados. Esta red fronto-parietal ventral provoca una disrupción del sistema

dorsal, dirigiendo la atención a los acontecimientos sobresalientes. Ambos sistemas atencionales

obran recíprocamente durante la visión normal y ambos se alteran en la negligencia espacial

unilateral (49,50).

ab.- Neurotransmisores.

Es muy importante relacionar los estudios en neurosistemas, que sugieren las áreas del

cerebro implicadas en la atención, con los estudios celulares y sinápticos que proporcionan más

detalles en cuanto a los eventos locales. Una estrategia son las investigaciones farmacológicas en

monos en cada una de las redes de la atención. Este tipo de estudios ha relacionado cada uno de las

redes atencionales que hemos discutido con neurotransmisores específicos. El alerta se piensa que

24

involucra la distribución cortical de la norepinefrina (NE) por el locus coeruleus. Drogas como la

clonidina, que bloquean la NE, reducen o eliminan el efecto normal de las señales de aviso en el

tiempo de reacción sin tener influencia en la orientación a la localización del blanco (46).

Los sistemas colinérgicos en la base del cerebro desempeñan un papel crítico en la

orientación. Las lesiones en esta área en monos interfieren con la orientación. El sitio de este efecto

estaría en el lóbulo parietal superior. De hecho, las inyecciones de escopolamina en el área

interparietal lateral de monos, un área del cerebro que contiene las células que son influenciadas por

señales sobre la localización espacial, parece tener un efecto importante en la capacidad para

cambiar la atención hacia un blanco. Lesiones de la unión témporo-parietal y del lóbulo temporal

superior se relacionan consistentemente con dificultades en la orientación. Las drogas colinérgicas

no afectan la capacidad de una señal de aviso para mejorar la ejecución de la tarea y así aparece una

disociación doble que relaciona a la NE con la red del alerta y a la acetilcolina (Ach) con la red de la

orientación (46, 47).

b.- Atención ejecutiva.

El control ejecutivo es necesario en situaciones que implican planificación, toma de

decisiones, detección de errores, respuestas a eventos nuevos e inhibición de acciones habituales.

Debido a que estos conceptos son algo vagos, una versión más explícita de la idea de la atención

ejecutiva se ha desarrollado recientemente que vincula al rol de la atención en supervisar y resolver

conflictos entre procesos que ocurren en diversas áreas del cerebro. El control ejecutivo de la

atención está involucrado en la auto-regulación de emociones y cogniciones. Esta red atencional es

más frecuentemente medida a través de exigir al control o al paciente una respuesta a un aspecto del

estímulo mientras ignora el aspecto más dominante. Esta visión puede no explicar todos los datos

existentes, pero proporciona un modelo útil para resumir mucho de lo ya conocido (46).

La gente normal tiene una sensación subjetiva fuerte del control intencional o voluntario de

su comportamiento. Esta intuición sugiere un sistema ejecutivo que sirve para organizar y unifica

nuestros pensamientos y comportamientos. La atención focal actúa como red ejecutiva, determinada

por acontecimientos ambientales, por metas y preocupaciones actuales. La atención ejecutiva

conduce a la selección de las entradas relevantes al logro de metas y conduce a una coherencia en el

comportamiento, es decir una autorregulación. El sistema debe seguir siendo lo suficientemente

flexible para permitir que las metas sean repriorizadas en base a los acontecimientos ambientales

25

siempre cambiantes. Este sistema ejecutivo es afectado por daños importantes en los lóbulos

frontales (47,48).

ba.- Anatomía funcional.

Un número extenso de estudios en neuroimágenes funcionales han examinado las tareas que

implican la atención ejecutiva. Estos demuestran que se activan una amplia gama de áreas frontales

y de cortezas posteriores. Las manipulaciones del contenido del material han demostrado que las

mismas áreas frontales se activan sin importar si los estímulos son de tipo espacial, verbal o visual

(46).

Una red frontal que incluye el cingulado anterior y la corteza prefrontal lateral se activa en

diversas tareas que implican atención en presencia de un conflicto y cuando se requiere producir una

respuesta no habitual. Recientemente, un estudio examinó tres tareas de conflicto, siendo una de

ellas el Stroop, para determinar las áreas de activación y se encontró que las tres tareas activaron

áreas del cingulado anterior y algunas áreas de la corteza prefrontal. Otro estudio con RNMf y

potenciales evocados usando el Stroop encontró que las áreas prefrontales laterales están implicadas

en la representación de la información específica en un cierto tiempo o memoria de trabajo, mientras

que las áreas mediales se relacionan más con la detección del conflicto (46).

La corteza cingulada anterior tiene una organización interna con bandas de células con

estrechas conexiones con la corteza frontal dorsolateral, el lóbulo parietal posterior y el área

suplementaria motora. Esta organización sugiere un rol integrador, pues los estudios han implicado

a la corteza frontal lateral izquierda en el proceso semántico; el lóbulo parietal posterior en la

atención espacial y el área suplementaria motora en la planificación del movimiento. El cingulado

anterior proporcionaría una conexión importante entre aspectos extensamente diversos de la

atención, por ejemplo en la atención a contenidos semánticos, en la modulación de las entradas

sensoriales, en la localización visual y en la selección de la acción más adecuada (47,50).

bb.- Trazado del circuito.

Los estudios con RNM funcional y potenciales evocados proporcionan un inicio en la

comprensión del papel funcional de diversas áreas del cerebro en el control ejecutivo. El área frontal

medial parece ser la más relacionada a la red ejecutiva de la atención y está activa cuando hay

conflicto entre estímulos y respuestas. Seria un monitor del conflicto, aunque es posible que

también desempeñe otros papeles. El área prefrontal lateral parece ser importante en mantener en la

mente la información relevante a la tarea. Incluso cuando se presenta un solo estímulo, puede ser

26

necesario mantenerlo temporalmente en una cierta área mientras que otras cortezas recuperan la

información relevante a la respuesta. Estas dos áreas son necesarias para solucionar casi cualquier

problema que dependa de la recuperación de la información almacenada (46).

bc.- Estudios de lesiones

Los pacientes con infartos del área frontal medial, que incluyen el cingulado anterior,

presentan un déficit en la conducta voluntaria. Los pacientes con mutismo akinético pueden

orientarse a los estímulos externos y seguir a la gente con sus ojos, pero no inician una actividad

voluntaria. Estudios recientes de pacientes con lesiones pequeñas del cingulado anterior muestran

déficit en tareas relacionadas a conflictos, pero estos pacientes se recuperan con frecuencia de su

déficit lo que sugiere que otras áreas pueden también estar implicadas. En algunos casos las lesiones

del área frontal medial en niños y adultos pueden producir pérdida permanente de la planificación

del futuro y apropiado comportamiento social. El daño en la niñez de esta área puede producir un

déficit permanente en tareas de toma de decisiones que requieren respuestas basadas en la

planificación del futuro (46).

bd.- Mecanismos celulares.

El cingulado anterior y la corteza frontal lateral son áreas blanco del sistema dopaminérgico

ventro-tegmental. Todos los receptores de la dopamina se expresan en la capa cinco del cingulado.

La asociación del cingulado anterior con el control de alto nivel de la atención puede parecer

curioso, porque ésta área es filogenéticamente vieja. Pero, aunque el cingulado anterior sea una

estructura antigua, hay evidencia de que se ha desarrollado significativamente en primates. Los seres

humanos y los grandes monos parecen tener un tipo único de neuronas en la capa V del cingulado

anterior y de la ínsula no presente en otros primates. Estas células también experimentan un

desarrollo ontogénico tardío, en línea con los resultados que muestran que los sistemas de control

ejecutivo se desarrollan durante la niñez tardía. Aunque se desconoce la función exacta de estas

neuronas, la existencia de una importante correlación entre el volumen de esas neuronas y la

encefalización sugieren una función cortical de alta jerarquía. Finalmente, estudios en

neuroimágenes han mostrado la importancia del cingulado anterior en el procesamiento emocional y

cognitivo (46)

Además, varios estudios genéticos en humanos demuestran una asociación de uno de los

genes del receptor de la dopamina D4 (DRD4), situados en el cromosoma 11p15.5 y un desorden

común en la infancia: déficit atencional con hiperactividad (46).

27

c.- Diferencias individuales.

Los individuos normales difieren en su capacidad de atender a los acontecimientos

sensoriales y más claramente en su capacidad de concentrarse por períodos prolongados en sus

pensamientos. Para estudiar estas diferencias individuales, están en ejecución estudios usando el

ANT. La capacidad para medir diferencias en la atención entre adultos plantea la cuestión del grado

en el cual la atención es hereditaria. Para ocuparse de esta hipótesis, Posner usó el ANT para

estudiar 26 pares de gemelos monocigóticos y 26 pares de dicigóticos. Encontraron correlaciones

fuertes entre los gemelos monocigóticos para la atención ejecutiva y algo en las redes de

orientación. A pesar de que la muestra es pequeña, los datos apoyan un papel de los genes en estas

dos redes atencionales (46).

Posner y cols. están investigando la genética molecular de las tres redes atencionales. Las

evidencias preliminares muestran una asociación del gene de DRD4 y/o de MAOA con la red

ejecutiva. También, una cierta relación de MAOA y de COMT con la red de la alerta (46).

En relación a aspectos cognitivos, la empatía también se relaciona con el control, de hecho

los niños con elevado control muestran mayor empatía. El tener empatía hacia otros requiere que

interpretamos sus señales de socorro o de placer. En los estudios de neuroimágenes en normales

muestran que los rostros tristes activan la amígdala. A medida que la tristeza aumenta, esta

activación es acompañada por la actividad en el cingulado anterior como parte de la red de la

atención. (46). Así, parece probable que la actividad del cingulado representa la base para nuestra

atención a la afectividad de otras personas, pudiendo explicar el déficit importante en la empatía

presente en la EQZ. Posner y cols. han realizado diversas investigaciones de las redes atencionales

en niños usando al ANT. Estos estudios proporcionan la evidencia para el desarrollo de una red

ejecutiva durante la niñez temprana. Por otra parte, el desarrollo de la atención ejecutiva contribuye

al proceso de socialización aumentando la probabilidad de aprender los comportamientos

importantes relacionados con la autorregulación y la comprensión de la cognición y la emoción de

otras personas. Así, el conocimiento del desarrollo normal de este sistema iluminará la fisiopatología

de los trastornos de la atención y de la autorregulación, en particular en la EQZ (46).

d.- Relación con la Neuropsicología.

La atención es una función neurocognitiva básica involucrada en algún grado en todas las

ejecuciones de los test neuropsicológicos. Dentro de la neuropsicología importa distinguir los

conceptos de atención sostenida y la selectiva. La primera es la detección de un blanco por un

28

período prolongado de tiempo, por lo tanto implica aspectos motivacionales. Es decir comprende

complejas interacciones de funciones por medio de las cuales el foco atencional es mantenido con

esfuerzo resistiendo el incremento de fatiga y a condiciones de distracción. La atención selectiva es

la habilidad para seleccionar e integrar estímulos específicos o imágenes mentales así como la

habilidad para focalizar o alternar entre dichos estímulos o imágenes mentales, resultando en un

adecuado procesamiento de la información. Es imposible atender de manera eficiente toda la

información que se nos presenta simultáneamente y la atención selectiva permite seleccionar la

información a tratar y eventualmente el tipo de respuesta a dar. Finalmente, se puede concebir el

proceso atencional como un puente entre el sistema cognitivo y el emocional. La atención selectiva

sería dirigida por un sistema de evaluación emocional y la atención sostenida se mantendría por un

proceso motivacional. El contenido seleccionado y el procesamiento atencional general dependen

directamente de la situación emocional actual del individuo. Además, la atención puede ser dirigida

pasivamente por las características sensoriales o semánticas de un estímulo. El entorno puede sufrir

modificaciones imprevisibles frente a las cuales es necesario reaccionar rápidamente. Esta reacción

puede ser inespecífica, general (reacción de alerta), o específica, como orientación para el

tratamiento de una variación del entorno. A esta atención llamada "pasiva", dependiente de las

fluctuaciones del medio, se opone una atención, voluntaria, activa, ligada a la intención del sujeto.

Esta sería una tendencia interna independiente, directamente al menos, de la realidad actual del

mundo exterior, dependiente de aspectos motivacionales. La distribución de los recursos

atencionales juega un papel fundamental frente a la necesidad de elegir cuál de los muchos eventos

externos o internos tendrá acceso preferencial a los limitados recursos de la conciencia y la acción.

Esto implica cambios en la selectividad, intensidad y duración de las respuestas neuronales a tales

eventos. La selección de qué evento es más relevante para lograr objetivos de importancia en este

momento cambia continuamente de acuerdo a necesidades internas, estado del medio y experiencia

adquirida en el pasado (52).

Finalmente, los esfuerzos en entender mejor las ideas relacionadas con las bases

neuropsicológicas de la atención, han dado luces para iniciar investigaciones para rehabilitar esta

función. Algunos estudios recientes han intentado hacerlo en las redes específicas de la atención, en

uno de ellos Strum y cols. utilizaron un programa de rehabilitación computacional. Los autores

concluyeron que la vigilancia y el alerta son las funciones más fundamentales de la jerarquía y que

la atención selectiva recluta estas funciones para su funcionamiento normal (46).

29

1.2.- Atención y esquizofrenia.

Las alteraciones en la atención se han observado en la EQZ desde sus descripciones más

tempranas (Kraepelin, 1919/1971) y son considerados por diversos autores como una manifestación

básica del proceso de la enfermedad, desde los escritos de Bleuler (Bleuler, 1911/1950;Callaway y

Naghdi, 1982 y Braff, 1993). Los déficit de atención determinan importantes deterioros funcionales

y han llegado a ser foco de intervenciones terapéuticas. Además, están presentes en familiares de

primer grado, lo cual sugiere que podrían ser una manifestación primaria de la neuropatología de la

EQZ (53).

La comprensión de las tres redes anatómicamente separadas de la atención nos puede dar

luces sobre la fisiopatología subyacente en la EQZ. Los datos disponibles sugieren que la mayoría,

sino todos, los procesos atencionales estarían alterados en algún grado. Lo anterior estaría en

desacuerdo con el punto de vista de la especificidad anatómica de las redes neurales de la atención y

es posible postular que la atención ejecutiva es la red más disfuncional en la esquizofrenia. No hay

duda que el deterioro atencional es el déficit cognitivo más frecuentemente observado en la EQZ y

una mayor comprensión de cual es el sistema atencional más alterado nos puede permitir

reinterpretar algunas manifestaciones clínicas de esta patología (53).

En relación a atención ejecutiva, las evidencias en neuroimagen muestran que las áreas del

lóbulo frontal, específicamente la corteza cingulada y la prefrontal dorsolateral, serían la base de

este tipo de atención. Las alteraciones en la función de la corteza cingulada contribuyen a fallas para

detectar errores y/o estímulos conflictivos, los cuales se han detectado en EQZ (54). Benes

descubrió anormalidades sutiles del cingulado anterior en sus análisis post mortem de cerebros de

pacientes, proponiendo que los cerebros EQZ puedan ser disfuncionales debido a un cambio en la

regulación de la dopamina desde las neuronas piramidales a las no-piramidales en la capa II del

cingulado anterior. Su teoría proporciona una explicación celular posible para la disfunción del

cingulado anterior en la EQZ. Estudios de neuroimágenes en EQZ sugieren que la activación

deteriorada en las tareas cognitivas de los pacientes está directamente relacionada el grado de

activación de la corteza cingulada. Posterior al tratamiento neuroléptico la destreza comportamental

y el flujo cerebral en esta corteza alcanzan niveles parecidos a sujetos normales. Los estudios de

tomografía de emisión de positrones en esquizofrénicos muestran que a medida que progresa el

desorden, aparece una reducción extensa del flujo sanguíneo y del metabolismo celular en los

lóbulos frontales que implican al cingulado anterior y a la corteza prefrontal dorsolateral (51).

30

Es probable que las áreas cerebrales implicadas en la red ejecutiva de la atención también

participen en la memoria de trabajo, la cual posee un sistema de almacenaje y un sistema ejecutivo.

Siendo al parecer la corteza prefrontal dorsolateral y la frontal medial partes del mismo sistema de

control (51).

Muchos de los déficit en tareas cognitivas encontradas en los esquizofrénicos calzan más con

una alteración en la función ejecutiva de la atención que en el alerta o en la orientación. Además,

estos déficit no pueden ser atribuidos a factores generales, tales como motivación, capacidad para

realizar la tarea o la capacidad de entender las instrucciones. El estudio de las diferentes

componentes de la atención mostró la existencia de un déficit espacial caracterizado por una

dificultad en cambiar la atención al campo visual derecho, mientras que el cambio hacia el campo

visual izquierdo es normal. Este déficit parece ocurrir solamente en EQZ que exhiben síntomas

positivos, tales como alucinaciones auditivas, y no ocurre en gemelos monozigóticos no EQZ. Aún

más, Maruff demostró que las asimetrías en el campo visual aparecen en pacientes agudos y no

medicados y se resuelve con la medicación, lo cual al parecer no sucede con la de tipo ejecutiva

(51).

Por otra parte, el déficit de la CPFDL tal como la encontrada en el test Wisconsin Card-

Sorting ocurre más frecuentemente en pacientes crónicos. Este test implica a la atención ejecutiva,

ya que requiere planear o resolver un conflicto. Los pacientes esquizofrénicos muestran muchas de

las disfunciones ejecutivas que presentan los pacientes con lesiones frontales, tales como déficit

perseverativos en tareas como en el WCST y en el comportamiento que aparece a menudo

incoherente y no estructurado. La extracción de pensamientos, la inserción de pensamientos y otros

desórdenes del pensamiento también sugieren disfunciones en el sistema de control de la atención.

(47, 51).

El cingulado anterior está implicado en producir selección al interior de la red semántica, así

un cambio en su función se podría ligar a una falta en controlar la activación de ideas competentes o

disfuncionales. Se ha demostrado que los esquizofrénicos con desorden del pensamiento muestran

una disfunción en la red semántica asociativa. Los pacientes a diferencia de los normales, muestran

activación de ideas remotamente asociadas durante el “priming”. Parece probable que el grado en la

extensión de la activación está relacionado con la eficacia por la cual la red ejecutiva de la atención

interactúa con las áreas temporales izquierdas relacionadas con el proceso semántico. Los déficit

31

que los esquizofrénicos muestran en el control ejecutivo podrían por lo tanto conducir a un tipo de

asociaciones semánticas descontroladas que se ven en ciertas formas de EQZ (51).

Las alucinaciones auditivas en la EQZ tienen una frecuencia de un 50% hasta de un 80%.

Diversos investigadores piensan que las alucinaciones auditivas pueden presentarse porque el área

semántica posterior y frontal izquierda son hiperactivos debido al escaso control desde la red

ejecutiva de la atención y a una desregulación dopaminérgica. Los pensamientos recurrentes en la

EQZ podrían estar activos en las áreas semánticas de asociación, las cuales pueden activar rutinas

subvocales. Estas activaciones internas entonces pueden ser interpretadas como voces o comandos

externos (51).

En la investigación neuropsicológica de la atención en EQZ se han utilizado principalmente

dos test: la prueba de Stroop y la prueba Continua de Ejecución. A continuación se detallan los

hallazgos descritos utilizando cada una de estos test.

a.- Atención selectiva y esquizofrenia

La atención selectiva es la habilidad para atender selectivamente a información relevante

mientras se ignoran los distractores. Se ha utilizado la tarea de Stroop para investigar la patología de

la atención selectiva en la EQZ. La tarea de Stroop requiere que los participantes atiendan a una sola

dimensión de un estímulo mientras que simultáneamente ignore otro, el cual es irrelevante para

tarea. La versión utilizada con más frecuencia implica listas de palabras y de estímulos en color

exhibidos en tarjetas, con tres condiciones representadas en una tarjeta diferente: (a) lectura de

palabras, en la cual los participantes leen las palabras impresas en tinta negra, (b) nombrar el color,

en la cual los participantes nombran el color de filas de X impresas en diversos colores, y (c)

nombrar el color-palabra (condición de conflicto), en la cual los participantes nombran el color de

las palabras impresas en colores incongruentes (la palabra ROJO impresa en azul). El tiempo

requerido para finalizar cada tarjeta o el número de objetivos completados dentro de un límite de

tiempo preestablecido, sirven como medidas totales del desempeño de la tarea. La tarea de Stroop

ha conducido a resultados bastante confiables en psicología: al nombrar el color de palabras con

color-incongruentes, los participantes tienen dificultad en suprimir los efectos intrusivos de las

palabras. Lo anterior se refleja en tiempos de reacción para nombrar colores más enlentecidos para

palabras con color-incongruentes en comparación a estímulos con color neutrales. Este efecto,

conocido como interferencia de Stroop, se piensa que resulta de la tendencia automática o

32

dominante a leer las palabras compitiendo con la respuesta al color que tiene que dar el participante

(32).

Los resultados con la versión del Stroop en tarjetas han mostrado que los pacientes con EQZ

exhiben tiempos de reacción (TR) más lentos que los controles. Además los pacientes exhiben más

tasas de error en la condición de conflicto. Estos resultados sugieren que los pacientes presentan

una interferencia de Stroop aumentada en comparación a controles sanos. Sin embargo, estos

estudios carecen de algunas limitaciones metodológicas tales como la dèficit de las muestras y han

arrojado resultados dispares en relación al déficit de los EQZ en la tarea de Stroop (55).

Los estudios en EQZ que usan las versiones del solo-ensayo de la tarea de Stroop, en

computador, han demostrado que los pacientes muestran un aumento en el TR en la condición de

facilitación (TR congruente versus TR neutral) comparados con controles sanos. No así un aumento

de la interferencia en el TR (TR incongruente versus el TR neutral), contrario de lo observado en los

estudios que emplean las versiones de tarjeta del Stroop. Además los estudios revelan que, en

comparación con controles, los pacientes exhiben un incremento en la tasa de errores desde la

condición neutral a la condición incongruente. Al parecer las versiones del solo-ensayo

proporcionan mayor sensibilidad a la patología selectiva de la atención en la EQZ (55).

En síntesis, una gran cantidad de estudios han utilizado la tarea de Stroop en la EQZ, estos

han producido evidencias confiables de interferencia o facilitación aumentada entre los pacientes,

indicando un deterioro en la atención selectiva y controlada, al parecer la de tipo ejecutiva (32). Pero

el problema del test de Stroop es que no permite analizar por separado las tres redes atencionales ya

descritas y demostrar que el déficit es específicamente en la red ejecutiva.

b.- Atención sostenida y esquizofrenia

La atención sostenida es la habilidad para mantener la concentración en situaciones

continuas que demandan esfuerzo. La atención sostenida deteriorada parece ser un déficit

neuropsicológico específico en la EQZ. Esta función ha sido testeada a través de la Prueba de

Ejecución Continua (PEC), en la cual el rendimiento de los pacientes ha sido consistentemente

deficiente. Un PEC típico requiere atender a una corriente continua de datos mostrados para

responder a un estímulo específico blanco. La versión idéntica de los pares del PEC (PEC-PI) es una

variación más complicada en la cual los sujetos identifican la repetición de cualquier dato en una

secuencia. La prueba es presentada en una versión computarizada. El déficit en la ejecución en el

PEC-PI se ha detectado en pacientes EQZ crónicos, pero también en pacientes adolescentes y

33

adultos en las etapas tempranas de la enfermedad, en parientes no psicóticos de los pacientes y en la

descendencia en riesgo de enfermar de padres EQZ. El conjunto de estos estudios sugieren que el

déficit en la atención sostenida, medida por el PEC-PI, tiene un alto componente genético, son

estables en el desarrollo y no mejoran con el tratamiento antipsicótico. Finalmente, los déficit en el

PEC-PI parece ser específica de la EQZ cuando es comparada con la depresión y con los

adolescentes en riesgo para enfermedades afectivas (56).

Los estudios en PET han mostrado que la ejecución de una versión adaptada del PEC-PI

aumentó el flujo sanguíneo en los lóbulos frontales en normales pero no en EQZ. Volz, en sus

estudios con RNMf- PEC, encontró que los EQZ exhibían una activación disminuida en la corteza

prefrontal medial derecha, en el cingulado derecho y en el tálamo izquierdo comparado a los

controles. Barch demostró una disfunción en la corteza prefrontal dorsolateral entre pacientes sin

medicación y con un primer episodio de EQZ. Estos resultados apoyan la hipótesis de un

componente frontal para la disfunción de la atención en la EQZ. Sin embargo, en un estudio con

PET, Katz propuso un circuito tálamocortical disfuncional para explicar los déficit en el PEC (56).

El PEC-PI se ha utilizado extensivamente en la investigación de la EQZ y se considera que

es capaz de exigir en forma importante a la atención de tipo sostenida. El problema con estas

pruebas es que evalúan simultáneamente memoria de trabajo y motivación, por lo que podrían ser

poco específicas para medir atención en la EQZ.

En conclusión, podríamos conceptualizar la EQZ, principalmente como un desorden de la atención

ejecutiva. Lo anterior relacionaría esta función con los déficit frontales investigados y discutidos

más adelante. La relación entre el déficit atencional, el compromiso de procesos cognitivos más

complejos y los déficit comportamentales en la EQZ permanece poco clara y es el objetivo de esta

tesis aclarar esta interacción. Además, parece que el tratamiento con antipsicóticos mejora, pero no

puede normalizar completamente, la atención y las funciones frontales en los pacientes (31). Así,

nuestra investigación puede dar luces de cómo se podría rehabilitar esta función en la EQZ.

34

2.- Corteza Prefrontal y Esquizofrenia.

La esquizofrenia plantea desafíos especiales al desarrollo de modelos cognitivos debido a la

amplitud y diversidad de sus síntomas. La déficit de esta enfermedad no sólo implica lo clínico, sino

también lo neuropsicológico y el curso de la patología. Los síntomas incluyen casi todos los

dominios cognitivos: percepción (alucinaciones), pensamiento deductivo (delirios), fluidez en el

pensamiento y discurso (alogia), claridad y organización del pensamiento y discurso (desorden

formal del pensamiento), actividad motora (catatonía), expresión emocional (afecto aplanado),

capacidad de iniciar y de terminar una conducta dirigida a una meta (abulia) y la capacidad de

buscar y de experimentar satisfacción emocional (anhedonia). No todos estos síntomas están

presentes en cualquier paciente y ninguno es patognomónico de la enfermedad. Un examen inicial

de la diversidad de síntomas podría sugerir que regiones múltiples del cerebro estén implicadas. Así

los investigadores, en ausencia de lesiones cerebrales siempre visibles y de patógenos específicos

conocidos, han explorado modelos que podrían explicar la diversidad de síntomas por un solo

mecanismo cognitivo. Para ejemplificar esta estrategia revisaremos seis modelos que ilustran la

interrelación moderna de las neurociencias cognitivas y la psiquiatría. Los dos primeros modelos,

por estar más relacionados con los objetivos de esta tesis, se explicarán a continuación y los

restantes están en el anexo II.

1.- Modelo coneccionista de la EQZ.

La posibilidad de una patología de la corteza prefrontal (CPF) en la EQZ ha sido un foco de

interés para clínicos e investigadores en las últimas décadas. Los estudios neuropsicológicos han

demostrado que los déficit más consistentes y pronunciados ocurren en las funciones ejecutivas, en

la memoria y en la atención. Los cuales están presentes desde el inicio de la enfermedad, y quizás

más temprano, y según lo que indican los estudios longitudinales disponibles, no son progresivos.

Recientemente, los investigadores han intentado comprender éstos déficit como alteraciones de la

conectividad de las redes neurales córtico-subcortical o córtico-cortical (57).

Las evidencias neuropsicológicas en EQZ implican el compromiso de la CPF y sus

conexiones con el lóbulo temporal medial, con algunas estructuras subcorticales y con la corteza

parietal. Así, la EQZ ha sido conceptualizada como un trastorno de la conectividad que involucra a

los sistemas prefronto-talámico-estriatales, a los circuitos prefronto-temporal, a los sistemas

prefronto-talámico-cerebelares y prefronto-parietales. La disfunción en la conexión de estas redes

35

neurales explicaría los síntomas de la EQZ, sus déficit cognitivos y sus hallazgos en neuroimágenes.

Una hipótesis interesante que intenta unificar las evidencias disponibles sugiere que la EQZ sería un

trastorno de las redes cognitivas que involucran a las cortezas de asociación heteromodales, es decir

a la CPFDL, la temporal superior y las parietales inferiores. Estas cortezas están interconectadas y

tienen conexiones extensas con estructuras límbicas y subcorticales (57).

Describiremos tres modelos sobre la fisiopatología de la EQZ, los cuales incluyen a la

disfunción de la CPF y sus conexiones con otras regiones como central en esta enfermedad.

i.- La EQZ como una alteración del sistema fronto-estriato-talámico.

El déficit cognitivo más comúnmente observado en la EQZ son los observados en los test

neuropsicológicos de funciones ejecutivas. Estos test miden la habilidad para planificar, para

organizar o para generar estrategias nuevas para resolver problemas. En todas las tareas que

implican la función ejecutiva, una característica central es el requisito que la información meta-

relacionada se debe representar y actualizar apropiadamente. Cada uno de estos diferentes procesos

cognitivos depende de la función normal de la CPF, como ha sido demostrado por diversos estudios

en humanos y primates. Así, los déficit en la función ejecutiva pueden reflejar la disfunción de la

CPF. Esta deducción es consistente con los resultados de los estudios en neuroimágenes funcionales

que encuentran una hipofunción de la CPF en EQZ a los cuales se les aplica tareas de activación

cognitiva. Además, los estudios de espectroscopía de resonancia magnética (ERM) han identificado

un compromiso de las neuronas prefrontales en la EQZ. A pesar de estas evidencias ha sido difícil

probar que la disfunción en los test ejecutivos puede ser atribuida a una patología sólo en la CPF. En

este contexto, modelos recientes sugieren que el deterioro en las funciones ejecutivas en la EQZ

deriva de una disfunción del circuito prefronto-estriato-talámico o prefronto-talámico-cerebelar.

Algunos estudios han sugerido que los déficit en estas funciones pueden ser secundarios a una

patología de los ganglios basales o del tálamo. Esto es consistente con los hallazgos en

neuroimágenes y en los estudios post-mortem que demuestran respectivamente cambios funcionales

y estructurales en estos núcleos (57).

La propuesta que la EQZ proviene de una disfunción de los circuitos neurocognitivos que

están distribuídos entre las regiones frontales y subcorticales es consistente con la organización

neuroanatómica de los circuitos prefronto-subcortical. Estos circuitos forman sistemas de feedback

cortico-subcorticales paralelos y segregados, los cuales incluyen a lo menos cinco regiones

prefrontales: la CPFDL, la orbitofrontal (COF), la cingulada anterior (CCA), el campo frontal ocular

36

(CFO) y el área motora suplementaria (AMS). La conectividad anatómica de estas regiones sugiere

que cada una de los circuitos funciona en forma separada. Esta conectividad tendería a favorecer la

hipótesis que la CPF fracciona sus funciones, pero aún existe un debate sobre si los lóbulos frontales

pueden ser modulares funcionalmente. Esto es consistente con la noción que cada área de la CPF,

junto con sus conexiones subcorticales y allocorticales, está asociada con patrones específicos de

cognición y conducta. Así cada circuito podría estar relacionado con particulares síntomas

cognitivos y conductuales encontrados en la EQZ (57).

Existen evidencias que los cinco circuitos fronto-talámico-estriatales están alterados en la

EQZ. Así la CPFDL, la COF y la CCA son involucradas en la mediación de los procesos cognitivos

que están alterados en esta enfermedad, mientras que el CFO ha sido implicado en las alteraciones

de los movimientos oculares observados en la EQZ. El AMS puede ser importante en mediar ciertos

síntomas, como los delirios de control. A continuación sólo describiremos los tres primeros circuitos

implicados en cognición (57).

i.a.- El circuito CPFDL-estriato-talámico.

La hipofunción de la CPFDL en la EQZ de primer episodio y crónica ha sido el hallazgo más

consistente en los estudios con neuroimágenes funcionales. En 1974 fue reportado el primer estudio

que mostraba que pacientes con EQZ crónica tenían menos flujo sanguíneo frontal en comparación a

controles. Este hallazgo fue denominado como “hipofrontalidad” y se correlacionaba con los

síntomas negativos. Una serie de estudios posteriores han corroborado este hallazgo. Los niveles de

n-acetilaspartato (NAA) medidos por ERM están reducidos en la CPFDL, lo cual implicaría una

integridad neuronal reducida en esta región y se asociaría con la actividad dopaminérgica estriatal

(57).

La disfunción de la CPFDL o sus conexiones subcorticales ha sido asociada con déficit en las

funciones ejecutivas y anormalidades en la programación motora, lo cual resulta en un deterioro en

la integración temporal y sensorial, en la planificación y mantención de una conducta guiada por una

meta y en la flexibilidad conductual. Los déficit neuropsicológicos en la EQZ son observados en las

tareas de memoria de trabajo (MT) y de habilidad estratégica, de cambio de la atención, de fluidez

verbal y en otras tareas que requieren flexibilidad cognitiva y capacidad para resolver problemas

complejos (57).

Los déficit en la MT son un hallazgo prominente en la EQZ, presentes ya en el primer

episodio (58). Los pacientes están deteriorados en tareas de MT visuoespaciales y en MT verbal.

37

Los pacientes con EQZ crónica fueron similares a los con Parkinson en mostrar un deterioro de su

capacidad de MT espacial. Además fueron similares a éstos últimos y a los pacientes frontales en

presentar déficit en la MT espacial, con una capacidad deteriorada para generar una estrategia

sistemática. Los resultados de los pacientes EQZ en esa tarea sugieren una disfunción de los

circuitos dorsolaterales y ventrolaterales y su interacción en las tareas de MT (57). Los estudios en

neuroimágenes de la función de la CPFDL en la EQZ no han permitido aclarar las bases funcionales

de los trastornos de la MT de los pacientes EQZ. Algunos estudios sugieren que los EQZ en tareas

de MT utilizan más áreas de la CPFDL en comparación a los controles logrando igual rendimiento

en los test y que otros pacientes presentan hipofrontalidad y peor ejecución en los test. Estos

resultados sugieren que las anormalidades de la función de la CPFDL en la EQZ no son reducibles a

simplemente a poca o demasiada actividad, sino que a un compromiso neural para procesar la MT

en esta corteza (54,59).

Además del déficit en MT, algunas investigaciones sugieren que la memoria episódica,

definida como la capacidad de codificar o de recuperar información nueva aprendida, está alterada

en la EQZ. Este déficit ha sido postulado como un déficit cognitivo básico en esta enfermedad

sumado al de la MT (54,59).

Funciones Ejecutivas

Los EQZ muestran déficit en las funciones ejecutivas, esto incluye funciones tales como

cambiar de categoría, planificar y coordinar tareas duales. Los pacientes muestran déficit

consistentes en cada uno de estos dominios, por lo que varios investigadores sugieren que es una

disfunción intrínseca de esta enfermedad. Por ejemplo, dos tareas clásicas asociadas con la medición

de la capacidad de cambiar de categoría son el WCST y la del Trail Making Test B. Los EQZ

muestran déficit en ambas tareas y muchos investigadores consideran esto como un sello

característico de la enfermedad. En los paradigmas de cambio de categoría, los sujetos son

requeridos para cambiar la atención entre diferentes dimensiones de los estímulos sobre la base de

una retroalimentación que refuerza el cambio. Los pacientes frontales están deteriorados en su

habilidad para inhibir respuestas aprendidas previamente y como consecuencia ellos son incapaces

para cambiar su atención a los estímulos relevantes, así cometen errores de perseveración. Los

pacientes con EQZ de primer episodio y crónicos, como se observa en el WCST, logran menos

categorías que los controles y tienen más errores perseverativos. La explicación más común para

este tipo de ejecución es que los EQZ fallan en inhibir respuestas inapropiadas. Los déficit en el

38

cambio de categorías es indicativo de una disfunción del lóbulo frontal, pero las alteraciones

cognitivas subyacentes en la EQZ pueden diferir de los de los pacientes frontales. De hecho el

WCST no es específico de una disfunción del lóbulo frontal, pues pacientes con lesiones en el

hipocampo presentan más perseveraciones que los con lesiones frontales. Con el fin de examinar

esto se realizaron estudios para evaluar el cambio de categoría en la EQZ, usando una tarea en

computador derivada del test denominado CANTAB. El cual examina el cambio intradimensional

(cambiar dentro de la misma categoría) y el extradimensional. Algunas investigaciones que

utilizaron el test nombrado encontraron: que los pacientes con un primer brote de EQZ no

medicados estuvieron relativamente no deteriorados en la habilidad del cambio de categoría

(extradimensional), que los pacientes con una EQZ moderadamente severa fallaban en lo

extradimensional por una tendencia a perseverar, parecido a lo que sucede con los pacientes

frontales y que los pacientes con una EQZ crónica presentan fallas en lo intra y extradimensional.

Estos estudios sugieren un deterioro progresivo en la ejecución de esta tarea, pero se requieren

estudios prospectivos y de neuroimágenes con esta tarea (57).

Los pacientes también exhiben alteraciones en las tareas que miden capacidad de

planificación, tal como La Torre de Londres. Además, investigaciones recientes que utilizaban

paradigmas de tareas duales también han proporcionado evidencias que los pacientes ejecutan mal

cuando tienen que realizar dos tareas simultáneamente o alternar entre dos tareas diferentes. (59).

i.b.- El circuito COF-estriato-talámico.

Las lesiones de la COF son caracterizadas clínicamente por cambios importantes en la

personalidad, los cuales incluyen irritabilidad, desinhibición, autoindulgencia inapropiada y pérdida

de la preocupación por otros. Por lo tanto, esta corteza juega un rol en funciones de afecto, agresión,

motivación y olfato, las cuales son parte de los síntomas de la EQZ. Posteriormente los pacientes

presentan una tendencia a ser esclavos de claves ambientales con imitación automática de gestos y

acciones de otras personas o forzados a utilizar los objetos del ambiente. Este síndrome de

dependencia ambiental también ha sido descrito en lesiones del caudado. Lo descrito ha sido

observado en la EQZ, con cambios en la personalidad, desinhibición y la tendencia a confiar en

claves externas para guiar la conducta. Además, últimamente se ha descrito que la COF es

importante en la habilidad de tomar decisiones y en los aspectos emocionales de la toma de

decisiones (57).

39

Los pacientes con lesiones del circuito COF presentan un deterioro en las tareas “responder-

no responder” (Go-No Go), que se evalúa con el FAB y que indica una incapacidad para suprimir

una respuesta inapropiada. Estas pacientes pueden presentar rendimientos normales en el WCST

(57).

Existen limitados estudios que exploren este circuito en la EQZ. Las pruebas más robustas

para medir la integridad de este circuito es la capacidad de identificar olores y la ejecución en tareas

de apuestas. Los pacientes con EQZ ejecutan mal los test de olores pero su rendimiento fue normal

en la tarea de apuestas en un estudio con pocos pacientes (57). Otros test tales como los de auto-

regulación del comportamiento, por ejemplo el Test de Seis Elementos, que permiten estudiar este

circuito también está alterado en pacientes con EQZ crónica y de primer episodio no medicados.

Autorregulación del comportamiento.

La participación de la CPF Ventral (CPFV) en la inhibición conductual, en las emociones y

en el proceso de recompensa sugiere su rol en la autorregulación del comportamiento. Lo anterior ha

sido demostrado en numerosos estudios en pacientes con lesiones de la CPFV. Se utiliza el término

desorden de la auto-regulación (DAR) para denominar al síndrome exhibido por estos pacientes. El

DAR se define como la incapacidad de regular el comportamiento según metas y límites

internamente generados. Lo anterior surge desde la incapacidad de mantener una representación

mental en línea y de utilizar esta información para inhibir las respuestas inadecuadas. El DAR es

más evidente en situaciones no estructuradas, en las cuales los pacientes no pueden inhibir

respuestas inadecuadas en favor de otras que generen un resultado a largo plazo más conveniente.

Lo anterior contrasta con situaciones estructuradas en las cuales las señales ambientales o las rutinas

sobreaprendidas determinan la respuesta apropiada, que es a menudo el caso de las pruebas

neuropsicológicas estándares. Consecuentemente, muchos pacientes con DAR aparecen intactos en

situaciones sobreaprendidas y estructuradas a pesar de sus dificultades en la vida real, como puede

ser el caso de algunos pacientes con EQZ y con trastornos de personalidad (60). Shallice y Burguess

crearon el Test de los Seis Elementos para evaluar el DAR, el cual se discutirá más adelante en la

sección de material y método. Inspirado en esa tarea, Levine y cols. diseñaron el Test de Aplicación

Estratégica-Revisado (TAE-R) que es una tarea de papel-y-lápiz que requiere que la persona

seleccione blancos con alta rentabilidad para el puntaje final excluyendo aquellos fácilmente

disponibles pero de menor valor. Los pacientes con daño focal de la CPFV, particularmente a

derecha, realizan en forma deficiente este test, a pesar de un funcionamiento preservado en otras

40

pruebas sensibles al daño de la CPFDL. Los estudios iniciales con el TAE-R han documentado

sensibilidad y especificidad para lesiones traumáticas severas que dañan la CPFV. Además se asocia

con los problemas diarios en el funcionamiento psicosocial de estos pacientes (60). Uno de los

objetivos de esta tesis es investigar por primera vez el DAR con el Test de Seis Elementos en

pacientes con EQZ de primer episodio medicados.

i.c.- El circuito CCA-estriato-talámico.

Este circuito, que incluye la corteza prefrontal medial, está relacionado con el hipocampo y

tiene estrechas conexiones con la CPFDL, la COF y la corteza parietal. Por lo anterior, este circuito

presenta una sobreposición de funciones con estas áreas participando en tareas que requieren

iniciación, motivación, selección e inhibición. El circuito de la CCA proporciona la selección

intencional de estímulos externos basados en la relevancia interna que tienen esos estímulos para el

organismo. La información sobre la relevancia interna es proporcionada por la actividad del circuito

COF, mientras que la CPFDL está involucrada en el desarrollo de estrategias nuevas y la selección

de respuestas apropiadas. La corteza prefrontal medial es activada por tareas tales como la Torre de

Londres y el Stroop, las cuales son ejecutadas anormalmente por los EQZ. Las lesiones en el

circuito de la CCA resultan en akinesia., apatía y una disminución de la capacidad de inhibir

respuestas inapropiadas. La lesión bilateral de la CCA provoca mutismo akinético y un deterioro en

la habilidad de expresar y experimentar afectos. Lo descrito es muy similar a los síntomas negativos

de la EQZ. De hecho, las investigaciones en anatomía-patológica han identificado alteraciones del

circuito en la EQZ y diferencias en el grado de pliegue de la CCA en EQZ de primer brote y crónica

comparados con controles normales (57).

Lesiones en la CCA producen un deterioro en la tarea “responder-no responder”. Los

estudios de la tarea de Stroop con PET en sujetos normales demostraron una activación del circuito

de la CCA durante la ejecución del test. Los estudios neuropsicológicos han demostrado que los

pacientes con EQZ ejecutan pobremente el Stroop. Un estudio de EQZ con PET bajo la activación

del test de Stroop mostró que los pacientes presentaban menos activación de la CCA mientras

nominaban el color en el estímulo color-incongruente. La disminución de los rendimientos en el test

de Stroop ha sido correlacionada con la severidad del síndrome desorganizado de la EQZ, el cual

incluye desórdenes en el pensamiento y afecto inapropiado. El rol de las estructuras del circuito

CCA en ese síndrome fue corroborado en un estudio con PET, en reposo, el cual encontró que el

puntaje en este síndrome se correlacionaba con la actividad aumentada en la CCA (57).

41

Los diferentes estudios que mencionamos muestran la existencia de trastornos en las

funciones dependientes del córtex prefrontal, atribuidos a disfunciones en los diferentes circuitos

fronto-subcorticales revisados. Como veremos a continuación, otros autores han propuesto que la

EQZ se explicaría por disfunciones en las conexiones entre la corteza prefrontal y las cortezas

retrorolándicas.

ii. - La EQZ como una alteración del sistema fronto-temporal.

Las observaciones clínicas de las relaciones entre la epilepsia del lóbulo temporal y la EQZ,

sumado a evidencias de anatomía patológica, de neuroimágenes y neuropsicológicas, han sugerido

una disfunción del lóbulo temporal medial. Estudios neuropatológicos en la EQZ han mostrado

consistentemente anormalidades estructurales en el hipocampo. Weinberger y Goldman-Rakic

(2000) propusieron que los déficit del funcionamiento del lóbulo frontal, especialmente los déficit

en MT y otros trastornos neuropsicológicos, podrían deberse a una disfunción del circuito que

conecta el CPFDL con el hipocampo. Se han involucrado también regiones que presentan

importantes conexiones con el hipocampo, como la COF y la CPF medial. Avalando esa hipótesis,

se ha correlacionado a los rendimientos deficientes obtenidos por los pacientes durante la ejecución

del WCST con la atrofia del hipocampo. Si bien, estos datos sugieren un déficit funcional

secundario a una alteración en la conectividad anatómica entre el córtex prefrontal y el hipocampo,

no se puede concluir una conexión directa entre estas estructuras y la disfunción de otras estructuras

podrían explicar esos resultados. La existencia de esta correlación podría también explicarse por

una disfunción del núcleo talámico ventral anterior, que conecta las estructuras del lóbulo temporal

medial y la CPF (57). Se requieren más estudios con neuroimágenes funcionales para poder concluir

que la reducción del flujo sanguíneo cerebral de la CPFDL en la EQZ es secundaria a anormalidades

estructurales del lóbulo temporal medial.

Los estudios sobre la memoria en EQZ han arrogado resultados contradictorios, que no

permiten concluir con certeza a una disfunción de las regiones temporales mediales. En la EQZ se

ha mostrado rendimientos disminuidos al recordar una prosa, tarea altamente dependiente del

contexto, lo que se ha atribuido a una incapacidad de tratar el contexto y se ha relacionado con una

disfunción frontal. Estudios con aprendizaje de pareja de palabras han mostrado que los EQZ no

difieren de los controles en aprendizaje de parejas no relacionados semánticamente, lo que sugiere

una indemnidad del lóbulo temporal medial, específicamente el hipocampo. Estos estudios sugieren

que el déficit en la memoria verbal en la EQZ no se explicarían por una disfunción del hipocampo,

42

sino que más bien dependerían de una mala utilización de estrategias (o de otra función ejecutiva)

necesarias para una buena capacidad mnésica y, por lo tanto, se explicaría por una disfunción de la

CPF (57).

No obstante, los estudios de memoria visual, tal como el aprendizaje de aparear-asociado,

un test de memoria visual no verbalizable, en el cual se aparean patrones gráficos con localizaciones

espaciales, han mostrado rendimientos disminuidos en EQZ crónicos. Este resultado sugiere la

existencia de una disfunción hipocampal derecha en la EQZ, que se ha correlacionado con la

existencia de una atrofia del hipocampo (57).

En síntesis, aunque el deterioro en la memoria en la EQZ es incuestionable, no es del todo

claro, si se debe a una disfunción del lóbulo temporal medial, del frontal o de una disfunción

cognitiva más general. Falta evidencia empírica para poder concluir sobre el real rol e integridad de

las conexiones fronto-temporales en la EQZ (57).

iii. - La EQZ como una alteración del sistema fronto-parietal.

En la EQZ, el flujo sanguíneo cerebral anormalmente bajo en la CPFDL se asocia con un

flujo disminuido en el lóbulo parietal, regiones altamente interconectadas. Consistente con una

disfunción del lóbulo parietal derecho, diversos estudios han mostrado, en la EQZ, una negligencia

espacial leve del hemiespacio izquierdo. Esta negligencia es mayor en los pacientes con más

síntomas positivos y a menudo se resuelve luego de breves períodos de tratamiento con

antipsicóticos (57). Por otro lado, a diferencia de los controles, no se observan, en los pacientes con

EQZ, durante la realización de tareas ejecutivas, una correlación inversa entre la actividad funcional,

medida con RNM funcional, del córtex frontal y parietal. Este resultado sugiere una disfunción de la

red neurocognitiva fronto-parietal. Estudios neuroanatómicos han también mostrado una densidad

neuronal anormal en el lóbulo parietal de la EQZ (57). Finalmente, los pacientes con lesiones

focales de la corteza parietal presentan síntomas similares a los observados en pacientes con EQZ

tales como alienación, negligencia, anosognosia y distorsiones de la imagen corporal. El

compromiso del lóbulo parietal estaría asociado al delirio de control, ya que sólo pacientes con ese

síntoma presentan aumento del aumento del flujo cerebral en la corteza premotora izquierda y en el

lóbulo parietal inferior derecho, sugiriendo una disfunción de esas regiones. En resumen, los datos

reportados sugieren que una disfunción del lóbulo parietal y de las conexiones fronto-parietales en

por lo menos un subgrupo de EQZ (57).

43

iv. - Hipótesis unificada.

Los estudios presentados sugieren que disfunciones en diferentes redes neurocognitivas

explicarían la diversidad de síntomas de la EQZ. Estos hallazgos son coherentes con la idea que esta

enfermedad sería un trastorno de la conectividad prefronto-estriato-talámico, prefronto-temporal y

también prefronto-parietal . Una hipótesis interesante que intenta unificar los trastornos de

conectividad en los diferentes sistemas que revisamos sugiere que la EQZ sería un trastorno de las

redes cognitivas de las cortezas de asociación heteromodales, es decir la corteza prefrontal

dorsolateral (CPFDL), la temporal superior y la parietales inferior. Dichas regiones cerebrales están

interconectadas y tienen conexiones extensas con estructuras límbicas y subcorticales. Una

disfunción de esas conexiones subyacería a parte importante de las manifestaciones clínica de la

EQZ (57).

2.- Modelo de Cohen.

Cohen define contexto como cualquier información relevante para una tarea que es

internamente representada de tal forma que puede predisponer a su procesamiento en las vías

responsables de la ejecución de una tarea. Las representaciones de metas son una forma de tal

información, que tiene su influencia en la planificación y en la conducta. Las representaciones del

contexto se mantienen en línea, en un estado activo, están continuamente accesibles y disponibles

para influenciar el procesamiento de la información. Por lo tanto, el contexto se puede pensar como

un componente de la MT y mantener activamente la información del contexto es crítico para el

control cognitivo. Los déficit en MT, atención e inhibición en la EQZ pueden ser comprendidos

como un déficit en el procesamiento contextual. El procesamiento contextual ha sido asociado con

actividad en el giro frontal medial y la CPFDL. Los déficit en este procesamiento son prominentes y

persistentes en EQZ crónica y de primer episodio y no ocurren en psicosis no EQZ. Así, el déficit

del comportamiento sufrido por los pacientes con EQZ en una amplia gama de dominios cognitivos

se puede conceptualizar como fallas en el control cognitivo, debido a una capacidad intrapsíquica

deteriorada para representar, mantener y actualizar la información del contexto (43, 54, 59).

El déficit cognitivo en la EQZ y los síntomas clínicos secundarios a este déficit, pueden

interpretarse como un reflejo de una falla en ejercer control sobre pensamientos y acciones. La

característica central del control cognitivo es la capacidad de mantener y actualizar correctamente

representaciones internas de informaciones contextuales relevantes a una tarea específica. Esta

44

teoría se ha modelado en computador basándose en tareas comportamentales en las cuales los

pacientes muestran déficit cognitivos específicos. Específicamente, se ha demostrado cómo: a) el

control cognitivo puede emerger de la influencia de representaciones relacionadas con la meta o del

contexto, es decir de información mantenida activamente en la CPF sobre áreas corticales más

posteriores responsables de la ejecución de la tarea; b) la dopamina puede ejercer una influencia

neuromoduladora en esta función de la CPF y c) los disturbios en esta influencia pueden producir

los déficit cognitivos que se asemejan a los observados en los pacientes (59).

Además, este modelo ha proporcionado un marco conceptual entre los procesos psicológicos

que se deterioran en la EQZ y su neurobiología. De hecho se postula que la dopamina sirve como

una función de compuerta dentro de la CPF, regulando el acceso de las representaciones del

contexto dentro de la memoria activa. Esto da a la dopamina una función de control importante,

responsable de la actualización flexible de la memoria activa en la CPF, mientras que protege contra

la interferencia. Por lo anterior, se sugiere que un componente importante de la fisiopatología de la

EQZ puede ser una disfunción en el sistema dopaminérgico. Específicamente, se presume que en la

EQZ existe un ruido creciente en la actividad del sistema de la dopamina, conduciendo a una

función de entrada anormal de la información dentro de la corteza prefrontal. Esta variabilidad

creciente conduce a los disturbios en la actualización y en la mantención de la información del

contexto dentro de la memoria de trabajo. Esta teoría postula un solo mecanismo neurobiológico

para estos déficit que implica interacciones disfuncionales entre el sistema del neurotransmisor de la

dopamina y la corteza prefrontal (59).

La literatura de la función cognitiva en la EQZ señala deterioros en un sistema de funciones

básicas que incluyen: 1) selección atención-mediada de la información relevante a la tarea y

supresión de la información irrelevante a la misma; 2) mantenimiento y manipulación de la

información en la MT; 3) organización basada en el contexto de las claves para codificar y recuperar

la memoria; y 4) actualización y cambio de la información meta-relacionada que es representada

internamente. Estos resultados se podrían interpretar como evidencias que los pacientes con EQZ

sufren una disfunción cognitiva en una variedad de dominios cualitativamente distintos. Sin

embargo, todas las funciones cognoscitivas consideradas pueden reflejar un proceso común:

deterioro en la representación interna y en el uso de información de contexto para ejercer control

sobre el comportamiento. Así, es posible que el déficit en la atención, la memoria y la función

45

ejecutiva en la EQZ se deba a la disfunción de un solo mecanismo subyacente que es central para el

control cognitivo (59).

Modelo General de Trabajo

Las etiologías de la EQZ son probablemente múltiples. Este concepto se retrata en el modelo

de trabajo mostrado a continuación (fig.2). La mayoría de los casos ocurren como consecuencia de

causas diversas, como sucede en el cáncer. Así una acumulación de influencias genéticas y no

genéticas, entre las cuales se ha postulado la exposición a virus y a otros patógenos, producirían

lesiones cerebrales que ocurren en el embarazo o en el parto o más adelante, junto con la

contribución de experiencias psicológicas que afectarían la plasticidad neuronal. Lo anterior

produciría alteraciones desde el embarazo hasta la adolescencia en el neurodesarrollo, es decir en los

procesos de formación de neuronas, en la sinaptogénesis, en la llamada poda neuronal, en la

apoptosis y en los cambios neuronales dependientes de la actividad. Así lo descrito podría

determinar alteraciones anatómicas y funcionales de la comunicación y de la conectividad neuronal.

Las anormalidades del cerebro que se han identificado en la EQZ, usando técnicas que van desde la

neuropatología a las en neuroimágenes, han implicado múltiples áreas: corteza frontal y temporal,

tálamo, hipocampo, ganglios basales y cerebelo. La patología de la enfermedad no es focal, lo cual

junto a la ausencia de un marcador histológico, sugiere que la EQZ puede implicar alteraciones en

los circuitos neuronales y en los neurotransmisores. La esquizofrenia sería, por lo tanto, una

enfermedad de la conectividad neuronal (1).

Los diversos deterioros en las funciones cognitivas de los EQZ podrían deberse a esta

disfunción de la conectividad y de la comunicación en los circuitos neuronales. Lo anterior

produciría una alteración en procesos cognitivos fundamentales ubicados principalmente en la CPF,

específicamente nosotros postulamos que los pacientes con EQZ presentarían un déficit en la

atención ejecutiva y en la autorregulación estratégica. Consecuentemente, los EQZ tendrían un

deterioro en procesos cognitivos de segundo orden, por ejemplo en la memoria, en el lenguaje o en

la emoción. Esta alteración en los procesos cognitivos de primer y segundo orden produciría

finalmente los síntomas de la esquizofrenia, por ejemplo alucinaciones, síntomas negativos y los

síntomas que son el foco de esta investigación: las conductas disejecutivas.

46

Modelo de trabajo*:

Etiología: múltiples factores convergentes tales como:

DNA Expresión Virus Parásitos Daño perinatal Experiencias

Génica psicológicas

↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

Fisiopatología: desarrollo cerebral desde la concepción hasta la adultez temprana

(por ejemplo: formación de neuronas, migración, sinaptogénesis, poda neuronal,

apoptosis, cambios dependientes de la actividad)

↓

Alteración anatómica y funcional de la comunicación y conectividad neuronal

↓

Deterioro en procesos cognitivos fundamentales

(por ejemplo: atención ejecutiva, funciones ejecutivas: autorregulación estratégica)

↓

Deterioro en procesos cognitivos de segundo orden

(por ejemplo: memoria, lenguaje, emoción)

↓

Síntomas de la esquizofrenia

(por ejemplo: alucinaciones, síntomas negativos, conductas disejecutivas)

*Fig. 2 modificada de (1)

47

HIPÓTESIS

La función de atención está alterada en la EQZ de primer episodio, sin embargo, es aún

desconocida la medida en que cada una de las tres redes descritas por Posner están alteradas en el

primer episodio de EQZ. El contribuir a esta caracterización será uno de los focos de esta tesis.

Nuestra hipótesis es que:

1ª Los pacientes presentaran una respuesta de alerta y orientación en rangos normales en

comparación a lo observado en controles normales.

2ª Los pacientes presentaran un déficit en la atención ejecutiva en comparación a lo observado en

controles normales.

3ª.- El déficit en atención ejecutiva presentará una correlación con algún ítem de la evaluación

cuantitativa de test que miden conducta disejecutiva en los pacientes con EQZ de primer episodio.

Las funciones ejecutivas están alteradas en la EQZ de primer episodio, sin embargo, es aún

desconocida en qué medida la autorregulación estratégica está alterada en el primer episodio de

EQZ sometidos a terapia farmacológica. El contribuir a esta caracterización será uno de los focos de

esta tesis.

Nuestra hipótesis es que:

4ª.- Los pacientes presentarán déficit de la conducta ejecutiva, traducida como problemas en la

autorregulación estratégica en comparación a lo observado en controles normales.

5ª.- El déficit en autorregulación estratégica presentará una correlación con algún ítem de la

evaluación cuantitativa de test que miden conducta disejecutiva en los pacientes con EQZ de primer

episodio.

6ª .- El déficit en funciones ejecutivas en EQZ de primer episodio también se expresará en puntajes

alterados en test que miden tal función en comparación con controles sanos.

7ª.- El déficit en funciones ejecutivas presentará una correlación con algún ítem de la evaluación

cuantitativa de test que miden conducta disejecutiva en los pacientes con EQZ de primer episodio.

Se han descrito conductas disejecutivas en EQZ debido principalmente al compromiso del

CPF en estos pacientes, pero creemos necesario una evaluación más detallada de las mismas en el

primer episodio. El contribuir a esta caracterización será uno de los focos de esta tesis.

Nuestra hipótesis es que:

8ª.- Postulamos que los pacientes presentarán puntajes superiores que el de los controles en los

cuestionarios para evaluar conductas disejecutivas.

48

Se ha descrito que los déficit atencionales y ejecutivos serían independientes del deterioro

intelectual general, sin embargo, es aún desconocida en qué medida la atención ejecutiva en EQZ

sería independiente de la eficiencia cognitiva global.

Nuestra hipótesis es que:

9ª.- Los déficit en atención ejecutiva y autorregulación estratégica no se correlacionaran con los test

de cognición global.

10º.- Finalmente, la sintomatología esquizofrénica presentará algunas correlaciones con los test

neuropsicológicos que miden función ejecutiva y cognición global.

OBJETIVOS DE LA TESIS

General:

Caracterizar los trastornos en la atención y las funciones ejecutivas en pacientes con EQZ de

primer brote y correlacionar los trastornos observados en estas funciones con las dificultades que

presentan estos pacientes en la vida cotidiana.

Específicos:

1.- Evaluar los sistemas atencionales de:

a) Atención ejecutiva

b) Orientación

c) Alerta

Mediante el estudio del rendimiento de los pacientes y controles en una misma tarea.

2.- Evaluar la autorregulación estratégica de los EQZ y controles en relación a su habilidad

para planificar, organizar y monitorear su conducta en una tarea específica en un período limitado de

tiempo.

3.- Caracterizar las conductas disejecutivas mediante la administración a los pacientes y

controles sanos de dos cuestionarios que miden problemas en la vida diaria comúnmente asociados

con el síndrome disejecutivo. Para lo anterior se consideran los comportamientos más característicos

de una disfunción frontal o subcorticofrontal.

4.- Establecer correlaciones generales y específicas entre los trastornos atencionales y de

función ejecutiva con los trastornos conductuales de tipo disejecutivo de los EQZ de primer brote.

49

5.- Evaluar la cognición global de los pacientes y controles particularmente orientado a

detectar deterioro intelectual. Realizar correlaciones con los test estudiados con el fin de descartar

que los déficit sean secundarios a tal deterioro.

6.- Evaluar el rendimiento cognitivo de los pacientes y controles en funciones ejecutivas, en

los aspectos de comprensión de las exigencias de las tareas, análisis perceptivo de los estímulos

(color, forma y número), capacidad de conceptualización de los criterios de clasificación y de

mantención de la regla de clasificación, flexibilidad cognitiva, inhibición de respuestas no

pertinentes o perseverativas, utilización de la retroalimentación verbal dada por el examinador para

guiar y modificar el comportamiento, capacidad de mantener en memoria de trabajo la regla de

clasificación correcta, control del rendimiento durante la realización del test y atención selectiva

hacia una sola de las tres características de las cartas. Además de evaluar la programación motora en

los aspectos de sensibilidad a la interferencia, control inhibitorio y la autonomía ambiental.

7.- Caracterizar la sintomatología esquizofrénica con test validados internacionalmente y

correlacionarla con los test de función ejecutiva y de cognición global.

MATERIAL Y MÉTODO

Los pacientes con EQZ fueron derivados por psiquiatras expertos al estudio desde el Servicio

de Psiquiatría del Hospital Barros Luco T., del Hospital El Pino y del Hospital Salvador, desde el

Consultorio Barros Luco T. y desde el Departamento de Psiquiatría Campus Sur y Oriente, Facultad

de Medicina de la Universidad de Chile.

Se evaluaron 22 pacientes con la entrevista clínica estructurada para el eje 1 del DSM IV-

TR: SCID I, realizada por psiquiatra entrenada previamente, para precisar el diagnóstico clínico de

EQZ ya realizado por psiquiatras de experiencia y descartar otras patologías psiquiátricas.

Los criterios generales de inclusión fueron:

1.- Edad entre 18 a 30 años

2.- De ambos sexos

3.- Presencia en la historia de un brote psicótico tratado con neurolépticos atípicos con o sin

hospitalización.

4.- Nivel educacional mayor a octavo básico.

5.- Con una duración de la enfermedad contabilizada desde el primer brote, menor a tres años.

Los criterios generales de exclusión fueron:

50

1.- Historia de enfermedades médicas o neurológicos importantes (TEC).

2.- Trastornos por uso de sustancias actual (últimos seis meses).

3.- Tratados con terapia electroconvulsiva.

Los pacientes fueron admitidos voluntariamente a la Unidad de Investigación en EQZ del

Departamento de Psiquiatría Campus Sur y Oriente, Facultad de Medicina de la Universidad de

Chile, previo consentimiento informado escrito.

a) Descripción de la muestra

Se estudiaron 22 pacientes (9 mujeres:13 hombres) y 20 individuos controles sanos (8

mujeres:12 hombres). Las características sociodemográficas de la muestra, en relación a promedios,

desviaciones standard y rangos, son: edad de EQZ 21,82 ± 3,49 (17-29), edad controles 20,30 ±

3,21 (17-29) y años de escolaridad de EQZ 12,14 ± 2,39 (8-17), años de escolaridad de controles 13

± 2,15 (11-19). En el T-test no existen diferencias estadísticamente significativas entre los controles

y los EQZ con respecto a sexo, edad y años de escolaridad (t =,059 p = 0,954; t =-1,463 p =0,151 y

t = 1,224 p =0,228 respectivamente). Así los controles están apareados por sexo, edad y nivel

educacional con los pacientes.

La mayoría de los casos (19) presentaron una EQZ de tipo paranoídeo, 2 una de tipo

desorganizada y 1 catatónica. El 82% de los pacientes fue hospitalizado en su primer episodio. La

tomografía computarizada cerebral fue normal en 20 EQZ y dos pacientes rehusaron someterse al

examen. Todos los pacientes estaban en tratamiento con un solo neuroléptico atípico en rango

terapéutico al momento de la evaluación cognitiva (tabla Nº 2). En el Test para medir síntomas

extrapiramidales, los pacientes presentaron un puntaje cercano a cero.

Tabla Nº 2 Antipsicótico Atípico

N Dosis en mgr. %

Risperidona 14 4,5-9 63,7

Olanzapina 3 20-30 13,6

Clozapina 4 125-550 18,2

Quetiapina 1 250 4,5

51

b) Evaluaciones

Esta tesis evalúa diferentes aspectos cognitivos de los EQZ y de los controles usando

diversos test neuropsicológicos(tabla Nº 3). Además, para caracterizar el estado clínico de los

pacientes EQZ se utilizó el test de PANSS.

Se realizaron las siguientes pruebas neuropsicológicas:

1.- Las hipótesis 1ª y 2ª serán examinadas con el test para medir atención: ANT

2.- La hipótesis 6ª será examinada con los test para medir funciones ejecutivas: el WCST y la FAB.

3- Las hipótesis 4ª será examinada con el test para medir autorregulación estratégica: Test de los

Seis Elementos.

4.- Las hipótesis 10ª será examinada con el cuestionario sobre síntomas de la EQZ, validado

internacionalmente: PANSS (ver anexo II).

5.- La hipótesis 8ª será examinada con los test para medir conductas disejecutivas: el Cuestionario

disejecutivo o DEX y el Grefex o ISDC.

6.- La hipótesis 9ª será examinada con los test para medir cognición global: Mattis y Matrices

Progresivas de Raven.

7.- Escala de calificación de síntomas extrapiramidales (ESRS).

Tabla Tabla NNºº 3 Resumen 3 Resumen teststests neuropsicológicosneuropsicológicos

XX

XXXXXXXX

AplicaAplica--dos endos enEQZEQZCrónicaCrónica

XXXXDEXDEX

XX

Conductas Conductas DisejecutiDisejecutivasvas

XXISDCISDC

X X (medica(medicado)do)

XXSeis Seis ElementosElementos

XXXXFABFAB

XXWCSTWCSTXXXXANTANT

XXRavenRaven

XXXXMattisMattis

Primera Primera vez en vez en primer primer episodio episodio EQZEQZ

Función Función ejecutiva:ejecutiva:AutoreguAutoregu--laciónlaciónestratégiestratégi--caca

FuncioFuncio--nesnesejecutiejecuti--vasvas

AAtenten--ciónción

CogniciCognicióón n globalglobal

TESTTEST

El grupo control fue pareado por sexo, edad, nivel educacional.

Los criterios generales de inclusión de los controles fueron:

1.- La ausencia de patologías psiquiátricas actuales o de enfermedades neurológicas.

52

2.- La ausencia de abuso de drogas y de alcohol.

3.- Un puntaje superior a 135 en la Escala de Demencia de Mattis.

4.- La ausencia de uso actual de psicofármacos.

Descripción de actividades:

Los diversos test y entrevistas fueron realizados sólo por la tesista. Todos los participantes tenían

visión y audición normal y fueron capaces de comprender los procedimientos del experimento.

a) En la primera sesión los pacientes fueron informados de las características de la investigación a

través de un consentimiento informado escrito. Luego se les aplicó el SCID I, el PANSS, Mattis y

Raven.

b) En la segunda sesión se les aplicó el PANSS. Luego el ESRS, el ANT, WCST, FAB y Seis

Elementos.

Los cuestionarios disejecutivos se aplicaron a un informador confiable, en la mayoría de los

casos fueron completados con la ayuda de la tesista. Se entendió por informador confiable a alguien

que ve por lo menos al paciente una vez por día, con impresión clínica de nivel intelectual normal y

sin antecedentes de un cuadro psiquiátrico severo.

¿Por qué aplicamos dos cuestionarios para medir los trastornos de la conducta asociados a

una disfunción ejecutiva? Por dos razones: el desconocimiento de la validez de los cuestionarios de

DEX e ISDC para medir conductas disejecutivas en EQZ y porque la administración de dos

cuestionarios permitiría aumentar la confiabilidad del estudio.

A los controles se le pasó los mismos instrumentos que a los esquizofrénicos con la

excepción del PANSS.

Attentional network test (ANT).

El objetivo del ANT, tarea comportamental en computador para evaluar la atención, es

permitir un estudio de las tres redes de la atención: alerta, orientación y atención ejecutiva (fig. Nº

3). Permite obtener una medida de la eficacia de cada uno de las redes y es lo bastante simple para

poder ser usada en niños, en pacientes y en animales. Concretamente, el ANT requiere que los

participantes determinen si una flecha central apunta hacia la izquierda o hacia la derecha. La flecha

aparece sobre o debajo del punto de fijación y puede o no estar acompañada por flancos

congruentes, es decir en la misma dirección que la flecha central, o incongruentes. La eficiencia de

los tres sistemas de la atención es determinada midiendo en milisegundos cómo los tiempos de

53

reacción (TR) son influenciados por señales de alerta, señales espaciales (orientación) y flancos

(atención ejecutiva). Además con el ANT se pueden obtener los porcentajes de aciertos (accuracy)

totales y de las tres redes atencionales. La tarea es deliberadamente breve y simple y da estimaciones

confiables de los tres sistemas dentro de una media-hora (48). El ANT es una tarea que requiere de

atención selectiva y sostenida.

Un sistema de substracciones cognoscitivas es utilizado para determinar la eficacia de los

tres sistemas de la atención:

1. Efecto de Alerta = TR promedio de las condiciones no clave - TR promedio de las

condiciones doble clave.

Ninguna de estas condiciones, no y doble clave, proporciona información sobre si el estímulo blanco

aparecerá arriba o debajo del punto de fijación. Cuando no se presenta ninguna señal, la atención

tiende a moverse entre las dos localizaciones potenciales del blanco. La señal doble fue utilizada

porque también tiende a mantener la atención entre las dos localizaciones potenciales del blanco,

mientras que alerta al participante de la inminente aparición del blanco. Lo anterior es porque una

forma efectiva de variar el alerta es usar señales de previo a la presentación de un estímulo blanco.

El promedio en el alerta en controles fue de 47 milisegundos (ms.) con una desviación de estándar

de 18 ms (47,48).

2. Efecto de Orientación = TR promedio de la clave central – TR promedio de las

condiciones con claves espaciales.

Las claves espaciales proveen información espacial predecible. La clave central fue usada

como control. El efecto de orientación fue calculado restando el promedio de los RT de las

condiciones espaciales de la señal del promedio de los TR de la señal central. Las señales espaciales

y centrales sirven como forma de alerta, pero sólo la de tipo espacial provee la información

predictiva que permite a los sujetos orientar la atención a la localización apropiada antes de que

llegue el blanco. El promedio en la orientación en controles fue de 51 ms. con una desviación de

estándar de 21 ms. (48).

3. El efecto de Conflicto (control ejecutivo) = TR promedio de las condiciones con flancos

incongruentes – TR promedio de todas las condiciones con flancos congruentes.

El efecto del conflicto (control ejecutivo) implica la habilidad de sobreponerse a estímulos

distractores, en este test estos estímulos serían los flancos. Este efecto es calculado restando el

promedio de los RT de todas las condiciones con flancos congruentes, sumados a través de los

54

distintos tipos de señal, del promedio de los RT de condiciones con flancos incongruentes. El

promedio en el control ejecutivo en controles fue de 84 milisegundos con una desviación de estándar

de 25 ms. (48).

Fig. Nº 3 ANT

El ANT ha sido utilizado para indicar cuáles de las redes funcionan anormalmente en obesidad,

trastorno de personalidad borderline y en el déficit atencional en niños y correlacionar ésta última

patología con genes específicos. Además, se está utilizando para estudiar estas redes con análisis

genético, con neuroimágenes y /o electrofisiológicos en niños y adultos sanos. También serviría para

medir la influencia de tratamientos farmacológicos en cada uno de las redes y para determinar la

eficacia de métodos en rehabilitación neurocognitiva. Sturm y cols. precisan que estos tratamientos

necesitan apuntar hacia las redes neuronales específicos de la atención. Lo anterior es de

importancia en la investigación moderna de la EQZ, de ahí nuestro interés en aplicar por primera

vez este test en pacientes con un primer episodio de esta patología (48).

Test de los Seis elementos modificado.

La Evaluación Conductual del Síndrome Disejecutivo, es una batería de evaluación diseñada

para predecir problemas cotidianos, propios del Síndrome Disejecutivo (SD). El SD o “síndrome

del lóbulo frontal", es un término que es usado para referirse a un grupo variado y amorfo de déficit

55

producto de diversos etiologías, diferentes localizaciones y extensiones variables de anormalidades.

Aunque existe gran variabilidad en la extensión y en el grado del déficit en pacientes con daño del

lóbulo frontal, ciertos elementos son altamente característicos. Rylander los describe como pacientes

con alteraciones en la atención, por lo tanto con una distracción elevada, con una buena capacidad

para tareas rutinarias, pero no pueden aprender nuevas tareas. Shallice cree que este patrón de déficit

puede ser descrito como un déficit en el control atencional. Explica esto en términos de un modelo

de atención en el cual un sistema supervisor ejerce una función ejecutiva. Baddeley cree que el

sistema supervisor descrito por Shallice es análogo al componente ejecutivo central de la memoria

de trabajo y sugiere el término de Síndrome Disejecutivo (SD) como una caracterización funcional

de pacientes con este particular patrón de déficit (62).

Los pacientes con SD son impulsivos, tienen problemas para utilizar el refuerzo y se

comportan inapropiadamente en situaciones sociales. No son pacientes fáciles de evaluar desde el

punto de vista neuropsicológico porque el funcionamiento ejecutivo, por ejemplo, el WCST puede

estar normal. Lo que se observa deteriorado es la habilidad para iniciar una conducta, monitorear su

desempeño y usar esta información para ajustar su comportamiento. La mayoría de los test frontales,

sin embargo, se concentran en la categorización la cual puede estar intacta (62).

Shallice y Burgess enfatizan que en la mayoría de los test neuropsicológicos los pacientes

típicamente tienen que resolver un problema explícito simple en forma sucesiva, los ensayos tienden

a ser muy cortos, la iniciación de la tarea está fuertemente incitada por el examinador y lo que

constituye un ensayo completamente exitoso está claramente caracterizado. Rara vez los pacientes

deben organizar o planificar su comportamiento durante largos períodos de tiempo o establecer

prioridades al enfrentar dos o más tareas que compiten. Siendo esta clase de habilidades ejecutivas

un importante componente de muchas actividades cotidianas (62).

Algunos de los test más utilizados para evaluar la función ejecutiva, como el WCST o el Test

de Stroop, pueden ser desempeñados normalmente por algunos pacientes con deterioro del

funcionamiento ejecutivo. Shallice y Burgess describieron este tipo de pacientes en detalle, por lo

cual desarrollaron dos tareas que pueden requerir un funcionamiento adecuado del sistema

supervisor o del sistema ejecutivo central. Una de esas tareas es el Test de los Seis Elementos, que

requiere que el sujeto organice sus actividades para realizar seis tareas en un período limitado de

tiempo, sólo tiene que obedecer un par de reglas. Shallice y Burgess demostraron que este test era

56

sensible a los problemas disejecutivos de la vida diaria vivenciados por los pacientes y es

susceptible de estandarización en situaciones clínicas (62).

Posteriormente, Burgess, Alderman, Evans, Wilson, Emslie y Shallice desarrollaron el Test

de los Seis Elementos modificado, el cual se aplicará en esta tesis. Este test es una versión

simplificada del test original y consiste en dar al sujeto las instrucciones para realizar tres tareas

(dictado, aritmética y denominación de dibujos), cada una dividida en dos partes, denominadas A y

B, sumando seis subtareas en total. Al sujeto se le solicita intentar con al menos alguna de las seis

subtareas en un período de diez minutos. Además, se informa al sujeto que existe una regla que no

debe descuidar: no debe realizar las dos partes de la misma tarea consecutivamente. Un aspecto

inusual de este test es que no importa qué tan bien el sujeto desarrolle los componentes individuales

de la tarea. El objetivo de esta evaluación es medir cuán bien el sujeto se organiza (63).

El Test de los Seis Elementos modificado, requiere que el sujeto tenga la habilidad para

planificar, organizar y monitorear su conducta. Además requiere de memoria prospectiva, esto es la

habilidad para recordar realizar una intención en un tiempo futuro. Obviamente un sujeto puede

fallar en la evaluación por otras razones distintas a un déficit en los procesos particulares que

subyacen a estas habilidades. Por ejemplo, un paciente con un severo problema de comprensión

auditivo-verbal puede fallar en el test porque tiene un defecto en entender las instrucciones de la

tarea. Es imprescindible para la práctica de la evaluación asegurarse de que el sujeto no presente un

problema como éste antes de administrar el test (63).

El test entrega cuatro medidas:

- el número de subtareas desarrolladas (máx. =6)

- violación de reglas (máx. =3)

- el monto máximo de tiempo empleado en cualquiera de las subtareas (máx. =10 minutos)

- un puntaje total

Cuestionario disejecutivo (DEX).

Este test consta de dos cuestionarios construidos con la finalidad de precisar un conjunto de

problemas en la vida diaria comúnmente asociados con el síndrome disejecutivo. Este síndrome se

caracteriza por déficit en el control que ejerce el lóbulo frontal sobre la conducta, por ejemplo los

pacientes presentan impulsividad, dificultades para planificar el futuro, problemas en la atención y

en la memoria (63).

57

Este test consta de dos cuestionarios, el primero denominado DEX acompañante está

diseñado para ser completado por el paciente y el segundo llamado DEX sujeto por su pariente o

cuidador. Burgess y cols.. (1998) identificaron a lo menos 5 dimensiones del comportamiento

evaluados por cada uno de estos dos cuestionarios. Tanto las dimensiones como el tipo de preguntas

se describen a continuación:

1- Dimensión inhibición: problemas de supresión de respuesta, impulsividad, no

preocupación por los sentimientos de otros, no preocupación por reglas sociales, desinhibición,

deterioro de razonamiento abstracto e inquietud.

2.- Dimensión intencionalidad: problemas de planificación, pobre toma de decisiones,

pérdida de insight, distractibilidad y disociación entre saber y hacer.

3.- Dimensión memoria ejecutiva: confabulación, problemas de secuencia temporal y

perseveración

4.- Dimensión afecto positivo: motivación variable, agresión y euforia.

5.- Dimensión afecto negativo: expresión de emociones y apatía.

Así se obtienen puntajes de deterioro global: DEX acompañante global y DEX sujeto global y

puntajes de cada dimensión y de cada pregunta estudiada. Puntajes más altos indican un mayor

deterioro de la conducta. La diferencia entre el puntaje total del paciente y el de su cuidador (DEX

conciencia de déficit) es un indicador del grado de insight o conciencia de déficit del paciente (64).

Inventario del Síndrome de alteración del comportamiento de Grefex (ISDC).

Este inventario es un cuestionario que es parte de un protocolo de investigación del Grupo de

Reflexión para la Evaluación de las Funciones Ejecutivas, de sigla francesa GREFEX, en el

2001(64a).

El cuestionario tiene que ser completado por un pariente o un cuidador confiable que

conozca bien al paciente con EQZ. Este test tiene como objetivo evaluar los comportamientos que

reflejen un síndrome disejecutivo, para lo cual se consideran los comportamientos más

característicos de una disfunción frontal o subcorticofrontal. Los comportamientos estudiados son:

Preguntas Nº 1. Disminución de las actividades

Preguntas Nº 2. Trastornos de anticipación-organización- iniciación.

Preguntas Nº 3. Desinterés.

Preguntas Nº 4. Euforia-jovialidad.

58

Preguntas Nº 5. Irritabilidad-agresividad.

Preguntas Nº 6. Hiperactividad- distractibilidad- impulsividad.

Preguntas Nº 7. Perseveraciones-estereotipias.

Preguntas Nº 8. Dependencia ambiental.

Preguntas Nº 9. Anosognosia-anosodiaforia.

Preguntas Nº 10. Confabulaciones.

Preguntas Nº 11. Trastornos de las conductas sociales

Preguntas Nº 12. Trastornos de las conductas sexuales – esfinterianas – alimenticias

El test entrega dos puntajes por cada pregunta: el primero se obtiene por la multiplicación del

puntaje de frecuencia de la conducta por el de gravedad de ésta y el segundo es el puntaje de la

repercusión familiar de la conducta. El primer puntaje se utilizará en las correlaciones descritas en

los resultados. Además se obtiene por todas las preguntas un puntaje global.

Wisconsin Card Sorting Test.

En el test de Wisconsin, los sujetos deben clasificar cartas según diferentes criterios (color,

forma, número). Existen diferentes versiones de este test que varían en función del número de

cartas, estímulos y las consignas dadas a los sujetos, en esta tesis usaremos una versión con 46

cartas. En su estudio clásico en 1963 de Milner (65) documentó un efecto específico de lesiones

corticales frontales en la prueba de Wisconsin Card Sorting Test (WCST), lo cual ha sido

corroborado por otros investigadores. En esta prueba el paciente debe determinar el criterio de

clasificación establecido (color, forma o número) a través de un proceso de ensayo y error, después

cambia a un nuevo criterio según el refuerzo del examinador. El WCST se ha convertido en el test

comportamental más extensamente usado para evaluar la función del lóbulo frontal, específicamente

de las funciones ejecutivas. Varios estudios recientes en neuroimágenes han demostrado que el

rendimiento en este test se relaciona con la actividad funcional de la CPF (66). Sin embargo, el

WCST es un test multifactorial. El análisis de los procesos cognitivos implicados en este test ayuda

a comprender porqué pacientes con lesiones en diferentes regiones cerebrales pueden presentar

déficit en esta tarea. Las siguientes capacidades cognitivas intervienen en la realización de este test

(67,68):

1.- Comprensión de las exigencias de la tarea.

59

2.- Análisis perceptivo de los estímulos (color, forma y número).

3.- Capacidad de conceptualización de los criterios de clasificación y de mantención de la regla de

clasificación.

4. Flexibilidad cognitiva.

5.- Inhibición de respuestas no pertinentes o perseverativas.

6.- Utilización de la retroalimentación verbal dada por el examinador para guiar y modificar el

comportamiento.

7.- Capacidad de mantener en memoria de trabajo la regla de clasificación correcta.

8.- Control del rendimiento durante la realización del test.

9.- Atención selectiva hacia una sola de las tres características de las cartas.

El uso del WCST como medida frontal se justifica pero con ciertas advertencias. Primero, la

CPFDL está implicada en forma preferencial en el cambio extradimensional, los pacientes con daño

de la CPFV están relativamente intactos en este aspecto clave del WCST, pero son propensos a

errores en menor frecuencia. Finalmente, el WCST no es totalmente resistente a los efectos del daño

posterior y como con cualquier prueba errores similares pueden ocurrir por otras razones, tales como

déficit en la comprensión (1). Por último, es importante considerar que el WCST implica solo ciertas

regiones en el córtex prefrontal como lo demostró el estudio de Stuss (67): este test es sobre todo

sensible a lesiones de las regiones prefrontales dorsolaterales y mediales superiores. Las diferentes

medidas del WCST reflejan el funcionamiento de diferentes áreas cerebrales y las respuestas

perseverativas, específicamente las perseveraciones sobre una respuesta previamente señalada como

falsa, son consideradas patognomónicas de las lesiones prefrontales.

En este test se obtienen los siguientes puntajes: Nº de criterios encontrados por el sujeto, Nº

de errores totales, Nº de abandonos del criterio y su porcentaje del total de errores, Nº de

perseveraciones y su porcentaje del total de errores y Nº de respuestas (Nº de cartas usadas).

Frontal assessment battery at bedside (FAB).

La Frontal Assessment Battery at bedside (FAB) o batería de evaluación frontal, consiste en

seis subtest, cada uno explora funciones relacionadas con los lóbulos frontales. Los puntajes de cada

60

subtest correlacionaron significativamente con el metabolismo frontal en estudios con PET en

pacientes con daño frontal (66).

A continuación se presentarán los procesos estudiados y los subtest correspondientes de la FAB:

(i) Conceptualización: El razonamiento abstracto se deteriora en lesiones frontales. Esta

función es investigada por la tarea de similitudes, la cual es fácil de aplicar y contabilizar

clínicamente. Los sujetos tienen que conceptualizar la relación entre dos objetos de la misma

categoría, por ejemplo manzana y plátano. Los pacientes con disfunción frontal pueden ser

incapaces de establecer una relación abstracta entre los dos objetos (es decir, son frutas), adhiriendo

a los aspectos concretos de los objetos (es decir, ambos son amarillos) o pueden no establecer una

relación de semejanza (es decir, una es redonda y la otra es alargada) (66).

(ii) Flexibilidad mental: Los pacientes con lesiones frontales son específicamente

disfuncionales en situaciones no rutinarias en las cuales estrategias cognitivas de autoorganización

tienen que ser confeccionadas. Las tareas de fluidez literal son inusuales, requieren una recuperación

autoorganizada de la memoria semántica y son fáciles de contabilizar. Las lesiones frontales, sin

importar el lado, tienden a disminuir la fluidez verbal. Las lesiones frontales izquierdas dan por

resultado una producción más baja de palabras que las lesiones frontales derechas. En esta tarea los

sujetos necesitan recordar en un minuto tantas palabras como ellos puedan que comiencen con la

letra A. (66)

(iii) Programación motora:

(iii.a) Secuencias motoras: Los pacientes con lesiones frontales están también deteriorados en tareas

que requieren una organización temporal junto con mantener y ejecutar acciones sucesivas. En las

series motoras de Luria, los pacientes menos seriamente deteriorados no pueden ejecutar la serie en

el orden correcto, mientras que los más seriamente afectados no pueden aprender la serie. Además

puede ser observada la simplificación de la tarea, es decir dos gestos en vez de tres, y la

perseveración o sea la repetición inadecuada de los mismos gestos. (66)

(iii.b) Sensibilidad a la interferencia: El déficit en la autorregulación del comportamiento se puede

observar en las tareas en las cuales los comandos verbales están en conflicto con la información

sensorial. Esto ocurre en el caso de instrucciones conflictivas, en las cuales los pacientes deben

proporcionar una respuesta opuesta a la del examinador, por ejemplo golpear una vez cuando el

examinador golpea dos veces. Así, los sujetos deben obedecer comandos verbales y refrenar la

61

conducta que interfiere con la orden dada por el examinador. Los pacientes con una lesión frontal no

pueden obedecer el comando verbal y tienden a imitar al examinador. (66)

(iii.c) Control inhibitorio (Go-no-go): La inhibición de una respuesta puede ser difícil para los

pacientes con daño de la CPFV. Estos pacientes no pueden inhibir respuestas inapropiadas en las

tareas que provocan una respuesta motora de falsa alarma. Esta dificultad en controlar la

impulsividad se puede determinar con el paradigma responder-no-responder, en el cual los sujetos

deben inhibir una respuesta previamente aprendida, por ejemplo no golpear cuando el examinador

golpea dos veces (66).

(iii.d) Autonomía ambiental: Los pacientes con lesiones frontales son excesivamente dependientes

de claves ambientales. Los estímulos sensoriales pueden activar patrones de respuestas que se

inhiben normalmente. En este test el paciente frontal toma las manos del examinador, llamada

conducta de aprehensión, al ver o al sentir sus manos. En algunos casos, los pacientes pueden

realizar esta conducta incluso si se les ha dicho explícitamente no hacerlo. Estos comportamientos

anormales, la espontánea tendencia a adherirse al ambiente, expresan la carencia de la inhibición

ejercida normalmente por la CPF sobre la activación de patrones motores activados por estímulos

sensoriales (66).

En la FAB se obtiene un puntaje total y de cada uno de los subtest.

Un estudio reciente mostró que la FAB contribuye al diagnóstico diferencial de la

enfermedad de Alzheimer y de la Demencia frontotemporal, síndromes demenciales caracterizados

por un compromiso diferencial del córtex prefrontal (69). En esta tesis es primera vez que se aplica

este test en EQZ.

Escala de Puntaje para Demencia de Mattis.

Esta escala fue desarrollada por Mattis en 1988, la cual asigna un puntaje de cognición

global a cada paciente y es ampliamente utilizada en investigaciones clínicas. Este test examina

cinco áreas que son particularmente sensibles a los cambios conductuales que caracterizan la

demencia, por ejemplo a la de tipo Alzheimer. Estas cinco áreas son: atención, por ejemplo el

obedecer órdenes simples; iniciación y perseveración, por ejemplo nombrar artículos que se venden

en un supermercado; construcción, por ejemplo copiar líneas paralelas; conceptualización, por

ejemplo identificar cuál de los tres dibujos es diferente y finalmente el área de la memoria. Un

62

sistema de contabilización permite un conteo de las subescalas y un puntaje final de cognición

global (70).

El puntaje final discrimina los pacientes con Alzheimer de los controles normales. Las

subescalas parecen diferenciar distintas patologías. Específicamente, los pacientes con lesiones

frontales presentan un deterioro sólo en la subescala de iniciación y de perseveración (70).

Matrices progresivas de Raven

Se trata de un test no verbal, donde el sujeto describe piezas faltantes de una serie de láminas

pre-impresas. Se pretende que el sujeto utilice habilidades perceptuales, de observación y

razonamiento analógico para deducir el faltante en la matriz. Se le pide al paciente que analice la

serie que se le presenta y que siguiendo la secuencia horizontal y vertical, escoja uno de los ocho

trazos: el que encaje perfectamente en ambos sentidos, tanto en el horizontal como en el vertical.

Casi nunca se utiliza límite de tiempo, pero dura aproximadamente 60 minutos.

Se evalúan los matrices, y se basa en que los individuos tendrán determinada capacidad de

organizar un “caos” al encontrarle una lógica a situaciones confusas y complejas. El Raven se

transforma en un instrumento para medir la capacidad intelectual, para comparar formas y razonar

por analogías, independientemente de los conocimientos adquiridos. De esta manera brinda

información sobre la capacidad y claridad de pensamiento presente del examinado para la actividad

intelectual, en un tiempo ilimitado.

Las Matrices Progresivas de Raven, fueron creadas por Raven (1938), y fue un test pensado

para evaluar a un grupo selectivo de personas (los oficiales de la armada estadounidense). Basada en

el antecedente de Raven y Penrose (1936). Esta prueba obliga a poner en marcha su razonamiento

analógico, la percepción y la capacidad de abstracción.

Existen tres versiones diferentes de la prueba, la más usual es la Escala General (12 elementos

en 5 series A, B, C, D, E), para sujetos de 12 a 65 años, donde la complejidad aumenta cada vez

más. Esta versión se utilizará en esta tesis, siendo su puntaje máximo de 60.

Escala de síndromes positivos y negativos (PANSS).

La PANSS es una medida de los síntomas positivos y negativos en la EQZ y de sus aspectos

relacionados, tales como lo cognitivo, afectivo y el funcionamiento social. Cuenta con 30 ítem, 7 de

los cuales representan los síntomas positivos, otros 7 los síntomas negativos y los restantes 16

63

cubren los aspectos relacionados con la psicopatología y el funcionamiento en general. La PANSS

es administrada por un entrevistador en 30 a 50 minutos. La entrevista clínica es con el paciente y

con los informes sobre el comportamiento del paciente, en la semana anterior a tal entrevista,

entregada por los miembros de la familia o los cuidadores. Cada ítem se registra en una escala de 1

(ausente) a 7 (extrema psicopatología). El total de las puntuaciones pueden oscilar entre 30 y 210, la

puntuación más alta es un indicativo de enfermedad más severa.

RESULTADOS

Análisis de las evaluaciones neuropsicológicas

A continuación se describirán los análisis estadísticos realizados de los resultados en nuestra

muestra de los test de ANT, Seis Elementos, WCST, FAB, Mattis, Raven y cuestionarios

disejecutivos de DEX e ISDC. Los test de normalidad se describen en el ANEXO IV.

1.- ANT

En relación a los análisis estadísticos realizados en los resultados en nuestra muestra del

ANT, primero describiremos los estadísticos descriptivos de cada condición experimental presente

en el test en EQZ y controles y luego los resultados del ANOVA. Para el análisis de los datos

absolutos, los resultados de aciertos y tiempo de reacción (TR) fueron sometidos a un ANOVA de

medidas repetidas con Clave (sin-clave, clave-central, clave-doble, clave-espacial) y Congruencia

(congruente, incongruente y neutro) como factores intra-sujeto y Grupo ( EQZ y Control) como

factor entre-sujeto. Además, para el análisis de los datos relativos las variaciones en el TR fueron

sometido a un ANOVA de medidas repetidas con Efecto (Alerta, Orientación y Conflicto) como

factor intra-sujeto y Grupo ( EQZ y Control) como factor entre-sujeto.

a) Estadísticos descriptivos

En los gráficos 1 y 2 se muestran los promedios y desviaciones standard por grupo de

aciertos y TR de las 12 condiciones exploradas en el ANT: no clave congruente, no clave

incongruente, no clave neutra, clave central congruente, clave central incongruente, clave central

neutra, clave doble congruente, clave doble incongruente, clave doble neutra, clave espacial

congruente, clave espacial incongruente y clave espacial neutra. Ver ANEXO III para una

descripción detallada de los estadísticos descriptivos.

64

a1) Aciertos

En el gráfico Nº 1 en general se observa que los EQZ presentan menor cantidad de aciertos y

una mayor variabilidad en todas las condiciones con respecto a lo observado en los controles. Lo

anterior se presenta principalmente cuando la clave es incongruente.

Gráfico Nº 1 Promedios y desviaciones standard en EQZ y controles en aciertos del ANT:

según clave y tipo de congruencia.

Nota: en este grafico se representan el numero de repuestas correctas en una escala de 0 a 6 (siendo 6 el 100% de repuestas

correctas y 0 el 0% de repuestas correctas en todas las condiciones del ANT. Los controles están representados a la

izquierda y los EQZ a la derecha.

a2) Tiempos de reacción

En el gráfico Nº 2 en general se observa que los EQZ responden mas lentos y con mayor

variabilidad en todas las condiciones con respecto a lo observado en los controles. Lo anterior se

presenta principalmente cuando la clave es incongruente.

65

Gráfico Nº 2 Promedios y desviaciones standard en EQZ y controles en TR del ANT: segùn

clave y tipo de congruencia.

Nota: en este grafico se representan los tiempos de reacción en milisegundos en todas las condiciones del ANT. Los

controles están representados a la izquierda y los EQZ a la derecha.

b) Análisis de datos absolutos.

Los promedio de Aciertos y TR fueron sometidos a su respectiva ANOVA de medidas

repetidas usando Clave (sin-clave, clave-central, clave-doble, clave-espacial) y Congruencia

(congruente, incongruente y neutro) como factores intra-sujeto y Grupo (EQZ y Control) como

factor entre-sujeto.

b1) ANOVA de los Aciertos:

Se observan dos efectos principales de Clave (F:4.829 y p = .005) y de Congruencia (F:

27.136 y p = .000), además de dos interacciones significativas de Clave X Congruencia (F : 4.247 y

p = .002) y de Congruencia X Grupo (F :5.461 y p = .024).

La interacción Congruencia X Grupo es debida a que el grupo de EQZ tiene

significativamente menor promedio de aciertos cuando la congruencia es incongruente con respecto

66

al grupo control. Por ejemplo, específicamente en el ANOVA clave espacial y congruencia: se

observa un efecto principal (F: 14.739 y p = .000) y una interacción (F: 6.474 y p = .002).

Conclusión: Los EQZ cometen significativamente más errores en los ensayos incongruentes.

Relevancia: estos resultados apoyan la Hipótesis 2.

Otras aportes de este estudio:

-Hay una tendencia a tener menos aciertos en todas las condiciones de atención (no

significativo). Esto abre la posibilidad que la atención global de los EQZ esta deteriorada

como ha sido sugerido por diversos autores. Sin embargo, este deterioro seria más fuerte en

la atención ejecutiva (clave incongruente).

- Se aprecia una gran variabilidad en el grupo EQZ.

b2) ANOVA de los Tiempos de Reacción:

Se observan dos efectos principales de Clave (F:99.295 y p = .000) y de Congruencia (F:

149.923 y p = .000), además de dos interacciones significativas de Clave X Congruencia (F: 3.235 y

p = .014) y de Congruencia X Grupo (F: 7.589 y p = .005).

La interacción Congruencia X Grupo es debida a que el grupo de EQZ son

significativamente más lentos cuando la congruencia es incongruente con respecto al grupo control.

Por ejemplo, específicamente en el ANOVA: clave espacial y congruencia: se observa un efecto

principal (F: 111.379 y p = .000) y una interacción (F: 7.480 y p = .004).

Conclusión: Los EQZ son más lentos principalmente con la clave incongruente.

Relevancia: estos resultados apoyan la Hipótesis 2.

Extras:

-Al igual que en los resultados de aciertos, en el TR se aprecia que hay una tendencia

a tener a un mayor TR en todas las condiciones de atención (no significativo). Esto abre la

posibilidad que la atención global de los EQZ esta deteriorada como ha sido sugerido por

diversos autores. Sin embargo, este deterioro seria mas fuerte en la atención ejecutiva (clave

incongruente).

- Se aprecia una gran variabilidad en el grupo EQZ.

67

c) Análisis de datos relativos.

Los TR promedio en las 12 condiciones evaluadas en el ANT fueron colapsadas en función

de su rol en la atención de alerta, orientación y ejecutiva (ver material y métodos) para estimar los

efectos de Alerta, Orientación y conflicto. El computo de los efectos se sustentó en datos relativos, o

sea, en las variaciones del TR en las diferentes condiciones ya descritas.

Tabla Nº 4

Promedios, desviaciones standard, rango y T-tests delos efectos en el ANT en EQZ y controles.

t = -,234p = ,817

t = -,496p = .623

t = -3,003p = .006

T-test

48,34± 19,64(8,94-80)

51,42 ± 58,30(-41,92-251,82)

Orientación

44,90 ± 21,58(-0,80-91,20)

48,95 ± 30,94(3,09-131,36)

Alerta

101,47 ± 29,30(44,86-153,66)

163,33 ± 91,60(34,34-374,14)

Atención ejecutiva

Controles (N=20)

EQZ (N=22)

Los efectos de alerta, orientación y conflicto fueron evaluados por las diferencias de TR

estimadas según las medidas indicadas en la metodología y se muestran en la tabla Nº 4 sus

promedios, desviaciones standard y rango y t-test. Recordamos que aquí lo que importa es la

variación del TR de una situación basal que facilita la atención (por ejemplo: congruencia) con

respecto a otra que no la facilita o la hace mas difícil (por ejemplo: incongruencia). Se espera que el

TR aumente en la medida que la situación no facilite la atención. De hecho. La diferencia estadística

en el T-test se da en la atención ejecutiva ( situación de incongruencia).

Las variaciones en el TR fueron sometido a un ANOVA de medidas repetidas con Efecto

(Alerta, Orientación y Conflicto) como factor intra-sujeto y Grupo (EQZ y Control) como factor

entre-sujeto.

68

Gráfico Nº 6 ANOVA: prroommeeddiiooss ddee llooss eeffeeccttooss eenn llooss TTRR eenn eell AANNTT eenn EEQQZZ yy ccoonnttrroolleess..

grupoEQZCONTROL

Prom

edio

s Es

timad

os M

argi

nale

s

175

150

125

100

75

50

321

posner

Nota: en este gráfico se representan los efectos, los cuales están denominados como Posner 1: alerta, Posner 2: orientación y

Posner 3: conflicto. Los controles están representados a la izquierda y los EQZ a la derecha.

Los resultados de esta ANOVA se ilustran en el gráfico Nº 6 y muestran un efecto principal

del Tipo de Efecto (F: 53.197; P = .000), debido a que el TR promedio durante la situación de

Conflicto es mayor que el de Alerta (F: 66.331, P = .000) y que el observado en Orientación (F :

55.452, P = .000), en ambos grupos EQZ y Control. Además, se observa una interacción

significativa Tipo de Efecto X Grupo (F: 7.406; P = .004)), debido a que el aumento en el TR

promedio en el efecto de Conflicto es significativamente mayor en el grupo de EQZ con respecto al

grupo Control, sin diferencias significativas entre los grupos en los efectos de Alerta ni de

Orientación.

Conclusión: estos resultados apoyan la hipótesis 2 de esta tesis que hace referencia a que los

EQZ tienen un mayor compromiso en la Atención Ejecutiva.

Relevancia: los resultados además apoyan la hipótesis 1 de esta tesis que hace referencia a que los

EQZ tienen respuesta de alerta y orientación en rangos normales, salvaguardando que el

compromiso podría existir en un mínimo grado de manera que no se hace evidente en este grupo

pequeño de pacientes.

69

d) Correlaciones entre Atención ejecutiva y test ejecutivos en los EQZ.

La Atención Ejecutiva en los pacientes presenta una correlación negativa con el puntaje de

FAB go-no-go (r = -,430 p = 0,046) y del Test Seis Elementos: Nº tareas(r = -,563 p = 0,006).

2.- Funciones ejecutivas

A continuación describiremos los resultados y su diferencia estadística en los test de

funciones ejecutivas. Para las comparaciones estadísticas se usaron pruebas de t-test para dos

muestras independientes, una EQZ y una Control, pareadas por sexo, edad y nivel educativo sobre

los puntajes globales y subtotales de cada test.

a) Test Seis Elementos:

a1) Estadísticos descriptivos:

En el Test de los Seis Elementos puntaje total: los promedios, desviaciones standard y rango

para los EQZ son: 2,50 ± 1,22 (0-4) y para los controles son: 3,90 ± 0,31 (3-4) (gráfico Nº 7).

Gráfico Nº 7 Promedios y desviaciones standard en puntaje total, Nº tareas y violaciones de

reglas en Seis Elementos en EQZ y controles.

El test de Seis Elementos mide diferentes dimensiones en la resolución de tareas. Los

puntajes parciales de los subtest del Seis Elementos, promedios y desviaciones standard, son para

los EQZ: en Nº de tareas 4,95 ± 1,53, en Nº violación de reglas 0,73 ± 1,20, en tiempo gramática A

70

175,00 ± 133,36, en tiempo gramática B 82,23 ± 63,82, en tiempo aritmética A 108,23 ± 79,28, en

tiempo aritmética B 109,95 ± 110,78, en tiempo de grabación A 46,14 ± 63,45 y en tiempo de

grabación B 37,82 ± 78,32 (gráficos 7 y 8).

Los promedios y desviaciones standard en los subtest del Seis Elementos son para los

controles: el Nº de tareas6 ± 0,00, Nº violación de reglas 0,05 ± 0,22, tiempo gramática A 121,50 ±

47,55, tiempo gramática B 104,75 ± 43,38, tiempo aritmética A 103,05 ± 41,44, tiempo aritmética B

114,20 ± 66,43, tiempo de grabación A 47,95 ± 37,08 y tiempo de grabación B 49,95 ± 39,57

(gráficos Nºs 7 y 8).

Gráfico Nº 8 Promedios y desviaciones standard en tiempos de gramática A y B, aritmética A

y B, grabación A y B en Seis Elementos en EQZ y controles.

a2) T-test:

En el Seis Elementos existen diferencias significativas, en el T-test, entre los EQZ y los

controles en el puntaje total y en los subtest Nº de tareas y Nº violación de reglas (t = 5,185

p = 0,000, t = 3,212 p = 0,004 y t =-2,593 p = 0,016, respectivamente). En el Seis Elementos no

existen diferencias significativas, en el T-test, entre los EQZ y los controles en los tiempos de

gramática A, gramática B, aritmética A, aritmética B, grabación A y grabación B (t =-1,762 p =

0,089, t = 1,348 p = 0,186, t = -,261 p = 0,795, t = ,152 p = 0,880, t =,112 p = 0,912, y t =,624 p =

71

0,536, respectivamente).

Conclusión: Los EQZ completan menos tareas y violan más reglas que los controles.

Relevancia: estos resultados apoyan la Hipótesis 4.

Extras: el tiempo que los EQZ se demoran en realizar los subtest no es estadísticamente

significativo al compararlos con los controles.

b) FAB:

b1) Estadísticos descriptivos:

Los promedios, desviaciones standard y rango de FAB puntaje global para los EQZ son:

14,77 ± 2,25 (10-18) y para los controles son: 17,55 ± 0,76 (16-18).

La FAB mide diferentes dimensiones en la resolución de tareas. Los puntajes parciales,

promedios y desviaciones standard, de los subtest de la FAB para los EQZ son: en

Conceptualización (semejanzas) 2 ± 0,97; en Flexibilidad mental (fluencia) 8,05 ± 2,75; en

Programación motora 2,73 ± 0,55; en Sensibilidad a la interferencia 2,68 ± 0,65; en Control

inhibitorio (Go-no-go) 2,23 ± 1,11 y en Autonomía ambiental (prehensión) 3 ± 0,00.

Los promedios y desviaciones standard en los subtest de la FAB son para los controles:

Conceptualización (semejanzas) 2,90 ± 0,30; Flexibilidad mental (fluencia) 11,15 ± 3,60;

Programación motora (secuencias motoras) 3 ± 0,00; Sensibilidad a la interferencia 3 ± 0,00;

Control inhibitorio (Go-no-go) 3 ± 0,00 y Autonomía ambiental (prehensión) 3 ± 0,00 (gráfico Nº

9).

Gráfico Nº 9 Promedios y desviaciones standard en FAB en EQZ y controles.

72

b2) T-test:

Existen diferencias estadísticamente significativas, en el T-test, entre los EQZ y los controles

en FAB puntaje total y los subtest de Conceptualización (semejanzas); Flexibilidad mental

(fluencia) ; Programación motora; Sensibilidad a la interferencia; Control inhibitorio (Go-no-go)

(t = 5,468 p = 0,000, t = 4,107 p = 0,000, t = 3,116 p = 0,004, t = 2,324 p = 0,030 , t = 2,309 p =

0,031 y t = 3,266 p = 0,004, respectivamente).

Conclusión: Los EQZ presentan, en este simple test, problemas en Conceptualización,

fluencia verbal, programación motora, sensibilidad a la interferencia y control inhibitorio en

comparación a los controles.

Relevancia: estos resultados apoyan la Hipótesis 6.

c) WCST:

c1) Estadísticos descriptivos:

Los promedios, desviaciones standard y rango del WCST puntaje de criterios para los EQZ

son: 4 ± 1,8 (1-6) y para los controles son : 6 ± 0 (6-6) . Los promedios y desviaciones standard en

los otros puntajes del WCST son para los EQZ: Nº de errores totales 13,91 ± 9,11, Nº de abandonos

2,82 ± 2,68, Nº de perseveraciones 3,82 ± 4,46 y Nº de respuestas 43,82 ± 8,52.

Los promedios y desviaciones standard en los otros puntajes del WCST son para los

controles: Nº de errores totales 1,65 ± 1,78, Nº de abandonos 0,20 ± 0,52, Nº de perseveraciones

0,25 ± 0,64 y Nº de respuestas 37,90 ± 2,31 (gráfico Nº 10)

Gráfico Nº 10 Promedios y desviaciones standard en WCST en EQZ y controles.

73

c2) T-test:

Existen diferencias estadísticamente significativas, en el T-test, entre los EQZ y los controles

en WCST puntaje de criterios ,Nº de errores totales, Nº de abandonos, Nº de perseveraciones y Nº de

respuestas (t =5,213 p = 0,000, t =-6,184 p = 0,000, t = -4,483 p = 0,000, t = -3,713 p = 0,001 y t =-

3,133 p = 0,004, respectivamente).

Conclusión: Los EQZ cometen más errores, abandonos y perseveraciones que los controles.

Además ocupan más cartas para encontrar los criterios del WCST, los cuales son significativamente

menores que los controles.

Relevancia: estos resultados apoyan la Hipótesis 6.

3.- Comportamientos disejecutivos

A continuación describiremos los resultados y su diferencia estadística en los cuestionarios

disejecutivos. Para las comparaciones estadísticas se usaran pruebas de t-test para dos muestras

independientes, una EQZ y una Control, pareadas por sexo, edad y nivel educativo sobre los

puntajes globales y subtotales de cada cuestionario.

a) Estadísticos descriptivos:

Los resultados de los cuestionarios de comportamientos disejecutivos son: los promedios,

desviaciones standard y rango de ISDC puntaje global para los EQZ son: 34,36 ± 22,13 (0-72) y

para los controles son: 6,40 ± 8,66 (0-30). Los promedios, desviaciones standard y rango del DEX

Acompañante puntaje global para los EQZ son: 20,05 ± 11,1 (0-41) y para los controles son : 10,80

± 8,46 (0-30). Los promedios, desviaciones standard y rango de DEX sujeto puntaje global para los

EQZ son: 19,82 ± 7,72 (3-34) y para los controles son: 11,55 ± 7,79 (1-28). (gráficos Nºs 11 y 12).

Gráfico Nº 11 PPrroommeeddiiooss yy desviaciones standard ddee ppuunnttaajjeess ttoottaalleess eenn DDEEXX ddee EEQQZZ yy

ccoonnttrroolleess..

74

Gráfico Nº 12 PPrroommeeddiiooss yy desviaciones standard ddee ppuunnttaajjeess ttoottaalleess eenn IISSDDCC ddee EEQQZZ yy

ccoonnttrroolleess..

control EQZ

Diagnòstico

0

25

50

ISD

C G

loba

l

n=20 n=22

b) T-test:

Existen diferencias significativas en el T-test entre los EQZ y los controles en ISDC puntaje

global, DEX Acompañante puntaje global y DEX sujeto puntaje global (t =-5,483 p = 0,000, t = -

3,014 p = 0,004 y t =-3,450 p = 0,001 respectivamente).

Los promedios, desviaciones standard y rango del DEX conciencia de déficit para los EQZ

son: 0,18 ± 13,28 (-20 a 29) y para los controles son : -75 ± 6,84 (-12 a 16). No existen diferencias

significativas en el DEX conciencia de déficit (t =-,289 p = 0,774).

En el análisis de cada pregunta de los cuestionarios de comportamientos disejecutivos,

existen diferencias estadísticamente significativas en el T-test entre los EQZ y los controles en

ISDC, DEX Sujeto y Acompañante. Específicamente, en el ISDC existen diferencias

estadísticamente significativas en el T-test entre los EQZ y los controles en las preguntas Reducción

de Actividad, Anticipación-Organización-Iniciación, Alteraciones Emocionales: Desinterés,

Alteraciones Emocionales: Euforia, Júbilo, Hiperactividad-Distractibilidad-Impulsividad,

Perseveración y Estereotipias, Anosognosia Anosodiaforia, Confabulación y Conductas sexuales,

esfinterianas y alimenticias (t = -4,278 y p = ,000; t = -3,963 y p = ,001; t = -2,641 y p = ,012; t = -

2,776 y p = ,011; t = -2,217 y p = ,036; t = -2,660 y p = ,012; t = -2,353 y p = ,027; t = -2,284 y p

= ,033, t = -2,916 y p = ,008, respectivamente) ( tabla Nº 5)

75

Tabla Nº 5 T-test entre EQZ y controles en preguntas del ISDC

t p ISDC Nº 1 Reducción de .Actividad -4,278 ,000ISDC Nº 2 Anticipación-Organización-Iniciación -3,963 ,001ISDC Nº 3 Alteraciones Emocionales: Desinterés -2,641 ,012ISDC Nº 4 Alteraciones Emocionales: Euforia, Júbilo -2,776 ,011ISDC Nº 6 Hiperactividad-Distractibilidad-Impulsividad -2,217 ,036ISDC Nº 7 Perseveración y Estereotipias -2,660 ,012ISDC Nº 9 Anosognosia Anosodiaforia -2,353 ,027ISDC Nº 10 Confabulación. -2,284 ,033ISDC Nº 12 Conductas sexuales, esfìnterianas y alimenticias -2,916 ,008

En el DEX Acompañante existen diferencias estadísticamente significativas en el T-test entre

los EQZ y los controles en las preguntas Inquietud, en la Dimensión intencionalidad, en las

preguntas Problemas de planificación, Pobre toma de decisiones, Pérdida de insight, en la

Dimensión memoria ejecutiva, en la pregunta Problemas de secuencia temporal, en la Dimensión

afecto negativo y en la pregunta Apatía (t = -2,444 y p = ,020; t = -3,839 y p = ,001; t = -2,299 y p

= ,027; t = -2,985 y p = ,005; t = -4,368 y p = ,000; t = -2,727 y p = ,012; t =-3,487 y p = ,002; t =

-2,482 y p = ,017; t = -3,322 y p = ,002, respectivamente)

En el DEX Sujeto existen diferencias estadísticamente significativas en el T-test entre los

EQZ y los controles en la pregunta Deterioro de razonamiento abstracto, en la Dimensión

intencionalidad, en las preguntas Problemas de planificación y Pérdida de insight, en la Dimensión

memoria ejecutiva y finalmente en las preguntas confabulación y Problemas de secuencia temporal

(t = -3,690 y p=,001; t = -3,535 y p = ,001; t = -3,347 y p = ,002; t = -3,825 y p = ,000; t = -4,480;

p = ,000; t = -3,977 y p =,000; t = -3,872 y p = ,001, respectivamente) (tabla Nº 6).

76

Tabla Nº 6 T-test entre EQZ y controles en preguntas del DEX Acompañante (DA) y DEX Sujeto (DS)

t p DA: inquietud -2,444 ,020 DA: Dimensión intencionalidad -3,839 ,001 DA: problemas de planificación -2,299 ,027 DA: pobre toma de decisiones -2,985 ,005 DA: pérdida de insight -4,368 ,000 DA: Dimensión memoria ejecutiva -2,727 ,012 DA: problemas de secuencia temporal -3,487 ,002 DA: Dimensión afecto negativo -2,482 ,017 DA: apatía -3,322 ,002 DS: deterioro de razonamiento abstracto -3,690 ,001 DS: Dimensión intencionalidad -3,535 ,001 DS: problemas de planificación -3,347 ,002 DS: pérdida de insight -3,825 ,000 DS: Dimensión memoria ejecutiva -4,480 ,000 DS: confabulación -3,977 ,000 DS: problemas de secuencia temporal -3,872 ,001

Conclusión: Los EQZ ya en el primer episodio presentan una serie de conductas

disejecutivas.

Relevancia : estos resultados apoyan la Hipótesis 8.

4.- Correlaciones entre Test Seis Elementos y Atención ejecutiva del ANTcon los cuestionarios

disejecutivos en los EQZ.

Con el objeto de medir la relación del compromiso en las funciones ejecutivas y los

diferentes comportamientos disejecutivos evaluadas por los test de DEX e ISDC en EQZ, se

estimaron las correlaciones entre diferentes pares de variables. Para el análisis sólo se utilizaron los

puntajes de los test que presentaron diferencias significativas con los controles.

a) Test Seis Elementos:

En los pacientes el déficit en la auto-regulación estratégica, en el puntaje total y de los subtest del

mismo, no presenta una correlación con conductas disejecutivas en la evaluación global de todos los

comportamientos (DEX Acomp. Global: r = -0,350 y p = 0,111; DEX Sujeto Global r = -0,119 y p

77

= 0,597; ISDC Global r = -0,234 y p = 0,295; DEX Conciencia Def. r = -0,315 y p = 0,153)

(gráfico Nº 13).

Gráfico Nº 13 Test de correlación de Spearman entre el puntaje total del Test de Seis

Elementos y el puntaje global del ISDC en EQZ.

En los EQZ se encontró correlación negativa entre el puntaje total del Seis Elementos con la

pregunta Nº 6- hiperactividad-distractibilidad-impulsividad del ISDC (r = -,443 p= 0,039). Lo

anterior indica que a mejor autorregulación estratégica menor puntaje tienen los pacientes en esta

conducta disejecutiva..

En los EQZ se encontró correlación negativa entre Seis Elementos número de tareas y la

Dimensión afecto negativo del DEX Acompañante (r = -,487 p = 0,022). Lo anterior indica que a

mejor autorregulación estratégica menor puntaje tienen los pacientes en esta conducta disejecutiva.

Conclusión: en los EQZ encontramos correlaciones entre la autorregulación estratégica y los

cuestionarios disejecutivos.

Relevancia: estos resultados apoyan la Hipótesis 5.

b) Atención ejecutiva del ANT:

Con el objeto de medir la relación del compromiso en la atención ejecutiva y las diferentes

conductas ejecutivas evaluadas por los cuestionarios DEX e ISDC en EQZ, se estimaron las

correlaciones entre diferentes pares de variables.

ISDC Global806040200

6 el

em p

tjes

tot

al

4

3,5

3

2,5

2

1,5

1

78

El tiempo de reacción promedio del efecto Conflicto en los EQZ no se correlaciona

significativamente con conductas disejecutivas evaluadas con los puntajes global de los

cuestionarios disejecutivos : DEX acomp, DEX Sujeto e ISDC Global (r = 0, 130 y p = 0, 563; r =

-0, 268 y p = 0, 228; r = 0, 232 y p = 0, 299, respectivamente) (gráfico Nº 14). Además, el tiempo

de reacción promedio del efecto Conflicto en los EQZ no se correlaciona significativamente con

conductas disejecutivas evaluadas con los puntajes en los puntajes parciales de los cuestionarios

disejecutivos : DEX acomp, DEX Sujeto e ISDC Global.

Gráfico Nº 14 Correlación de Spearman entre ISDC puntaje global y Atención ejecutiva en

EQZ.

ISDC Global806040200

Aten

ciòn

Eje

cutiv

a

400,00

300,00

200,00

100,00

0,00

Conclusión: en los EQZ no encontramos correlaciones entre la Atención Ejecutiva y los

cuestionarios disejecutivos.

Relevancia : estos resultados no apoyan la Hipótesis 3.

5.- Cognición global

A continuación describiremos los resultados y su diferencia estadística en los test de

cognición global. Para las comparaciones estadísticas se usaran pruebas de t-test para dos muestras

independientes, una EQZ y una Control, pareadas por sexo, edad y nivel educativo sobre los

puntajes globales y subtotales de cada test.

79

a) Estadísticos descriptivos en Mattis:

En los test de cognición global: los promedios, desviaciones standard y rango de la Mattis

puntaje total para los EQZ son: 131,68 ± 8,33 (111-141) y para los controles son: 141,70 ± 1,56

(138-144). Se observaron 11 pacientes con un puntaje normal en la Mattis (igual o mayor a 135).

Los promedios y desviaciones standard en los subtest de la Mattis son para los EQZ: Atención 35,41

± 1,26; Iniciación-perseveración 33,82 ± 3,26; Construcción 5,91 ± 0,43; Conceptualización 34,54 ±

4,69 y Memoria 22,09 ± 2,46.

Los promedios y desviaciones standard en los subtest de la Mattis son para los controles:

Atención 36,95 ± 0,22; Iniciación-perseveración 37 ± 0,00; Construcción 6 ± 0,00;

Conceptualización 38,05 ± 1,27 y Memoria 23,70 ± 0,65 (gráfico Nº 15).

Gráfico Nº 15 Promedios y desviaciones standard en Mattis en EQZ y controles.

b) Estadísticos descriptivos en Raven:

Los promedios, desviaciones standard y rango del Raven puntaje global para los EQZ son:

34,86 ± 11,37 (9-54) y para los controles son : 55,55 ± 3,10 (47-60).

c) T-test:

80

c1) Mattis: existen diferencias significativas, en el T-test, entre los EQZ y los controles en

test que miden cognición global: Mattis puntaje total, subtest Atención; Iniciación-perseveración;

Conceptualización y Memoria (t =5,536 p = 0,000, t = 5,641 p = 0,000, t = 4,577 p = 0,000, t =

3,452 p = 0,002 y t = 2,946 p = 0,007, respectivamente). No así en el subtest Construcción (t = ,952

p = 0,347).

c2) Raven: existen diferencias significativas, en el T-test, entre los EQZ y los controles (t =

8,202 p = 0,000).

Conclusión: los EQZ presentan déficit en test que miden cognición global.

6.- Correlaciones entre test neuropsicológicos y cognición global

Todos los indicadores descritos en las pruebas neuropsicológicas fueron sometidos a una

correlación bivariada (Spearman). Las variables a comparar fueron: de tipo Continua : efecto de

conflicto del ANT, de tipo ordinales: puntajes totales y subtotales del Seis Elementos, WCST, FAB,

DEX e ISDC con las variables ordinales de los puntajes totales y subtotales de la Mattis y del

puntaje bruto del Raven.

a) Test Seis Elementos:

Con el objeto de medir la relación del compromiso en la autorregulación estratégica y las

funciones cognitivas globales evaluadas por los test de Mattis y Raven en EQZ, se estimaron las

correlaciones entre diferentes pares de variables.

En los EQZ no se demostró correlación significativa entre los test de cognición global en sus

puntajes totales y el de autorregulación estratégica puntaje total. (Spearman: Mattis: r =0,235 y p =

0,292 y Raven r = 0,092 p = 0,683). En los puntajes parciales, sólo se encontró correlación positiva

entre Mattis Conceptualización y Seis Elementos puntaje total (Spearman: r =0,437 y p = 0,42).

Conclusión: en los EQZ no existe una correlación entre la autorregulación estratégica y la

cognición global.

Relevancia : estos resultados apoyan la Hipótesis 9.

b) Atención ejecutiva del ANT:

81

Con el objeto de medir la relación del compromiso en la atención ejecutiva y las funciones

cognitivas globales evaluadas por los test de Mattis y Raven en EQZ, se estimaron las correlaciones

entre diferentes pares de variables.

El tiempo de reacción promedio del efecto Conflicto en los EQZ no se correlaciona

significativamente con Mattis puntaje total y Raven (Spearman: r = 0,074 y p = 0,745 , r = -0,202

y p = 0,368, respectivamente ). Además, el tiempo de reacción promedio del efecto Conflicto en los

EQZ no se correlaciona significativamente con los diferentes puntajes parciales de la Mattis.

Conclusión: en los EQZ no existen correlaciones entre la Atención Ejecutiva y la cognición

global.

Relevancia: estos resultados apoyan la Hipótesis 9.

c) DEX e ISDC:

Con el objeto de medir la relación del compromiso en las funciones cognitivas globales

evaluadas por los test de Mattis y Raven y los diferentes comportamientos disejecutivos medidos

con el DEX e ISDC en EQZ, se estimaron las correlaciones entre diferentes pares de variables.

No existen correlaciones entre los test de cognición global y los cuestionarios disejecutivos

en sus puntajes globales.

d) FAB:

Con el objeto de medir la relación del compromiso en las funciones ejecutivas medidas con

la FAB y las funciones cognitivas globales evaluadas por los test de Mattis y Raven en EQZ, se

estimaron las correlaciones entre diferentes pares de variables.

En los EQZ se demostró, en general, correlación de Spearman positiva significativa entre los

test de cognición global y la FAB. De hecho se demostró correlación significativa entre la FAB

puntaje global y los subtest de la Mattis: Iniciación / Perseveración, Conceptualización y Memoria y

el puntaje total de la Mattis (r = ,430 y p = ,046 ; r =,639 y p =,001; r =,447 y p =,037 y r = ,647, p

= ,001, respectivamente). Se demostró correlación significativa entre la FAB puntaje global y

Raven puntaje bruto (r =,433 y p =,044). Se demostró correlación significativa entre la FAB puntaje

semejanzas y la Mattis puntaje total y el subtest Conceptualización (r = ,498; p = ,018 y r =,633 y p

= ,002, respectivamente). Se demostró correlación significativa entre la FAB puntaje Sensibilidad a

la Interferencia y la Mattis puntaje total y el subtest Conceptualización (r = ,495 y p =,019 ; r = ,557

82

y p = ,007, respectivamente). Lo anterior indica que a mejor funcionamiento cognitivo global mejor

es la ejecución en funciones ejecutivas, medidas con la FAB. En la tabla Nº 7, se describen sólo las

correlaciones estadísticamente significativas.

Tabla Nº 7 Correlaciones positivas de Spearman entre FAB y test de cognición global.

Spearman's rho

FAB puntaje global

FAB semejanzas

FAB Sensibilidad

a la Interferencia

MATTIS Iniciación/Perseveración r ,430(*) - - p ,046 - - MATTIS Conceptualización r ,639(**) ,633(**) ,557(**) p ,001 ,002 ,007 MATTIS Memoria r ,447(*) - - p ,037 - - MATTIS Total r ,647(**) ,498(*) ,495(*) p ,001 ,018 ,019 RAVEN puntaje bruto r ,433(*) - - p ,044 - -

** Correlación es significante a 0.01.

* Correlación es significante a 0.05.

- no significativo

Conclusión: en los EQZ existen correlaciones entre la FAB y la cognición global.

e) WCST:

Con el objeto de medir la relación del compromiso en las funciones ejecutivas medidas con

el WCST y las funciones cognitivas globales evaluadas por los test de Mattis y Raven en EQZ, se

estimaron las correlaciones entre diferentes pares de variables.

En los EQZ se demostró correlación de Spearman significativa entre los test de cognición

global y el WCST. De hecho, se demostró correlación positiva significativa entre el WCST puntaje

de criterios y la Mattis subtest Iniciación/Perseveración, subtest Conceptualización, subtest Memoria

y Mattis puntaje total (r = ,467 y p =,029; r = ,617 y p = ,002; r = ,522 y p = ,013; r = ,696 y p =

,000, respectivamente). Lo anterior indica que a mejor funcionamiento cognitivo global mejor es la

ejecución en funciones ejecutivas, medidas con WCST. Se demostró correlación negativa

significativa entre el WCST puntaje de errores totales y la Mattis subtest Atención, subtest

Conceptualización y Mattis puntaje total (r = -,423 y p = ,050; r = -,585 y p = ,004; r = -,726 y p =

83

,000, respectivamente). Se demostró correlación negativa significativa entre el WCST puntaje de

abandonos y la Mattis subtest Conceptualización y Mattis puntaje total (r = -,637 y p = ,001; r = -

,549 y p = ,008, respectivamente). Se demostró correlación negativa significativa entre el WCST

puntaje de perseveraciones y la Mattis subtest Conceptualización y Mattis puntaje total (r = -,428 y

p = ,047; r = -,519 y p = ,013, respectivamente). Se demostró correlación negativa significativa

entre el WCST puntaje de N° de respuestas y la Mattis subtest Conceptualización y Mattis puntaje

total (r = -,551 y p = ,008; r = -,568 y p = ,006, respectivamente). Sólo se demostró correlación

negativa significativa entre el WCST puntaje de errores totales y Raven puntaje bruto (r = -,503; p

= ,017). Lo anterior indica que a peor funcionamiento cognitivo global mayores son los problemas

en la ejecución del WCST, el cual mide funciones ejecutivas. En la tabla Nº 8, se describen sólo las

correlaciones estadísticamente significativas.

Tabla Nº 8 Correlaciones de Spearman entre WCST y test de cognición global.

Spearman's rho

WCST criterios

WCST errores totales

WCST abandono

WCST persev

WCST nº resp

MATTIS Atención r - -,423(*) - - - p - ,050 - - -MATTIS Iniciación/Perseveración

r ,467(*) - - - -

p ,029 - - - -MATTIS Conceptualización

r ,617(**) -,585(**) -,637(**) -,428(*) -,551(**)

p ,002 ,004 ,001 ,047 ,008MATTIS Memoria r ,522(*) - - - - p ,013 - - - -MATTIS Total r ,696(**) -,726(**) -,549(**) -,519(*) -,568(**) p ,000 ,000 ,008 ,013 ,006Raven puntaje bruto r - -,503(*) - - - p - ,017 - - -

** Correlación es significante a 0.01.

* Correlación es significante a 0.05.

- no significativo

Conclusión: en los EQZ existen correlaciones entre WCST y la cognición global.

84

7.-PANSS

En la tabla Nº 9 y el gráfico Nº 16, se muestra el perfil clínico del grupo de pacientes

evaluado en dos ocasiones. La mayoría de los pacientes presentan en el PANSS síntomas desde una

puntuación de ausentes a mínimos.

Tabla Nº 9 Descripción PANSS en EQZ PANSS 1ª

total (30-120)

PANSS 1ª sub-posit. (7-49)

PANSS 1ª sub-negat. (7-49)

PANSS 1ª sub-

p.g. (16-112)

PANSS 2ª total

PANSS 2ª sub-posit.

PANSS 2ª sub-negat.

PANSS 2ª sub-

p.g.

Promedio 50,36 8,50 16,27 25,64 52,95 8,64 17,23 27,09 DS 11,966 2,041 6,227 6,138 11,483 2,150 6,070 5,903 Mínimo 34 7 7 17 34 7 7 17 Máximo 69 13 28 36 79 13 30 38

Gráfico Nº 16 Promedios y desviaciones standard en PANSS en EQZ.

8.- Correlaciones entre test neuropsicológicos y el cuestionario psiquiátrico PANSS en EQZ

85

Con el objeto de medir la relación del compromiso en las diferentes funciones cognitivas y

comportamientos disejecutivos medidos en esta tesis y los síntomas psiquiátricos evaluados por el

PANSS en EQZ, se estimaron las correlaciones entre diferentes pares de variables (tabla Nº10).

Tabla Nº 10 Correlaciones de Spearman entre PANSS y test neuropsicológicos.

PANSS PANSS PANSS PANSS

positiva negativa psicopatología total

WCST criterios - ,457* -,452* - ,478* -,482*

FAB puntaje total - , 643** - - - ,434*

FAB go-no-go - ,457* - - -

FAB sensib. interferencia - ,597** - - -

FAB prog. motora - - - - ,468*

ISDC global - ,543** - -

DEX Acomp. global , 600** - - -

Mattis puntaje global - ,636** - ,584** - , 465* - , 539*

Raven -,552** - - - ** Correlación es significante a 0.01.

* Correlación es significante a 0.05.

- no significativo

a) WCST:

En los EQZ las correlaciones de Spearman entre puntaje de criterios del WCST y los

puntajes de los PANSS : 1ª sub-escala negativa, 1 ª escala total, 1º sub-escala de psicopatología y 2ª

sub-escala positiva fueron estadísticamente significativas en un sentido negativo (r = -,452 y p

=,035; r = -,482 y p =,023; y r =- ,478 y p =,025 y r =- ,457; p =,033, respectivamente). Es decir a

mejor ejecución en el test (capacidad de completar los 6 criterios de clasificación ) menores son los

puntajes en síntomas negativos (por ejemplo: apatía) síntomas positivos (tales como delirios) y

psicopatología general, por ejemplo: ansiedad, abulia (gráfico Nº 17).

Gráfico Nº 17 Correlación de Spearman entre WCST criterios y PANSS 1ª sub-escala negativa

en EQZ.

86

PANSS 1ª sub-negat30252015105

WC

ST c

riter

ios

6

5

4

3

2

1

Conclusión: Los síntomas psiquiátricos en la EQZ presentan algunas correlaciones con el test

ejecutivo WCST.

Relevancia : estos resultados apoyan la Hipótesis 10.

b) FAB:

Se encontraron correlaciones negativas entre FAB puntaje total y los puntajes de los PANSS: 1ª

escala total, 1ª y 2ª sub-escalas positivas (r =- ,434 y p =,044; r =- ,483 y p =,023 y r =- , 643y p

=,001 respectivamente). Se encontraron correlaciones negativas entre FAB puntaje go-no-go y

sensibilidad a la interferencia y el puntaje del PANSS: 2ª sub-escala positiva (r =- ,457 y p =,033; r

=- ,597 y p =,003, respectivamente). Además se encontró correlación negativa entre FAB puntaje

programación motora y el PANSS: 2ª puntaje total (r =- ,468 y p =,028). Es decir a mejor ejecución

en el test (puntaje más elevado en la FAB) menores son los puntajes totales de todos los síntomas, y

de los síntomas positivos (tales como hostilidad) (gráfico Nº 18).

Gráfico Nº 18 Correlación de Spearman entre FAB puntaje global y PANSS 1ª escala total en

EQZ.

PANSS 1ª total7060504030

FAB

pun

taje

glo

bal

18

16

14

12

10

87

Conclusión: los síntomas psiquiátricos en la EQZ presentan algunas correlaciones con el test

ejecutivo FAB.

Relevancia : estos resultados apoyan la Hipótesis 10.

c) Cuestionarios disejecutivos:

Se encontró correlación positiva entre ISDC global y PANSS , 2ª sub-escala negativa (r = ,543 y p

=,009). Se encontró correlación positiva entre DEX Acompañante global y PANSS, 1ª sub-escala

positiva (r = , 600 y p =,003). Es decir a más síntomas disejecutivos mayores son los puntajes en

síntomas negativos (por ejemplo: falta de empatìa) y síntomas positivos (tales como grandiosidad)

(gráfico Nº 19).

Gráfico Nº 19 Correlación de Spearman entre ISDC puntaje global y PANSS , 2ª sub-escala

negativa en EQZ.

PANSS 2ª sub-negat30252015105

ISD

C G

loba

l

80

60

40

20

0

Conclusión: los síntomas psiquiátricos en la EQZ presentan algunas correlaciones con los

comportamientos disejecutivos.

d) Cognición global:

Se encontraron correlaciones negativas entre Mattis puntaje global y los puntajes de los

PANSS: 1ª y 2ª escalas totales, 1ª y 2ª sub-escalas positivas, 1ª sub-escala negativa y 2ª sub-escala

de psicopatología general (r =- ,535 y p =, 010; r =- , 539 y p =,010; r =- ,636 y p =,001; r =- ,584

y p =,004 y r =- , 465 y p =,029 respectivamente). Es decir a mejor cognición global menores son

los puntajes totales, los síntomas negativos (por ejemplo: aislamiento social), los síntomas positivos

(tales como excitación) y de psicopatología general, por ejemplo: tensión, depresión (gráfico Nº 20).

88

Gráfico Nº 20 Correlación de Spearman entre Mattis puntaje global y PANSS: 1ª escala total

en EQZ.

PANSS 1ª total7060504030

MA

TTIS

Tot

al/1

44

150

140

130

120

110

Se encontró correlación negativa entre Raven puntaje global y el PANSS 2ª sub-escala positiva (r =-

,552 y p =,008). Es decir a mejor ejecución en el test menores son los puntajes en síntomas

positivos (tales como alucinaciones) (gráfico Nº 21).

Gráfico Nº 21 Correlación de Spearman entre Raven y PANSS 2ª sub-escala positiva en EQZ.

PANSS 2ª sub-posit13121110987

Rav

en p

unta

je b

ruto

60

50

40

30

20

10

0

Conclusión: los síntomas psiquiátricos en la EQZ presentan algunas correlaciones con la

cognición global.

Relevancia: estos resultados apoyan la Hipótesis 10.

e) ANT y Seis Elementos:

No se encontraron correlaciones con el PANSS.

89

9.- Análisis de regresión lineal simple y múltiple

En este estudio utilizamos el análisis de regresión lineal simple y múltiple, con análisis de los

residuos, con el fin de examinar si los diferentes test neuropsicológicos explorados en esta tesis

predecían, estadísticamente hablando, alguna conducta disejecutiva. El análisis de regresión lineal

múltiple stepwise con los diferentes puntajes totales y subtotales de estos test neuropsicológicos

como variables independientes y los diferentes puntaje totales y subtotales de los cuestionarios de

comportamientos disejecutivos como variables dependientes demostró relación estadísticamente

significativa en los siguientes modelos:

a) El modelo múltiple de: el puntaje total del Seis Elementos, el de Atención Ejecutiva, los

puntajes: FAB Sensibilidad a la Interferencia, FAB Fluencia, FAB go-no-go, FAB semejanzas y con

los puntajes de Nº de criterios y de perseveraciones en el WCST como variables independientes. Las

variables predictoras que presentaron significación estadística con alguna conducta disejecutiva

fueron:

a1) Variable Predictora: FAB go-no-go y Variable Dependiente: ISDC Global (r2 = ,213; F

=5,401 ; p = ,031).

a2) Variable Predictora: FAB Programación Motora y Variable Dependiente: DEX

Acompañante, Dimensión Afecto negativo (r2 = ,224; F = 5,785 ; p = ,026 ).

a3) Variable Predictora: FAB Programación Motora y Variable Dependiente: ISDC pregunta

de Anticipación-Organización-Iniciación (r2 = ,211; F = 5,355 ; p = ,031).

a4) Variable Predictora: WCST perseveraciones. y Variable Dependiente: DEX

Acompañante, pregunta de problemas de secuencia temporal (r2 = ,364; F = 11,460; p =

,003).

a5) Variable Predictora: WCST perseveraciones y Variable Dependiente: DEX Sujeto,

pregunta de deterioro de razonamiento abstracto (r2 = ,215; F = 5,491; p = ,03).

a6) Variable Predictora: WCST perseveraciones y Variable Dependiente: DEX

Acompañante, Dimensión memoria ejecutiva (r2 = ,460, ; F = 17,039 ; p = ,001).

b) El modelo múltiple de: los puntajes Nº de tareas y violaciones de reglas del Test de Seis

Elementos, el de Atención Ejecutiva, los puntajes: FAB Sensibilidad a la Interferencia, FAB

Fluencia, FAB go-no-go, FAB semejanzas y los puntajes de Nº de criterios y de perseveraciones en

90

el WCST como variables independientes. Las variables predictoras que presentaron significación

estadística con alguna conducta disejecutiva fueron:

b1) Variables Predictoras: FAB Program. Motora y Seis elementos N° de Tareas y Variable

Dependiente: DEX acompañante, Dimensión afecto negativo (r2 = ,224 y ,415 ; F = 6,747; p

= ,006 ).

Conclusión: lo anterior indica que los déficit en funciones ejecutivas medidas a través de los

test neuropsicológicos de Seis Elementos, WCST y FAB podrían ser predictores ecológicos de

algunas conductas disejecutivas detectadas principalmente por los cuidadores de los pacientes.

DISCUSIÓN

Esta tesis caracteriza la función neuropsicológica de pacientes en un primer episodio de

EQZ, después de su inicial estabilización con antipsicóticos atípicos. En nuestro estudio

encontramos por primera vez que este tipo de pacientes presentaban rendimientos disminuidos en

comparación a controles en tareas que evalúan: atención ejecutiva (efecto conflicto del ANT),

autorregulación del comportamiento (Test de los Seis Elementos), funciones ejecutivas (FAB) y la

eficiencia cognitiva global (escala de demencia de Mattis). En esta tesis se estudió, por primera vez

en profundidad, en EQZ de primer brote los trastornos del comportamiento de tipo disejecutivo en la

vida cotidiana. Lo anterior se exploró a través de los cuestionarios DEX e ISDC, este último es

primera vez que se aplica en EQZ. En estos cuestionarios los pacientes presentaron puntajes

superiores al de los controles. Además, encontramos que DEX e ISDC correlacionaron con test que

miden funciones ejecutivas, entre ellos el que estudia la autorregulación del comportamiento. No

encontramos trastornos en alerta y orientación (subtareas del ANT) y en grado de conciencia de

enfermedad (diferencia entre cuestionarios DEX sujeto y acompañante). Finalmente, los EQZ

presentaron rendimientos disminuidos en comparación a controles en tareas que evalúan: funciones

ejecutivas (test modificado de Wisconsin) y eficiencia cognitiva global (matrices de Raven). Por

último, la severidad de la sintomatología esquizofrénica presentó algunas correlaciones con función

ejecutiva y cognición global.

91

1.- Atención ejecutiva.

Nosotros evaluamos lo ya descrito y empezamos estudiando las alteraciones en la atención,

pues tales déficit se han observado en la EQZ desde sus descripciones más tempranas (Kraepelin),

son considerados por diversos autores como una manifestación básica del proceso de la enfermedad

y al estar presentes en familiares de primer grado, podrían ser una manifestación primaria de la

neuropatología de la EQZ. La comprensión de las tres redes atencionales anatómicamente separadas

descritas por Posner nos puede dar luces sobre la fisiopatología subyacente en la EQZ. Los datos

disponibles hasta ahora sugieren que la mayoría, sino todos, los procesos atencionales estarían

alterados en algún grado (31). Lo anterior estaría en desacuerdo con el punto de vista de la

especificidad anatómica de las redes neurales de la atención y nosotros postulamos que la atención

ejecutiva es la red más disfuncional en la esquizofrenia de primer episodio. Las evidencias en

neuroimagen muestran que las áreas del lóbulo frontal, específicamente la corteza cingulada y la

prefrontal dorsolateral, serían la base de este tipo de atención.

Las tres redes atencionales, ya descritas en la tesis, fueron investigadas separadamente a

través de un test en computador diseñado por Posner y cols. denominado Attentional Network Test

(ANT), que utiliza el paradigma del tiempo de reacción. Es conocido que la función de atención

está alterada en la EQZ de primer episodio, pero en nuestro estudio se demuestra por primera vez

que los pacientes presentan un déficit específico en una red atencional. Los EQZ presentaron

variabilidad en su rendimiento en el ANT, pero en general cometen más errores y son más lentos

que los controles principalmente cuando la clave es incongruente. Los pacientes muestran una

respuesta de alerta y orientación que no presentan diferencias estadísticamente significativas con los

controles, pero sí en la atención involucrada en el control conductual, es decir la ejecutiva. Estos

resultados avalan las hipótesis 1ª y 2ª de la tesis, las cuales planteaban que los pacientes

presentarían un déficit especifico en la atención ejecutiva. El control contextual es, según Cohen,

uno de los principales problemas cognitivos en la EQZ y nosotros proponemos que el déficit en la

red atencional ejecutiva podría explicar este problema. Lo descrito es muy diferente a lo que se ha

demostrado con el ANT en EQZ crónicos, en los cuales tanto la orientación como la atención

ejecutiva están alterados y los pacientes cometen más errores que los controles en todas las

condiciones del ANT (71). Así, el trastorno observado podría ser característico de los EQZ de

primer brote. Además, podría implicar una progresión de la patología atencional a medida que se

cronifica la enfermedad.

92

Postulamos que el ANT sería el mejor test para investigar la atención en la EQZ, pues el test

de Stroop no permite analizar por separado las tres redes atencionales ya descritas y demostrar que

el déficit es específicamente en una o en todas ellas y el problema de la Prueba de Ejecución

Continua, sumado a lo anterior, es que evalúa simultáneamente memoria de trabajo y motivación,

por lo que podría ser poco específico para medir atención en la EQZ (55, 56, 96).

En este estudio demostramos que los EQZ sólo presentan rendimientos disminuidos en

atención ejecutiva. ¿Como podemos explicar nuestros resultados?. ¿Existe un enlentecimiento

global en la velocidad de procesamiento de la información tal como se ha demostrado en estudios en

EQZ crónicos? (72, 36, 73, 96). Si fuera así, en el sistema de substracciones cognoscitivas utilizado

para determinar la eficacia de los tres sistemas de la atención en el ANT, los tiempos de reacción

estarían alterados en forma estadísticamente significativa en las tres redes atencionales, no sólo en la

ejecutiva. Por lo anterior se requieren mayor cantidad de estudios que analicen en profundidad las

velocidades de procesamiento en diversas tareas cognitivas en el primer episodio de la EQZ.

¿Nuestros resultados pueden atribuirse a una disminución de la alerta o somnolencia asociado

eventualmente al uso de neurolépticos o secundario a efectos extrapiramidales? (96) Si ese fuera el

caso, deberíamos haber encontrado una disminución de los rendimientos en la todas las condiciones

del ANT, lo que no fue así. Además, en nuestra muestra los pacientes no presentaron síntomas

extrapiramidales.

El déficit en atención ejecutiva, , no sería un déficit cognitivo sólo de la EQZ. También ha

sido descrito, en estudios que utilizan el ANT, en Alzheimer, en el síndrome por deleción 22Q11, en

trastorno de personalidad borderline (74, 75), en pacientes con desorden de estrés post-traumático

(76), en forma preliminar en niños con déficit atencional e hiperactividad (77) y en una muestra de

pacientes crónicos ambulatorios de espectro esquizofrénico (78). Además, una reciente

investigación encontró que en pacientes con obesidad severa con comorbilidad psiquiátrica existe

también un déficit específico en la atención ejecutiva (79). Posner sugiere que este déficit podría

participar en los mecanismos cognitivos de la autorregulación conductual, la cual se encontraría al

parecer alterada en EQZ y en estas diversas patologías (75).

En relación a las hipótesis 3ª de la tesis, el déficit en atención ejecutiva no presentó

correlaciones con los cuestionarios que miden conducta disejecutiva en los pacientes con EQZ de

primer episodio. Esta hipótesis también se exploró con un análisis de regresión lineal simple y

múltiple colocando a la atención ejecutiva como variable independiente y a los diferentes

93

comportamientos disejecutivos como variables dependientes. El anterior análisis tampoco demostró

relación estadísticamente significativa. ¿Cómo interpretar este resultado? Acaso el déficit de

atención ejecutiva no tiene incidencia en los trastornos disejecutivos observados en nuestros

pacientes. Una posible explicación a este resultado negativo es que las conductas disejecutivas son

complejas e involucran más funciones que sólo una red ejecutiva intacta. Al parecer la atención

ejecutiva podría relacionarse indirectamente con este tipo de conductas a través de las funciones

ejecutivas, pues en nuestra muestra encontramos correlaciones entre estas funciones y esta red

atencional. Pero, la anterior relación requiere de más estudios con un mayor número de pacientes en

diversos estados de la enfermedad.

2.- Autorregulación estratégica.

En el Test de los Seis Elementos modificado, se le exige al paciente demostrar su habilidad

para planificar, organizar y monitorear su conducta en un breve tiempo en una tarea simple. En

nuestra muestra los EQZ de primer brote en este test completan menos tareas y violan más reglas

que los controles, es decir mostraron trastorno de la auto-regulación del comportamiento. Este

resultado avala la 4º hipótesis que planteaba que los pacientes presentarían este tipo de trastorno.

Shallice y Burgess enfatizan que en la mayoría de los test neuropsicológicos los pacientes rara vez

deben organizar o planificar su comportamiento durante largos períodos de tiempo o establecer

prioridades al enfrentar dos o más tareas que compiten (62). Siendo esta clase de habilidades

ejecutivas un importante componente de muchas actividades cotidianas, donde los EQZ ya en su

primer episodio y aunque estén medicados, como se ha demostrado en nuestro estudio, presentan

frecuentes déficit.

Nuestros resultados son concordantes con otros estudios en EQZ crónicos (80, 81, 82) y uno

en primer episodio no medicado (83), que muestran rendimientos disminuidos en el Test de los Seis

Elementos. En nuestro estudio por primera vez se analiza dónde fallan los pacientes y es en su

capacidad de realizar el número de tareas solicitadas, por ejemplo un paciente perseveró en una sola

tarea, y de no violar las reglas impuestas por el test, pero el tiempo empleado en realizar cada tarea

no presenta diferencias significativas con los controles. Lo anterior refuerza aún más la necesidad de

explorar más en profundidad si esta enfermedad, en sus inicios, en realidad reduce la velocidad de

procesamiento cognitivo. Así, los trastornos en la auto-regulación estratégica están presentes desde

las primeras etapas de la enfermedad y proponemos que es necesario evaluarlos rutinariamente en la

práctica clínica a través de este test que es de fácil aplicación. Los rendimientos disminuidos en el

94

Test de los Seis Elementos podrían atribuirse a un trastorno de la planificación y /o monitoreo de la

conducta. Se requieren estudios con otros test para determinar a que nivel se sitúa el déficit en la

EQZ: en la planificación o en el monitoreo de la conducta.

3.- Conductas Disejecutivas.

La investigación moderna de la EQZ está tratando de construir y /o validar test con la

finalidad de precisar un conjunto de problemas en la vida diaria comúnmente asociados con el

síndrome disejecutivo, el cual aún no está exhaustivamente explorado en los inicios de esta

enfermedad. Este síndrome se caracteriza por déficit en el control que ejerce el lóbulo frontal sobre

la conducta, presentando los pacientes por ejemplo: impulsividad, dificultades para planificar el

futuro, problemas en la atención y en la memoria. Los deterioros en funciones ejecutivas son más

obvios cuando los pacientes intentan manejar situaciones en la vida diaria que son complejas,

abiertas y socialmente ambiguas. Los anteriores problemas son de observación clínica frecuente en

la EQZ y postulamos que es necesario evaluarlos en forma rutinaria en la práctica psiquiátrica. Por

lo anterior, en la hipótesis 8ª postulamos que los pacientes presentarían puntajes superiores que el de

los controles en los cuestionarios para evaluar conductas disejecutivas.

Para probar lo anterior, planteamos aplicar los cuestionarios disejecutivos DEX Sujeto, DEX

Acompañante e ISDC en EQZ y encontramos que existen diferencias significativas entre pacientes y

controles en los puntajes globales. Este resultado avala la hipótesis planteada. Es decir, los pacientes

con EQZ ya en su primer episodio presentan trastornos de la conducta asociados a una disfunción

ejecutiva y proponemos que es necesario evaluarlos rutinariamente en la práctica clínica a través de

estos cuestionarios que son de fácil aplicación.

El ISDC es primera vez que se aplica en EQZ y en la mayoría de sus preguntas se observaron

diferencias significativas con los controles, por lo cual sería un test sensible para detectar conductas

disejecutivas en la EQZ. Sólo tres preguntas no presentaron diferencia significativa con los

controles. Una posible explicación es que la pregunta de alteraciones emocionales: irritabilidad-

agresividad, del ISDC, clínicamente está más relacionada con lo observado en trastorno bipolar.

Además, la pregunta de dependencia del entorno, del ISDC, se relaciona más con síntomas

catatónicos que en nuestra muestra fueron muy escasos. Finalmente, la pregunta 11 del ISDC

explora trastornos conductuales severos, los cuales fueron muy poco frecuentes en nuestros

pacientes.

95

En el DEX, el cual es primera vez que se estudia en EQZ no sólo en su puntaje global sino

también en el análisis de cada una de sus preguntas y dimensiones, las diferencias significativas se

concentraron principalmente en el caso del DEX Acompañante en: las dimensiones de

Intencionalidad (planificar el futuro, insight, pobre toma de decisiones), Memoria Ejecutiva

(mezclar y confundir los eventos), Afecto negativo (apatía) y en la pregunta de Inquietud y en el

caso del DEX Sujeto en: las dimensiones, nuevamente, de Intencionalidad y de Memoria Ejecutiva

y en la pregunta de Deterioro del Razonamiento Abstracto. Los anteriores problemas son la queja

más frecuente en los pacientes de primer episodio y explican sus dificultades en continuar sus

estudios, sus trabajos y en general en su capacidad de insertarse y mantenerse en la sociedad. En lo

previamente descrito, podemos observar en el DEX una parcial coincidencia entre los déficit

detectados por los cuidadores y aquellos descritos por los pacientes. Además, estudios usando el

DEX en pacientes crónicos se ha observado que el DEX sujeto global presenta menor puntaje que el

DEX Acompañante global y que sólo este último es estadísticamente diferente que los controles. Lo

anterior no sucede en nuestra muestra, lo cual puede implicar que en los inicios de la EQZ los

pacientes son más conscientes de sus déficit y que ha medida que progresa la enfermedad este

insight se deteriora (80). Este hallazgo difiere también de numerosas enfermedades neurológicas que

se acompañan con una importante anosognosia, lo que sugiere que la función de autoconciencia no

estaría tan alterada en el inicio de la EQZ.

4.- Correlaciones entre Autorregulación Estratégica y Conductas Disejecutivas.

La validez ecológica, es decir que los resultados obtenidos por el paciente en una prueba

determinada permitirían inferir o predecir la capacidad funcional del sujeto en su día a día, ha

adquirido gran importancia en el campo de la neuropsicología. La exploración de las funciones

ejecutivas es crítica para poder predecir tal capacidad funcional del EQZ (97). En este sentido, si

asumimos que el Test de Seis Elementos es una buena medida del funcionamiento ejecutivo y si

también asumimos que los cuestionarios DEX e ISDC son una buena medida del grado de

problemas disejecutivos en la vida diaria, entonces esperaríamos encontrar correlaciones entre las

dos medidas.

De hecho, en la hipótesis 5ª postulamos que el déficit en autorregulación estratégica

presentaría una correlación con algún ítem de la evaluación cuantitativa de test que miden conducta

disejecutiva en los pacientes con EQZ de primer episodio. Pero, no se demostró una correlación

entre el puntaje total del Test de Seis Elementos con los puntajes globales de los cuestionarios

96

disejecutivos. Lo anterior concuerda con un estudio en EQZ crónica y es diferente de lo que sucede

en pacientes neurológicos (80).

Los puntajes totales del ISDC y del DEX entregan una evaluación global de la conducta,

incluyendo varias dimensiones que podrían reflejar una disfunción de diferentes procesos

cognitivos. Burgess y cols. (1998) identificaron a lo menos 5 dimensiones del comportamiento

evaluados por el DEX, por ejemplo: inhibición, intencionalidad. El resultado negativo de nuestro

estudio nos hace proponer que para un análisis cognitivo más preciso en la EQZ se requiere estudiar

las relaciones entre la auto-regulación estratégica y las diferentes dimensiones y preguntas de los

cuestionarios disejecutivos. De hecho, se demostró correlación negativa entre el N° de tareas del

Test de Seis Elementos con la Dimensión Afecto Negativo del DEX Acompañante, es decir a menor

puntaje en autorregulación estratégica mayor puntaje en esta conducta disejecutiva. Esta dimensión

involucra una apatía generalizada que podría interferir en la buena ejecución del Test de Seis

Elementos. En un estudio de EQZ crónica, encontraron sólo correlación negativa entre Nº de tareas

del Seis Elementos y el puntaje global del DEX Acompañante, pero en ese estudio no realizaron un

análisis de las dimensiones (80). Además, en nuestro estudio se demostró correlación negativa entre

el puntaje total del Test de Seis Elementos y la pregunta de Hiperactividad-Distractibilidad-

Impulsividad del ISDC, es decir a menor puntaje en autorregulación estratégica mayor puntaje en

esta conducta disejecutiva. En esta pregunta el paciente describe tener problemas de atención,

impulsividad y actividad motriz exagerada que podrían dificultar su capacidad de planificar y

monitorear su conducta.

Una posible explicación de estas escasas correlaciones es que mientras muchas personas

diagnosticadas como EQZ podrían tener deterioros ejecutivos, ciertos síntomas EQZ podrían no

relacionarse con este deterioro o son causados por alguna otra forma de déficit ejecutivo que el Seis

Elementos no es sensible. Así tales síntomas pueden por sí mismos causar problemas en la vida

cotidiana y ser detectados por el DEX y el ISDC. Es claro que este tema requiere mayor

exploración. Ciertamente los EQZ pueden tener fallas en los test ejecutivos, pero no mostrar muchos

de los síntomas asociados con el síndrome disejecutivo, en el mismo sentido muchos EQZ crónicos

presentan deterioro moderado a marcado en test de memoria, pero los déficit en esta función son

raramente comentados por sus familiares o cuidadores (80).

97

5.- Funciones Ejecutivas. Los EQZ muestran déficit en las funciones ejecutivas, esto incluye funciones tales como

cambiar de categoría, planificar y coordinar tareas duales. Los pacientes muestran déficit

consistentes en cada uno de estos dominios, por lo que varios investigadores sugieren que es una

disfunción intrínseca de esta enfermedad (57). Por lo anterior, en la hipótesis 6ª planteamos que el

déficit en funciones ejecutivas en EQZ de primer episodio también se expresaría en puntajes

alterados en test que miden tal función en comparación con controles sanos. De hecho, encontramos

que este déficit es identificable incluso con herramientas de rápida administración tales como la

FAB, tal test es primera vez que se aplica en EQZ. Los pacientes en la FAB presentaron problemas

en conceptualización, fluencia verbal, programación motora, sensibilidad a la interferencia y control

inhibitorio en comparación a los controles. Lo anterior concuerda con estudios en fluencia verbal,

utilizando otros test, donde se han descrito alteraciones en esta función en EQZ de primer brote y en

crónicos (96). Este resultado avala la hipótesis planteada y sugiere que la FAB podría constituir un

test de aplicación clínica rutinaria para evaluar estas funciones, exceptuando el subtest de autonomía

ambiental. La FAB también se ha encontrada alterada en Alzheimer y en Demencia Fronto-temporal

(69).No obstante, se requieren estudios en un mayor número de pacientes en diferentes etapas de

evolución de la enfermedad, para determinar el real aporte de la FAB en la evaluación cognitiva de

la EQZ.

Finalmente, el déficit en funciones ejecutivas en EQZ de primer episodio también se exploró

con el WCST y como se ha descrito ampliamente en la literatura los pacientes muestran diversos

problemas en la ejecución de tal test. En nuestra muestra los EQZ cometen más errores, abandonos y

perseveraciones que los controles. Además ocupan más cartas para encontrar los criterios del

WCST, los cuales son significativamente menores que los controles. Estos resultados avalan la

hipótesis 6ª de la tesis.

6.- Correlaciones entre Funciones Ejecutivas y Conductas Disejecutivas.

El análisis de diversos estudios sugiere que muchos test ejecutivos presentan moderados

niveles de validez ecológica cuando estos son empleados para predecir la capacidad funcional del

individuo (97). En este sentido, en la hipótesis 7ª nos interesaba analizar si los test ejecutivos: FAB

y WCST, tendrían algún impacto ecológico en nuestra muestra.

98

a) FAB:

En nuestro estudio se demuestra por primera vez que el déficit en funciones ejecutivas

evaluado con la FAB presenta relación estadísticamente significativa con los cuestionarios

disejecutivos. Específicamente, en el análisis de regresión lineal múltiple se demostró relación entre:

el ISDC global y el puntaje de la FAB go-no-go. Es de frecuente observación por los clínicos que la

inhibición de una respuesta puede ser difícil para los pacientes con EQZ y puede ser uno de los

factores causales de sus problemas de control conductual. Además, encontramos predicción

estadística entre la pregunta del ISDC: Anticipación-Organización-Iniciación y el puntaje de la FAB

programación motora. Así este subtest de la FAB podría predecir los problemas conductuales para

hacer proyectos, prever y organizar actividades, iniciarlas y realizarlas que presentan los EQZ.

Finalmente, en el DEX Acomp: pregunta sobre Afecto Negativo (apatía) se relacionó

estadísticamente con el puntaje de la FAB programación motora. Esta pregunta involucra una apatía

generalizada que dificultaría la planificación y ejecución de actos motores.

b) WCST:

En nuestro estudio se explora por primera vez en EQZ de primer episodio las correlaciones

entre los déficit en el WCST y los cuestionarios disejecutivos. De hecho, sólo un estudio en EQZ

crónicos encuentra una correlación entre el Nº de errores en el WCST y el DEX, pero los

investigadores no precisan a cuál DEX se refieren (84). Los déficit en el WCST que presentan en el

análisis de regresión lineal múltiple relación estadísticamente significativa con conductas

disejecutivas son: el Nº de perseveraciones del WCST, el cual predice la dimensión memoria

Ejecutiva del DEX-Acompañante, es decir en esta conducta disejecutiva de mezclar y confundir

eventos son más conscientes sus cuidadores que los EQZ. Además el N° de perseveraciones del

WCST predice la percepción de los EQZ de sus dificultades en su razonamiento abstracto y la

percepción de sus familiares de problemas, nuevamente, en mezclar eventos y confundirlos.

Obviamente el mayor puntaje en estas conductas disejecutivas alterará la ejecución en el WCST, el

cual requiere para su realización del buen funcionamiento de esas capacidades cognitivas.

Finalmente, el análisis de regresión lineal múltiple demostró relación estadísticamente

significativa del DEX Acompañante: pregunta sobre Afecto Negativo con el puntaje de la FAB

programación motora y el puntaje del N° de tareas del Seis Elementos. La apatía generalizada podría

dificultar la autorregulación y la conducta motora.

99

Estos resultados avalan la hipótesis 7ª planteada en la tesis. Pero, son indispensables futuros

estudios que permitan identificar el papel desempeñado por diversos factores en la validez ecológica

de los test neuropsicológicos utilizados en la exploración de las funciones ejecutivas.

Así en nuestro estudio encontramos varias correlaciones significativas entre las funciones

ejecutivas y las conductas disejecutivas. Pero los test solo explican un pequeño porcentaje de la

varianza de las evaluaciones conductuales.¿Como explicamos esa baja varianza? Es importante

recordar que las conductas disejecutivas pueden también alterarse por diferentes factores no

evaluados en nuestro estudio, por ejemplo: 1. Las actividades de la vida diaria en el contexto de la EQZ requieren automotivación y

persistencia, la cual en los test es entregada por el examinador.

2. Las demandas cognitivas ambientales, múltiples e idiosincrásicas, y las estrategias

compensatorias parecen afectar la capacidad de los test neuropsicológicos para valorar la

influencia de las funciones ejecutivas en las actividades de vida diaria (97).

3. Los test ejecutivos no demandan realmente a los pacientes organizar los

comportamientos por un período de tiempo suficientemente largo, o no demandan el

establecimiento de prioridades frente a tareas en competencia.

4. Se trata de test realizados en un contexto altamente estructurado, a diferencia de la vida

cotidiana, en la cual se realizan tareas en condiciones poco organizadas.

Junto a lo anterior, la reducción de actos humanos complejos a números de un test o

cuestionario conduciría a una comprensión limitada de la realidad desde donde los puntajes fueron

extraídos. Las funciones ejecutivas implican la integración y el monitoreo de funciones cognitivas,

por lo anterior tal vez necesitamos no sólo mediciones cuantitativas sino también cualitativas, de

cómo realiza la tarea el paciente. Por lo tanto, la directa observación de aquellos procesos ayudaría

en forma significativa a la evaluación de las funciones ejecutivas (84, 97). Son indispensables

futuros estudios que permitan identificar el papel desempeñado por diversos factores en la validez

ecológica de los test neuropsicológicos utilizados en la exploración de las funciones ejecutivas.

7.- Cognición Global.

Diversos autores discuten si en la EQZ existe un deterioro cognitivo global o específico,

lamentablemente la mayoría de los estudios se han realizado en pacientes crónicos. En relación a

EQZ de primer episodio, que es el foco de esta tesis, se han encontrado que los pacientes son

100

heterogéneos, teniendo alteraciones cognitivas globales y /o específicas (44). En nuestra muestra los

EQZ presentan como promedio un déficit en la eficiencia cognitiva global (Mattis, Raven)

comparados con los controles. Este resultado es concordante con otros estudios que muestran la

existencia de una alteración en esta función ya en el primer episodio (83). Pero, en nuestros

pacientes existen dos grupos: uno de buen rendimiento (Mattis igual o mayor a 135) y otro de menor

rendimiento. La anterior déficit también se ha descrito en otro estudio con pacientes en su primer

episodio (83).

8.- Correlaciones entre Atención Ejecutiva y Autorregulación Estratégica con Cognición

Global.

En la hipótesis 9ª postulamos que los déficit en atención ejecutiva y autorregulación

estratégica no se correlacionarían con los test de cognición global. De hecho, este estudio demuestra

por primera vez que no existe una correlación significativa entre test de cognición global (Raven y

Mattis) y una red atencional específica, como es la denominada atención ejecutiva, en la muestra

total y en los subgrupos con mejor y peor rendimiento. Este resultado avala la hipótesis planteada.

Nuestro hallazgo sugiere que esta red atencional sería independiente de la eficiencia cognitiva

global. Este resultado concuerda con otros estudios en EQZ crónica, que revelan que los déficit

atencionales serían independientes del deterioro intelectual general (36, 71, 72, 85, 86).

En esta investigación, en general, no se demostró correlación significativa entre los test de

cognición global (Raven y Mattis) y el Test de los Seis Elementos. Este resultado avala la hipótesis

9ª planteada. Lo descrito sugiere que la capacidad de auto-regulación sería independiente de la

eficiencia cognitiva global. Este resultado concuerda con estudios en EQZ crónica que revelan que

los déficit frontales son independientes del deterioro intelectual general y de los puntajes en test de

memoria y que más bien parece, al menos en algunos casos, un deterioro específico en la

planificación y en la resolución de problemas y en nuestra muestra tendría algún tipo de relación con

la función de conceptualización medida a través de la Mattis (72,80,85). En primer episodio se ha

demostrado que el deterioro intelectual y el de memoria no correlacionan con los déficit ejecutivos

en un subgrupo de EQZ con CI intacto. Lo anterior sugiere que los pacientes al inicio de su

enfermedad exhiben un patrón especifico de disfunción ejecutiva comparados con normales y EQZ

crónica (83, 87). Los datos del presente estudio ciertamente soportan la conclusión que muchos

pacientes al inicio de su enfermedad tienen problemas con tareas que involucran planificación,

monitoreo de su conducta y resolución de problemas en situaciones nuevas o inusuales.

101

9.- Correlaciones entre Funciones Ejecutivas y Cognición global.

En el futuro hay que estudiar más la relación de la FAB con el deterioro intelectual global,

pues en nuestra muestra encontramos correlaciones significativas entre los test de cognición global

(Raven y Mattis) y este test. En general, una buena ejecución en la FAB correlaciona con mejores

puntajes en el Raven y en la Mattis. Pero, debemos señalar que la Mattis no correlacionó con los

subtest de la FAB: fluencia, programación motora y go-no-go y que el Raven sólo presentó una

débil interacción con FAB total.

En esta investigación se demostró correlación significativa entre los test de cognición global

(Raven y Mattis) y el WCST. Pero, en nuestra muestra el WCST perseveraciones tuvo la correlación

más débil con la Mattis y el Raven no correlacionó con WCST criterios y perseveraciones. Siendo

estas medidas las más estudiadas y encontradas alteradas en EQZ.

Por lo descrito, en general concordamos con diversos investigadores que han postulado que

los déficit ejecutivos serían independientes del deterioro intelectual general (36,72).

10.- Antipsicóticos.

En relación a que nuestra muestra es de EQZ medicados, podemos decir que estudios de los

rendimientos en tareas cognitivas de pacientes tratados, previamente tratados y nunca tratados han

mostrado resultados semejantes, sugiriendo que los antipsicóticos tienen un efecto relativamente

pequeño en la mayoría de las funciones neuropsicológicas (41, 88, 89). Por lo anterior, es posible

concluir que los trastornos observados en este estudio probablemente reflejan disfunciones propias

de pacientes con EQZ de primer brote y no pueden atribuirse al uso de antipsicóticos.

11.- Correlaciones entre PANSS y función global y ejecutiva.

El estudio de los correlatos neurocognitivos en los subtipos sindromàticos de la EQZ, en el

sentido de más síntomas negativos o positivos, aumenta nuestra comprensión de la patofisiología de

esta enfermedad. En este sentido, en el presente estudio se investigó la relación entre la

sintomatología, precisada a través del PANSS, y los déficit ejecutivos y la cognición global en una

muestra de pacientes con EQZ de primer episodio.

La severidad de los síntomas negativos es a menudo encontrada asociada con las funciones

ejecutivas, en EQZ crónica y de primer episodio. Lo anterior también se dio en nuestro estudio pero

sólo con el WCST. Pero, un reciente meta análisis demuestra una débil correlación de los síntomas

negativos con el WCST (92). Lo anterior también se dio en nuestra muestra. Otro estudio en EQZ de

primer episodio demuestra una correlación negativa entre fluencia verbal, que es uno de los subtest

102

de la FAB, y los síntomas negativos (93). Pero en nuestra investigación no encontramos

correlaciones. Se ha descrito en EQZ de primer episodio que una mayor recuperación en los

síntomas negativos predice, en un seguimiento a dos años, una superior ejecución cognitiva de los

pacientes en tareas de fluencia verbal, atención, aprendizaje no-verbal y memoria (94, 95).

Finalmente, síntomas detectados por el PANSS, escala negativa, tales como apatía, dificultad en el

razonamiento abstracto, han sido descritos en el Síndrome Disejecutivo (30,90,91,92). Lo cual

podría explicar la elevada correlación positiva que encontramos con el ISDC. En el mismo sentido,

algunos síntomas positivos son parecidos a los que detecta el DEX, por ejemplo excitación /

inquietud; hostilidad / agresión. Por lo descrito, proponemos a los cuestionarios disejecutivos como

test complementarios al PANSS para evaluar la severidad de la sintomatología EQZ.

La severidad de los síntomas positivos generalmente parece tener mínima relación con la

severidad de los déficit ejecutivos. Pero en nuestro estudio observamos correlaciones negativas entre

los síntomas positivos y los test ejecutivos del WCST y la FAB. De hecho podría haber una relación

entre un mejor funcionamiento ejecutivo y menor sintomatología clínica. Pero si esto fuera así

también deberíamos haber encontrado correlaciones entre Seis Elementos y Atención Ejecutiva.

Además, algunos estudios en EQZ crónica reportan que la severidad de los síntomas, medidos por el

PANSS, generalmente tiene mínima relación con la severidad de los déficit ejecutivos (92).

Sin embargo, se podría proponer que, a pesar de encontrar algunas correlaciones con la

sintomatología, los déficit ejecutivos son componentes centrales en la cognición de la EQZ y

posiblemente actúen en forma independiente en el proceso de la enfermedad (92). De hecho, en

nuestro estudio los test que no dependen de la severidad de los síntomas fueron: Test de Seis

Elementos, FAB: fluencia verbal, FAB: semejanzas, Atención Ejecutiva, WCST perseveraciones.

Las correlaciones negativas entre el PANSS y los test de cognición global podrían implicar

cierta relación entre el funcionamiento cognitivo global y los síntomas EQZ, lo cual también se ha

descrito por Bilder y cols. pero sólo para los síntomas negativos (91). En nuestra muestra tanto la

Mattis como el Raven mostraron una elevada correlación no sólo con la escala negativa, como fue el

caso de la Mattis, sino también con la positiva.

Los resultados descritos avalan la hipótesis 10ª planteada en esta tesis. Pero, creemos que se

necesitan más estudios en EQZ de primer episodio para precisar la real relación entre sintomatología

y los test neuropsicológicos investigados en esta tesis.

103

12.- Heterogeneidad neuropsicológica.

Al parecer la patofisiología del primer-episodio de la EQZ involucra déficit en diversos

grados en funciones cognitivas globales y /o específicas, tales como atención, función ejecutiva y

memoria, y en general su funcionamiento cognitivo es mejor que en los EQZ crónicos. Tal

heterogeneidad cognitiva fue observada en nuestro estudio en los rendimientos de los pacientes en

los test: ANT, Seis Elementos y de cognición global. Específicamente, en el Seis Elementos, el cual

se ha encontrado que es bastante sensible a la integridad de las destrezas tradicionalmente pensadas

como funciones ejecutivas (80), algunos EQZ de nuestra muestra (aproximadamente un 27 %)

tuvieron una ejecución dentro de límites normales. Estos resultados son concordantes con otros

estudios en EQZ de primer episodio que muestran tal heterogeneidad cognitiva (44).

Los déficit cognitivos se están considerando como características básicas de la EQZ, pues al

estar presentes en el primer episodio se descarta que sean secundarios a la cronicidad, al

envejecimiento, a la deprivación psicosocial, a la institucionalización o los tratamientos intensivos

(terapia electroconvulsiva) y a largo plazo. El efecto sobre la cognición de estos factores es el

principal problema de la mayoría de los estudios neuropsicológicos en EQZ y podría explicar

parcialmente la ya descrita heterogeneidad, por lo tanto postulamos que a futuro es necesario

investigar solamente en pacientes con un primer episodio, pues en ellos estamos más cerca de la real

fisiopatología de esta severa enfermedad cerebral.

13.- Control ejecutivo.

Es conocido que el control ejecutivo es necesario en situaciones que implican planificación,

toma de decisiones, detección de errores, respuestas a eventos nuevos e inhibición de acciones

habituales. Además, ahora sabemos que la atención ejecutiva tendría un rol en supervisar y resolver

conflictos entre procesos que ocurren en diversas áreas del cerebro. Específicamente, el control

ejecutivo de la atención estaría involucrado en la auto-regulación de emociones y cogniciones. En

este sentido, en base a los resultados encontrados y a los modelos de Cohen y Posner sobre la EQZ y

la atención proponemos que la EQZ de primer episodio, presentaría un patrón especifico de

disfunción en la atención ejecutiva y un patrón especifico de disfunción ejecutiva, estudiada en esta

tesis principalmente como un déficit en la autorregulación del comportamiento, la cual se define

como la incapacidad de regular el comportamiento según metas y límites internamente generados.

Esta tesis propone que los déficit en atención ejecutiva y autorregulación estratégica pueden ser

interpretados como una falla para ejercer control sobre pensamientos y acciones, pudiendo

104

determinar algunos de los síntomas disejecutivos que se observan en la EQZ de primer episodio.

Algunos estudios enfatizan el déficit en el procesamiento contextual en la EQZ, así por ejemplo un

reciente estudio demostró en EQZ crónica un déficit del control contextual (98).

Finalmente, esta red atencional podría relacionarse con el denominado “ejecutivo central” de

la teoría de Baddeley sobre la memoria de trabajo, pero se requieren futuros estudios para precisar

este tipo de interacción (61).

14.- Atención Ejecutiva como un Endofenotipo.

Un endofenotipo es la expresión observable o medible de la vulnerabilidad para la

enfermedad, que es transmitida de forma hereditaria y que es una condición necesaria, pero no

suficiente, para que un fenotipo clínico se presente. El uso de endofenotipos se considera como una

estrategia emergente en la investigación sobre la EQZ, en orden a identificar la importancia de la

transmisión genética en los déficit cognitivos de esta enfermedad. En este sentido, el encontrar en

esta tesis una relativa independencia del control atencional en EQZ de primer episodio de los déficit

en cognición global nos hace estar de acuerdo con algunos investigadores que proponen a los déficit

atencionales como endofenotipos discretos para EQZ (86). Específicamente, proponemos que la

atención ejecutiva, medida a través del ANT, podría ser investigada a futuro como un endofenotipo

neuro-cognitivo en esta enfermedad.

105

CONCLUSIÓN

Los diversos deterioros en las funciones cognitivas de los EQZ podrían deberse a la, ya

descrita en esta tesis, disfunción de la conectividad y de la comunicación en los circuitos

neuronales. Los EQZ ya en su primer episodio presentarían alteraciones de la conectividad de las

redes neurales córtico-subcortical o córtico-cortical, siendo las alteraciones en el circuito prefronto-

estriato-talámico más explorados y encontrados con déficit en esta tesis. Las disfunciones en

diferentes redes neurocognitivas explicarían la diversidad de síntomas de la EQZ. Lo anterior

produciría una alteración en procesos cognitivos fundamentales ubicados principalmente en la CPF,

específicamente nosotros postulamos que los pacientes con EQZ ya en su primer episodio

presentarían un déficit en la atención ejecutiva (corteza cingulada y prefrontal dorsolateral) y en las

funciones ejecutivas, entre ellas la autorregulación estratégica (corteza prefrontal ventral). La

atención ejecutiva tendría alguna interacción con las funciones ejecutivas. Consecuentemente, los

EQZ tendrían un deterioro en procesos cognitivos de segundo orden, por ejemplo en la memoria, en

el lenguaje o en la cognición social. Esta alteración en los procesos cognitivos de primer y segundo

orden produciría finalmente uno de los síntomas de la esquizofrenia que fue elegido como foco de

esta investigación, es decir las conductas disejecutivas (fig. N º 4) .

Fig. Nº 4 Modelo de procesamiento de la información en EQZ

CCOONNDDUUCCTTAASS DDIISSEEJJEECCUUTTIIVVAASS

FFuunncciioonneess EEjjeeccuuttiivvaass::

AAuuttoorrrreegguullaacciióónn EEssttrraattééggiiccaa

AAtteenncciióónn eejjeeccuuttiivvaa

MMeemmoorriiaa

Codificación Comparación

NNUUEEVVOOSS AAPPOORRTTEESS

106

BIBLIOGRAFÍA.

1. Andreasen NC (2000) Schizophrenia: the fundamental questions. Brain Res Rev Mar:31 (2-

3):106-12.

2. Donohoe G, Robertson IH (2003) Can specific deficit in executive functioning explain the

negative symptoms of schizophrenia? Review Neurocase Apr:9(2):97-108.

3. Creese I, Burt DR, Snyder SH(1976) Dopamine receptor binding predicts clinical and

pharmacological potencies of antischizophrenic drugs. Science 192: 481.

4. Seeman P, Lee T, Chau-Wong M, Wong K (1976) Antipsychotic drug doses and

neuroleptic/dopamine receptors. Nature 261: 717.

5. Di Forti M, Lappin JM, Murray RM.(2007) Risk factors for schizophrenia--all roads lead to

dopamine. Eur Neuropsychopharmacol Mar;17 Suppl 2;S101-7.

6. Akira Sawa, Solomon H. S. (2002) Schizophrenia: diverse approaches to a complex disease.

Science Vol 296: 692-95.

7. Gorelick DA, Balster RL (1995) En: BLOOM FE, KUPFER DJ Psychopharmacology: The

Fourth Generation of Progress, Eds.Raven, New York , pp. 1767–1776.

8. Mohn AR, Gainetdinov RR, Caron MG, Koller BH. (1999) Mice with reduced NMDA

receptor expression display behaviors related to schizophrenia. Cell 98: 427.

9. Baranano DE, Ferris CD, Zinder SH. (2001) Atypical neural messengers Trends Neurosci 24: 99-

106.

10. Goff DC, Coyle JT (2001) The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment

of schizophrenia. Am J Psychiatry 158: 1367-1377.

11. Harrison PJ (1999) The neuropathology of schizophrenia. A critical review of the data and their

interpretation. Brain 122: 593-624.

11a. S Chua, C Cheung, V Cheung, J Tsang, E Chen, J Wong, J Cheung, L Yip, K Tai, J Suckling.

(2007) Cerebral grey, white matter and csf in never-medicated, first-episode schizophrenia.

Schizophr Res.Jan;89(1-3);12-21.

12. Johnstone EC, Crow TJ, Frith CD, Husband J, Kreel L. (1976) Cerebral ventricular size and

cognitive impairment in chronic schizophrenia. Lancet 2: 924-926.

13. Weinberger DR, Torrey EF, Neophytides AN, Wyatt RJ. (1979) Lateral cerebral ventricular

enlargement in chronic schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 36: 735-739.

107

14. Rajkowska G, Selemon LD, Goldman-Rakic (1998) PS. Neuronal and glial somal size in the

prefrontal corteza: a postmortem morphometric study of schizophrenia and Huntington

disease. Arch Gen Psychiatry 55: 215-224.

15. Arnold SE, Franz BR, Gur RC, Gur RE, Shapiro RM, Moberg PJ, Trojanowski JQ (1995)

Smaller neuron size in schizophrenia in hippocampal subfields that mediate cortical-

hippocampal interactions. Am J Psychiatry 152: 738-748.

16. Benes FM, Sorensen I, Bird ED. (1991) Reduced neuronal size in posterior hippocampus of

schizophrenic patients. Schizophr Bull 17: 597-608.

17. Guidotti A, Auta J, Davis JM, Di-Giorgi-Gerevini V, Dwivedi Y, Grayson DR (2000)

Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase67 (GAD67) expression in schizophrenia

and bipolar disorder: a postmortem brain study.Arch. Gen.Psychiatry 57: 1061-1069.

18. Fatemi SH, Earle JA, McMenomy T. (2000) Reduction in Reelin immunoreactivity in

hippocampus of subjects with schizophrenia, bipolar disorder and major depression. Mol.

Psychiatry 5: 654-663.

19. Akbarian S, Kim JJ, Potkin SG, Hagman JO, Tafazzoli A, Bunney WE Jr, Jones EG (1995)

Gene expression for glutamic acid decarboxylase is reduced without loss of neurons in

prefrontal corteza of schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 52: 258-266.

20. Berrettini WH (2000) Are schizophrenic and bipolar disorders related? A review of family and

molecular studies. Biol Psychiatry 48: 531-538.

21. Bassett AS, Chow EW (1999) 22q11 deletion syndrome: a genetic subtype of schizophrenia.

Biol Psychiatry 46: 882-891.

22. Murphy KC, Jones LA, Owen MJ. (1999) High rates of schizophrenia in adults with velo-cardio-

facial syndrome. Arch Gen Psychiatry 56: 940-945.

23. Egan MF, Goldberg TE et al. (2001) Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe

function and risk for schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 98: 6917-6922.

24. Millar JK, Wilson-Annan JC et al. (2000) Disruption of two novel genes by a translocation co-

segregating with schizophrenia. Hum Mol Genet 9: 1415-1423.

25.- Williams J, Spurlock G et al. (1996) Association between schizophrenia and T102C

polymorphism of the 5-hydroxytryptamine type 2a-receptor gene. European Multicentre

Association Study of Schizophrenia (EMASS)Group. Lancet May 11:347(9011):1294-6.

108

26. Williams J, McGuffin P, Nothen M, Owen MJ (1997) Meta-analysis of association between the

5-HT2a receptor T102C polymorphism and schizophrenia. EMASS Collaborative Group.

European Multicentre Association Study of Schizophrenia. Lancet 349, 1221.

27. Mirnics K, Middleton FA, Marquez A, Lewis DA, Levitt P (2000) Molecular characterization of

schizophrenia viewed by microarray analysis of gene expression in prefrontal corteza.

Neuron Oct:28(1):53-67.

28. Karlsson H, Bachmann S, et al. (2001) Retroviral RNA identified in the cerebrospinal fluids and

brains of individuals with schizophrenia. Proc Natl Acad Sci Apr 10:98(8):4634-9.

29. Torrey EF, Yolken RH (2003) Toxoplasma gondii and schizophrenia. Emerg Infect Dis

Nov:9(11):1375-80.

30. Heydebrand G, Weiser M, Rabinowitz J, Hoff AL, DeLisi LE, Csernansky JG. (2004)

Correlates of cognitive déficit in first episode schizophrenia. Schizophr Res 68:1–9.

31. Goldberg TE and Gold JM (2002) Neurocognitive functioning in patients with schizophrenia

En: BLOOM FE, KUPFER DJ “Neuropsychopharmacology: the fifth generation of

progress”. Eds.Raven, New York .

32. Braver TS, Barch TS, Cohen JD (1999) Cognition and control in schizophrenia: a computational

model of dopamine and prefrontal function. Biol Psychiatry. Aug 1:46(3):312-28.

33. Green MF, Nuechterlein KH, Gold JM, Barch DM, Cohen J, Essock S, Fenton WS, Frese F,

Goldberg TE, Heaton RK, Keefe RS, Kern RS, Kraemer H, Stover E, Weinberger

DR,Zalcman S, Marder SR. (2004) Approaching a consensus cognitive battery for clinical

trials in schizophrenia:the NIMH-MATRICS conference to select cognitive domains and test

criteria. Biol Psychiatry Sep 1;56(5);301-7.

34. O’Carroll R (2000) Cognitive impairment in schizophrenia. Advances in Psychiatric Treatment

6:161-168.

35. Fioravanti M, Carlone O, Vitale B, Cinti ME, Clare L.(2005) A meta-analysis of cognitive

déficit in adults with a diagnosis of schizophrenia.Neuropsychol Rev.Jun;15(2);73-95.

36. Badcock, JC, Dragovic, M, Waters FAV , Jablensky A. (2005) Dimensions of intelligence in

schizophrenia: evidence from patients with preserved, deteriorated and compromised

intellect. Journal of Psychiatric Research 39: pp 11-19.

109

37. Wilk CM, Gold JM, McMahon RP, Humber K, Lannone VN, Buchanan RW (2005). No, it is

not possible to be schizophrenic yet neuropsychologically normal. Neuropsychology 19:

778–786.

38. Green MF, Penn DL, Bentall R, Carpenter WT, Gaebel W, Gur RC, Kring AM, Park S,

Silverstein SM, Heinssen R. (2008) Social Cognition in Schizophrenia: An NIMH Workshop

on Definitions, Assessment, and Research Opportunities. Schizophr Bull. Jan 8 [en prensa].

39. Fourneret P, de Vignemont Franck FN, Slachevsky A, Dubois B and Jeannerod M (2002).

"Perception of self generated movement in schizophrenia." Cognitive Neuropsychiatry 7(2):

139-156.

40. Fourneret P, Franck N, Slachevsky A and Jeannerod M (2001). "Self-monitoring in

schizophrenia revisited." Neuroreport 12(6): 1203-8.

41. Heinrichs RW and Zakzanis KK (1998) Neurocognitive déficit in schizophrenia: a quantitative

review of the evidence. Neuropsychology 12: 426–445.

42. Hoff A, Svetina C, Shields G, Stewart J, DeLisi L (2005) Ten year longitudinal study of

neuropsychological functioning subsequent to a first episode of schizophrenia. Schizophr

Res. 2005 Oct 1;78(1):27-34.

43. Mac Donald AW, Carter CS, Kerns JG, Ursu S, Barch DM, Holmes AJ, Stenger VA, Cohen

JD (2005) Specificity of prefrontal dysfunction and context processing déficit to

schizophrenia in never-medicated patients with first-episode psychosis .Am J Psychiatry

Mar:162:3:475-84.

44. Joyce EM, Hutton SB, Mutsatsa SH; Barnes TR. (Dec 2005). Cognitive heterogeneity in first-

episode schizophrenia. Br J Psychiatry. 187:516-522.

45. Mortimer AM (1997) Cognitive function in schizophrenia: do neuroleptics make a

difference? Pharmacol Biochem Behav 56: 789–795.

46. Posner M.I. & Fan J (2007 in press) Attention as an Organ System. To appear in:

POMERANTZ J Neurobiology of Perception and Communication: From Synapse to Society

the IVth De Lange Conference. Cambridge UK: Cambridge University Press.

47. Posner M, Rothbart M (2007) Research on Attention Networks as a Model for

the Integration of Psychological Science. Annu. Rev. Psychol;58;1-23.

48. Fan J, Bruce D, McCandliss, Sommer T, Raz A & Posner MI (2002) Testing the Efficiency

and Independence of Attentional Networks. Journal of Cognitive Neuroscience 14:340-347.

110

49. Corbetta M, Kincade J M, Ollinger J M, McAvoy M P, & Shulman G (2000) Voluntary

orienting is dissociated from target detection in human posterior parietal corteza. Nature

Neuroscience 3:292-297.

50. Corbetta M, Shulman GL (2002) Control of goal-directed and stimulus-driven attention in

the brain. Nat Rev Neurosci. Mar:3(3):201-15.

51. Di Girólamo GJ, Posner MI. (1996) Attention and schizophrenia: a view from cognitive

neuroscience. Cognitive neuropsychiatry 1(2):95-102.

52. Fontan LE (2004) Neuropsicología de la atención. Página web salud.com

53. Birkett P, Brindley A, Norman P, Harrison G, Baddeley A. (2006) Control of attention in

schizophrenia. Journal of Psychiatric Research, 40: 579-588

54. Barch DM.(2005) The cognitive neuroscience of schizophrenia. Annu Rev Clin Psychol.

2005;1:321-53.

55. Perlstein W M, Cameron S C et al. (1998) The stroop task and attention déficit in schizophrenia:

a critical evaluation of card and single trial stroop methodologies. Neuropsychology.

vol.12;N°3;414-425.

56. Salgado-Pineda P, Baeza I, Pérez-Gómez M et al. (2003) Sustained attention impairment

correlates to gray matter decreases in first episode neuroleptic-naive schizophrenic patients.

Neuroimage 19: 365-375.

57. Pantelis C, Stephen JW y Maruff P (2002) Schizophrenia. En: HARRISON JE y OWEN AM

Cognitive déficit in brain disorders. Martín Dunitz. Págs. 217-248.

58. Andreasen NC (1997) Linking mind and brain in the study of mental illnesses: a Project for a

scientific psychopathology. Science vol 275: 1586-1593.

59. Braver TS, Barch DM, Cohen JD (1999) Cognition and control in schizophrenia: a

computational model of dopamine and prefrontal function. Biol Psychiatry. Aug

1:46(3):312-28.

60. Stuss DT and Levine B. (2002). Adult clinical neuropsychology: lessons from studies of the

frontal lobes. Annu Rev Psychol. 53 ;401-3.

61. Weinberger DR y Berman KF (1998) Prefrontal function in schizophrenia: confounds

And controversies. En: ROBERTS, ROBBINS y WEISKRANTZ. The Prefrontal Cortex,

executive and cognitive functions. Oxford University Press.

111

62. Shallice T & Burgess P (1991) Déficit in strategy application following frontal lobe

damage in man. Brain, 114: 727-741.

63. Wilson B et al. (1997) Behavioural assessment of disexecutive syndrome. En: PATRICK

RABBITT. Methodology of frontal and executive function. Págs. 239-250.

64. Burgess PW, Alderman N, Evans J, Emslie H, Wilson BA (1998) The ecological validity of test

of executive function. J Int Neuropsychol Soc. Nov:4(6):547-58.

64a. Godefroy O.(2003) Frontal syndrome and disorders of executive functions. J Neurol

Jan;250(1):1-6.

65. Milner B (1963) "Effects on different brain regions on card sorting." Archives of Neurology 9:

100-110.

66. Dubois B, Slachevsky A et al. (2000) The FAB: a Frontal Assessment Battery at bedside.

Neurology. Dec 12: 55(11):1621-6.

67. Stuss D T, Levine B, Alexander MP, Hong J, Palumbo C, Hamer L, Murphy KJ and Izukawa D.

(2000) "Wisconsin Card Sorting Test performance in patients with focal frontal and posterior

brain damage: effects of lesion location and test structure on separable cognitive processes."

Neuropsychologia 38(4): 388-402.

68. Slachevsky A, Pérez C, Silva J, Orellana G, Preñafeta M, Alegria P, Peña M (2005) Córtex

prefrontal y trastornos del comportamiento: Modelos explicativos y métodos de evaluación.

Rev. Chilena de Neuropsiquiatría 43:2:77-170.

69. Slachevsky A, Villalpando JM, Sarazin M, Hahn-Barma V, Pillon B, Dubois B (2004) Frontal

assessment battery and differential diagnosis of frontotemporal dementia and Alzheimer

disease.Arch Neurol Jul;61(7):1104-7.

70. Mattis S. (1988) Dementia Rating Scale. Odessa, FL, Psychological Assessment Resources

Inc.

71. Wang K, Fan J, Dong Y, Wang CQ, Lee TM, Posner MI (2005) Selective impairment of

attentional networks of orienting and executive control in schizophrenia. Schizophr Res Oct

15:78(2-3):235-37.

72 . Kremen WS, Seidman LJ, Faraone SV, Tsuang MT.(2001) Intelligence quotient and

neuropsychological profiles in patients with schizophrenia and in normal volunteers.

Biological Psychiatry, Volume 50: Number 6: 15 September : pp. 453-462(10).

112

73. Friis S, Sundet K, Rund BR, Vaglum P, McGlashan TH (2002) Neurocognitive dimensions

characterizing first-time psychotic patients. Br J Psychiatry Suppl 43:85–90.

74. Posner, M. I., Rothbart, M. K., Vizueta, N., Levy, K. N., Evans, D. E., Thomas, K. M., Clarkin,

J. F. (2002). Attentional mechanisms of the borderline personality. Proceedings of the

National Academy of Sciences, 99, 16366-16370.

75. Posner, M. I., Rothbart, M. K (2007) Research on Attention Networks as a Model for the

Integration of Psychological Science Annu. Rev. Psychol. 58:1–23.

76. Leskin, L. P. White, P. M. (2007) Attentional Networks Reveal Executive Function Déficit in

Posttraumatic Stress Disorder. Neuropsychology vol. 21; 3;275-284.

77. Wang B, Sui MQ, Wang YF, Fan J. (2004) A preliminary study on the attentional networks of

attention déficit hyperactivity disorder. Beijing Da Xue Xue Bao. 2004 Aug 18;36(4):370-3.

78. Gooding DC, Braun JG, Studer JA. (2006) Attentional network task performance in patients

with schizophrenia–spectrum disorders: Evidence of a specific déficit. Schizophrenia

Research 88 169–178.

79. Beutel ME, Klockenbrink P, Wiltink J, Dietrich S, Thiede R, Fan J, Posner MI (2006).

Attention and executive functions in patients with severe obesity. A controlled study using

the Attention Network Test. Nervenarzt, 77(11), 1323-4:1326-31.

80 . Evans J J , Chua S E , McKenna P J and Wilson B A . (1997) Assessment of the dysexecutive

syndrome in schizophrenia. Psychological Medicine 27: 635-646.

81. Ihara H, Berrios GE, McKenna PJ. (2000) Dysexecutive syndrome in schizophrenia: A cross-

cultural comparison between Japanese and British patients. Behav Neurol 12(4):209-220.

82. Jovanovski D, Zakzanis KK, Young DA, Campbell Z.(2007) Assessing the relationship between

insight and everyday executive déficit in schizophrenia: a pilot study. Psychiatry Res.

May 30;151(1-2):47-54.

83. Chan RC, Chen EY, Law CW (2006) Specific executive dysfunction in patients with first-

episode medication-naïve schizophrenia. Schizophr Res Feb 15:82(1):51-64.

84. Krabbendam L, de Vugt ME, Derix MM, Jolles J.(1999) The behavioural assessment of the

dysexecutive syndrome as a tool to assess executive functions in schizophrenia. Clin

Neuropsychol Aug;13(3):370-5.

113

85. Weickert TW, Goldberg TE, Gold JM, Bigelow LB, Egan MF, Weinberger DR. 2000)Cognitive

impairments in patients with schizophrenia displaying preserved and compromised intellect.

Arch Gen Psychiatry 57:907-13.

86. Donohoe G, Clarke S, Morris D, Nangle J-M, Schwaiger S, Gill M, Corvin A, Robertson IH

(2006). Are déficit in executive sub-processes simply reflecting more general cognitive

decline in schizophrenia? Schizophrenia Research 85 :(1-3): 168-173.

87. Joyce E, Hutton S, Mutsatsa S, Gibbins H, Webb E, Paul S et al (2002) Executive dysfunction in

first-episode schizophrenia and relationship to duration of untreated psychosis: the West

London Study.Br J Psychiatry Suppl. 2002 Sep;43:s38-44.

88. Harvey PD, Mc Clure MM (2006) Pharmacological approaches to the management of cognitive

dysfunction in schizophrenia. Drugs 66(11):1465-73.

89. Daban C, Amado I, Bourdel MC, Loo H, Oliè JP, Poirier MF, Krebs MO (2005) Cognitive

dysfunctions in medicated and unmedicated patients with recent-onset schizophrenia. J Psychiatr Res. Jul;39(4);391-8.

90. Voruganti LN, Heslegrave RJ, Awad AG. (1997) Neurocognitive correlates of positive and

negative syndromes in schizophrenia. Can J Psychiatry. Dec;42(10):1066-71.

91. Bilder RM, Goldman RS, Robinson D, Reiter G, Bell L, Bates JA, Pappadopulos E, Willson DF,

Alvir JM, Woerner MG, Geisler S, Kane JM, Lieberman JA. (2000) Neuropsychology of

first-episode schizophrenia: initial characterization and clinical correlates. Am J

Psychiatry. Apr;157(4):549-59.

92. Simon AE, Giacomini V, Ferrero F, Mohr S. Is executive function associated with symptom

severity in schizophrenia. Aust N Z J Psychiatry. 2003 Jun;37(3):340-6.

93. Good KP, Rabinowitz J, Whitehorn D, Harvey PD, DeSmedt G, Kopala LC. (2004) The

relationship of neuropsychological test performance with the PANSS in antipsychotic

naïve, first-episode psychosis patients.Schizophr Res. May 1;68(1):11-9.

94. Schuepbach D, Keshavan MS, Kmiec JA, Sweeney JA.(2002) Negative symptom resolution and

improvements in specific cognitive déficit after acute treatment in first-episode

schizophrenia. Schizophr Res. Jan 15;53(3):249-61.

95. Schuepbach D, Hill SK, Sanders RD, Hell D, Keshavan MS, Sweeney JA.(2004) Early

treatment-induced improvement of negative symptoms predicts cognitive functioning in

treatment-Naive first episode schizophrenia: a 2-year follow up. Schizophr Bull

114

30(4):837-48.

96. Keefe RS and Eesley CE. (2001) Neurocognitive impairments. In Lieberman JA, Stroup S,

Perkins D. Psychiatry, American Psychiatric Press. Washington, DC, 2006.

97. García-Molina A, Tirapu-Ustárroz J y Roig-Rovira T (2007) Validez ecológica en la exploración

de las funciones ejecutivas. Anales de psicología; vol. 23; nº 2 ; 289-299.

98.- Chambon V, Franck N, Koechlin E, Fakra E, Ciuperca G, Azorin JM, Farrer C. (2008) The

architecture of cognitive control in schizophrenia. Brain. Apr;131(Pt 4):962-70.

115

ANEXO I

I.- Examen del mecanismo de la acción de las drogas que alivian los síntomas:

los fármacos y los neurotransmisores.

En los comienzos de los años 50 fueron descubiertos los efectos beneficiosos de la

clorpromazina. Este tratamiento fue revolucionario: pues además de calmar a los pacientes

hiperactivos, mejoró los síntomas positivos de la enfermedad, permitiendo a los pacientes salir de

los hospitales psiquiátricos y funcionar moderadamente bien en sociedad. La clorpromazina y sus

sucesoras fueron llamados medicamentos neurolépticos, que en griego significa “abrazar la

neurona”. Las respuestas benéficas ocurrían generalmente a dosis que producían efectos adversos

que se parecían a la enfermedad de Parkinson. Esta enfermedad se asocia a la degeneración de las

neuronas dopaminérgicas que se proyectan al núcleo caudado y al putamen. Con estudios del

metabolismo de la dopamina y de medidas directas de sus receptores, fue establecido que el bloqueo

de los neurolépticos es en el receptor dopaminérgico subtipo D2 (3,4). El bloqueo de los receptores

en el caudado-putamen se asoció a los efectos secundarios neurológicos de los neurolépticos

mientras que el bloqueo de receptores en áreas límbicas, tales como el núcleo accumbens y la

corteza prefrontal, que regulan el comportamiento emocional, explicarían los efectos antipsicóticos

de estos fármacos. La administración de las anfetaminas, que actúan liberando la dopamina,

exacerba los síntomas de la EQZ. Estos efectos farmacológicos condujeron a la "hipótesis de la

dopamina" para la modulación de los síntomas de la EQZ, en que un exceso de dopamina acentúa

los síntomas positivos mientras que su disminución los alivia. Además, se piensa que los síntomas

negativos y cognitivos se relacionan con un déficit dopaminérgico prefrontal (3-5).

Aunque la gran mayoría de neurolépticos alivia solamente los síntomas positivos de la EQZ,

la clozapina, un fármaco de nueva generación, también alivia los síntomas negativos y puede causar

una mejoría substancial en los pacientes que no responden a otro neuroléptico. El éxito de la

clozapina condujo al desarrollo de varios neurolépticos denominados "atípicos", cuyo perfil

farmacológico se asemejaba a aquel de la clozapina. Dentro de estos medicamentos están la

olanzapina, la risperidona, y la quetiapina. En general los neurolépticos atípicos exhiben una

incidencia más baja de efectos secundarios de tipo extrapiramidal en comparación a los

neurolépticos “clásicos o típicos”, por ejemplo el haloperidol. Además, los neurolépticos atípicos

alivian tanto los síntomas negativos como los positivos. Sin embargo, hay un consenso que no son

116

tan eficaces como la clozapina y pueden carecer de la capacidad que posee la clozapina de aliviar

síntomas en los pacientes que no son mejorados por los neurolépticos clásicos (6).

La eficacia terapéutica única de la clozapina incitó a diversos investigadores a examinar

cómo sus acciones en varios receptores la diferencian de las de los neurolépticos típicos. Una

característica notable es la potencia considerable de la clozapina para unirse al receptor de la

serotonina 5-HT2, la cual es mayor que su potencia en el bloqueo de receptores de la dopamina. Los

neurolépticos atípicos de nueva generación han sido diseñados para ejercer mayor potencia en los

receptores 5-HT2 que en los receptores de la dopamina D2. Esto ha conducido a la especulación

sobre un papel de la serotonina en la fisiopatología de la EQZ (6).

La dificultad en diseñar drogas anti-EQZ proviene de nuestra ignorancia sobre las causas

moleculares de la enfermedad y de la ausencia de modelos animales confiables, debido a que la EQZ

es específica del ser humano. Estudios en humanos y en animales, han intentado modelar la

enfermedad administrando drogas psicoticomiméticas, tales como la anfetamina, el LSD o la

fenciclidina (PCP). Sin embargo, hay mucho debate en cuanto al significado de la generación

farmacológica de los síntomas de la EQZ, ya que remedan parcialmente un aspecto del cuadro

clínico (6).

En humanos, la PCP, una droga ilícita extensamente utilizada, causa una psicosis que es a

menudo indistinguible de la EQZ. La PCP actúa bloqueando el receptor NMDA del glutamato.

Además, en animales, la deleción parcial del gen que codifica una variante del receptor de NMDA,

causa las mismas anormalidades del comportamiento que la PCP. Si la EQZ implica una actividad

disminuida del receptor NMDA de glutamato (la cual produciría las alteraciones dopaminérgicas ya

descritas) entonces podría predecirse que medicamentos, diferentes del glutamato, que estimulen el

receptor NMDA, podrían ser terapéuticas. Además, tratar la EQZ aumentando los niveles de

glutamato podría también constituir una solución. Sin embargo, la administración de glutamato en

pacientes es controversial por una variedad de razones, una de las cuales es su demostrada

neurotoxicidad sobre los niveles fisiológicos (7,8).

El receptor NMDA es único, pues requiere para activarse de dos neurotransmisores, es decir

además del sitio de reconocimiento para el glutamato tiene un sitio distinto que reconoce a la glicina

así como al d-isómero de la serina. En diversas regiones del cerebro, la d-serina parece ser el ligando

endógeno para este último sitio, mientras que en otras áreas la glicina jugaría este rol. La teoría del

glutamato en la EQZ ha sido alentada por varios estudios que establecen que el tratamiento de los

117

pacientes con EQZ con glicina, d-serina o cicloserina (que también activa el sitio del d-serina) causa

mejoría sintomática (tabla 1) (7,9,10).

Tabla 1. Drogas, neurotransmisores, y esquizofrenia (modificado de ref. 6).

Neurotrans

misor

Droga Mecanismo de acción Síntomas de

EQZ

Dopamina

Glutamato

Serotonina

Neurolépticos

Anfetamina

Fenciclidina

D-serina, glycina

D-cicloserina,

Antipsicóticos atípicos

(clozapina)

Antagonistas del receptor

D2

Aumenta la dopamina en la

hendidura sináptica.

Antagonista receptor

NMDA

Agonistas receptor NMDA

Unión al receptor 5-HT2

disminuyen

aumentan

aumentan

disminuyen

disminuyen

II.- Examen de anormalidades neuroanatómicas en los cerebros de los pacientes: alteraciones

en el neurodesarrollo.

En el último siglo los neuropatólogos han buscado en varias ocasiones anormalidades

estructurales en el cerebro de los EQZ. Muchos de estos estudios no fueron concluyentes porque la

evolución de los pacientes implicaba tratamientos farmacológicos intensivos y anormalidades

dietéticas que pueden alterar la anatomía del cerebro. Más recientemente, estudios con

neuroimágenes y el análisis histoquímico de los cerebros de pacientes con EQZ han proporcionado

cierta evidencia acerca de la asociación de deficiencias del neurodesarrollo y la ocurrencia de EQZ.

Algunos cerebros de EQZ exhiben aumentos consistentes en el tamaño ventricular al inicio

de la enfermedad y/o reducción de la materia gris en la corteza temporal y prefrontal, tálamo,

ganglios basales, cerebelo y el hipocampo (11-13). Estas áreas participan en la regulación emocional

y en las funciones cognitivas, las cuales se deterioran en la EQZ. La existencia de anormalidades

118

precoces en el proceso de la enfermedad indica que no son artefactos del tratamiento, del trauma o

de alteraciones nutricionales. Algunos estudios indican que no hay pérdida total en el número

neuronal, pero cada neurona es más pequeña en su tamaño y presentan alteraciones en su

arborización (11, 11a,14-16).

La edad de inicio de la EQZ es demasiado tardía para que su etiología sea un simple

mecanismo de desarrollo fetal o infantil del cerebro. Los efectos de los factores que conducen a esta

enfermedad pueden ser acumulativos o requerir un fenómeno de liberación o ambos. El desarrollo

humano del cerebro es un proceso en curso que continúa en la edad adulta temprana, así la edad del

inicio sugiere que el desarrollo de la EQZ puede estar influenciada por mecanismos moleculares

implicados en la regulación de la maduración del cerebro y que la adolescencia es un período crítico

durante el cual estos mecanismos ejercen su influencia. El predominio masculino sugiere que por lo

menos una influencia molecular pueda estar ligada al cromosoma X (1).

Es probable, entonces, que anormalidades en las proteínas que posean papeles dominantes en

el desarrollo del cerebro pueden contribuir a la patogenia de la EQZ. Una de tales moléculas es la

Reelina que facilita el modelamiento normal del cerebro durante el desarrollo. La Reelina, es una

proteína que actúa a nivel de la matriz interneuronal y constituye una señal de "detención" para la

migración neuronal. Los cerebros de los pacientes con EQZ exhiben una reducción del 30 al 50% en

la expresión de Reelina en la corteza prefrontal (17) y en el hipocampo (18). Durante el desarrollo,

las primeras células que producen Reelina son las neuronas de Cajal-Retzius, células transitorias que

actúan como pioneros en la corteza y en el cerebelo en desarrollo. En la corteza la Reelina se

concentra particularmente en las interneuronas que producen el neurotransmisor GABA.

Interesantemente, el nivel de una enzima importante en la biosíntesis del GABA, la ácido glutámico

descarboxilasa, está disminuida en los cerebros de personas con EQZ (17-19).

La EQZ se diferencia de las demencias clásicas en que no se observan en la histología

ningún marcador neuropatológico tales como placas, ovillos o cuerpos de Lewy. La gliosis,

marcador histológico de muerte neuronal en enfermedades neurodegenerativas, no está presente en

la EQZ. Esto sugiere que la etiología y la fisiopatología de esta enfermedad deben relacionarse con

los procesos del desarrollo cerebral, por ejemplo: formación de neuritas, sinaptogénesis, poda

neuronal, apoptosis. Esto fija el período para la etiología entre el principio de la formación neuronal

y su migración, alrededor del segundo trimestre del embarazo y la adultez joven. Aunque esto es un

período largo, focaliza la investigación en el examen de los procesos moleculares que regulan el

119

desarrollo cerebral y de los factores externos que puede influenciar estos procesos. La edad más

típica de inicio de la EQZ está durante la adolescencia tardía y los primeros años de los veinte, una

época en que la maduración del cerebro se está alcanzando. Lo anterior sugiere que un componente

de la etiología debe implicar un proceso del neurodesarrollo relacionado con estas etapas finales de

la estructuración cerebral, por ejemplo la poda neuronal o con cambios dependientes de la actividad

(experiencias psicológicas que afectan la plasticidad neuronal) (1).

III.- Examen de los genes que confieren susceptibilidad a padecer EQZ: asociaciones

genéticas, de neurotransmisores y neuroanatómicas.

La EQZ tiene claramente un componente genético, aunque no parece ser una enfermedad

puramente genética, como es la enfermedad de Huntington. La prevalencia entre hermanos y padres

de EQZ es de 10%. La prevalencia del descendiente adoptado de madres con EQZ criados por

madres normales es también de 10%, indicando que la enfermedad no se puede explicar por el

ambiente familiar o el stress de vivir con un pariente EQZ. Los estudios en gemelos han demostrado

una concordancia de aproximadamente 40% en gemelos monocigóticos y de 10% en los dicigóticos.

Así la EQZ no puede ser debida solamente a factores genéticos (1).

La EQZ puede requerir más de un defecto genético para llegar a ser sintomáticamente

manifiesta, parecido a lo que sucede con los cánceres. Sin embargo, a pesar de las diversas

anormalidades cromosómicas descritas en la EQZ, todavía no se ha identificado ningún gen

directamente responsable de la etiología de esta enfermedad (tabla 2). Los locis genéticos que

parecen conferir susceptibilidad a EQZ han sido mapeados en varios cromosomas, por ejemplo:

1q21-22, 1q32-43, 6p24, 8p21, 10p14, 13q32, 18p11 y 22q11-13 (20). La existencia de locis

múltiples que determinarían susceptibilidad a la enfermedad, sugiere que la EQZ es causada por la

interacción de diversos componentes genéticos.

120

Tabla 2. La genética de la esquizofrenia (modificado de ref. 6).

Método

genético

Locus cromosómico Gen

candidato

Sistema afectado

Estudios de

ligamiento

Anormalidades

cromosómicas

Estudios de

asociación

Tecnología de

microarray

1q21-22, 1q32-42, 6p24

8p21, 10p14, 13q32,

18p11, 22q11-13

22q11 deleción(22qDS)

Translocación

balanceada

Ninguno

COMT

DISC-1

5HT2A

Sinapsina II

NSF

Dopamina; memoria

de trabajo

Serotonina

Dinámica de las

vesículas sinápticas

Por analogía con los enfoques usados en la enfermedad de Alzheimer, la complejidad

genética de la EQZ puede ser simplificada centrándose en formas infrecuentes de herencia de la

enfermedad. Uno de los loci de la susceptibilidad para la EQZ está en el cromosoma 22q11 (20).

Los niños con el síndrome velocardiofacial o síndrome DiGeorge, actualmente denominado

síndrome por deleción 22q (22qDS) (21), muestran déficit en el aprendizaje, defectos cardíacos, un

habla hipernasal peculiar que se asocia a anormalidades en el paladar y a características faciales

distintivas. Los adultos con éste síndrome exhiben una incidencia extraordinariamente alta de EQZ,

cerca de 25 hasta el 30% (22). Además, ésta deleción se ha detectado en el 2% de los pacientes con

EQZ.

Aún no se ha establecido el gen exacto que causa los síntomas de 22qDS, pero hay varios

candidatos interesantes, tal como el gen de la catechol-o-metiltransferasa (COMT). COMT es una

de las dos enzimas principales que degradan los catecholaminas tales como la dopamina. La

121

actividad sináptica de la dopamina es terminada normalmente por la recaptación del neurotransmisor

por su transportador. Es de interés que en la corteza prefrontal, la cantidad del transportador de la

dopamina es bajo, sugiriendo que COMT es la responsable de la inactivación de la dopamina en esta

región. Weinberger y sus colaboradores (23) examinaron familias de EQZ portadoras de un

polimorfismo genético común de COMT, que da lugar al reemplazo del aminoácido valina (Val) por

el de metionina (Met) en el codón 108 en la forma corta de COMT y en el codón 158 en su forma

larga. La forma Met de COMT tiene solamente el 25% de la actividad enzimática de la forma Val.

Así, se esperaba que los individuos con Val-COMT tuvieran menos dopamina en su corteza

prefrontal. Tanto los pacientes con EQZ como sus hermanos no afectados, ambos portadores del

alelo Val-COMT, tuvieron un rendimiento deficiente en un test neuropsicológico que evalúa la

memoria de trabajo, la cual es función de la corteza prefrontal. Los hermanos de EQZ con el alelo

Val-COMT también exhibieron una activación ineficiente del cerebro mientras realizaban la misma

tarea, según lo determinado por RNM funcional. Por otra parte, el alelo Val-COMT ocurrió algo

más a menudo en pacientes EQZ que en controles normales de edad comparable. Es notable que

COMT, que regula la dopamina, se localice en el 22q11, donde un microdeleción se asocia a un

aumento en la susceptibilidad a padecer EQZ.

El gene Disc-1 es otro prometedor candidato. En una familia escocesa con un prevalencia de

47% de enfermedades mentales importantes incluyendo EQZ, una translocación condujo a la

interrupción de un gene en 1q42, el cual fue designado como Disc-1 (24). Un informe reciente

también identifica la misma translocación en pacientes EQZ de familias finlandesas (6). Un tercer

gen candidato está en el cromosoma 13 y codifica al receptor 5-HT2A (6) de la serotonina. Este

receptor es el que parece mediar la actividad de los antipsicóticos atípicos tales como la clozapina.

Los análisis genéticos revelan una asociación significativa entre EQZ y un polimorfismo de

timidina-102 por citidina (T102C) en el gen para el receptor 5-HT2A (25,26). Todavía no se ha

establecido ningún correlato funcional para esta mutación.

Análisis de la expresión génica, utilizando microarray, sugieren que en la EQZ, la corteza

prefrontal presenta anormalidades en la estructura molecular a nivel de las sinapsis.

Específicamente, se ha descrito disminuciones selectivas en las transcriptos que codifican las

proteínas que regulan la función presináptica, tales como la sinapsina II y el factor sensible a N-

etilmaleimido (NSF) (27). Además, se están estudiando diversos otros genes que regulan el

neurodesarrollo, tales como la neuroregulina, o que participan en la transmisión glutamatérgica (5).

122

IV.- Examen de etiologías ambientales.

Factores ambientales también desempeñarían un papel importante en la etiología de la EQZ.

En gemelos idénticos la tasa de concordancia para EQZ es solamente de un 40 a un 50%. Los

estudios de gemelos idénticos discordantes para EQZ han identificado factores ambientales

relevantes. El gemelo esquizofrénico tiene más probabilidad de haber sufrido trauma del nacimiento

o haber experimentado una infección viral neonatal que el gemelo sano. Un estudio reciente del

líquido cefalorraquídeo demostró secuencias del gen retroviral pol en el 29% de EQZ de inicio

reciente y en pacientes esquizoafectivos. Estas secuencias no fueron detectadas en sujetos con

enfermedades neurológicas no inflamatorias o en los controles normales (28).

Los estudios epidemiológicos recientes indican que los agentes infecciosos, por ejemplo

virus influenza, pueden contribuir en algunos casos de EQZ. En seres humanos, la infección aguda

con el parásito Toxoplasma gondii puede producir síntomas similares a los exhibidos por las

personas con EQZ. Desde 1953, se han divulgado un total de 19 estudios de anticuerpos del gondii

en EQZ; 18 encontraron un porcentaje más alto de anticuerpos en las personas afectadas y en 11 la

diferencia con los controles era estadísticamente significativa. Otros dos estudios encontraron que la

exposición a los gatos (transmisores del T. gondii) en la niñez era un factor de riesgo para el

desarrollo de la esquizofrenia (29).

123

ANEXO II:

1.- Modelo de Frith.

El autor Frith, aplicando los conocimientos de la psicología cognitiva a la EQZ, ha dividido

los síntomas de esta enfermedad en tres dimensiones:

a) “trastornos de la conducta deseada” que conducen a síntomas tales como conducta inapropiada,

perseveración y abulia;

b) “trastornos del auto-monitoreo” que conducen a alucinaciones auditivas, inserción de

pensamientos y delirios de control.

c) “trastornos en la evaluación de las intenciones de los otros” que conducen a síntomas tales como

delirios de persecución, delirios de referencia, discurso ilógico y alucinaciones en tercera persona.

La primera dimensión produciría los así llamados síntomas negativos y las otras dos los síntomas

positivos de la EQZ. Frith cree que todo esto es por un mecanismo subyacente más general: un

desorden de la conciencia o del auto-darse cuenta, que deteriora la capacidad de pensar con meta-

representaciones, es decir con conceptos abstractos de un orden más alto que representan estados

mentales (58,61).

Los trastornos en la conducta deseada resultan de una disfunción en la capacidad de

representar actos dirigidos hacia una meta. Según esta visión, los síntomas negativos y

desorganizados se relacionan con el acceso deteriorado a las metas, en términos del modelo de

supervisión atencional de Shallice. Esto da lugar a un defecto fundamental en la generación de la

actividad deseada, donde los pacientes fallan en:

(a) formar las intenciones deseadas basadas en metas actuales,

(b) hacer un acoplamiento entre metas y acciones para iniciar o terminar una actividad o

(c) para inhibir comportamientos no relacionados con la meta (61).

Frith y sus colaboradores han probado actualmente este marco conceptual usando PET. Las

primeras investigaciones de Frith se centraron en la representación denominada “acción deseada”.

Este concepto fue testeado dándole a las personas tareas en las cuales la respuesta correcta no es

evidente desde el contexto, tales como los test de fluidez verbal o el de elegir el movimiento de un

dedo. La gente normal activa un circuito frontal durante tales tareas, mientras que los EQZ

muestran disminuciones en el flujo sanguíneo en regiones frontales y aumentos en regiones

temporales en comparación con los normales. Si el investigador retarda la velocidad de la tarea de

fluidez verbal, la función frontal de los EQZ es similar a la de los normales y solamente persiste la

124

anormalidad en el lóbulo temporal. La manipulación molecular con agonistas de la dopamina tales

como la apomorfina también realza los aumentos del flujo sanguíneo en las regiones temporales. El

examen de las correlaciones entre el flujo de la sangre en regiones frontales y temporales sugiere

una conectividad funcional anormal (58).

Más recientemente, Frith ha terminado un estudio sistemático en alucinaciones y él presume

que se deben a una atribución errónea de que el discurso interno del paciente es de otra persona,

reflejando un defecto en el auto-monitoreo. Frith comenzando primero con normales, desarrolló una

tarea que podría imitar el mecanismo de las alucinaciones; los normales tenían que terminar una

oración e imaginarse que la respuesta era expresada por la voz de otra persona. Los investigadores

encontraron que esta tarea activaba las regiones de la producción y percepción del discurso, tales

como la de Brocá, el área suplementaria motora y las regiones temporales mediales y superiores

izquierdas. Aplicaron la misma tarea en EQZ y compararon pacientes con y sin alucinaciones y

encontraron que los primeros presentaban un flujo sanguíneo disminuido en las áreas usadas para

supervisar el discurso, es decir la circunvolución temporal medial izquierdo y el área suplementaria

motora. En otros estudios, Frith y cols. han examinado el flujo sanguíneo cerebral en EQZ mientras

experimentaban alucinaciones auditivas y encontraron activaciones sobre todo en regiones

subcorticales (tálamo y estriado), regiones límbicas y paralímbicas (cingulado anterior y gyrus

parahipocámpico) y en el cerebelo. Frith postula que la actividad en regiones subcorticales puede

generar o moderar alucinaciones, mientras que el contenido (auditivo o táctil) es determinado por las

regiones neocorticales específicas involucradas (58).

2.- Modelo de Goldman-Rakic.

Goldman-Rakic ha propuesto un modelo en que el déficit fundamental en la EQZ sería una

incapacidad de guiar la conducta por representaciones, específicamente un defecto en la MT. Esta

función es la capacidad de sostener representaciones en línea y usarlas para realizar operaciones

cognitivas, así los individuos responden de una manera flexible y formulan y modifican sus planes.

Además, permite guiar el comportamiento por ideas y pensamientos internamente generados más

bien que por estímulos externos. Un defecto en esta capacidad puede explicar una variedad de

síntomas de la EQZ. Por ejemplo, la inhabilidad de llevar a cabo mentalmente un plan discursivo y

de supervisar el lenguaje expresivo conduce a un discurso desorganizado y a desórdenes del

pensamiento; la incapacidad para mantener un plan para la conducta puede conducir a los síntomas

125

negativos y el déficit en precisar si una experiencia es externa o interna en contraposición de las

memorias asociativas (mediadas por el circuito cortical y subcortical fronto-parieto-temporo-

tálamico) podría conducir a un sentido alterado de la experiencia sensorial que se expresaría en

delirios y/o alucinaciones. El modelo también explica el comportamiento perseverativo observado

en el WCST y el flujo sanguíneo disminuido en la corteza prefrontal en la EQZ (58).

El trabajo de Goldman-Rakic apoya un modelo que sugiere un papel importante de la CPF y

sus conexiones corticales, talámicas y estriatales en una función cognitiva fundamental: la conducta

guiada por representaciones. Lo anterior permite a los humanos adaptarse flexiblemente a un

ambiente cambiante y lograr una continuidad temporal y espacial entre las experiencias previas y las

acciones presentes y futuras. La aplicabilidad de este modelo a la esquizofrenia se ha demostrado

con los estudios de neuropatología que muestran una densidad celular aumentada en la corteza

prefrontal en EQZ, que es consistente con una pérdida de las prolongaciones neuronales (58).

3.- Modelo desde la neurofisiología.

El modelo de Braff y colegas surge desde la electrofisiología, específicamente el estudio de

varios tipos de potenciales evocados y plantea que el déficit básico en la EQZ involucra el

procesamiento de la información y la atención. Este modelo deriva de la observación clínica que los

pacientes se quejan con frecuencia que los bombardean con más estímulos de los que ellos pueden

interpretar. Por lo tanto, ellos malinterpretan, es decir tienen delirios, confunden lo intrasíquico con

los estímulos externos (alucinaciones) o se retraen como forma de sentir seguridad (síntomas

negativos). Los pacientes no pueden movilizar recursos atencionales y asignarlos a tareas relevantes

(58).

Este grupo ha explorado este modelo usando paradigmas neurofisiológicos para examinar el

sistema de regulación de la compuerta sensorial. La inhibición de prepulso es una técnica que mide

el sistema de compuerta de la respuesta de sobresalto, que se puede accionar por una luz o un

estímulo auditivo intenso. En normales la respuesta de sobresalto puede ser disminuida o inhibida si

un estímulo débil del prepulso se coloca milisegundos antes de un estímulo intenso que produzca el

sobresalto. Los pacientes con EQZ tienen deteriorado la inhibición del prepulso. El sistema de

regulación de la compuerta del potencial evocado P50 por el estímulo del prepulso, también ha

mostrado un deterioro en la EQZ. Además se ha demostrado tal deterioro en los miembros sanos de

126

las familias de EQZ, creando la posibilidad se podría utilizar como un rasgo o medida de

vulnerabilidad a la enfermedad (58).

La inhibición del prepulso se puede modelar fácilmente en animales y utilizar para estudiar

los efectos de medicamentos, porque todos los mamíferos exhiben la respuesta de sobresalto. Braff y

cols., usando métodos de lesión y registros celulares, han demostrado que el circuito talámico-

pálido-córtico-estriatal desempeña un papel dominante en la modulación de la respuesta de

sobresalto en las ratas. Además, estos investigadores han encontrado que los agonistas de la

dopamina tales como apomorfina pueden también conducir a la pérdida de la regulación de la

compuerta sensorial y que los antipsicóticos típicos y atípicos restauran la inhibición del prepulso en

ratas tratadas con apomorfina en un perfil que se correlaciona con su eficacia clínica. Lo anterior

sugiere que este modelo podría servir para explorar la efectividad de los neurolépticos usando una

medida cognitiva que se puede relacionar con el defecto neural subyacente en la EQZ (58).

El P300, el cual es uno de los componentes de los potenciales evocados (PE), es al parecer

un marcador biológico confiable para la EQZ. Los estudios han demostrado consistentemente una

amplitud reducida de la onda P300 en estos pacientes. Recientemente, dos estudios investigaron el

P300 en EQZ de primer episodio encontrando lo ya descrito (43).

4.- Modelo de Andreasen.

Andreasen y cols. han utilizado la presentación clínica de la EQZ como punto de partida,

procurando localizar los síntomas en regiones del cerebro con el uso de técnicas de neuroimágenes

estructurales y funcionales. Esta estrategia ha conducido a una búsqueda para las anormalidades

conductuales en regiones específicas del cerebro y teorías sobre las relaciones entre síntomas y

regiones cerebrales, tales como los negativos en la corteza frontal o las alucinaciones en el gyrus

temporal superior. Actualmente están probando un modelo integrado que explique los síntomas

clínicos como una consecuencia de disfunciones en los circuitos anatómicos que mediarían procesos

cognitivos fundamentales (58).

Andreasen y cols. basándose en hallazgos consistentes de anormalidades en regiones

frontales, talámicos y cerebelosas en la EQZ, usando resonancia magnética y PET, han postulado

que los síntomas se presentan por una conectividad deteriorada entre estas regiones como

consecuencia de defectos en el neurodesarrollo. La dismetría motora ha sido observado en la EQZ

desde su descripción original por Kraepelin y los llamados “signos neurológicos blandos” de

127

coordinación motriz deteriorada son reportados en estudios más contemporáneos. Sin embargo, la

dismetría cognitiva es más perjudicial pues produce una coordinación pobre de las actividades

mentales. La palabra metron significa literalmente medida: un EQZ tiene un déficit fundamental en

procesar la medición del tiempo y del espacio y en inferir correlaciones entre el sí mismo y los otros,

entre pasado, presente y futuro. Los EQZ no pueden medir exactamente el tiempo de entrada y

salida de la información y por lo tanto no pueden coordinar la percepción junto con la priorización,

la recuperación y la expresión de experiencias e ideas. Esta hipótesis se basa en estudios con PET

que revelan anormalidades en el circuito fronto-talámico-cerebelar a través de una amplia gama de

tareas cognitivas (58).

La EQZ reflejaría una disfunción en procesos cognitivos fundamentales que involucran

circuitos específicos en el cerebro y que se podría mejorar a través de medicamentos que actúen en

tales circuitos. Así, la disfunción cognitiva en la EQZ sería un procesamiento ineficiente de la

experiencia y de la información temporal y espacial. El EQZ presenta problemas en precisar los

límites entre el sí mismo y el de los otros y para formular planes que lo guíen en decisiones de largo

plazo (encontrar un trabajo) o de reducida escala (decir una oración). La EQZ implicaría circuitos

neurales distribuidos más bien que una localización específica y un papel dominante de

interrelaciones entre la CPF, otras regiones corticales y regiones subcorticales particularmente el

tálamo y el estriado (58).

128

ANEXO III

Estadísticos descriptivos TR en ANT

grupo no clave congruente no clave

incongruenteno clave neutro

clave central

congruente clave central incongruente

clave central neutra

CONTROL Promedio 508,30 604,88 499,89 459,78 576,85 455,57 DS 38,001 44,669 33,311 36,801 52,205 31,378 Mínimo 455 522 451 392 470 407 Máximo 617 712 579 546 666 530 EQZ Promedio 651,27 845,35 659,56 635,10 787,90 628,06 DS 121,729 204,340 123,368 139,790 168,169 143,459 Mínimo 441 513 471 430 500 426 Máximo 922 1251 993 925 1146 1014 Estadísticos descriptivos TR en ANT

grupo

clave doble

congruenteclave doble

incongruente

clave doble neutra

clave espacial

congruente

clave espacial

incongruente

clave espacial neutra

CONTROL Promedio 461,49 570,22 453,14 417,04 507,49 417,27 DS 37,993 53,007 31,616 25,204 41,922 23,379 Mínimo 402 469 402 379 426 372 Máximo 531 666 519 463 569 463 EQZ Promedio 609,64 770,13 600,43 574,20 725,74 597,37 DS 120,323 174,602 115,018 120,404 171,821 119,974 Mínimo 429 467 415 381 440 420 Máximo 850 1103 840 858 1006 837

129

Estadísticos descriptivos Aciertos en ANT

grupo

clave doble

congruenteclave doble

incongruente

clave doble neutra

clave espacial

congruente

clave espacial

incongruente

clave espacial neutra

CONTROL Promedio 5,95 5,34 5,95 5,94 5,74 5,95 DS ,131 ,508 ,103 ,138 ,393 ,103 Mínimo 6 5 6 6 5 6 Máximo 6 6 6 6 6 6 EQZ Promedio 5,44 4,35 5,52 5,50 4,53 5,51 DS 1,020 1,535 1,032 ,866 1,604 1,042 Mínimo 2 1 1 2 1 1 Máximo 6 6 6 6 6 6

Estadísticos descriptivos Aciertos en ANT

grupo no clave

congruenteno clave

incongruente

no clave neutro

clave central

congruente clave central incongruente

clave central neutra

CONTROL Promedio 5,98 5,61 5,93 5,98 5,38 5,84 DS ,077 ,522 ,118 ,077 ,559 ,247 Mínimo 6 4 6 6 4 5 Máximo 6 6 6 6 6 6 EQZ Promedio 5,47 4,36 5,41 5,53 4,31 5,28 DS 1,033 1,767 1,103 ,911 1,600 1,273 Mínimo 2 0 1 2 1 1 Máximo 6 6 6 6 6 6

130

ANEXO IV Test de Normalidad

DIAGNÓSTICO

KOLMOGOROV-SMIRNOV(A) SHAPIRO-WILK Statistic df Sig. Statistic df Sig.

control Edad ,237 20 ,004 ,800 20 ,001

Años escolaridad ,429 20 ,000 ,627 20 ,000

EQZ Edad ,136 22 ,200(*) ,941 22 ,205

Años escolaridad ,159 22 ,153 ,953 22 ,365

Test de Normalidad

DIAGNÓSTICO

KOLMOGOROV-SMIRNOV(A) SHAPIRO-WILK Statistic df Sig. Statistic df Sig.

control MATTIS Atenciòn/37 ,538 20 ,000 ,236 20 ,000

MATTIS Concept/39 ,272 20 ,000 ,747 20 ,000

MATTIS Memo/25 ,276 20 ,000 ,780 20 ,000

MATTIS Total/144 ,198 20 ,039 ,906 20 ,053

EQZ MATTIS Atenciòn/37 ,181 22 ,060 ,906 22 ,040

MATTIS Iniciac/Persev/37

,245 22 ,001 ,857 22 ,005

MATTIS Construcc/6 ,539 22 ,000 ,221 22 ,000

MATTIS Concept/39 ,174 22 ,080 ,824 22 ,001

MATTIS Memo/25 ,167 22 ,112 ,896 22 ,025

MATTIS Total/144 ,155 22 ,184 ,910 22 ,047

131

Test de Normalidad

DIAGNÓSTICO

KOLMOGOROV-SMIRNOV(A) SHAPIRO-WILK Statistic df Sig. Statistic df Sig.

control WCST errores totales ,192 20 ,051 ,853 20 ,006 WCST abandonos ,499 20 ,000 ,447 20 ,000

WCST persev ,502 20 ,000 ,440 20 ,000

WCST nº resp ,233 20 ,006 ,790 20 ,001

EQZ WCST criterios ,230 22 ,004 ,840 22 ,002

WCST errores totales

,114 22 ,200(*) ,935 22 ,156

WCST abandono ,205 22 ,016 ,882 22 ,013

WCST persev ,211 22 ,012 ,806 22 ,001

WCST nº resp ,312 22 ,000 ,527 22 ,000

132

Test de Normalidad

DIAGNÓSTICO

KOLMOGOROV-SMIRNOV(A) SHAPIRO-WILK Statistic df Sig. Statistic df Sig.

control 6 elem ptjes total ,527 20 ,000 ,351 20 ,000

6 elem N° Viol reglas

,538 20 ,000 ,236 20 ,000

6 elem Tpo gram A ,131 20 ,200(*) ,935 20 ,197

6 elem Tpo gram B ,152 20 ,200(*) ,955 20 ,457

6 elem Tpo aritm A ,157 20 ,200(*) ,938 20 ,220

6 elem Tpo aritm B ,206 20 ,026 ,913 20 ,074

6 elem Tpo grabación A

,196 20 ,043 ,892 20 ,030

6 elem Tpo grabaciónTarea B

,190 20 ,056 ,869 20 ,011

EQZ 6 elem ptjes total ,162 22 ,136 ,899 22 ,028

6 elem N° Tareas ,299 22 ,000 ,724 22 ,000

6 elem N° Viol reglas

,409 22 ,000 ,622 22 ,000

6 elem Tpo gram A ,258 22 ,001 ,833 22 ,002

6 elem Tpo gram B ,134 22 ,200(*) ,926 22 ,101

6 elem Tpo aritm A ,225 22 ,005 ,865 22 ,006

6 elem Tpo aritm B ,160 22 ,146 ,877 22 ,011

6 elem Tpo grabación A

,234 22 ,003 ,703 22 ,000

6 elem Tpo grabaciónTarea B

,337 22 ,000 ,529 22 ,000

133

Test de Normalidad

DIAGNÓSTICO

KOLMOGOROV-SMIRNOV(A) SHAPIRO-WILK Statistic df Sig. Statistic df Sig.

control FAB puntaje global ,423 20 ,000 ,623 20 ,000

FAB Fluencia ,175 20 ,111 ,934 20 ,186

FAB semejanzas ,527 20 ,000 ,351 20 ,000

EQZ FAB puntaje global ,162 22 ,137 ,932 22 ,137

FAB Fluencia ,354 22 ,000 ,756 22 ,000

FAB go-no-go ,393 22 ,000 ,689 22 ,000

FAB semejanzas ,227 22 ,004 ,844 22 ,003

FAB Program. Motora

,463 22 ,000 ,556 22 ,000

FAB Sensib. a Interfer.

,461 22 ,000 ,551 22 ,000

Test de Normalidad

DIAGNÓSTICO

KOLMOGOROV-SMIRNOV(A) SHAPIRO-WILK Statistic df Sig. Statistic df Sig.

control ISDC Global ,230 20 ,007 ,744 20 ,000

EQZ ISDC Global ,104 22 ,200(*) ,946 22 ,261

134

Test de Normalidad

DIAGNÒSTICO

KOLMOGOROV-SMIRNOV(A) SHAPIRO-WILK Statistic df Sig. Statistic df Sig.

control DEX acompañante global ,238 20 ,004 ,884 20 ,021

DEX conciencia déficit global

,194 20 ,047 ,946 20 ,307

DEX sujeto global ,100 20 ,200(*) ,954 20 ,438

EQZ DEX acompañante global ,130 22 ,200(*) ,973 22 ,778

DEX conciencia déficit global

,143 22 ,200(*) ,958 22 ,449

DEX sujeto global ,146 22 ,200(*) ,980 22 ,910

Test de Normalidad

DIAGNÒSTICO

KOLMOGOROV-SMIRNOV(A) SHAPIRO-WILK Statistic df Sig. Statistic df Sig.

control Raven puntaje bruto ,230 20 ,007 ,868 20 ,011

Atención Ejecutiva ,095 20 ,200(*) ,979 20 ,917

Alerta ,100 20 ,200(*) ,985 20 ,984

Orientación ,166 20 ,149 ,966 20 ,662

EQZ Raven puntaje bruto ,215 20 ,016 ,914 20 ,076

Atención Ejecutiva ,112 20 ,200(*) ,957 20 ,485

Alerta ,180 20 ,091 ,896 20 ,035

Orientaciòn ,202 20 ,032 ,796 20 ,001

135

ANEXO V

Presentaciones en Congresos y publicaciones generadas por la tesis

a) Presentación en Congresos:

1.- “Trastornos del comportamiento en la EQZ: rol de la autorregulación estratégica y de

la atención”. Orellana Gricel MD, Slachevsky Andrea MD PhD, Peña Marcela MD PhD.

Resultados preliminares. I Congreso de la Sociedad de Neurociencias, Diciembre 2005,

Santiago.

2.- “Disorders of behavior in schizophrenia: role of strategic self-regulation and attention”.

Orellana Gricel MD PhD(c), Slachevsky Andrea MD PhD, Peña Marcela MD PhD.

Preliminary results. Annual Cognitive Neuroscience Society Meeting April 8 - 11, 2006;

San Francisco, CA, EEUU. Financiado por Concursos de Ayuda de Viaje, Vicerrectoría de

Investigación y Desarrollo, Universidad de Chile.

3.- “Disorders of behavior in schizophrenia: role of strategic self-regulation and attention.”

Orellana Gricel MD PhD(c), Slachevsky Andrea MD PhD, Peña Marcela MD PHD.

Presentado en: "Inventing the Future: Trends, Perspectives and Enterprise from the Pacific

Rim" 7th APRU Doctoral Students Conference. National University of Singapore

(Singapore) 17- 21 Julio, 2006 .Financiado por Concurso de la Vicerrectoría de Asuntos

Internacionales, Universidad de Chile.

4.- “Role of strategic self-regulation and executive attention in schizophrenia.” Orellana

Gricel MD PhD(c), Slachevsky Andrea MD PhD, Peña Marcela MD PHD. 2nd International

Congress of Biological Psychiatry 17 - 21 April 2007, Santiago de Chile. Publicado en The

World Journal of Biological Psychiatry. Vol.8, supplement 1, 2007, (157).

5.- “Role of executive attention and strategic self-regulation in schizophrenia”. Orellana

Gricel MD PhD(c), Slachevsky Andrea MD PhD, Peña Marcela MD PhD. Annual Cognitive

Neuroscience Society Meeting May 12 - 15, 2007; New York, EEUU.

136

6.- “Role of executive attention and strategic self-regulation in first episode of

schizophrenia”. Orellana Gricel MD PhD(c), Slachevsky Andrea MD PhD, Peña Marcela

MD PhD. Annual Cognitive Neuroscience Society Meeting April 12 - 15, 2008; San

Francisco, CA, EEUU. Financiado por Concursos de Ayuda de Viaje, Vicerrectoría de

Investigación y Desarrollo, Universidad de Chile.

7.- “Role of executive attention and strategic self-regulation in first episode of

schizophrenia”. Orellana Gricel MD PhD(c), Slachevsky Andrea MD PhD, Peña Marcela

MD PhD. Congreso Internacional de Neuropsicología, organizado por la International

Neuropsychological Society (INS) y la Sociedad de Neuropsicología de Argentina

(SONEPSA), VIII Congreso Nacional de Neuropsicología, 2 al 5 Julio 2008; Buenos Aires,

Argentina.

7.- Conferencia: “Corteza prefrontal y EQZ” Congreso Anual SONEPSYN, 2008, Viña.

b) Publicaciones:

1.- Slachevsky A, Pérez C, Silva J, Orellana G, Preñafeta M, Alegria P, Peña M. “Córtex prefrontal

y trastornos del comportamiento: Modelos explicativos y métodos de evaluación”. Rev. Chilena de

Neuropsiquiatría 2005;43:2:77-170.

2.- Orellana G., Slachevsky A., Silva J. “Modelos neurocognitivos en EQZ: rol del córtex

prefrontal”. Rev. Chilena de Neuropsiquiatría. Rev Chil Neuro-Psiquiat 2006; 44(1): 39-47

3.- Orellana G., Slachevsky A. ”Alteraciones neurocognitivas en la EQZ”. Rev. Chilena de

Neuropsicología 2006; 1(1):41-49.

4.- Orellana G., Slachevsky A. ”Déficit cognitivos en la EQZ”. Gaceta Universitaria, vol 2, Nº4,

Diciembre 2006.

137