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UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS DETERMINACIÓN DE ÍNDICE HOMA EN PACIENTES OBESOS CON ANTECEDENTES PATOLÓGICOS FAMILIARES DE DIABETES. TESIS PRESENTADA COMO REQUISITO PARA OPTAR POR EL GRADO DE MAGÍSTER EN BIOQUÍMICA CLÍNICA. MAESTRANTE DRA. Q.F. DIANA ISABEL MORA ZAPATER TUTOR DRA. YOLANDA CRISTINA VALDÉS RODRÍGUEZ, PhD GUAYAQUIL - ECUADOR 2014
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UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
DETERMINACIÓN DE ÍNDICE HOMA EN PACIENTES OBESOS
CON ANTECEDENTES PATOLÓGICOS FAMILIARES DE
DIABETES.
TESIS PRESENTADA COMO REQUISITO PARA OPTAR POR EL
GRADO DE MAGÍSTER EN BIOQUÍMICA CLÍNICA.
MAESTRANTE
DRA. Q.F. DIANA ISABEL MORA ZAPATER
TUTOR
DRA. YOLANDA CRISTINA VALDÉS RODRÍGUEZ, PhD
GUAYAQUIL - ECUADOR
2014
II
UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
Esta tesis cuya autoría corresponde a la Dra Q.F DIANA ISABEL MORA
ZAPATER, ha sido aprobada en su defensa pública, en su contenido físico por el
Tribunal Examinador de Grado designado por la Universidad de Guayaquil, como
requisito parcial para optar por el grado de MAGÍSTER EN BIOQUÍMICA
CLÍNICA.
Q.F Héctor Núñez Aranda, Msc. Dr. Wilson Pozo Guerrero, PhD.
Decano Miembro del Tribunal
Presidente del Tribunal Delegado Vicerectorado Académico
Dr. Julio Rodríguez Zurita, Msc. Dr. Tomás Rodríguez León, Msc.
Docente Examinador Docente Examinador
Ing Nancy Vivar Cáceres
Secretaria Encargada
Facultad de Ciencias Químicas
III
CERTIFICADO DEL TUTOR
En mi calidad de tutor del trabajo de investigación de la tesis presentada: para optar por
el Grado Académico MAGÍSTER EN BIOQUÍMICA CLÍNICA, de la FACULTAD
DE CIENCIAS QUÍMICAS de la UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL.
CERTIFICO QUE: La tesis de grado presentada por la Dra. Q.F. DIANA ISABEL
MORA ZAPATER con CI: 0903937372, cuyo tema es: “DETERMINACIÓN DE
ÍNDICE HOMA EN PACIENTES OBESOS CON ANTECEDENTES
PATOLÓGICOS FAMILIARES DE DIABETES”.
Fue revisada y corregida la tesis, se aprobó en su totalidad, lo certifico
IV
CERTIFICADO DEL GRAMÁTICO
MERCEDES SOLÍS PLÚAS: LICENCIADA EN CIENCIAS DE LA
EDUCACIÓN, ESPECIALIZACIÓN LITERATURA Y ESPAÑOL,
DIPLOMADO SUPERIOR EN DOCENCIA UNIVERSITARIA, con domicilio
ubicado en Guayaquil, por medio del presente tengo a bien CERTIFICAR: Que he
revisado la Tesis de Grado elaborada por la Dra. Q.F. DIANA ISABEL MORA
ZAPATER con C.I # 0904937372 previo a la obtención del título de MAGISTER
EN BIOQUÍMICA CLÍNICA.
TEMA DE TESIS: “DETERMINACIÓN DE ÍNDICE HOMA EN PACIENTES
OBESOS CON ANTECENDENTES PATOLÓGICOS FAMILIARES DE
DIABETES ”.
La tesis revisada ha sido escrita de acuerdo a las normas gramaticales y de sintaxis
vigentes de la lengua española.
V
DEDICATORIA
A MI MADRE LEOPOLDINA, eje de mi vida quien con su amor, abnegación y
dedicación me guía espiritualmente para lograr la meta trazada y poder llegar a su
culminación enfrentando todos los obstáculos que se me presenten.
A MIS HIJOS MAYRA Y CICERÓN, quienes me dan la fuerza necesaria y suficiente
estímulo para darles un ejemplo de perseverancia en sus vidas, para que logren todo lo
que ellos se propongan.
VI
AGRADECIMIENTO
A DIOS, nuestro Creador quien me dio la fortaleza, salud y perseverancia para poder
realizar este trabajo.
A MI TUTORA, Dra Yolanda quien con sus conocimientos, empuje, paciencia,
sabiduría ha ayudado a lograr esta meta.
A MI ESPOSO ALEJANDRO E HIJOS MAYRA Y CICERÓN, por su cariño y aliento
para lograr lo que me he propuesto.
VII
RESUMEN
La Organización Mundial de la Salud define al síndrome metabólico (SM) u obesidad
como la pandemia del siglo XXI. Llama la atención como los niños, los adolescentes y
los ancianos son los más afectados. En Ecuador la obesidad ha crecido del 10- 15%
considerándose una verdadera epidemia. La obesidad se acompaña de resistencia a la
insulina que provoca la DM tipo 2, cuya evolución se asocia a diversas complicaciones
clínicas como nefropatía, retinopatía diabética, neuropatía, pie diabético etc. En el
control del estado metabólico de los diabéticos los niveles de glicemia basal e insulina
son predictores de SM. La obesidad, inactividad física, adiposidad corporal, edad e
hiperinsulinemia se consideran indicadores de resistencia de insulina (RI), aunque la
obesidad abdominal es la de mayor riesgo.
Objetivo: Emplear el modelo homeostático (HOMA) para la valoración de RI en 42
pacientes obesos, de 20-50 años con historia familiar de diabetes e hipertensión, en el
Laboratorio de la Unidad Médica de Urdesa.
Método: Se realizó un estudio transversal analítico observacional para lo cual los
pacientes se distribuyeron por sexo en dos grupos etarios de 20-35 y 36-50 años, se
midieron los marcadores antropométricos de obesidad: circunferencia de cintura,
cadera (CC) y el índice de masa corporal (IMC). Se evaluó los niveles en sangre de
triglicéridos [TG], glucosa [Glu] e insulina [I] en ayunas y los datos declarados por los
pacientes de estilos de vida, control de la alimentación y nivel económico. A partir de
los valores de glucemia e insulinemia se calculó el IHOMA. Se calcularon los valores
de tendencia central y desviación estándar de cada variable analítica y de adiposidad.
Se valoró las relaciones de asociación entre el índice HOMA versus variables de
adiposidad.
Resultados: El 70% de los pacientes son sedentarios y no controlan la dieta, el 100%
presenta valores altos de TG e IMC. En el 90-100% de los pacientes tenían medidas de
CC, ICC e ICT que indican presencia de obesidad abdominal.
En el 100% de los pacientes, los valores promedios del HOMA (7,31 5,8 y 3,31 0,8)
en cada grupo de edad, confirma la presencia de RI. El análisis de correlación del
IHOMA vs IMC, TG, I e IHOMA- indica relación de asociación entre las variables.
VIII
Conclusión: la utilización del IHOMA confirmó la presencia de RI y/o estado de
prediabetes en la muestra de los pacientes estudiados.
PALABRAS CLAVE:
OBESIDAD (Obesidad Visceral) – GLUCOSA – DIABETES – MELLITUS –
INSULINA (Resistencia a la insulina) – INDICE HOMA - TRIGLICÉRIDOS
(Hipertrigleceridemia).
IX
ABSTRACT
The World Health Organization the metabolic defines to syndrome (MS) or obesity as
the pandemic of the century. Attention as children, adolescents and the elderly are most
affected. In Ecuador obesity has increased from 10 to 15% considered an epidemic.
Obesity is associated with insulin resistance that leads to type 2 DM, whose evolution is
associated with several complications clinical nephropathy, diabetic renitopatia,
neuropathy, diabetic foot etc. In control of the metabolic state of diabetic basal glucose
levels or insulin are predictors of SM.
Obesity, physical inactivity, body fat, age and hyperinsulinemia are considered
indicators of insulin resistance (IR), although abdominal obesity is the major risk.
Objective: Use the homeostatic model assessment (HOMA) for the assessment of RI in
42 obese patients, 20-50 years old with a family history of diabetes and hypertension, in
the Laboratory of the Medical Unit Urdesa.
Method: An observational cross-sectional study for which the patients were divided by
sex into two age groups 20-35 and 36-50 years was conducted anthropometric markers
of obesity were measured: a waist circumference (CC) and the index body mass index
(BMI).
Blood levels of triglycerides [TG], glucose [Glu] and insulin [I] fasting and data
reported by the patients lifestyle, power control and economically evaluated. From
blood glucose and insulin was calculated the IHOMA.
Values of central tendency and standard deviation of each analytical variable and
adiposity were calculated. Partnerships between the HOMA index versus adiposity
variables were evaluated.
Results: 70% of patients are sedentary and do not control diet, 100% had high TG levels
and BMI. In 90-100% of patients had measures CC, CCI and ICT indicating presence of
abdominal obesity.
In 100% of patients, the mean values of HOMA (7.31 5.8 and 3.31 0.8) in each age
X
group, confirms the presence of RI. Correlation analysis of IHOMA vs BMI, TG, and I
indicated IHOMA- partnership relationship between variables.
Conclusion: The use of IHOMA confirmed the presence of RI and / or state of
prediabetes in the sample of patients studied
Keywords:
OBESITY (Visceral Obesity) - GLUCOSE - DIABETES - MELLITUS - INSULIN
(Insulin Resistance) - INDEX HOMA - TRIGLYCERIDES (Hipertrigleceridemia)
XI
REPOSITORIO NACIONAL EN CIENCIA Y TECNOLOGIA
FICHA DE REGISTRO DE TESIS
TÍTULO Y SUBTÍTULO: Determinación de Índice Homa en pacientes obesos con antecedentes patológicos familiares de diabetes.
AUTOR/ ES: Dra. Q.F. Diana Isabel Mora Zapater.
REVISORES: Dra. Yolanda Valdés Rodríguez. PhD.
INSTITUCIÓN: Universidad de Guayaquil
FACULTAD: Facultad de Ciencias Químicas
CARRERA: Maestría en Bioquímica Clínica
FECHA DE PUBLICACION: Nª DE PÁGS: 116
ÁREAS TEMÁTICAS: Bioquímica Clínica
PALABRAS CLAVE: Obesidad (obesidad visceral) - Glucosa - Diabetes – Mellitus – Insulina(Resistencia Insulinica) – Indice Homa - Triglicéridos (Hipertrigliceridemia)
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define al síndrome metabólico (SM) u obesidad como la pandemia del siglo XXI; en Ecuador la obesidad ha crecido del 10 al 15% considerándose una verdadera epidemia. La obesidad inactividad física, adiposidad corporal, edad, e hiperinsulinemia se consideran indicadores de resistencia a la insulina (RI) aunque la obesidad abdominal es la de mayor riesgo; el objetivo de este trabajo propuesto es emplear el modelo homeostático Homa para la valoración de(RI) en 42 pacientes obesos de 20 a 50 años con antecedentes patológicos familiares de diabetes en el laboratorio de la Unidad Médica Urdesa por lo que se midieron los marcadores antropométricos de obesidad: cintura, cadera, índice de masa corporal (IMC) ; se evaluaron los niveles de triglicéridos; glicemia e insulina basal en ayunas y los datos de estilo de vida, control de alimentación, nivel económico declarados por los pacientes. A partir de los valores de Glicemia e Insulinemia se calculó el Índice Homa.
Nº DE REGISTRO (en base de datos):
Nº DE CLASIFICACIÓN:
DIRECCIÓN URL (tesis en la web):
ADJUNTO PDF: SI NO
CONTACTO CON AUTOR/ES:
Teléfono: 0969208350 E-mail: [email protected]
CONTACTO EN LA INSTITUCIÓN:
Nombre: Sra. Rosemary Velastegui López
Teléfono: 042293680
E-mail: [email protected]
XII
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN
1.1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
1
5
1.1.1 DETERMINACION DEL PROBLEMA
1.1.2 JUSTIFICACIÓN
1.2. OBJETIVOS
1.2.1. OBJETIVO GENERAL
1.2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
5
5
6
6
6
1.3. HIPÓTESIS 7
1.4. VARIABLES 7
2. MARCO TEÓRICO
2.1. Transición epidemiológica de las enfermedades
2.1.1. Factores de riesgo para ENT
2.2. Regulación del Metabolismo
2.2.1. Efecto de variaciones de los niveles de glucemia
2.2.1.1. Vías Metabólicas de la glucosa
2.2.1.2. Control metabólico por la cinasa dependiente de AMP (AMPK)
2.2.1.3. Control de la glucemia durante el ayuno
2.3. Regulación del metabolismo a nivel de organismo
2.3.1. Interacción entre TGI e Hipotálamo en el control de la alimentación
2.3.1.1. Funciones endocrinas del TGI
2.3.1.1.1. Efecto de las grelinas sobre la ingesta de alimentos
2.3.2. Regulación de sensaciones de apetito y saciedad por hipotálamo
2.3.2.1. Neuropéptidos orexigénicos
2.3.2.2. Acciones centrales y periféricas de neuropéptidos
2.4. Función de la Insulina sobre el metabolismo
2.4.1. Actividad diferencial de la insulina en tejidos periféricos:
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8
8
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21
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26
XIII
2.4.1.1 En el hígado
En el tejido muscular estriado
En el tejido adiposo
2.4.2. Mecanismo de acción de la insulina
2.5. Etiopatogenia de la DM tipo 2
2.5.1. Resistencia a la insulina
2.5.1.1. Métodos de detección de resistencia a la insulina
2.5.1.1.1. Interpretación y manejo de la RI
Definición de Términos
Definición de Palabras Claves
27
27
28
29
30
32
35
36
38
42
3. MATERIALES Y MÉTODOS
3.1. MATERIALES
45
45
3.1.1. LUGAR DE LA INVESTIGACIÓN
3.1.2. PERIODO DE LA INVESTIGACIÓN
3.1.3. RECURSOS EMPLEADOS
3.1.3.1. Talento Humano.
3.1.3.2 . Recursos Físicos
3.1.3.2.1. Materiales
3.1.4. Universo
3.1.5. Muestra
3.2. Métodos
3.2.1. Tipo de investigación
3.2.2. Diseño de la investigación
3.2.2.1. Criterios de inclusión
3.2.2.1. Criterios de exclusión
3.2.3.1. Variables socio-económicas
3.2.3.2. Variable antropométrica
3.2.3.3. Variables analíticas
3.3.4. Técnicas para medir las variables
3.3.4.1. Glucemia en ayunas
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XIV
3.3.4.2. Insulinemia en ayunas
3.3.4.3. IMC
3.3.4.4. CC, ICC e ICT
3.3.4.5. Descripción de la medición de las variables analíticas
3.2.4.5.1. Determinación de la concentración de glucosa en suero
3.3.4.5.2. Determinación de la concentración de triglicéridos en suero
3.3.4.5.3. Determinación de la concentración de insulina en suero
3.3.4.5.4. Cálculo del índice HOMA-RI150 e IHOMA-
3.4. Procesamiento estadístico de los resultados
48
49
49
51
51
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58
59
59
4. RESULTADOS
4.1. Caracterización de la muestra de estudio
4.1.1. Distribución de los pacientes según sexo y grupo etario
4.1.2. Distribución de pacientes según nivel socioeconómicos
4.1.3. Distribución de pacientes según hábitos nutricionales
4.1.4. Distribución de pacientes según estilos de vida
4.1.5. Clasificación de los pacientes según indicadores antropométricos
4.1.5.1. Clasificación por grupo etario según categorías de IMC
4.1.5.2. Caracterización de los pacientes con obesidad abdominal
4.2. Indicadores del estado energético por grupo etario
4.2.1. Indicadores de alteraciones metabólicas por grupo etario
4.2.2. Distribución de marcadores metabólicos por grupo etario y sexo
4.3. Correlación del IHOMA-RI versus [I], IHOMA-, [TG] e IMC
60
60
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71
Discusión
Caracterización de los pacientes obesos con APF de DM
Edad y género de los pacientes de la muestra
Nivel socio-económico, hábitos nutricionales y estilos de vida
Indicadores de alteraciones del metabolismo energético
Niveles de TG en suero y marcadores antropométricos
73
73
73
74
74
74
XV
Distribución de pacientes con RI o pre-diabetes
Estado de la función de células- o IHOMA- de los pacientes
Discusión General
5. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
5.1. CONCLUSIONES
5.2. RECOMENDACIONES
6. BIBLIOGRAFÍA
7. ANEXOS
Anexo I
Anexo II
Anexo III
Anexo IV
75
76
76
79
79
80
81
107
107
109
111
115
1
INTRODUCCIÓN
El sobrepeso y la obesidad son enfermedades no transmisibles (ENT) de alto impacto
sobre la salud y la economía de los pueblos pues afecta a todas las edades, si bien el
grupo pediátrico es el que muestra la mayor prevalencia en la actualidad, existen
evidencias del factor genético en el desarrollo del sobrepeso y la obesidad. Sin embargo
la expansión de la pandemia de éstas, está condicionada por la globalización, la
transición nutricional y, el desarrollo de las técnicas de información y comunicación
(TIC) de la sociedad contemporánea, tanto en los países ricos como en los de economías
medias y bajas.
Por otra parte, el sobrepeso y, en especial la obesidad visceral o abdominal175, definida
como síndrome metabólico (SM), 137 constituye la patología crónica, no sólo de una
mayor mortalidad sino de comorbilidad38, debido a la presencia de resistencia a la
insulina (RI). Entre las comorbilidades más prevalentes se encuentra la diabetes
mellitus tipo 2 (DM 2), la hipertensión arterial (HTA), las enfermedades
cardiovasculares (ECV), principales causas de muerte en el mundo. La resistencia a la
insulina (RI) que acompaña al SM, se reconoce como el factor etopatogénico de
comorbilidad.
El desarrollo de la obesidad favorece la instauración de la RI y dislipidemias97. La
dislipidemias del SM, presenta altos niveles de triglicéridos (TG) y, la acumulación de
ácidos grasos libres (AGL) en hígado, células adiposas, páncreas y, sobre todo, en el
músculo esquelético, que interfieren la acción de la insulina, por lo que se considera el
determinante primario de la RI. En estas condiciones, la hiperinsulinemia estimula la
síntesis de TG en hígado y lipolisis en adipocitos, generando Hipertrigliceridemia.
Por otra parte, la hiperglicemia persistente, provoca el incremento de la producción y
liberación de insulina por las células del páncreas, como respuesta compensadora. No
obstante la hiperinsulinemia que se establece, favorece la lipolisis en adipocitos y, con
ello el incremento de los AGL generando un círculo vicioso que empeora la RI y, por
consiguiente la comorbilidad del SM.
2
Por tanto, la RI favorece el incremento de la hiperglicemia, hiperinsulinemia y la
dislipidemia168, factores implicados en la etiopatogenia del desarrollo silente progresivo
de la ateroesclerosis (ATE). La ATE es la enfermedad inflamatoria arterial que provoca
la disfunción del endotelio (DE) que subyace en la manifestación clínica de los eventos
vasculares agudos y crónicos, en las complicaciones angiopáticas asociadas al estado
diabético147.
Existen suficientes evidencias de la relación entre la hiperglicemia con la producción y
liberación de especies reactivas de oxígeno (EROs) y los radicales libres (RL) que
establecen condiciones de estrés oxidativo (EO) en el endotelio vascular de diabéticos.
La hiperglicemia provoca alteraciones bioquímicas, como la glicosilación no enzimática
de proteínas, la activación de la ruta de polioles y de la proteína cinasa C (PKC) 97-47.
Existen evidencias de la relación entre EO, la inflamación ateroesclerótica y la
manifestación de las microangiopatías y macroangiopatías asociadas a la DM 2117-183.
Resulta obvio que la glicosilación no enzimática de proteínas, tanto de las plasmáticas y
como de las tisulares provoca la disfunción, es decir, pérdida o reducción de la función
biológica de las mismas. En particular la LDL-c glicosiladas no son reconocidas por los
receptores (R-LDL), por lo que, se acumula en el plasma, filtrándose en la íntima de la
pared vascular, estimulando una serie de eventos inmuno-inflamatorios que conducen al
desarrollo de las placas de ATE en la pared arterial174-195. Lo que explica la importancia
en clínica del incremento en los niveles de LDL como factor de riesgo de ECV o
accidente cerebral170.
La obesidad es una enfermedad inflamatoria, crónica y recurrente, que provoca diversas
complicaciones metabólicas, siendo las más frecuentes la DM 2 y las dislipidemias107;
mientras que entre las no metabólicas se destaca la HTA, las ECV, algunos tipos de
cáncer, etc. Debido al alto impacto sobre la morbi-mortalidad66, la calidad de vida, en
todos los grupos de edades y, el gasto sanitario, se le considera una pandemia y, por
tanto, un importante problema de Salud Pública.
La obesidad intrabdominal se caracteriza por la tendencia al aumento en la producción
de hormonas y citocinas inflamatorias que afectan la sensibilidad a la insulina y la DE.
3
La hiperinsulinemia del estado obeso es un factor de riesgo independiente de isquemia
cardiaca y DE 69, por lo que la RI se reconoce como el principal factor de riesgo de DM
2, dislipidemias, HTA y ECV, entre otras comorbilidades11.
En la RI persiste la hiperglucemia que interviene en la glicosilación no enzimática de las
proteínas, tanto plasmáticas como tisulares. La disfunción proteica de mayor relevancia
es la que provoca cambios de la actividad antitrombótica y la antiaterógenica del
endotelio vascular , que conducen a la DE 101. Además, existen evidencias sobre los
efectos de la glicación en proteínas de transporte como la hemoglobina (HbA1c), la
LDL-c y, la HDL-c de reconocida acción anti-aterogénica40.
Precisamente, la teoría más aceptada sobre el origen y desarrollo de la ATE se atribuye
a la infiltración de la LDL-c en íntima de la pared arterial28. La valoración de la
glucemia y el perfil lipídico, constituyen indicadores predictivos del estado metabólico,
tanto en pacientes con diagnóstico de DM, como con riesgo de diabetes139. Estos
últimos se definen como pre-diabéticos y, se caracterizan por alteración de la glucosa en
ayunas (AGA) o intolerancia a la glucosa (ITG) y, resultan de interés clínico en la
prevención de la diabetes y otras ENT.
Según datos estadísticos de la OMS y otros organismos relacionados con la salud
humana, en los últimos años se produjo un incremento de los fallecimientos debido a
ENT, particularmente en países de bajos y medianos ingresos. En estos, la tasa media
de mortalidad, está por encima de la estimada para la población mundial. En particular
la DM 2, la HTA y el SM son las entidades patológicas de mayor incidencia sobre el
incremento de la mortalidad por ECV.
Debido a que la fase inicial del desarrollo de la DM 2 es asintomática, el diagnóstico del
estado diabético en estos pacientes suele ser tardío, lo cual contribuye a la expansión de
la enfermedad y a la manifestación de las complicaciones crónicas que se le asocian, de
ahí que la cifra exacta de la población diabética está subestimada. Probablemente, por
eso en los datos estadísticos de la OMS, se registran la obesidad, niveles de glucemia y
la HTA142, principales factores de riesgo de DM 2, ECV y accidentes cerebrales de
mayor impacto sobre la tasa de mortalidad de la población.
4
En América Latina, se observa una tendencia al incremento del perfil epidemiológico de
las ENT, como la obesidad, la DM 2, la HTA y ECV, entre otras. Según la literatura
consultada, Ecuador presenta una tendencia al incremento de la tasa de mortalidad por
ENT, particularmente debido a ECV120.
Teniendo en cuenta la dimensión epidemiológica de la obesidad, la DM 2 y la HTA,
resulta necesario estudiar la población en riesgo para estas ENT. No obstante, teniendo
en cuenta el carácter asintomático de la DM 2 y, la ausencia del pesquisaje masivo de la
población obesa e hipertensa, probablemente la cifra de ecuatorianos diabéticos y pre-
diabéticos sea muy superior a la registrada.
Particularmente, en la Ciudad de Guayaquil no existe un registro actualizado de la
población con DM tipo 2, lo cual puede estar relacionado por la ausencia de programas
de prevención encaminados al diagnóstico temprano de ésta. Por tanto, probablemente
se presenten las diversas complicaciones crónicas asociadas al estado diabético. Entre
estas la insuficiencia renal y cardiaca, las que también suelen cursar asintomáticamente
en los estadios iniciales, lo cual incrementa el riesgo potencial de morbimortalidad y de
los coste de asistencia a estos pacientes.
Por otra parte, existen suficientes evidencias de que la obesidad reduce la sensibilidad a
la insulina en los tejidos diana: hepático, muscular y adiposo, como componente
patogénico que desencadena la RI. Por tanto, la importancia del diagnóstico precoz de
la presencia de RI en los pacientes obesos, reside en que constituye la vía principal para
evitar la comorbilidad asociada, a la vez que es un reconocido predictor de la DM 2.
El cálculo del índice HOMA (Homeostasis Model Assessment) utilizado desde 1985
para evaluar la RI y la función de la células-120, se convirtió en una valiosa herramienta
en los estudios de RI sencilla y de bajo costo pues, éste se calcula a partir de la glucemia
e insulinemia en ayunas. La medicina basada en la evidencia, justifica el estudio de
determinación de RI, mediante el cálculo HOMA en los pacientes obesos con APF de
DM 2 de la Unidad Médica de Urdesa.
5
1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
1.1.1. DETERMINACIÓN DEL PROBLEMA
La hiperglicemia crónica persistente debido a una alimentación rica en carbohidratos y
grasas favorece la obesidad y la RI que desencadena la DM2. Particularmente, la
hiperglicemia implicada en la glicosilación no enzimática de las proteínas plasmáticas y
tisulares, es responsable directa de la disfunción biológica de éstas y, por tanto, de las
alteraciones anatomofuncionales endoteliales de capilares y arterias en el desarrollo de
las micro y macroangiopatías durante la evolución de la diabetes, que afectan todos los
órganos y tejidos.
Según resultados de la Encuesta Nacional de Estadísticas y Censos (INEC) del 2010, en
Ecuador el 4,4% de la población de 12 años en adelante, no practican deportes y los
hábitos de nutrición son factores de riesgo para obesidad y Diabetes (INEC 2010). Por
otra parte, la OMS informó que en el país existen 500 000 diabéticos. Ecuador es uno
de los países de América Latina con economía en desarrollo que resulta afectado por el
fenómeno de la globalización, la transición nutricional y las tecnologías de avanzada en
información y comunicación, implicadas en la dimensión de la pandemia de las ENT.
Los métodos que facilitan el estudio de la RI son: la triada analítica: hiperglicemia-
hiperinsulinemia-hiperlipidemias y el registro de los antecedentes familiares. Por lo
que, el diagnóstico de RI en pacientes con obesidad, resulta de interés clínico en la
prevención de la DM 2 y, consecuentemente las complicaciones crónicas asociadas. En
este contexto, el cálculo del índice HOMA, a partir de los valores de glucemia y de la
insulinemia en ayunas, es buen predictor en la expresión de la DM 2, al mismo tiempo
que ofrece una información precisa sobre el estado metabólico real de estos pacientes.
1.1.2. JUSTIFICACIÓN
La ausencia de estudios de prevención, para el diagnóstico temprano de la DM 2, es una
de las causas que ha influido en la pandemia de esta enfermedad y, otras relacionadas
6
con la comorbilidad en el diabético, como la obesidad, la HTA, y las complicaciones
crónicas vasculares asociadas. Tanto el estado diabético 2, como las complicaciones
asociadas, tienden a progresar de forma silente debido a la ausencia de manifestaciones
clínicas sugerentes, las que se presentan en los estados agudos y/o crónicos de las
complicaciones asociadas.
Entre las complicaciones microangiopáticas de mayor prevalencia asociadas a la DM, se
destacan la nefropatía diabética (ND) y la retinopatías diabética (RD); mientras que
entre las macrovasculares, las más frecuentes son el síndrome coronario agudo (infarto
agudo del miocardio, la angina de pecho, el ictus) y los accidentes cerebrovasculares,
entre otras. Un diagnóstico tardío de DM 2 contribuye al incremento de mortalidad y de
los recursos sociales disponibles. No obstante, esta situación puede revertirse mediante
un método sencillo y de bajo costo, índice HOMA (del inglés: Homeostatic Model
Assessment) como predecir la RI y, consecuentemente del riesgo de padecer una DM
tipo 2.
1.2. OBJETIVOS
1.2.1. OBJETIVO GENERAL
Determinar el valor semiológico del cálculo del Índice HOMA en el diagnóstico
de la resistencia a la insulina, en los pacientes obesos con antecedentes
patológicos familiares de DM, que acuden al laboratorio de la Unidad Médica de
Urdesa.
1.2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1. Clasificar los pacientes incluidos en el estudio, según el grado de obesidad a
partir del cálculo del índice de masa corporal (IMC).
7
2. Caracterizar a los pacientes, según las variables biológicas y psicosociales:
edad, sexo, nivel socioeconómico, hábitos nutricionales y estilos de vida.
3. Determinar el índice HOMA, a partir de los valores obtenidos de la analítica de
glucemia y insulinemia en ayunas, en pacientes obesos con antecedentes
familiares de diabetes, de la consulta externa de la Unidad Médica de Urdesa.
4. Confirmar, mediante el análisis de correlación estadística, el valor predictivo
IMC y el índice HOMA en la presencia de resistencia a la insulina en los
pacientes objeto de estudio.
1.3. HIPÓTESIS
Si el índice HOMA resulta un indicador fiable de resistencia a la insulina, entonces éste
podría reemplazar el cálculo del índice de masa corporal como factor de riesgo de DM
tipo 2, en los pacientes obesos con antecedentes familiares de la enfermedad.
1.4. VARIABLES
Independiente: Pacientes obesos con APF de diabetes
Dependiente: IHOMA-RI a partir de la glucemia e insulinemia en ayunas: pruebas de
glucosa e insulina.
Intervinientes: Factores de riesgo, filiación y complicaciones.
8
2. MARCO TEÓRICO
2.1. TRANSICIÓN EPIDEMIOLÓGICA DE LAS ENFERMEDADES
Las enfermedades no transmisibles (ENT) son la principal causa de morbimortalidad a
nivel mundial. Según los datos disponibles, casi el 80% de muertes por ENT, como las
ECV y la diabetes se producen en países de ingresos bajos y medios. Alrededor de 36
millones, de los 57 millones de defunciones ocurridas en el 2008, se debieron a ENT,
principalmente ECV, cáncer, DM y enfermedades pulmonares crónicas (EPC) 140.
La mayor tendencia al incremento de la carga combinada de estas enfermedades se
registra en los países, poblaciones y comunidades de ingresos bajos, lo que impone
enormes costos evitables en términos humanos, sociales y económicos. Llama la
atención cómo alrededor de una cuarta parte de la mortalidad mundial debido a las ENT
afecta a personas menores de 60 años, las de mayor compromiso social.
2.1.1. FACTORES DE RIESGO PARA ENT
Entre los principales factores de riesgo para el desarrollo de las ENT, además de una
predisposición genética, se incluyen aspectos relacionados con el comportamiento de la
población, los cuales se han generalizado debido a la transición económica, los rápidos
procesos de urbanización y los estilos de vida del siglo XXI. Entre éstos, cabe destacar
el tabaquismo, las dietas malsanas, el sedentarismo y el consumo de alcohol. Llama la
atención, cómo los principales efectos de estos factores de riesgo recaen cada vez más
en los países de ingresos bajos y medios y en la población más pobre en todos los
países, determinantes socioeconómicos subyacentes.
Alrededor de 2,8 millones de personas mueren cada año por sobrepeso u obesidad. El
riesgo de padecer cardiopatías, accidentes cerebrovasculares y la diabetes es
directamente proporcional al incremento del índice de masa corporal (IMC). Por otra
parte, un IMC elevado aumenta el riesgo de padecer ciertos tipos de cáncer. Aunque la
prevalencia de sobrepeso es mayor en países de ingresos medios altos, también se
9
detectan niveles muy elevados en algunos países de ingresos medios bajos, por ejemplo,
en las Américas más de la mitad de las mujeres presentan sobrepeso140.
El alarmante crecimiento de la carga de ENT en los países de ingresos bajos y medios se
ve acelerado por los efectos negativos de la globalización, la urbanización descontrolada
y los estilos de vida, cada vez más sedentarios. Los habitantes de los países en
desarrollo consumen cada vez más alimentos hipercalóricos y son objeto de campañas
de marketing de tabaco, alcohol y comida basura, y al mismo tiempo la disponibilidad
de dichos productos aumenta.
Dada la carga de morbilidad y económica que constituyen las ENT, la Organización de
Naciones Unidas en la Reunión de alto nivel de la Asamblea General, alertó a los jefes
de estados sobre la eminente necesidad de controlar y monitorear los progresos
realizados en la prevención y control de éstas144. Ecuador es uno de los países miembro
de la ONU que está enfrentando el desafío que representan las ENT para la atención de
la salud pública de la población y los recursos económicos disponibles.
Entre los indicadores de mortalidad de la población adulta del País en el 2010 (x 100
000 habitantes) se destacan las causadas por diabetes con una prevalencia total del 31,9-
40,4%, de éstos, 28,5-38,4% en la población masculina y 35,4-41,9% en la femenina93.
Existe correspondencia entre éstos y el incremento de la prevalencia a nivel mundial de
la DM en la población adulta de 20-70 años.
Según los registros de la FID, en el 2010 hubo un incremento de prevalencia de DM de
4,4 millardos, más del 50%, del total de la población global (7,0 millardo). La
prevalencia de la DM cursa paralelamente a la obesidad, a la vez que, se relaciona con
el incremento del consumo de alimentos procesados y calóricamente densos, el
desarrollo tecnológico de sitios de trabajo, el transporte, el sedentarismo, así como el
desarrollo de las técnicas de información y comunicación (TIC). Precisamente, los
factores que contribuyen a que las personas y, especialmente los niños y adolescentes,
lleven una vida sedentaria, lo cual se corresponde con el aumento de prevalencia de DM
tipo 2 en la población pediátrica obesa.
10
Datos de la Organización Mundial de la Salud indican que en Latino América, está en
curso una epidemia de ECV de grandes proporciones, la cual se atribuye a los cambios
demográficos y hábitos de vida inherentes a la transición epidemiológica: incremento en
la expectativa de vida cuya consecuencia es la exposición a factores de riesgo más
largos y, con ello una mayor probabilidad de eventos adversos. No es casual que,
Latinoamérica sea una de las regiones con alta carga de los factores de riesgo
cardiovascular (FRCV), como el sobrepeso, las dislipemias y la DM tipo 285-96.
Actualmente los servicios de salud deben enfrentar la transición epidemiológica de las
enfermedades transmisibles (ET), fundamentalmente en los niños, a ENT en la
población adulta y pediátrica. Esta se asocia a cambios demográficos generados por el
crecimiento y el envejecimiento de la población, que incide en el aumento de la carga
económica. De 1990 al 2010, éstos y factores relacionados con estilos de vida y hábitos
nutricionales inadecuados, representan las principales causas del aumento de la carga
de morbilidad por ENT en países de América Latina y del Caribe.
Llama la atención cómo comer demasiado superó al hambre, constituyendo el principal
factor de riesgo de ENT en el mundo, siendo la obesidad, la DM tipo 2 y HTA las de
mayor prevalencia en la región. Existen evidencias que demuestran cómo los factores de
riesgo relacionados con la dieta, como la baja ingesta de fruta, nueces y semillas, granos
integrales y un alto consumo de sodio ocasionan la muerte prematura y la discapacidad
en la región85. Tanto, factores genéticos como ambientales, están implicados en el
desarrollo de las alteraciones metabólicas que afectan la salud de la población.
2.2. REGULACIÓN DEL METABOLISMO
La concentración de glucosa, tanto a nivel celular como del organismo es dependiente
del balance entre ingreso, síntesis y consumo. Este flujo se regula mediante señales
generadas en respuesta a cambios del estado energético. A nivel del organismo, el
hipotálamo modula la sensación de hambre y de saciedad, mediante la producción de los
neuropéptidos que estimulan la secreción de las hormonas en el páncreas, el intestino y
el tejido adiposo. La unión de la insulina y el glucagón a los receptores respectivos,
11
desencadenan las señales intracelulares que intervienen en el aumento o reducción del
metabolismo de la glucosa.
A nivel celular, la regulación es mediada por la activación de factores de transcripción,
que modulan la actividad de las enzimas, implicadas en el metabolismo de glucosa,
mediante fosforilación. La estricta regulación del metabolismo energético del
organismo, resulta un ejemplo de la complejidad de la función de homeostasis celular18 .
2.2.1. EFECTO DE VARIACIONES DE LOS NIVELES DE GLUCEMIA
El metabolismo de la glucosa se inicia con el paso de esta del plasma sanguíneo al
interior de la célula, con la intervención de proteínas transportadoras específicas, que
pueden ser dependientes o no de sodio. El transporte dependiente de sodio es
característico de los tejidos epiteliales como el intestinal; mientras que, los
independientes de sodio constituyen una familia de proteínas transmembrana llamadas
GLUT, las cuáles se diferencian según la localización tisular17.
Las moléculas de GLUT se encuentran almacenadas en vesículas citoplasmáticas de las
células del tejido muscular estriado, el cardíaco y adiposo. La insulina promueve la
movilización de éstas hacia la membrana celular a la que se fusionan incorporando a
éstas los GLUT. Este es un mecanismo que limita el metabolismo de la glucosa pues
sólo se produce, cuando los niveles de glucosa se elevan y estimulan la secreción de
insulina, la que facilita la incorporación de glucosa a la célula facilitada por el GLUT.
12
Fig. 1 Transporte facilitado de la glucosa por el GLUT a través de la membrana celular
de los hepatocitos. Vías metabólicas: glucolisis ante señal de baja [ATP] y
gluconeogénesis y glicogenolisis, ante la señal de baja [glucosa] en sangre.
2.2.1.1. VÍAS METABÓLICAS DE LA GLUCOSA
Una vez en el interior de la célula, la glucosa se fosforila a glucosa 6 fosfato (G6P) por
la enzima hexocinasa (HK), que impide el retorno a sangre y asegura la oxidación de
esta a piruvato y ATP (glicolisis). El piruvato es oxidado a CO2 y H2O en las
mitocondrias para rendir entre 36 a 38 ATP por molécula de glucosa, en dependencia
del mecanismo de lanzadera de equivalentes redox de la célula.
En fase postprandial o en casos que los requerimientos de glucosa sean bajos, la
molécula se almacena en forma de glucógeno, principalmente en hígado y músculo
esquelético. En el tejido adiposo, el exceso de glucosa favorece la síntesis y depósito
triglicéridos (TG), a partir del acetil-CoA producto de la oxidación del piruvato. En el
metabolismo de glucosa, los procesos catabólicos y anabólicos, a pesar de la
compartimentación de las enzimas y sustratos, mantienen una integración, la cual
constituye el primer nivel de regulación en el metabolismo energético.
Los incrementos en los niveles intracelulares de las formas de energía metabólica: ATP,
NADH+H+ y, otras moléculas producidas en el catabolismo, constituyen las señales del
incremento energético e inhiben el proceso. Por el contrario, un exceso de moléculas de
ADP y el NAD+ funcionan como señales de carencia de energía por lo que promueven
la activación de vías catabólicas. La velocidad del ciclo de los ácidos tricarboxílicos
(ciclo de Krebs) y la fosforilación oxidativa son regulados por enzimas alostéricas
mediadas por ATP, ADP, AMP y NADH+H+128.
13
2.2.1.2. CONTROL METABÓLICO POR LA PROTEÍNA CINASA
DEPENDIENTE DE AMP (AMPK)
Las concentraciones relativas de ATP y ADP, no sólo controlan la fosforilación
oxidativa sino también la glicolisis. La proteína cinasa dependiente de AMP (AMPK),
es ejemplo de activación por carga energética, se activa ante un incremento de la
relación AMP/ATP. Su activación enciende vías catabólicas que producen ATP, así
como inhibición de reacciones ATP dependientes. Activación-inactivación de la
AMPK en el hipotálamo durante el ayuno y la alimentación respectivamente, sugiere su
participación en el control del apetito. La AMPK funciona como un sensor de la carga
energética celular:
14
Fig. 2. Efectos contrarios, no antagónicos de la [ATP] y [ADP] mediados por la
actividad AMPK sobre el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos en músculo e
hígado
La actividad AMPK se produce en respuesta a la acción de hormonas como la grelina, la
colecistocinina (CKK) y la leptina113. Estas hormonas activan mecanismos de
señalización celular, que provocan cambios en diferentes rutas metabólicas, al actuar
sobre factores de transcripción o directamente sobre la actividad de las enzimas que
regulan éstas.
Por otra parte, el organismo cuenta con sensores de glucosa, uno de los mecanismos
más estudiados es la secreción de insulina por las células β del páncreas, de la cual
depende el metabolismo de la glucosa y la despolarización celular. Otro es la
regulación de enzimas, como la inhibición de la glucógeno fosforilasa (GP), la enzima
degrada el glucógeno y la activación de la glucógeno sintetasa (GS) que lo sintetiza84-
193.
Algunos factores transcripcionales como el CREBP (Carbohydrate Response Element-
Binding Prn), que se activa en respuesta a la ingesta de carbohidratos, que reconocen las
regiones del ADN promotoras de los genes que codifican para la síntesis de la proteína
gluconeogénica piruvato cinasa (PK) y, las lipogénicas: acetil-CoA carboxilasa (ACC) y
la ácido graso sintetasa (AGS)181. Además, receptores de glucosa (ejemplo: sabor
dulce) en papilas gustativas, intestino, páncreas, riñón y en el cerebro, también están
implicados en la homeostasis energética160. La sincronización entre estos sensores de
glucosa permite que la actividad celular se ajuste temporalmente al estado energético
del organismo.
A pesar de todas las evidencias sobre la relación entre ingesta y consumo en el balance
energético, los procesos que regulan éste son más complejos, pues en él participan
factores genéticos y ambientales que influyen en cuanto lo ingerido ingresa al
organismo. Entre éstos, la matriz alimentaria, el horario de consumo, la flora bacteriana
y, otros que influyen en la absorción de nutrientes. Además el gasto energético no sólo
15
depende de la actividad biológica, que se asocia al metabolismo basal, el cual depende
de la masa muscular.
2.2.1.3. CONTROL DE LA GLUCEMIA DURANTE EL AYUNO
Durante el ayuno, el hígado mantiene los niveles de glucosa en sangre, a partir del
depósito de glucógeno y/o la gluconeogénesis. La síntesis de glucosa hepática, por
gluconeogénesis se regula principalmente por el glucagón, liberado por las células
pancreáticas. La unión de glucagón al receptor -adrenérgico asociado a una proteínas
G, promueve la activación de la enzima adenilato ciclasa (AC) que genera AMPc,
modulador alostérico positivo de las enzimas que catalizan y regulan la gluconeogénesis
y glicogenolisis.
En situaciones de emergencia los niveles de glucosa aumentan por efecto de la
adrenalina y noradrenalina secretadas por las glándulas suprarrenales. Estas hormonas
comparten el mismo mecanismo del glucagón al estimular la gluconeogénesis y la
glucogenólisis en hígado y músculo. Cuando la situación de alerta se vuelve crónica, se
secreta el cortisol (glucocorticoide) por las suprarrenales, éste provoca un incremento de
la gluconeogénesis hepática, mediante el aumento de expresión de enzimas
gluconeogénicas y la movilización de aminoácidos89
16
Fig. 3. Activación de las enzimas de la gluconeogénesis y glucogenólisis en las células
hepáticas en respuesta al glucagón y/o la adrenalina
Durante el ayuno, también aumentan los niveles de la hormona grelina, reconocida
como potente estimulador del apetito. Esta se sintetiza en el estómago e intestino y se
libera a la sangre cuando el estómago está vacío. Los efectos de la grelina es a través
del receptor de moléculas que activan la liberación de la hormona de crecimiento
(GHSR) 74, presente en el sistema nervioso central (SNC), específicamente neuronas del
núcleo arcuato (NARC) del hipotálamo, la respuesta es la generación de la señal de
hambre.
2.3. REGULACIÓN DEL METABOLISMO A NIVEL DE ORGANISMO
La regulación de la ingesta energética representa un proceso de vital importancia en el
organismo ya que posibilita el mantenimiento de un equilibrio entre la cantidad de
energía almacenada en forma de grasa corporal y el catabolismo de esta. Este equilibrio
es posible gracias a la coordinación entre diferentes sistemas, desde estructuras
neuroendócrinas hasta la unidad funcional última del tejido adiposo, el adipocito33-31.
Este complejo proceso de regulación, se controla a nivel del SNC, fundamentalmente en
el hipotálamo en estrecha conexión neuroendocrina con el tracto gastrointestinal (TGI).
Las señales endocrinas originadas en el TGI están principalmente dirigidas a controlar
la ingesta de alimentos y la homeostasis energética. Excepto la grelina, el resto de
hormonas gastrointestinales poseen efectos que inhiben el apetito.
17
Fig. 4. Control neuronal de la ingestión, digestión y absorción de nutrientes en el tracto
gastrointestinal (TGI), a través del nervio vago.
2.3.1. INTERACCIÓN ENTRE TGI E HIPOTÁLAMO EN EL CONTROL DE
LA ALIMENTACIÓN
Las hormonas gastrointestinales del control de homeostasis energética, actúan a nivelo
del hipotálamo y/o núcleo del tracto solitario (en tallo cerebral), que regula la sensación
de apetito y saciedad. Existen evidencias de que en la biodisponibilidad de nutrientes
en el organismo y en el control del peso corporal, participan señales neuroendócrinas
que establecen conexión recíproca entre el cerebro y el TGI.
2.3.1.1. FUNCIONES ENDÓCRINAS DEL TGI
El TGI se considera uno de los órganos endócrinos más grande del organismo33. Este
está inervado por el sistema nervioso simpático (SNS), el esplénico (SNE) y el
parasimpático (SNP) a través del nervio vago del bulbo raquídeo75. El estómago e
intestinos producen y liberan hormonas peptídicas en respuesta a la ingesta de
alimentos, llamadas incretinas que actúan sobre los islotes pancreáticos que provocan
incremento en la secreción de insulina por células e inhiben la secreción de glucagón
por células , lo cual reduce los niveles de glucemia adicionalmente, activan circuitos
neuronales que conectan con los órganos periféricos: hígado, tejido adiposo, músculo
esquelético y páncreas, para regular la ingesta y asimilación de la glucosa.
El control de la secreción de insulina y glucagón por las células del islote pancreático es
dependiente de los niveles de glucosa circulante y estímulos como niveles de
aminoácidos, señales neuroendocrinos13, entre las que se destacan algunas de las
hormonas producidas por el TGI. El incremento de la secreción de insulina, en
respuesta a una carga oral de glucosa comparada con la administración intravenosa de
una proporción igual de glucosa se denomina “efecto incretina”191. Entre los efectos de
las incretinas se incluyen73:
18
La estimulación de la secreción de insulina
La supresión de la secreción de glucagón
El enlentecimiento del vaciado gástrico
La reducción del consumo de alimentos
El aumento de la masa y mantenimiento de la función de las células
El mejoramiento de sensibilidad a la insulina
El incremento en el catabolismo de la glucosa
PÉPTIDO YY
El péptido YY, es una hormona secretada por las células L, de la mucosa intestinal, que
participa en el sistema de señales de regulación de la homeostasis energética,
informando sobre la adiposidad del organismo y la ingesta de alimentos60. Esta
hormona también se produce en el estómago, el páncreas y está presente en neuronas
del SNC (hipotálamo, tallo cerebral y médula espinal) y, en el sistema nervioso
periférico (SNP) en las neuronas entéricas24.
El PYY estimula la sensación de saciedad a través de la inhibición de las neuronas
orexígenas productoras de neuropéptidos Y (NPY) y el relacionado con el agutí
(AGRP), así como la activación de las neuronas anorexígenas productoras de pro-
opiomelanocortina (POMC) liberadas por el NARC184. Esta área es reconocida como
el centro integrador de señales periféricas procedentes del páncreas, tejido adiposo y
tracto gastrointestinal que regulan la ingesta, mediante la activación del receptor Y2
(presináptico inhibidor). PYY inhibe la actividad eléctrica de las terminaciones
nerviosas de NPY y, promueve la activación de las neuronas productoras de POMC. En
periferia, transmite la señal de saciedad al cerebro, a través de receptores Y2 de
terminaciones de neuronas aferentes del nervio vago26.
19
GLP-1 y GIP
El péptido similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido inhibidor gástrico (GIP), son
dos incretinas secretados por células L y K de la pared intestinal en respuesta a la
presencia de alimento, cuya actividad se produce al unirse a los receptores GPI-R y
GLP1-R acoplados a proteínas G166. Por ejemplo, el GLP-1 responde al aumento de la
glucemia activando la transcripción del gen que codifica para la síntesis y secreción de
insulina, así como las que inhiben la secreción de glucagón, cuyo resultado final es
retardo del vaciado gástrico.
La GIP, responde al incremento de la glucemia, estimulando la secreción de insulina,
cuyo efecto es mediado por el aumento en la concentración de AMPc e inhibición de los
canales de potasio sensibles a ATP166; además, esta incretina estimula la biosíntesis de
insulina, para mantener los niveles de secreción de la insulina. El déficit en la
producción y/o acción de las incretinas, se asocia a la fisiopatología de la DM tipo 2114.
Por otra parte, GIP y GLP-1 tienen una vida media muy corta, debido a la presencia en
plasma sanguíneo de la proteína dipeptidil peptidasa 4 (DDP-4), que las degrada.
En el control del vaciado gástrico, también intervienen otras hormonas, sobre todo las
que responden al incremento postprandial de los niveles de glucemia. Entre éstas se
destaca la amilina, secretada por células β pancreáticas que, controla el vaciado gástrico
y secreción de glucagón por las células pancreáticas153. También durante el proceso
de absorción de nutrientes, las células de la región proximal del duodeno secretan la
colecistocinina (CCK), en respuesta a la presencia de grasa, aminoácidos y pequeños
péptidos liberados durante el proceso de digestión30.
COLECISTOCININA
La CCK también se encuentra en algunas neuronas del sistema nervioso entérico (SNE).
La función más conocida de la CCK es promover la contracción de la vesícula biliar,
además que estimula la actividad motora intestinal, la secreción pancreática de amilina e
inhibir el vaciado gástrico, efectos mediados por la unión al receptor CCK1 en el nervio
vago. Se plantea que los receptores de CCK en el cerebro participan en la sensación de
saciedad79.
20
LEPTINA
Otra hormona implicada en la generación de sensación de saciedad es la leptina (del
griego leptos que significa delgado), se sintetiza principalmente en el tejido adiposo y
también en el estómago, su producción es directamente proporcional a la cantidad de
grasa corporal. Esta genera información sobre la cantidad de las reservas energéticas
del tejido adiposo directamente a células del hipotálamo y regula la masa corporal182.
La leptina es la hormona del adipocito que actúa como un adipostato regulando el
apetito
Los principales efectos de la leptina son: inhibir el apetito y aumentar el gasto
energético, mediante la disminución de la actividad de AMPK e incremento de la
actividad de una proteína-serina/treonina cinasa (mTOR), importante sensor energético,
principalmente de aminoácidos. Ésta se localiza en neuronas de núcleos hipotalámico
que responden a los efectos leptina, también puede activarse por insulina, el factor
parecido a la insulina (IGF-1) y señales de abundancia energética. Defectos en la
estimulación de la actividad mTOR se han relacionado con patologías como la DM 2,
obesidad y cáncer163.
2.3.1.1.1. EFECTO DE LAS GRELINAS SOBRE LA INGESTA DE
ALIMENTOS
Existen evidencias del efecto de las grelinas en la ingesta de alimentos en estado de
ayuno a través de la activación de la AMPK y acetil-CoA carboxilasa (ACC) y la
inhibición de la sintetasa de ácidos grasos en el VMN. También existen evidencias,
sobre la intervención del metabolismo de los ácidos grasos, la activación de AMPK y
las especies reactivas de oxígeno (EROs), en las acciones de la grelina en el núcleo
ARC y VMN112-10.
El polipéptido YY, es una proteína de 36 restos de aminoácidos que se libera en el íleon
y el colon, en respuesta a la ingesta de alimentos. A diferencia de la grelina, las
incretinas secretadas por el TGI son señales de saciedad. La ingesta de alimento y el
21
peso se regulan por señales periféricas que se originan en el propio TGI como la
colecistocinina (CCK), la grelina y el péptido YY (PYY) y, en el páncreas (insulina) y
en el tejido adiposo (leptina), éstas convergen en neuronas del hipotálamo, donde
estimulan la síntesis y la secreción de neuropéptidos (NP) que sincronizan la conducta
alimentaria10.
2.3.2. REGULACIÓN DE LAS SENSACIONES DE APETITO Y SACIEDAD
POR EL HIPOTÁLAMO
El hipotálamo es el principal centro de control del balance energético del organismo.
Este participa en la regulación de diversas funciones biológicas como la temperatura
central, la sed, el balance hormonal, la reproducción y el ajuste temporal de los ritmos
fisiológicos y conductuales a los constantes cambios del entorno. Éste se reconoce
como el área central del control de la alimentación.
El hipotálamo presenta regiones neuronales importantes en la regulación de la ingesta
de alimento. La región ventromedial (VMH) o centro de la saciedad pues, cuando se
estimula inhibe el deseo de comer; mientras que la ablación provoca apetito insaciable.
Esta está formada por el núcleo ventromedial y el núcleo NARC, que integra las señales
periféricas del estatus energético y masa adiposa. Las neuronas de la región VMH del
ARC funcionan como orexigénicas, generan señales que estimulan la ingesta de
alimentos; mientras que, las ventrolaterales son anorexigénicas (señal de saciedad) 77-71
2.3.2.1. NEUROPÉPTIDOS OREXIGÉNICOS
En el ARC se expresa el NPY y el AgRP, que estimulan la ingesta (orexigénicos), así
como los péptidos anorexigénicos: POMC y el transcrito relacionado con cocaína-
anfetamina (CART), que la inhiben. Los axones de estas neuronas se conectan con
neuronas del 2º orden del núcleo paraventricular (PVN), que secretan las
anorexigénicas: hormona liberadora de tirotropina (TRH), la liberadora de
corticotropina (CRH) y la oxitocina; otras se proyectan al áreas hipotalámica lateral
22
(LHA) y a la perifornical (PFA), liberan orexinas y hormona concentradora de melanina
(MCH) 52.
Cuando las señales de adiposidad (insulina y leptina) llegan al ARC, los péptidos
anorexigénicos son liberados y activan circuitos catabólicos. Al contrario la activación
de vías anabólicas lleva a la liberación de péptidos orexigénicos, que emiten señales de
baja adiposidad, indicando la necesidad de restablecer los depósitos de grasa. Estas
características funcionales le permiten al ARC integrar señales hormonales contrarias,
pero no antagónicas, en la homeostasis energética43.
Un importante número de señales neuronales del balance energético convergen en
neuronas del PVN, incluyendo proyecciones de NPY del ARC, orexinas, derivados del
péptido POMC y el péptido estimulante del apetito galanina83. Por tanto, el PVN juega
un rol central en la integración de señales nutricionales con la glándula tiroides y el eje
hipotálamo-hipófisis-adrenal141. Lo cual explica porque el NPV es muy sensible a la
administración de péptidos implicados en la ingesta como la CCK, NPY ó la grelina.
El LHA, es el clásico centro de control del hambre, tiene neuronas sensibles a la glucosa
que son estimuladas por la hiperglucemia, a la vez que, media en la hiperfagia inducida
por hipoglicemia179. En esta área se sintetizan dos tipos de péptidos: hipocretinas
(orexinas) y MCH, sus neuronas emiten axones a un amplio número de zonas del SNC
(córtex, tálamo o sistema límbico), además participa en el aprendizaje, memoria,
emoción, y respuestas motoras en función del estado energético, regulado por
numerosas hormonas, como la insulina, grelina y leptina 171, 119.
Adicionalmente, existen ocho órganos circunventriculares (OCVs), localizados
alrededor del tercer y cuarto ventrículo que carecen de barrera hematoencefálica (BHE)
por lo que se consideran el puente de comunicación entre el flujo sanguíneo, el líquido
cerebroespinal (LCE) y el parénquima cerebral. Dentro de los OCVs, el órgano
subformical (SFO) y el área postrema (AP) expresan el receptor GHS-R sensible a
grelina y, proyectan terminales nerviosas al NPV. En éstos se presentan los
osmorreguladores por lo que son sensibles a los cambios de osmolalidad del plasma
sanguíneo.
23
2.3.2.2. ACCIONES CENTRALES Y PERIFÉRICAS DE NEUROPÉPTIDOS:
Entre los neurotransmisores más importantes en la generación de las señales de hambre
y saciedad se encuentran el NPY que, junto a la proteína relacionada con aguti (AgRP),
son los principales neuropéptidos orexigénicos. NPY es el NP más abundante, éste
pertenece a la familia de los polipétidos pancreáticos (PP) que activa una amplia
variedad de neuronas orexigénicas y anorexigénicas (tabla 1). La acción de éstos sobre
el tejido adiposo, provoca la reducción de la expresión de las enzimas lipogénicas,
aumenta los depósitos de grasas y disminuye el gasto energético.
Tabla 1. Neuropéptidos de acción central y periférica en el balance de la adiposidad.
El aumento de leptina y colecistocinina (CCK), estimula a las neuronas anorexigénicas
del NARC y la producción de melanocortinas, péptidos derivados de POMC, como
resultado se inhibe el apetito y aumenta la actividad del SNS, cuyo efecto reduce la
secreción basal de insulina y, consecuentemente, controla el peso corporal. Además de
la respuesta a los péptidos y hormonas circulantes que reflejan el estado energético, el
cerebro es capaz de detectar los cambios en los niveles de glucosa en el torrente
sanguíneo.
24
Por otra parte, en el hipotálamo se han identificado dos poblaciones de neuronas
sensibles a glucosa: las GE (glucose-excited) que incrementan la actividad eléctrica y
neuronas GI (glucose-inhibited que reduce la actividad, en respuesta al nivel de
glicemia. Éstas son particularmente abundantes en el NARC, aunque también están
presentes en el solitario, la amígdala, vena portal, venas mesentéricas y el intestino. Se
considera que, el mecanismo de sensibilidad a glucosa de estas neuronas es similar al de
células β, debido a la presencia del GLUT 2 y canales de potasio dependientes de ATP
en estas regiones del hipotálamo189.
En resumen, en condiciones no alteradas, el equilibrio del metabolismo energético, tiene
lugar mediante la coordinación entre diferentes sistemas, desde el SNC hasta la unidad
funcional del tejido adiposo, el adipocito. Este complejo proceso de regulación del
SNC está principalmente centrado por la estrecha conexión entre el hipotálamo con el
TGI, las glándulas anexas y el tejido adiposo, los cuales sintetizan y liberan una amplia
variedad de moléculas bioactivas que actúan de forma sinérgica, aditiva y/o antagónica,
en el complejo sistema de señalizaciones neuroendócrinas de comunicación e
información sobre el estatus energético del organismo.
Por tanto, la alteración a cualquier nivel de estos complejos sistemas de señales, tiende a
promover el origen y desarrollo de ENT metabólicas como la obesidad y DM tipo 233, 71.
Tanto los factores genéticos como medioambientales gravitan sobre el amplio espectro
de estructuras neuroendócrinas, que participan en la intricada red que integra y regula
el metabolismo, desde el nivel celular hasta del organismo como un todo. Este es el
génesis de la actual pandemia de la obesidad y la DM 2 en la sociedad contemporánea
debido a la transición nutricional y los estilos de vida de la población.
25
Fig. 5 Integración funcional entre las hormonas del TGI, páncreas y tejido adiposo con
núcleos del hipotálamo en la regulación de la carga energética o adiposidad del
organismo
Núcleos hipotalámicos que regulan el consumo de alimento y peso corporal: NPV,
núcleo paraventricular; núcleo arcuato (Arc), Hipotálamo lateral (HL), ventromedial
(HVM) y dorsomedial (HDM). Entre los NP secretados están los que reducen la
ingesta de alimento, los anorexigénicos y los que la aumentan, orexigénicos. Núcleo
arcuato (ARC), es el área de mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica
(BHE), recibe información directa (por ej. nivel glucemia) y señales sobre reservas del
tejido adiposo mediadas por leptina e insulina y, de la Ghrelina173 sobre el estado del
tubo digestivo.
2.4. FUNCIÓN DE LA INSULINA SOBRE EL METABOLISMO
La insulina participa en la regulación de la ingesta de alimentos mediante la inhibición
de la producción de NPY por neuronas del núcleo arcuato del hipotálamo. Además, al
26
igual que la leptina interviene en el control lipostático de la ingesta, siendo sus
concentraciones en plasma proporcionales a la adiposidad o reservas de grasa.
Por otra parte, la regulación de la glucemia, por parte del islote depende principalmente
de la función individual de las diferentes poblaciones celulares que lo integran y de la
interacción entre éstas37. La liberación de insulina de células -pancreáticas a
circulación sistémica se estimula por la secreción de hormonas intestinales o incretinas,
antes que el alimento llegue al intestino. Además, existen evidencias del aumento en la
liberación de insulina después de la ingesta de alimentos, por lo que se reconoce como
principal reguladora del contenido de glucosa en plasma, sus efectos se producen
mediante tres mecanismos:
Estimular la entrada de glucosa a tejidos periféricos como el músculo
esquelético y el tejido adiposo, por la transferencia del transportador de glucosa
tipo GLUT4 a la membrana celular.
Promover el almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno en el hígado.
Inhibir la secreción de glucagón, por las células α pancreáticas, evitando así la
producción de glucosa hepática.
La insulina estimula la síntesis de TG, promueve el depósito de TG en los adipocitos y
la síntesis de proteínas en hígado y músculo esquelético. Se considera una potente
hormona anabolizante en los tejidos periféricos diana: hígado, músculo esquelético y
tejido adiposo. Incrementa la captación de glucosa por las células, al estimular la
traslocación del transportador de glucosa GLUT4 desde vesículas intracelulares hasta
fusionarse con la superficie celular1:
27
2.4.1. ACTIVIDAD DIFERENCIAL DE LA INSULINA EN TEJIDOS
PERIFÉRICOS:
2.4.1.1. En el hígado:
• Incrementa la actividad y estimula la síntesis de la glucoquinasa, favoreciendo la
utilización de la glucosa.
• Aumenta la vía de las pentosas que aporta NADPH al estimular a la Glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa.
• Aumenta la glucólisis por estimulación de la glucocinasa, fosfofructocinasa I y
de la piruvatocinasa.
• Favorece la síntesis de glucógeno, estimulando la actividad de la glucógeno
sintetasa (GS).
• Reduce la gluconeogénesis, al disminuir principalmente la síntesis de la fosfo-
enol-piruvato-carboxi-cinasa (PEPCK).
• Estimula la síntesis de proteínas.
• Aumenta la síntesis de lípidos, al estimular la actividad de la ATP citrato liasa,
acetil-CoA-carboxilasa, “enzima málica” y de la hidroximetil-glutaril-CoA
reductasa.
• Inhibe la formación de cuerpos cetónicos.
2.4.1.2. En el tejido muscular estriado:
Estimula la entrada de glucosa, mediada por la traslocación de los transportadores de
glucosa (GLUT 4) hacia la membrana celular.
• Aumenta la glucólisis por estimulación de la fosfofructokinasa I (FFK I)y de la
piruvatokinasa (PK).
• Estimula la síntesis de glucógeno mediante la activación de la glucógeno
sintetasa (GS).
28
• Favorece la entrada de aminoácidos a la célula y su incorporación a las
proteínas, a la vez que estimula la síntesis e inhibe el catabolismo de las
proteínas.
• Estimula la captación y utilización de los cuerpos cetónicos por músculo y
cerebro.
• La insulina estimula la bomba Na+/K+, favoreciendo la entrada de K+ a las
células.
• Fig. 6. Efectos de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa en el músculo
2.4.1.2. En el tejido adiposo:
Estimula la captación (GLUT 4) y utilización de glucosa por el adipocito.
Aumenta la vía de las pentosas que aporta NADPH al estimular a la glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa.
Favorece la captación de ácidos grasos al estimular a la enzima lipoproteínalipasa
1, que degrada los TG contenidos en las lipoproteínas.
Estimula la síntesis de triglicéridos (al promover la glucólisis y la vía de las
pentosas) e inhibe los procesos de lipolisis, por lo que se favorece la acumulación
de éstos en los adipocitos.
29
2.4.2. MECANISMO DE ACCIÓN DE LA INSULINA
La acción de la insulina más estudiada es la estimulación de la traslocación de
receptores de glucosa GLUT-4, en tejido muscular y adiposo, desde las vesículas
intracelulares a la membrana plasmática, principalmente mediada por el mecanismo de
señalización celular de la vía de la fosfoinositol 3-cinasa (PIK3)146
La unión de insulina al receptor de insulina (R-I), proteína de membrana
heterotetramérica unida por puentes disulfuros, tiene lugar mediante dos sitios
asimétricos de las subunidades extracelulares-, lo cual provoca cambios de
conformación y la autofosforilación de subunidades-, insertadas a través de la
membrana. Resultado, se activa la función tirosina cinasa del R-I desencadenando la
cascada de transfosforila de varios sustratos subyacentes, que incluyen residuos de
aminoácidos del receptor de insulina (IRS) 22.
Fig.7 Mecanismo señalización celular que regula el transporte de glucosa por la
insulina146.
30
La cascada de señalización que se inicia con la fosforilación de los residuos tirosina
(PY) del receptor de insulina (IR), catalizan la fosforilación de residuos treonina y
serina de las proteínas cinasas que transmiten y amplifican el efecto de la insulina sobre
el metabolismo celular22-146. Por tanto, la etiopatogenia de la DM tipo 2 es compleja
pues, involucra el desarrollo progresivo de la RI así como alteración en la secreción de
la insulina por las células-, lo cual evoluciona, durante años, hacia la hiperglucemia
persistente.
2.5. ETIOPATOGENIA DE LA DM TIPO 2
Existen evidencias del efecto de la globalización, la transición nutricional y la tendencia
al sedentarismo sobre el alarmante incremento de la DM2 y la obesidad, en la
población contemporánea. Éstos son los factores de mayor impacto sobre la pandemia
mundial de éstas ENT, impedientemente de la predisposición genética presente en la
población adulta con obesidad y DM 2.94-41.
Según las evidencias disponibles, la RI y las reacciones inmunoinflamatorias del tejido
adiposo están implicadas en el origen y desarrollo de la DM tipo 2 y la obesidad
visceral o SM. Ésta está mediada por la glucolipotoxicidad sobre las células-β;
disfunción mitocondrial57, 155 y, la plasticidad celular y memoria metabólica69, 68.
Tras la ingesta de los alimentos, la insulina secretada por las células β pancreáticas, pasa
a circulación portal, estimulando la captación y transporte de glucosa a células
hepáticas, donde suprime la producción hepática de glucosa, disminuyendo los niveles
de glucemia en circulación periférica. No obstante, en estados de RI, el efecto de la
insulina decae, se elevan los niveles glucosa en sangre que estimula la secreción de
glucagón por las células y se intensifica la gluconeogénesis hepática contribuye al
aumento de hiperglucemia.
En el desarrollo evolutivo de la DM tipo 2, la fase de RI se corresponde con pre-
diabetes, que puede prolongarse durante años o incluso no evolucionar a diabetes. Esto
es posible mediante la respuesta de compensación por las células- , que incrementa la
31
insulinemia para suplir el fallo de la acción de la hormona en los tejidos diana. La
evidencia basada en la experimentación, tanto en modelos animales como humanos, ha
confirmado que en la evolución de pre-diabetes a diabetes se manifiesta un fracaso
funcional de la célula β86.
Fig.8. Relación entre la hiperglucemia con la insulinemia y la lipidemia, por aumento de
ácidos grasos libres (AGL), y reducción de la masa de célula β en la progresión hacia
DM tipo 2. El punto de inflexión está dado por el fallo funcional de células β, que
reduce los niveles de insulina circulante y la manifestación clínica de la enfermedad.
Tanto las células β como los hepatocitos, presentan un transporte que facilita la entrada
de glucosa, independiente de insulina, GLUT2. Una vez en el interior de la célula, la
glucosa se fosforila por acción de la hexocinasa (Hx) en célula β y glucocinasa (Gk) en
hepatocitos. La captación y metabolismo, es directamente proporcional a la
concentración de glucosa en sangre, incluso a concentraciones muy altas, por el efecto
glucostato sobre la célula β, lo cual pudiera estar relacionado con mutaciones del gen
que codifica para GLUT2, causa de la diabetes neonatal que se relaciona con la
disfunción β pancreática86.
32
Actualmente, existe un amplio consenso sobre el fracaso funcional de las células β en la
progresión del estado de pre-diabetes a diabetes6. Este se basa en las múltiples
evidencias obtenidas mediante ensayos preclínicos, en modelos animales y, en estudios
post mortem en humanos, que demuestran la pérdida de la masa de célula β en
diabéticos35. Además, en los islotes pancreáticos de pacientes diabéticos, se ha
observado reducción de la secreción de insulina, estimulada por glucosa.
Por otra parte, en los pacientes sometidos a la pancreatectomía (con una reducción
50% de la masa pancreática), no se observó variaciones significativas en la
homeostasis de la glucosa. Sin embargo, el mismo grupo de investigadores
establecieron que la DM aparece cuando la masa de célula β queda reducida
aproximadamente en un 65%. Por otro lado, estudios recientes han identificado
alrededor de 50 genes de susceptibilidad para el desarrollo de DM tipo 2 y obesidad122
2.5.1. RESISTENCIA A LA INSULINA
La resistencia a la insulina (RI) se define como una reducción de la respuesta fisiológica
de los tejidos diana a la acción de la hormona, particularmente en tejido muscular y
adiposo, que provoca una hiperinsulinemia compensatoria. El incremento en secreción
de insulina por célula, la instauración inicial de la RI, mantiene la glucemia dentro de
los intervalos de referencia. No obstante, cuando la función de éstas falla, se desarrolla
la hiperglicemia postprandial y después la de ayuno. Como la RI es un importante
factor de riesgo de DM2 y ECV, su diagnóstico ha adquirido relevancia clínica a nivel
poblacional129-80
Debido a que la RI y la hiperinsulinemia preceden durante varios años a la aparición de
la DM, su manifestación se relaciona con el estado de prediabetes y, clínicamente se
suele diagnosticar como síndrome metabólico (SM). En el 2000, Haffner, demostró que
el 82,4% de los diabéticos eran previamente insulino-resistentes82, por eso, la relación
entre SM, RI, DM 2 e HTA, adquiere cada día mayor importancia, por la contribución
que tiene cada una de estas entidades patológicas al desarrollo de ENT, de alta
prevalencia sobre la morbi-mortalidad de la población.
33
La obesidad visceral o SM es causa principal de morbimortalidad cardiovascular, se
asocia con HTA, RI, DM2 y/o dislipidemia, provocando mayor deterioro en la calidad
de vida de los pacientes. Alrededor del 80% de los pacientes con SM y RI, tienen
hiperglucemia y alteraciones en los niveles de lípidos séricos: hipercolesterolemia e
Hipertrigliceridemia, incremento del colesterol en las lipoproteínas de baja densidad (c-
LDL) y reducción en las de alta densidad (c-HDL). Perfil lipídico, característico de una
dislipidemia aterogénica7.
La RI y la hiperinsulinemia compensadora provocan la sobreproducción de
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), así como deficiencia de lipoproteína lipasa
(LpL) sensible a insulina, lo cual incrementa la Hipertrigliceridemia postprandial y en
ayunas, reducción en la producción de partículas HDL. El predominio de LDL
pequeñas y densas caracteriza al denominado fenotipo lipoproteínico aterogénico, se
asocia a aterosclerosis y son factor de riesgo de enfermedad coronaria, al infiltrarse en
el subendotelial, a la vez, resultan muy susceptibles a la oxidación.
Una de las principales hipótesis que conectan el SM con RI y DM2 se encuentra en la
modificación del perfil de secreción del tejido adiposo. Se ha observado que en
pacientes obesos, el tejido adiposo está infiltrado por macrófagos (M) 59-162, los que
posiblemente son atraídos por la muerte de adipocitos hipertrofiados o por un amplio
número de citocinas proinflamatorias secretadas por el tejido adiposo visceral (TAV)
180, durante el desarrollo de la obesidad. Entre estas el factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-) y la interleucinas 6 que constituyen el nexo entre RI y DM 2, pues interfieren
con la ruta de la señalización de la insulina.
Por otra parte, simultáneamente a la respuesta inflamatoria del TAV, se establece un
estrés oxidativo (EO), caracterizado por incremento en la liberación de las especies
reactivas de oxígeno (EROs) y de radicales libres (RL). El establecimiento de la
condición de EO, se asocia a RI y a DM, al mismo tiempo que contribuye al
mantenimiento de la inflamación típica de la obesidad161, mediante la activación del
factor nucleolar B (NF-kB) el cual estimula la expresión de los genes de las proteínas
y de moléculas implicadas en el proceso inflamatorio.
34
El TNF- induce resistencia a insulina tanto en adipocitos como en miocitos por
diversos mecanismos que impiden la señalización de la insulina a nivel de los IRS por
medio de la activación de cinasas proinflamatorias y el EO; la producción de ceramidas,
la activación de fosfatasas y/o aumento en la expresión de la proteína SOCS3
(suppressor of cytokine signalling 3), que interfiere en la fosforilación del IR. Además,
la hiperinsulinemia del estadio inicial de la DM2 provoca una alteración de la función
secretora del adipocito, que conduce a la RI, no sólo en el adipocito, sino también en
otras células diana162.
Debido a la insulinoresistencia, del tejido adiposo de los obesos, se elevan los ácidos
grasos libres (AGL) en el plasma133, los cuales tienen un efecto directo sobre los
órganos diana de la insulina, como hígado y músculo, bloqueando los mecanismos de
señalización intracelular del IR. Este fenómeno, conocido como lipotoxicidad, sería
responsable de la RI en éstos, así como el fallo de la regulación pancreática de la
hiperglucemia. Los AGL también contribuyen al incremento condiciones de EO y
proinflamatorias sistémicas y, consecuentemente, a la disminución de la reactividad
vascular inducida por insulina23.
A nivel sistémico, la RI determina aumento de EROs y RL, así como una reducción de
la actividad óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), que se asocia a aumento, a nivel
local y sistémico, de endotelinas y angiotensina, reconocidas como moléculas
vasoconstrictoras e inflamatorias potentes, involucradas en la generación de EO. Estas
condiciones conducen a un estado inflamatorio crónico en pared vascular con desarrollo
de disfunción endotelial (DE), que finaliza con la ateromatosis y episodios agudos de la
placa, que se manifiestan clínicamente mediante eventos y/o accidentes isquémicos
cardiovasculares y cerebrales23-21.
Por tanto, la RI influye sobre los fallos de los efectos protectores de la insulina, como
los vasodilatadores, los antitrombóticos, los antiinflamatorios, antioxidantes y
natriuréticos48. Esto explica, por qué algunas de las alteraciones observadas en el SM,
particularmente el incremento de un mayor riesgo aterotrombótico, se observa en los
pacientes con DM 2, lo cual se debe a que la RI potencia los riesgo de eventos
cardiovasculares per se, no sólo asociado a los clásicos FRCV independientes.
35
La DE asociada a RI contribuye al desarrollo de las complicaciones angiopáticas
crónicas presentes en los diabéticos. Existen evidencias que demuestran cómo el
deterioro en la vasodilatación, dependiente de endotelio164-190, está presente en pacientes
con riesgo de DM, y neonatos de bajo peso, los cuales podrían presentar elementos de
SM en la vida. El incremento crónico de las proteínas reactantes de fase aguda y las
citocinas pro-inflamatorias, en los diabéticos con SM, se asocia a la inflamación
ateroesclerosis, que subyace en la manifestación clínica de los eventos cardiacos y
accidentes cerebrales.
2.5.1.1. MÉTODOS DE DETECCIÓN DE RESISTENCIA A LA INSULINA
En la RI, la acción de la hormona se reduce provocando un incremento en la secreción
de insulina por las células-. Esta respuesta compensadora se produce, durante la
instauración de la RI, para mantener la euglucemia, aunque provoca una
hiperinsulinemia característica, particularmente detectable en la etapa postprandial y en
ayunas. Como la RI y secreción de insulina están inversamente relacionadas, ambas se
estudian de forma simultánea.
La RI se puede determinar mediante el clamp euglucémico-hiperinsulinémico. Esta
técnica consiste en infundir la insulina a una tasa fija, mientras que, se administra la
glucosa a tasa variable con la finalidad de fijar (clamp) para la glucemia a un nivel
dado, generalmente 90 mg/dL. No obstante, la aplicación en clínica de esta técnica es
compleja, laboriosa y costosa, por lo que se ha incentivado el desarrollo de otras
técnicas, que se fundamentan en las estimaciones de glucemia e insulinemia en ayuno o
en respuesta a dosis oral estándar de glucosa.
Por la simplicidad y, la comprobada buena correlación con mediciones más complejas
de sensibilidad a la insulina34, actualmente el método más utilizado para el diagnóstico
de RI es el cálculo del índice HOMA-IR (modelo homeostático de evaluación de la
resistencia a la insulina)120. Este método tiene una ventaja adicional, pues permite la
valoración funcional de la célula- (HOMA-B), además tiene buenas correlaciones con
el clamp euglucémico y el test de tolerancia intravenosa a la glucosa
36
Los valores de glucosa e insulina son modificados por otros, calculados a partir de los
modelos matemáticos originales y que aseguran que estas fórmulas tengan una buena
correlación con los resultados obtenidos mediante el clamp euglucémico-
hiperinsulinémico. Sin embargo existen discrepancias sobre el valor de referencia del
HOMA70, las cuales se basan en el efecto de los factores genéticos y medioambientales
o a los criterios de selección de la población a estudiar.
Fórmulas que se emplean para determinar el HOMA-I y el HOMA-B:
HOMA-IR = glicemia en ayunas [mg/dL] x insulina en ayunas [µU/mL]/22,5
HOMA- = (20 x insulina en ayunas [µU/mL]/(glucosa en ayunas [mmol/mL]-
3,5)
Bonora et al (2000) propuso 2,77 como punto de corte para definir RI, como límite
inferior del mayor quintil de HOMA-IR. Este se aplicó en el ¨estudio poblacional para
evaluar la prevalencia de RI en 225 pacientes adultos con trastornos metabólicos¨32. En
un estudio, realizado en Chile con 120 adultos de 19 a 40 años aparentemente sanos, se
observó que la media más la desviación estándar del índice HOMA se correspondía a
2,5, valor que fue propuesto como punto de corte de la RI en clínica y para estudios
poblaciones2.
2.5.1.1.1. INTERPRETACIÓN Y MANEJO DE LA RI
En el manejo e interpretación de la presencia de RI, se utilizan los datos de los valores
de glicemia, insulinemia, niveles de triglicéridos, IMC y el IHOMA-RI propuesto por
Mattews41:
• Glucemia en ayunas ≥ 110 mg/dL.
• Ínsulinemia 10 U/mL
• Triglicéridos ≥ 150 mg/dL.
37
El clamp euglicémico es considerado el estándar de oro de los métodos de laboratorio
para la confirmación diagnóstica de la RI, pero debido a que es una técnica compleja e
invasiva, no se aplica en estudios poblacionales. El HOMA-IR ha demostrado ser
equivalente de las mediciones de RI frente a pruebas como el clamp euglicémico, el
clamp hiperglicémico o el modelo mínimo, en diferentes grupos de edad e incluso en
pacientes diabéticos en tratamiento186.
Teniendo en cuenta que la población con obesidad comprende factores de riesgo para el
desarrollo de otras ENT, ya que se asocia a comorbilidades metabólicas (RI,
dislipidemias y DM tipo 2) y las cardiovasculares (HTA, ateroesclerosis, hipertrofia
ventricular izquierda, en el estudio de ésta se debe aplicar el HOMA-IR. Además, en
los pacientes con obesidad suelen manifestarse otras entidades patológicas como
diversos tipos de neoplasias (colon, mama, endometrio, próstata, vesícula),
enfermedades digestivas, etc.91, si bien, las de mayor prevalencia e incidencia sobre la
morbimortalidad son las metabólicas y las ECV129.
Entre los factores que inciden en el origen de la obesidad se destacan los genéticos
fisiológicos y ambientales que incluyen los inadecuados hábitos de alimentación y de
estilos de vida. La etiología es multifactorial, aunque se atribuye fundamentalmente a
un desequilibrio entre la ingesta calórica y el gasto de energía del individuo. Por tanto,
en el estudio de los pacientes obesos con antecedentes familiares de DM2 y/o
cualquiera de las otras comorbilidades asociadas, en particular las alteraciones
metabólicas y los marcadores de riesgo de ECV, se debe incluir la determinación de la
RI.
38
2.6. DEFINICIÓN DE TÉRMINOS
TÉRMINO SIGNIFICADO
ACC Enzima acetil-CoA carboxilasa
ACE Colegio Americano de Endocrinología
ACTH Hormona adreno-corticotropina
ADA Asociación Americana de Diabetes
AgRP ó AGRP proteína relacionada con agouti
AMPK Adenosina monofosfato Proteína cinasa
AGA Glucemia alterada en ayunas
ARNm Ácido ribonucleico mensajero
ALAD Asociación Latinoamericana de Diabetes
ATM Ataxia Telangiectasia Mutated
APF Antecedentes Patológicos Familiares
AVC Accidente vascular cerebral
BAT Tejido adiposo marrón
BHE Barrera hematoencefálica
CART Transcripto regulado de cocaína-anfetamina
CCK Colecistocinina
Citocinas Mediadores inmunoinflamatorios
Corticotropina Hormona estimuladora de la secreción de cortisol
CPT-1 Carnitin-palmitoil transferasa
DA Dopamina
DEV Disfunción del endotelio vascular
DM Diabetes Mellitus
DTG Disminución de Tolerancia a la Glucosa
ENT Enfermedades no transmisibles
ECV Enfermedad Cardiovascular
EO Estrés Oxidativo
EROs Especies Reactivas de Oxígeno
EVC Enfermedad Vascular cerebral
FCb Función de células b del páncreas
FED Federación Ecuatoriana de Diabetes
FID Federación Internacional de Diabetes
FRCV Factor de Riesgo Cardiovascular
FRDM Factores de Riesgo de Diabetes Mellitus
39
GB Glucosa Basal o en ayunas
HbA1c Hemoglobina glicosilada
HTA Hipertensión Arterial
DMH Núcleo dorsomedial del hipotálamo
IGT Intolerancia a Glucosa oral ó IOG
GABA Ácido gamma-amino-butírico;
GLP-1 Péptido similar al glucagón
HHA Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal
INEC Instituto Nacional Ecuatoriano
AGS Ácido graso sintetasa
IRS-1 Substrato 1 receptor de insulina
FFA Sigla en inglés de ácidos grasos libres (AGL)
GHRH Hormona liberadora de la Ghrelina
GH Hormona del crecimiento
GHS Secretagogos de GH
GHS-R Receptor de segregagos de Gh
GLP1R Receptor de GLP-1
GLUT Proteínas transportadoras de glucosa
GOAT Ghrelin O-aciltransferasa
GTT Test de tolerancia a glucosa
HFD Dieta alta en grasa
IHOMA-RI Indicador de presencia de resistencia a la insulina
IHOMA-b Indicador de función de las células b
IMC Índice de masa corporal
icv Intracerebroventricular
ITT Test de tolerancia a insulina
IR Insulinoresistencia
JAK2 Proteína Kinasa Janus 2
LHA Núcleo lateral del hipotálamo
LKBI Liver kinase B1
LMW Bajo peso molecular
MCH hormona liberadora de melanina
MCD Malonyl-CoA decarboxilasa
MCH-R Receptor de hormona liberadora de melanina
MDM2 Murine Doble Minute 2
MMC Complejo mayor de migración
MSH-a Hormona estimulante de melanocitos-alfa
mTOR Mammalian target of
40
NA Noradrenalina
NAC Núcleo acumbens o arcuato
NADH+H+ Nicotina Adenina Deshidrogenasa reducida
NFkB Factor transcripcional nucleolar kappa B
NPV Núcleo para-ventricular
NPY Neuropéptido Y
NTS núcleo del tracto solitario
NVM Núcleo ventral medio
OMS Organización Mundial de la Salud
OPS Organización Panamericana de la Salud
ONU Organización Naciones Unidas
PAF Factor activador plaquetario
PA Presión Arterial
PCR Reacción en cadena de la polimerasa
PI3 2º mensajero intracelular fosfoinositol-3-fosfato
PEPCK Fosfoenolpiruvato cinasa
PI3K Proteínas cinasa fosfoinositol 3- fosfato
PKC Proteína cinasa C
PLC Fosfolipasa-C
POMC Pro-opiomelanocortina
PPAR Receptor Activador del proliferador de perixosisomas
RD Retinopatía Diabética
RDP Retinopatía Diabética Proliferativa
RI Resistencia a la Insulina
RL Radical libre
Sir2 Silent information regulator 2
SM Síndrome metabólico
SNA Sistema Nervioso Autónomo
SNC Sistema nervioso central
SNS Sistema nervioso simpático
SRAA Sistema Renina Angiotensina Aldosterona
STAT Traductor de señal intracelular
TAV Tejido adiposo visceral
TG Triglicéridos
TGF-b Factor transformante del crecimiento beta
TIC Técnicas de información y comunicación
TN Transición nutricional
TNF-a Factor de necrosis tumoral α
TRH Hormona liberadora de tirotrofina
41
UPC Proteina desacopladora-2
VR Valor de Referencia
WAT Tejido adiposo blanco
42
DEFINICIÓN DE PALABRAS CLAVE
OBESIDAD: Es una enfermedad crónica, multifactorial que se caracteriza por
acumulaciones excesivas de grasa, o hipertrofia general del tejido adiposo en el cuerpo
es decir cuando la reserva general de energía de los humanos y otros mamíferos
almacenada en forma de grasa corporal se incrementa hasta un punto donde está
asociada con numerosas complicaciones como ciertas condiciones de salud o
enfermedad y un incremento de la mortalidad.
La OMS define como obesidad cuando el IMC (Índice de Masa Corporal) calculando
entre la estatura y el peso del individuo es = o supere a 30 Kg/m².
La obesidad visceral o SM es causa principal de morbimortalidad cardiovascular, se
asocia con HTA, RI, DM2 y/o dislipidemia, provocando mayor deterioro en la calidad
de vida de los pacientes. Alrededor del 80% de los pacientes con SM y RI, tienen
hiperglucemia y alteraciones en los niveles de lípidos séricos: hipercolesterolemia e
Hipertrigliceridemia, incremento del colesterol en las lipoproteínas de baja densidad (c-
LDL) y reducción en las de alta densidad (c-HDL). Perfil lipídico, característico de una
dislipidemia aterogénica.
GLUCOSA: Es el hidrato de carbono más elemental y esencial para la vida, la glucosa
libre o combinada es el compuesto orgánico más abundante en la naturaleza, es la fuente
primera de síntesis de energía de las células mediante su oxidación metabólica y es el
componente principal de la celulosa y el almacenamiento energético como el almidón y
el glucógeno.
DIABETES: Es un desorden del metabolismo, el proceso que convierte al alimento que
ingerimos en energía, la insulina es el factor más importante en este proceso, durante la
digestión se descomponen los alimentos para crear glucosa la mayor fuente de
combustible en el cuerpo, esta glucosa pasa a la sangre donde la insulina le permite
entrar en las células.
43
DIABETES MELLITUS TIPO I: En jóvenes y niños se la conocía como Diabetes
Insulino Dependiente o Diabetes Juvenil.
DIABETES MELLITUS TIPO II: No insulino dependiente en adultos se conoce
como resistencia a la Insulina ya que estas personas no responden normalmente a su
propia Insulina o a la que se inyecta la mayoría que la tienen son obesos.
INSULINA: Es una hormona proteica formada por 2 cadenas polipeptídicas unidas
entre sí por 2 enlaces disulfuro. Dicha molécula se forma en las células Beta a partir de
una gran cadena polipeptídica de 86 aminoácidos llamada proinsulina la cual se rompe
en insulina y péptido C. Ni la insulina ni el péptido C parece tener actividad fisiológica
de importancia. El principal estímulo para la secreción de insulina es la glucosa.
Resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina (RI) se define como una reducción de la respuesta fisiológica
de los tejidos diana a la acción de la hormona, particularmente en tejido muscular y
adiposo, que provoca una hiperinsulinemia compensatoria. El incremento en secreción
de insulina por célula, la instauración inicial de la RI, mantiene la glucemia dentro de
los intervalos de referencia. No obstante, cuando la función de estas falla, se desarrolla
la hiperglicemia postprandial y después la de ayuno. Como la RI es un importante
factor de riesgo de DM2 y ECV, su diagnóstico ha adquirido relevancia clínica a nivel
poblacional.
Debido a que la RI y la hiperinsulinemia preceden durante varios años a la aparición de
la DM, su manifestación se relaciona con el estado de prediabetes y, clínicamente se
suele diagnosticar como síndrome metabólico (SM). En el 2000, Haffner, demostró que
el 82,4% de los diabéticos eran previamente insulino-resistentes.
INDICE HOMA: Es un procedimiento simple, poco invasivo y que permite mediante
una fórmula validada y bien establecida procesar un valor numérico expresivo de
resistencia insulínica.
El Índice Homa fue presentado como un modelo matemático propuesto por Matthews y
Cols.
44
Homa permite realizar estimaciones de resistencia insulínica y función de las células
Beta mediante concentraciones de glucosa y de insulina plasmática en ayunas.
TRIGLICÉRIDOS: Son una clase de lípidos que se forman por una molécula de
glicerina, se conocen como triacilgliceroles o triacilgliceridos, los triglicéridos forman
parte de las grasas.
El tejido adiposo acumula energía a través de los triglicéridos cuando dicho
acaparamiento se vuelve patológico se producen irregularidades metabólicas y se
desarrolla la obesidad. Se establece que el nivel normal debe estar en 150mg / dl;
aunque ha quedado determinado que cualquier individuo que sufra problemas cardiacos
debe contar con un nivel de 100mg/dl.
El incremento en el nivel de triglicéridos que se hallan en la sangre se conoce como
hipertrigliceridemia.
45
3. MATERIALES Y MÉTODOS
3.1 MATERIALES
3.1.1. LUGAR DE LA INVESTIGACIÓN
La investigación se realizó en el Laboratorio Clínico de la Unidad Médica Urdesa.
3.1.2 PERIODO DE LA INVESTIGACIÓN
El periodo de la Investigación será desde Diciembre de 2013 a Mayo de 2014.
3.1.3 RECURSOS EMPLEADOS
3.1.3.1. Talento Humano
Investigadora.
Tutor.
3.1.3.2. Recursos Físicos
3.1.3.2.1. Materiales
Alcohol.
Algodón.
Jeringuillas.
Tubos de ensayo.
Pipetas automatizadas.
Cronómetro.
Reactivos.
Espectrofotómetro Genesys 20 Thermo Spectronic.
Inmunoanalizador Lumistad de Monobind.
Computador.
Impresora.
46
3.1.1 UNIVERSO
Se incluyeron todos los pacientes adultos obesos que asistan al laboratorio de la Unidad
Médica Urdesa durante la etapa de estudio, que dieron el consentimiento informado
para participar en la investigación.
3.1.2 MUESTRA
La muestra se conformó con 42 pacientes obesos con antecedentes patológicos de
familiares (APF) con DM tipo 2 e HTA, previa solicitud del consentimiento para
participar en la investigación (Anexo I) y, que cumplían con los criterios de inclusión y
exclusión establecidos. Por tanto, la investigación se realizó, cumpliendo con los
requerimientos bioéticos establecidos para los estudios en humanos, en la Declaración
de Helsinki16.
3.2 MÉTODOS
3.2.1 TIPO DE INVESTIGACIÓN
Se realizó un estudio transversal, analítico descriptivo observacional, en una muestra de
pacientes obesos con APF de DM tipo 2 e HTA, para determinar la presencia de
resistencia a la insulina (RI) a partir de los valores de concentraciones de glucosa e
insulina en ayunas, determinados en el laboratorio de la Unidad Médica Urdesa.
3.2.2 DISEÑO DE INVESTIGACIÓN
Se realizó un estudio analítico descriptivo transversal observacional epidemiológico en
una muestra de 42 pacientes adultos obesos de ambos sexos con APF de DM tipo 2 e
HTA.
A los pacientes se les informó sobre los objetivos de la investigación, los beneficios y la
responsabilidad del investigador respecto a la confidencialidad de los datos a publicar y,
a continuación se recogió la firma del consentimiento para participar (Anexo I).
47
3.2.2.1 Criterios de inclusión
Participación voluntaria (Anexo I)
Pacientes obesos asintomáticos (sin diagnóstico de DM, HTA, ECV o renal).
Pacientes adultos de ambos sexos.
En edades comprendidas de 20 a 50 años.
3.2.2.2 Criterios de exclusión
Personas con trastornos del comportamiento alimentario (bulimia o anorexia).
Pacientes incapacitados mentalmente.
3.2.3 Variables de estudio
3.2.3.1 Variables socio-económicas
Estas fueron referidas por los pacientes, mediante la complementación de una planilla
que se les entregó en la que se recogieron los datos individuales de interés clínico para
la investigación (Anexo II), en los casos necesarios, la información se completó
mediante entrevistas individuales.
Nivel socioeconomico.
Hábitos nutricionales
Estilos de vida
3.2.3.2 Variable antropométrica
IMC
Circunferencia cintura (cm), VR 80 cm (M) 90 cm (H)
Circunferencia cadera (cm) 107
48
Índice cintura/cadera (ICC) VR 0,80 (M) 0,90 (H)
Índice cintura/talla (ICT), VR 53,5 (M) 52,5 (H)
3.2.3.3 Variables analíticas
Concentración de Glucosa [Glu] en ayunas. VR 6,21 mmol/L
Concentración de Insulina [I] plasmática en ayunas VR 10 U/mL
Concentración de triglicéridos [TG] en ayunas VR 150 mg/dL
3.3.4 Técnicas para medir las variables
3.3.4.1 Glucemia en ayunas
Para la determinación de la concentración de Glucosa en suero se emplearon los
reactivos:
R1= Tampón: 92, mmol/L de Tris pH 7,4 92 mmol/L en 0,3 mmol/L de Fenol
R2= Enzimas: 15 000 UI/L de Glucosa oxidasa (GOD); 1 000 UI/L de Peroxidasa
(POD) 1000 UI/L y 2,6 mmol/L de 4-aminofenazona (4-AP). El cálculo de la [glucosa]
se realizó para un valor estándar 100 mg/dL
3.3.4.2 Insulinemia en ayunas
Para determinar los niveles en suero de insulina o insulinemia se utilizarán los reactivos:
Insulin Calibrators: 2,0 mL/vial (Dried) – [Icons A - F]
Reactivo enzimático para insulina: 13 mL/vial – Icon E Monobind Inc. Lake Forest,
CA 92630, USA.
49
3.3.4.3. IMC
A partir de los valores del peso y la talla de cada paciente se calculó el IMC mediante la
fórmula de Quelet: peso (kg)/(talla(m2). De acuerdo con los valores de IMC obtenidos,
los pacientes se clasificaron, según el grado de obesidad que presentaban, dentro de las
categorías establecidas por la OMS para el estado nutricional de la población OMS del
2011 (tabla 1 y la 2 Modificada).
3.3.4.4. CC, ICC e ICT
A cada paciente se le midió la circunferencia de la cintura (CC) y de cadera (CCa) en
cm, empleando una cinta métrica flexible. Para el cálculo del ICC se dividieron los
valores de CC entre los de CCi y para el cálculo de ICT, se dividió el valor de CC entre
el de la talla en cm. Los VR o corte empleados fueron:
CC = 80 (M) y 90 (H)
CCa = 88 (M) y 102 (H)
ICC = 0,80 (M) y 0,90 (H)
ICT = 53,5 (M) y 52,5 (H)
50
Tabla . Para cálculo del IMC según el peso en kg (columnas) y talla en m2 (filas)
Tabla 2. Clasificación de obesidad y nivel riesgo para ECV según el IMC
51
Las mediciones de la circunferencia de la cintura y de la cadera se realizaron con una
cinta métrica para determinar el perímetro abdominal: índice de circunferencia de la
cintura /circunferencia cadera (ICC). El ICT se determinó dividiendo CC entre la
estatura en cm.
3.3.4.5 Descripción de las mediciones de las variables analíticas
3.2.4.5.1 Determinación de niveles de concentración de glucosa en suero
FUNDAMENTO DEL MÉTODO
La glucosa oxidasa (GOD) cataliza la oxidación de glucosa a ácido glucónico. El
peróxido de hidrógeno (H2O
2), producido se detecta mediante un aceptor cromogénico
de oxigeno, fenol-ampirona en presencia de peroxidasa (POD):
β-D-Glucosa + O2
+ H2O Ácido glucónico + H⎯⎯⎯→⎯GOD
2O
2
H2O
2 + Fenol + Ampirona Quinona + H⎯⎯⎯→⎯POD
2O
La intensidad del color formado es proporcional a la concentración de glucosa presente
en la muestra ensayada1,2
.
SIGNIFICADO CLÍNICO
La glucosa es la mayor fuente de energía para las células del organismo; la insulina
facilita la entrada de glucosa en las células.
La diabetes mellitus es una enfermedad que cursa con una hiperglucemia, causada por
un déficit de insulina.
El diagnóstico clínico debe realizarse teniendo en cuenta todos los datos clínicos y de
laboratorio.
52
PREPARACIÓN
Reactivo de trabajo (RT): Disolver () el contenido de un vial de R 2 Enzimas en un
frasco de R 1 Tampón. →
Tapar y mezclar suavemente hasta disolver su contenido.
Estabilidad: 1 mes en nevera (2-8ºC) o 7 días a Temperatura ambiente (15-25ºC).
CONSERVACIÓN Y ESTABILIDAD
Todos los componentes del kit son estables, hasta la fecha de caducidad indicada en la
etiqueta, cuando se mantienen los frascos bien cerrados a 2-8ºC, protegidos de la luz y
se evita la contaminación durante su uso.
No usar reactivos fuera de la fecha indicada.
REACTIVOS R
1
Tampón
TRIS pH 7,4
Fenol
92 mmol/L
0,3 mmol/L
R 2
Enzimas
Glucosa oxidasa
(GOD)
Peroxidasa (POD)
4 -
Aminofenazona
(4-AF)
15000 U/L
1000 U/L
2,6 mmol/L
GLUCOSE CAL Patrón primario acuoso
53
GLUCOSE CAL
Una vez abierto, es estable 1 mes si se mantienen los viales bien cerrados a 2-8ºC,
protegidos de la luz y se evita su contaminación.
Indicadores de deterioro de los reactivos:
- Presencia de partículas y turbidez.
- Absorbancia (A) del Blanco a 505 nm 0,10. ≥
MATERIAL ADICIONAL
- Espectrofotómetro o analizador para lecturas a 505 nm (GENESYS 20 Thermo
Spectronic).
- Cubetas de 1,0 cm de paso de luz.
- Equipamiento habitual de laboratorio.
MUESTRA
- Suero (5 ml),libre de hemólisis; obtenida por venopuncion
- El suero debe separarse lo antes posible del coágulo.
- Estabilidad: La glucosa en suero o plasma es estable 3 días a 2-8ºC.
PROCEDIMIENTO
1. Condiciones del ensayo:
Longitud de onda: . . . . . . . . . . . . . . . 505 nm (490-550)
Cubeta:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .1 cm paso de luz
Temperatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37ºC / 15-25ºC
2. Ajustar el espectrofotómetro a cero frente a agua destilada.
3. Pipetear en una cubeta:
54
Blanco Patrón Muestra
RT (mL) 1,0 1,0 1,0
Patrón
(Nota1,2) (μL)
-- 10 --
Muestra
(μL)
-- -- 10
CÁLCULOS
Patrón)A(Muestra)A(x 100 (Conc. Patrón) = mg/dL de glucosa en la muestra
Factor de conversión: mg/dL x 0,0555= mmol/L.
VR: 70-110 mg/dL
3.3.4.5.2 Determinación de la concentración de triglicéridos en suero
FUNDAMENTO DEL MÉTODO
Los triglicéridos incubados con lipoproteinlipasa (LPL) liberan glicerol y ácidos grasos
libres. El glicerol es fosforilado por glicerolfosfato deshidrogenasa (GPO) y ATP en
presencia de glicerol quinasa (GK) para producir glicerol-3-fosfato (G3P) y adenosina-
5-difosfato (ADP). El G3P es entonces convertido a dihidroxiacetona fosfato (DAP) y
peróxido de hidrógeno (H2O
2) por GPO.
Al final, el peróxido de hidrogeno (H2O
2) reacciona con 4-aminofenazona (4-AF) y p-
clorofenol, reacción catalizada por la peroxidasa (POD) dando una coloración roja:
Triglicéridos + H2O Glicerol + Ácidos grasos libres ⎯⎯→⎯LPL
Glicerol + ATP G3P+ ADP ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯→ ⎯quinasaGlicerol
55
G3P + O2
DAP + H⎯⎯⎯→ ⎯GPO2O
2
H2O
2 + 4-AF + p-Clorofenol Quinona + H⎯⎯⎯→ ⎯POD
2O
La intensidad del color formado es proporcional a la concentración de triglicéridos
presentes en la muestra ensayada.
SIGNIFICADO CLÍNICO
Los triglicéridos son grasas que suministran energía a la célula.
Al igual que el colesterol, son transportados a las células del organismo por las
lipoproteínas en la sangre.
Una dieta alta en grasas saturadas o carbohidratos puede elevar los niveles de
triglicéridos.
Su aumento es relativamente inespecífico. Diversas dolencias, como ciertas
disfunciones hepáticas (cirrosis, hepatitis, obstrucción biliar) o diabetes mellitus,
pueden estar asociadas con su elevación3,6,7,
.
El diagnóstico clínico debe realizarse teniendo en cuenta todos los datos clínicos y
de laboratorio.
56
REACTIVOS R 1
Tampón
GOOD pH 7,5
p-Clorofenol
50 mmol/L
2 mmol/L
R 2
Enzimas
Lipoprotein lipasa
(LPL) Glicerol quinasa
(GK)
Glicerol-3-oxidasa
(GPO) Peroxidasa
(POD)
4 – Aminophenazone
(4-AF)
ATP
150000 U/L
500 U/L
2500 U/L
440 U/L
0,1 mmol/L
0,1 mmol/L
TRIGLYCERIDES
CAL
Patrón primario acuoso de Triglicéridos 200
mg/dL
PREPARACIÓN
Reactivo de trabajo (RT): Disolver ( ) el contenido de un vial de R 2 Enzimas en un
frasco de R 1 Tampón.→
Ref: 1001310 Reactivo de trabajo (RT): Reconstituir ( → ) el contenido de un vial de R
2 Enzimas en 10 mL de R 1 Tampón.
Tapar y mezclar suavemente hasta disolver su contenido.
RT Estabilidad: 6 semanas en nevera (2-8ºC) o una semana a 15-25ºC.
CONSERVACION Y ESTABILIDAD
Todos los componentes del kit son estables, hasta la fecha de caducidad indicada en la
etiqueta, cuando se mantienen los frascos bien cerrados a 2-8ºC, protegidos de la luz y
se evita su contaminación.
57
No usar reactivos fuera de la fecha indicada.
TRIGLYCERIDES CAL
Una vez abierto, es estable 1 mes si se mantienen los viales bien cerrados a 2-8ºC,
protegidos de la luz y se evita su contaminación.
Indicadores de deterioro de los reactivos:
- Presencia de partículas y turbidez.
- Absorbancia (A) del Blanco a 505 nm > 0,14.
MATERIAL ADICIONAL
- Espectrofotómetro o analizador para lecturas a 505 nm (GENESYS 20 Thermo
Spectronic).
- Cubetas de 1,0 cm de paso de luz.
- Equipamiento habitual de laboratorio.
MUESTRA
Suero 5ml (obtenido por venopuncion).
PROCEDIMIENTO
1. Condiciones del ensayo:
Longitud de onda: . . . . . . . . . . . . . . . . 505 (490-550) nm
Cubeta:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .1 cm paso de luz
Temperatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37ºC / 15-25ºC
2. Ajustar el espectrofotómetro a cero frente a agua destilada
3. Pipetear en una cubeta:
58
Blanco Patrón Muestra
RT (mL) 1,0 1,0 1,0
Patrón (Nota1,2)
(μL) -- 10 --
Muestra (μL) -- -- 10
4. Mezclar e incubar 5 minutos a 37ºC o 10 min. a temperatura ambiente.
5. Leer la absorbancia (A) del Patrón y la muestra, frente al Blanco de reactivo. El color
es estable como mínimo 30 minutos.
CÁLCULOS
Patrón )A(Muestra )A(x 200 (Conc. Patrón) = mg/dL de triglicéridos en la muestra
Factor de conversión: mg/dL x 0,0113 = mmol/L.
VR: hasta 150 mg / dL
3.3.4.5.3 Determinación de la concentración de insulina en suero
Para la determinación de la concentración de la insulina basal se utilizó una técnica
inmunológica y las lecturas se realizaron en un Inmunoanalizador, marca Lumisted.
Procedimiento técnico:
Se exigió que los pacientes contaran con un intervalo de 8 a 12 horas de ayuno.
Se toman 2 mL de suero y se mezcla con el reactivo, se coloca en el Inmunoanalizador
de electroquimioluminiscencia y se lee para un VR de [I] basal 10 UI/mL.
59
3.3.4.5.4 Cálculo del índice HOMA-RI150 e IHOMA-:
Valores de corte o referencias empleados (VR):
• Glucemia en ayunas ≥ 110 mg/dL.
• Índice masa corporal ≥ 25kg/m2.
• Triglicéridos ≥ 150 mg/dL160.
• IHOMA-RI empleado fue de 2,5 para ambos sexos
• IHOMA- 100-170 % (deseado)
3.4 Procesamiento estadístico de los resultados
Para la interpretación de los resultados se utilizó el paquete estadístico del software
SPSS versión 21. Se aplicó la estadística descriptiva para determinar los valores de la
mediana y desviación estándar de cada variable para determinar la distribución de los
valores de cada variable a nivel de la muestra y por grupo etario.
Se determinó el coeficiente de correlación de Pearson para establecer las relaciones de
asociación entre el IHOMA-RI versus indicadores del estado nutricional de los
pacientes: [TG], [Insulina], IMC e IHOMA-.
60
4. RESULTADOS
4.1 Caracterización de la muestra de estudio
4.1.1 Distribución de pacientes por sexo y grupo etario
En la fig. 1 se presenta la distribución de 42 pacientes adultos obesos con APF de DM
con sospecha de RI. La muestra de estudio estuvo conformada por 18 hombres y 24
mujeres, que se distribuyeron en dos grupos etarios. La edad promedio a nivel de la
muestra de estudio fue de 37,0 8,0 para una mínima de 25 años y una máxima de 45
años. No obstante, el cálculo por grupo etario, mostró una edad media de 28 4 en los
pacientes con 20 a 35 años y de 44,0 4 en el grupo de 36-50 años.
Fig. 1 Distribución de los pacientes por sexo y grupo etario.
Por otra parte, al hacer el análisis de la distribución de la edad de los pacientes dentro de
cada grupo etario, se encontró que en el grupo de 20-35 años predominaron los
pacientes más jóvenes (20-29 años); mientras que, en el grupo de 36-50 años hubo un
predominio de de 41-50 años, lo cual explica la tendencia central o la media de edad de
cada grupo. No obstante, a nivel de muestra, al igual que en cada grupo etario,
predominó el género femenino.
Fuente: Datos del Estudio
61
4.1.2 Distribución de pacientes según nivel socioeconómico
En la fig. 2 se muestra la distribución de los pacientes según el nivel socio-económico
por grupo etario. De los 42 pacientes de la muestra de estudio, 17 (40%) poseen un
nivel socioeconómico medio; 13 (31%) bajo y, 12 (29%) alto. Se encontró un
predominio de pacientes con nivel socioeconómico medio-alto (29 para un 69%).
Fig. 2 Histograma de distribución de los pacientes según el nivel socioeconómico por
sexo y grupo de edad.
Fuente: Datos de filiación del Estudio
4.1.3 Distribución de pacientes según hábitos nutricionales
En la fig. 3 se representa la distribución de los pacientes según los hábitos nutricionales
por grupo etario. En ella se observa un franco predominio de pacientes que no ejercen
ningún tipo de control sobre los alimentos que consumen. El 70% de los pacientes, en
el grupo de 20-35 años y 63% de 36-50 años de edad, presentan hábitos inadecuados de
alimentación.
Nivel Económico
62
Fig.3 Frecuencia de distribución de pacientes según hábitos alimentarios por grupo
etario.
Fuente: Datos de filiación del estudio
4.1.4 Distribución de pacientes según estilos de vida
En la fig.4 se muestra la distribución de los pacientes según estilos de vida. En ella
puede apreciarse un franco predominio de pacientes con estilos de vida sedentarios. En
el grupo de 20-35 años 14 (70%) pacientes tienen estilos de vida sedentarios y 16 (72
%) en el grupo de 36-50 años.
Frecuencia
63
Fig.4 Histograma de distribución de los pacientes según estilos de vida por grupo etario
Fuente: Datos de filiación del estudio
4.1.5 Clasificación de los pacientes según indicadores antropométricos
4.1.5.1 Clasificación por grupo etario según categorías de IMC
En la fig. 5, se muestra la clasificación de los pacientes según los valores de distribución
del IMC por grupo etario. En el grupo de 20-35 años, 19 (45%) pacientes presentaron
de IMC de 32,4 a 45,4 por lo que clasificaron con obesidad grado I, II y III. En ella se
observa cómo en el grupo de 36-50 años, 23 (55%) los valores del IMC fueron desde
38,7 hasta 51,9 para obesidad grado II y III respectivamente, según criterios de la OMS.
En el grupo de 20-25 se observa un predominio de la categoría obesidad grado II (IMC
35,5-39,99) en 13 (65%) pacientes; mientras que, en el grupo de 36-50 la de mayor
incidencia fue la obesidad grado III (IMC 40) en 19 (86%) pacientes, según la OMS.
No obstante, este tipo de obesidad es reconocida por la Sociedad Española para el
Estudio de la Obesidad (SEEO) como obesidad mórbida y, reconocida como la de
mayor riesgo para ciertas enfermedades crónicas como las cardiovasculares (tabla). Por
otra parte, el 100% de los pacientes presentaban Hipertrigliceridemia.
64
Tabla Clasificación de pacientes por grupo etario según categorías de IMC de la OMS
Categoría
Edad
Obesidad I Obesidad II Obesidad III
N % N % n %
20-35 años 4 20 11 55 5 25
36-50 años 0 0 3 14 19 86
Total (n= 42) 4 10% 14 33 24 57
Fig. 5 Clasificación de los pacientes de la muestra de estudio según los valores del IMC,
en las categorías de grado de obesidad (I, II y III) establecidas por la OMS.
Fuente: Datos del Estudio
4.1.5.2 Caracterización de los pacientes con obesidad abdominal
Por otra parte, en la fig. 6 se presenta la distribución de los valores de los indicadores de
obesidad abdominal: CC e ICT. Como se observa, hubo predominio de los pacientes
65
con la obesidad de tipo abdominal. Esta es reconocida como un componente del
síndrome cardiometabólico o SM e indicador de alto riesgo para la enfermedad
ateroesclerótica de coronarias (EAC).
Fig. 6 Frecuencia de distribución de los pacientes con valores de CC e ICT por encima
de los VR para cada género.
Todos los pacientes presentan algún grado de obesidad, de éstos el 81% clasificó en las
categorías de Obesidad grado II y grado III. A lo cual se suma que en el 100% los
valores de concentración en suero de los TG, en el grupo de 20 a 25 años de 162 a 194
muy por encima del VR (150); mientras que en el grupo de 36-50 años los valores se
distribuyeron entre 164-207, hubo un solo caso con 157 ligeramente por encima del VR.
Si además se adiciona los resultados de la determinación de la CC y el ICT, sin lugar a
dudas que, la obesidad abdominal o central constituye un factor de riesgo alto para el
desarrollo de RI.
36-50 años
20-35 años
66
En la tabla se presentan los valores de la tendencia central de los indicadores de
obesidad abdominal por grupo etario y sexo. En ella se puede apreciar cómo estos se
presentan por encima del valor de corte, excepto en el grupo de mujeres de 36-50 años,
en el que se encontró un valor mínimo de 51,3 y un máximo de 55,1. Estos resultados
indican que todos los hombres (100%) de ambos grupos etarios y las mujeres (100 %)
de 20-35 años presentan obesidad abdominal como factor de riesgo para DM tipo2,
como predictores de SM y consecuentemente de RI.
Tabla Distribución de valores de tendencia central de marcadores antropométricos de
obesidad abdominal por grupo etario y género
Marcador CC ICC ICT
Edad H M H M H M
20-35 años 96 10,2 84,62,9 0,90 0,0 0,84 ,0,3 54,3 5,61 53,5 2,0
36-50 años 95 1,1 85 2,5 0,92 0,2 0,82 0,0 55,8 1,98 53,2 1,9
Fuente: Datos del Estudio
4.2 Indicadores del estado energético por grupo etario
En la tabla se presentan los valores de tendencia central de las variables analíticas y la
antropométrica IMC por grupo etario. En el grupo de 20-35 años, 12 (60 %) pacientes
presentaron valores de Glucemia por encima de 6,22 mmol/L y, 18 (81%) en el grupo
de 36-50 años. Además la mayoría de los pacientes presentaron hiperinsulinemia en
ayunas.
Los valores de la tendencia central del IHOMA-IR e IHOMA-, a nivel de la muestra
de paciente, de 7,31 5,8 y 3,31 0,8 en los grupos de 20-35 y 36-50 años
respectivamente, sugieren la presencia de RI y fallo de la función de las células del
páncreas en la muestra de pacientes, independientemente de la edad.
67
Tabla Relación del valor promedio de indicadores analíticos de RI por grupo etario
Edad
Media
IMC [Glu] [INSULINA] HOMA-
RI
IHOMA- [TG]
28 3,0 38,01
4,1
6,24
0,57
11,89 2,3 3,30
0,8
34,6 7,6 176,2
8,4
44 4,0 44,99
4,0
6,81
1,6
21,80 12,5 7,30
5,9
60,41
34,6
182,1
12,3
VR Obeso II-
III
6,22 10 2,5 100 150
4.2.1 Indicadores de alteraciones metabólicas glucolípido por grupo etario
En la fig. 7 se representa el porcentaje de pacientes con valores altos de las variables
analíticas. En ella se observa una aparente relación entre los altos niveles de
concentración en suero de TG, glucosa e insulina con los valores del IHOMA-RI y el
IHOMA-; mientras que, la tabla muestra la relación entre la tendencia central de los
valores de de IMC en cada grupo etario (44,99 4,0 y 38,02 4,1) respecto a las
variables que indican resistencia a la insulina, particularmente con el IHOMA-RI.
68
Fig. 7 Distribución de los valores de tendencia central de las variables analíticas por
encima de los valores de corte o referencia en cada grupo etario.
Fuente: Datos del Estudio
4.2.2 Distribución de marcadores metabólicos por grupo etario y sexo
En la fig. 8, se presenta el resultado de la evaluación de indicadores clínicos de las
alteraciones del metabolismo glucolípido: concentración de glucosa y de insulina en
ayunas, el cálculo del IHOMA-RI e IHOMA-, así como los niveles de TG por género.
Como se puede apreciar el 100% de los pacientes masculinos y femeninos presentan
una franca Hipertrigliceridemia y un IHOMA-, sugerente de fallos de la función de las
células beta del páncreas; mientras que, en 7 hombres y el 100% presentan valores
indicativos de presencia de RI, lo cual aparentemente se relaciona con la
hiperinsulinemia presente en el 66-90% de los pacientes
Fig. 8 Porcentaje de pacientes obesos del grupo etario de 20-35 años con valores de
indicadores de RI por encima de los VR, 100% para ambos géneros presentó valores de
IHOMA- 100% y [TG]150 mg/dL; H 44% y M54% con valores de [Glu] 6,22
mmol/L, 66% H y 90% M con [I] 10 U/mL y 77% H y 100% M con IHOMA-RI
2,5
Fuente: Datos del Estudio
69
En la fig. 9 se observa un resultado similar al presentado en la fig. 10. No obstante, en
este grupo el porcentaje de pacientes con valores de riesgo para cada una de las
variables es superior al del grupo más joven, lo cual pudiera estar relacionado con el
incremento de la edad y, mayor tiempo de exposición a estímulos que influyen sobre la
manifestación de estas alteraciones.
En la distribución de los marcadores de alteración del metabolismo glucolípido por
género, en todos (100%) se encontraron valores de [TG] por encima del VR (150
mg/dL IMC), en el 44% H y 100% M se hallaron valores de [Glu] 6,22 mmol/L;
mientras que, el 88% hombres y 100 % de las mujeres tenían [I] 10 µU/mL. Por otra
parte, al calcular el IMHOMA-RI, se encontró que en 100% de los hombrees y el 90%
de las mujeres valores 2,5; mientras que en el 77% en hombres y 82% de las mujeres
los valores del IIHOMA- estaban muy por debajo del intervalo de referencia.
Fig. 9 Distribución del porcentaje de pacientes del grupo etario de 36-50 años, según los
valores no deseados de variables analíticas, indicadoras de alteración del metabolismo
glucolípido en la muestra de pacientes,
Fuente: Datos del Estudio
70
En la fig. 10 se muestra el comportamiento de indicadores de alteración del
metabolismo glucolípido por grupos etarios y género.
Fig. 10 Distribución de valores por encima de los de corte, de indicadores de
alteraciones del metabolismo glucolípido por grupo etario y género
Tomando como VR 2,5, en el grupo de 20-35 años excepto dos hombres de 20 y 22
años respectivamente, el resto tenía valores de 2,94 a 4,98 lo cual sugiere la presencia
de RI, si bien existen evidencias de que por encima de 1,0 se inicia el proceso de RI
En el grupo de 36-50, excepto una mujer, el resto tenían valores sugerentes de RI desde
2,64 a 20,09, como se puede apreciar, en este grupo se presentaron valores más altos
para RI. Además, hay que adicionar los valores del IMC, de TG, de CC e ICT, que
confirman cómo el tipo de obesidad predominante fue la abdominal y la relación de esta
con el estado de Hipertrigliceridemia en ambos grupos etarios
Fuente: Datos del Estudio
71
4.3 Correlación del IHOMA-RI versus [I], IHOMA-, [TG] e IMC
En el análisis de la correlación, al comparar la variable IHOMA-RI versus IHOMA-, a
nivel de la muestra de pacientes, se obtuvo un coeficiente de correlación de -
0,033097084 en ambos casos. Lo cual significa que existe una asociación o
dependencia total entre ambas variables, dado el incremento de los valores del IHOMA-
IR se acompaña del fallo funcional progresivo de las células
En las fig. 11-A, se representan los diagramas de dispersión de la relación de
asociación entre los valores de la [TG] yde IMC; mientras que la fig. 11-B se
corresponde con la relación de asociación del IHOMA-RI versus variables la variable
de adiposidad IMC.
Fig. 11 A: Diagrama de dispersión de la relación de asociación entre los niveles de TG y
el IMC, a nivel de la muestra de pacientes11 B: Diagrama de dispersión de la relación
de asociación entre el IHOMA-RI vs IMC
Fuente: Datos del Estudio
72
La fig. 12-A presenta el diagrama de distribución de los valores de la variable de
adiposidad [TG] versus IHOMA-RI; mientras que, la fig. 12-B muestra el diagrama de
distribución de los valores de IHOMA-RI versus IHOMA-.
En los diagramas de distribución presentados se observa la relación lineal entre estas
variables, lo cual confirma los valores de Correlación de Pearson calculados al
compararlas entre estas variables
Correlación de Pearson a nivel de muestra (n=42):
IHOMA-RI vs [Insulina] = 0,47170919
IHOMA-RI vs [TG] = -04563962
IHOMA-RI vs IMC = -03307984
IHOMA-RI vs IHOMA- = -03307984
Fig. 12 A. Diagrama de dispersión de la relación de asociación de la [TG] vs IHOMA-
RI. Fig. 12 B: Diagrama de dispersión de la asociación entre el IHOMA-RI y el
IHOMA-
Fuente: Datos del Estudio
73
Fig. 13 Diagrama de dispersión de la relación lineal entre los valores del IHOMA-RI y
los niveles de concentración en suero de la insulina.
Fuente: Datos del Estudio
DISCUSIÓN
Caracterización de los pacientes obesos con APF de DM
Edad y género de los pacientes de la muestra
El estudio se realizó en una muestra de pacientes adultos jóvenes obesos, aparentemente
sanos, con APF de DM tipo 2. La muestra estuvo integrada por 18 hombres y 24
mujeres distribuidos en dos grupos etarios de 20-35 y 36-50 años: No obstante, se
registró una media 37 8 años, con una mínima de 25 años y una máxima de 45 años,
confirmándose que el estudio se realizó en una muestra de adultos jóvenes.
El sobrepeso y la obesidad representan ENT de alto impacto sobre la economía y la
salud de la población. Aunque existen evidencias de la contribución de los factores
genético y familiar sobre el desarrollo tanto del sobrepeso como de la obesidad, este
está fuertemente influido por los hábitos de alimentación y estilos de vida de la
población. La globalización, el fenómeno de transición nutricional y, las técnicas de
información y comunicación (TIC), en la sociedad contemporánea, más evidente en
74
países ricos aunque, en los últimos años se ha observado un franco incremento en países
de economías medias y bajas.
Nivel socio-económico, hábitos nutricionales y estilos de vida
En la muestra de pacientes obesos objeto de estudio, se encontró un predominio de
niveles socioeconómico medio -alto (69%). Esta situación favorece el incremento de la
incidencia de determinados factores ambientales sobre el desarrollo de la adiposidad
corporal pues, económicamente no tienen limitaciones para acceder a una alimentación
abundante. Lo cual explica el predominio de pacientes con hábitos de nutrición no
controlados, definidos como alto consumo de alimentos hipercalóricos.
En la muestra de estudio predominaron los pacientes con estilos de vida no saludable
pues, 30 (71%) de los casos son sedentarios, es decir, no practican actividades o físicas
y con hábitos alimentarios no controlados en el (63-70%). En estos, además de la carga
genético-familiar, se encontró una marcada influencia de los factores ambientales sobre
el estado de adiposidad corporal de los pacientes a nivel de la muestra de estudio. Lo
cual resulta una evidencia de la influencia de estos factores sobre el desajuste del
control entre la ingesta y demanda energética del organismo que conlleva a la obesidad.
Indicadores de alteraciones del metabolismo energético
Niveles de TG en suero y marcadores antropométricos
Todos los pacientes (100%) de la muestra de estudio, independientemente del sexo y
edad, presentaron Hipertrigliceridemia y valores de IMC compatibles con alguna de las
categorías de obesidad establecidas por la OMS. El 90% de los pacientes que
integraron la muestra de estudio presentaron obesidad grado II o III; mientras que, solo
4 (10 %) clasificaron con obesidad grado I. Por otra parte, los valores de tendencia
central de los indicadores antropométricos CC, ICC e ICT indican presencia de
75
obesidad abdominal en la mayoría de los pacientes, aunque el CC por si solo es un buen
predictor de obesidad abdominal. La obesidad abdominal es un reconocido componente
del SM que siempre se acompaña de RI, lo cual resulta una evidencia indirecta de la
presencia de este en la muestra de pacientes.
Alrededor del 80% de los pacientes con SM y RI, tienen hiperglucemia y alteraciones
en particular Hipertrigliceridemia.
Distribución de pacientes con RI o pre-diabetes
Uno de los problemas fundamentales que incide en el diagnóstico tardío de la DM tipo 2
es el carácter asintomático durante la etapa inicial del desarrollo de ésta. Sin embargo,
existen evidencias que durante esta etapa se produce el desarrollo progresivo de la
resistencia a la acción de la insulina que lleva a un estado de prediabetes. Precisamente,
ésta es la etapa en la cual se pueden aplicar medidas de prevención relacionadas con la
modificación de los hábitos y estilos de vida no saludables en la población con factores
de riesgo.
En el análisis estadístico de los resultados de indicadores clínicos de RI se encontró,
tanto a nivel de la muestra como de los grupos etarios, valores de glucemia y de
insulinemia por encima de los VR. Igualmente, los valores de la media del IHOM-RI e
IHOMA-, por grupo etario (tabla) y a nivel de la muestra estaban por encima del valor
de corte. Lo cual demuestra la presencia de RI o de pre-diabetes en algunos de los
pacientes que integraron la muestra de estudio.
En las estadísticas del 2012 y 2013 de la OMS, se registra a la obesidad, los niveles
altos de glucemia y la HTA, como principales factores de riesgo para DM 2, ECV y
accidentes cerebrales, que impactan sobre el incremento de la morbimortalidad de la
población y, la economía de los pueblos.
A pesar de la existencia de suficientes evidencias sobre la relación de la obesidad con la
reducción de sensibilidad a la insulina y, la disponibilidad de un método sencillo y de
bajo costo el cálculo del IHOMA-RI, son pocos los estudios epidemiológicos de
prevención de DM tipo 2 que incluyen este indicador. Precisamente reconociendo el
76
valor semiológico del IHOMA-RI como factor de riesgo de DM tipo 2 y ECV y el
IHOMA- para valoración de la función de las células-, ambos indicadores se
incluyeron en el estudio realizado.
Estado de la función de células- o IHOMA- de los pacientes
En la evaluación del IHOMA- en la muestra de estudio, se demostró la presencia de
fallo de la función de las células en ambos grupos etarios. En el 35% de los pacientes
con 20-35 años, se detectó fallo funcional de éstas, aunque este resultó más notable en
el grupo de 36-50 años, donde el 64% era compatible con presencia de fallo funcional
de células-. En este grupo se observa una relación de asociación de la
hiperinsulinemia, la hiperglucemia y la Hipertrigliceridemia asociada con la edad de los
pacientes y, consecuentemente con el tiempo de exposición a los estímulos
desencadenantes de la RI y el fallo de la FC.
Por tanto no es casual la relación de asociación encontrada entre los valores de la media
del IMC, la concentración en suero de TG y Glucosa con la media de los valores del
IHOMA-RI y del IHOMA- por grupo etario (fig. 8). Un resultado similar se encontró
al valorar estas variables por género (fig.9), lo cual, confirma la homogeneidad de la
muestra de estudio.
Por otra parte no resulta casual la estrecha correlación encontrada entre el IHOMA-RI
versus al [TG] el IMC y el IHOMA- en la muestra de estudio, lo cual es una medida de
la asociación entre variables que indican alteraciones del metabolismo glucolípido.
DISCUSIÓN GENERAL
Aunque los integrantes de la muestra de estudio eran adultos relativamente jóvenes, el
100% presentaba una historia familiar de DM tipo 2 e HTA, además de hábitos y estilos
de vida no saludables, reconocidos factores de riesgo del SM y/o las comorbilidades que
le acompañan, por lo que actualmente se le denomina síndrome cardiometabólico. En
77
general la muestra de estudio estuvo integrada por pacientes con alto riesgo para la
manifestación clínica de resistencia a la insulina y, por consecuencia, las alteraciones
metabólicas que en esta condición subyacen como, la expresión y progresión de un
estado de pre-diabetes.
De acuerdo con los valores del IMC, el estado de adiposidad de todos los pacientes era
compatible con categorías de grado de obesidad de la OMS. Llama la atención cómo el
90% de esos clasificaron con obesidad grado II y III, de los cuales 22 (52%) presentaron
valores de IMC desde 42,3 a 51,7 los cuales son considerados por la Sociedad Española
para Estudio de la Obesidad como valores de mórbidos, es decir, de alto riesgo para la
morbimortalidad. Por tanto, se puede asegurar que la muestra de pacientes presentaba
un perfil de riesgo alto para la manifestación clínica de alteraciones cardiometabólicas.
La presencia de valores de la CC, el ICC y el ICT en los pacientes objeto de estudio,
indican presencia de la obesidad tipo abdominal o visceral, principal componente del
SM y predictor de la enfermedad ateroesclerótica de coronarias (EAC). Con lo que se
confirmó, no sólo el tipo de obesidad predominante en los pacientes, sino también, el
alto riesgo para la presencia de resistencia a la insulina y, consecuentemente del estado
de pre-diabetes en éstos.
Teniendo en cuenta el comportamiento de los valores de adiposidad corporal, resulta
obvio que todos los pacientes presentaran Hipertrigliceridemia y, la mayoría,
hiperglucemia e hiperinsulinemia en el estado basal. Precisamente, a partir de la
glucemia e insulinemia en ayunas se determinaron, los predictores de RI y fallo de la
FC, IHOMA-RI e IHOMA- por paciente.
En39 (93%) de los pacientes los valores de IHOMA obtenidos indicaban la presencia de
RI, con lo cual se confirmó la presencia de pre-obesidad en éstos y, por tanto, alto
riesgo para desarrollo de DM tipo 2 sino es que no la padecen ya. Por otra parte, este
resultado confirma el valor semiológico del IHOMA en la detección precoz de la
manifestación de la DM tipo 2. En cuanto al estado de preservación de la FC, se
encontró que 38 (90%) con valores del IHOMA- sugerente de pérdida de la función
compensadora de células- a la presencia de la hiperinsulinemia. Lo cual sugiere un
78
estado avanzado de la prediabetes y/o la presencia de DM tipo 2 en algunos de los
pacientes de la muestra de estudio.
79
5. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
5.1 CONCLUSIONES
1. Los pacientes del estudio se caracterizaron por una edad media de 37,0 8,0 años,
predominó el sexo femenino y nivel económico medio-alto, así como de hábitos
dietéticos no saludables y estilos de vida sedentarios.
2. Todos los pacientes de la muestra de estudio clasificaron con algún grado de
obesidad, según las categorías establecidas por la OMS, aunque los grados II y III
mostraron una mayor prevalencia.
3. En la muestra se encontró un franco predominio de pacientes con valores altos de la
CC, ICC e ICT que indican la presencia de obesidad abdominal, por tanto, de SM y
las comorbilidades que le acompañan: DM tipo 2, HTA, ECV, AVC, entre otras.
4. Los valores de IHOMA-RI calculados indican que la mayoría de los pacientes
(93%) que integraron la muestra de estudio presentaban RI o estado de prediabetes,
de éstos el 100% de los hombres y el 90% de las mujeres.
5. Los valores del IHOMA- calculado indican que, el 90% de pacientes de 20-35 años
y el 95% de 36-50 años presentan una reducción de la función de las células-
sugerente de un estado avanzado de prediabetes o de DM tipo 2.
80
5.2. RECOMENDACIONES
1. Informar estos resultados a los pacientes que participaron en el estudio, así como
a los médicos tratantes correspondientes, mediante seminarios científicos,
talleres, charlas y/o publicación de los datos más relevantes de esta
investigación, con vistas a la toma de medidas de prevención y/o de intervención
para evitar la manifestación o progresión del estado diabético.
2. Recomendar la inclusión del cálculo de IHOMA-RI e IHOMA- en pacientes
con factores de riesgo para SM, DM tipo 2, HTA y/o enfermedades
cardiovasculares, en los estudios epidemiológicos de prevención de
enfermedades no transmisibles.
3. Determinar los niveles de concentración de la HbA1c en los pacientes con
IHOMA-RI e IHOMA- sugerentes de RI y fallo de la FC para clasificar a
éstos según presencia de pre-diabetes o DM tipo 2
81
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107
7. ANEXOS
ANEXO I
Carta de Consentimiento.
Yo………………………………………………… Cédula……………………………
Una vez informado de la investigación: determinación de Índice Homa en
pacientes obesos con antecedentes patológicos familiares de diabetes que acuden a
la unidad médica Urdesa, en pleno uso de mis facultades mentales.
Acepto que se me tome muestra de sangre para la investigación científica que se
realizará en el laboratorio de la unidad médica Urdesa.
Criterios de inclusión
Que den el consentimiento para participar voluntariamente.
Pacientes obesos sin diagnóstico de DM, HTA, ECV o renal.
Pacientes adultos de ambos sexos.
En edades comprendidas en dos grupo: de 20 a 35 años, de 36 a 50 años
108
Criterios de exclusión
Personas con trastornos del comportamiento alimentario (bulimia o anorexia).
Pacientes incapacitados mentalmente.
109
ANEXO II
VARIABLES DE ESTUDIO
Variables biológicas:
Variables
socioeconómicas:
Variables analíticas:
Antecedentes
patológicos familiares
Antecedentes
patológicos personales
Peso corporal (kg)
Talla (cm)
IMC
Circunferencia cintura
(cm)
Circunferencia cadera
(cm)
Índice cintura/cadera
(ICC)
Nivel
socioeconómico.
Hábitos
nutricionales
Estilos de vida
.
Glicemia.
Insulina.
Triglicéridos
110
PLANILLA DE FILIACIÓN O ENCUESTA
¿Cuál es la procedencia de los pacientes obesos que acuden a la Unidad Médica
Urdesa?
¿Cuál es su edad?
¿Cuál es su sexo?
¿Cuál es su IMC?
¿Cuál es su nivel socio-económico (bajo – medio – alto)?
¿Cuáles son sus hábitos alimenticios?
¿Qué tipo de alimentos consume?
¿Qué estilo de vida tiene?
¿Ha recibido tratamiento de dieta?
¿Tiene hormigueos?
¿Es sedentario?
¿Ingiere bebidas alcohólicas?
¿Ingiere drogas o medicamentos?
¿Practica algún deporte?
¿Come frutas, vegetales, cereales?
¿Come embutidos y comidas rápidas siempre?
¿Es hipertenso?
¿Tiene antecedentes patológicos familiares de obesidad?
¿Tiene antecedentes patológicos familiares de diabetes?
¿Tiene complicaciones crónicas asociadas a la diabetes?
111
ANEXO III
TABLAS DE DATOS:
112
113
114
115
ANEXO IV
IMÁGENES PERSONAS OBESAS
116
117
