UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL FACULTAD DE CIENCIAS...

UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

CARRERA DE QUÍMICA Y FARMACIA

Modalidad: Investigación

“DESARROLLO DE MICROEMULSIONES ESTABILIZADAS CON TWEEN 80

PARA LA INCORPORACIÓN DE LOSARTÁN”

TRABAJO DE TITULACIÓN PRESENTADO COMO REQUISITO PREVIO PARA

OPTAR POR EL GRADO DE QUIMICAS Y FARMACÉUTICAS

AUTORAS:

María Solange Vargas Salvatierra

Karla Allison Villegas Romero

TUTORA:

Lcda. CAROLINA DEL ROSARIO SANTIAGO DUGARTE PhD.

COTUTORA:

FERNANDA KOLENYAK DOS SANTOS PhD.

GUAYAQUIL – ECUADOR

2019

VIII

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Dios por habernos guiado a lo largo de esta carrera.

A nuestros padres, hijos y demás familiares que han sido de gran ayuda y

apoyo constante, ya que fueron parte fundamental para así poder llegar a

nuestras metas y poder obtener nuestro título de tercer nivel.

Agradecemos a nuestra tutora y co-tutora que Dios nos puso en el camino

para guiarnos, ayudarnos y así poder realizar nuestro trabajo de titulación,

gracias por la dedicación y sus conocimientos que fueron impartidos y

aplicados. Gracias por su sincera amistad que DIOS las Bendiga.

A la “Universidad Estadual Paulista (UNESP- Araraquara, Brasil) donde se

realizaron diferentes análisis la cual sin ellos no hubiésemos avanzado

nuestro proyecto .

Así mismo, a la Facultad de Ciencias Químicas, autoridades, docentes y

personal administrativo, por darnos la confianza necesaria para seguir

adelante y ayudarnos con los laboratorios de medicamentos y de tecnología

farmaeutica para asi realizar nuestro análisis in-vitro.

MARIA VARGAS Y KARLA VILLEGAS.

IX

ÍNDICE

AGRADECIMIENTOS ..................................................................................................... VIII

RESUMEN .................................................................................................................... XVI

ABSTRACT ................................................................................................................... XVII

INTRODUCCIÓN............................................................................................................... 1

CAPÍTULO I: PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ................................................................ 3

1.1. FORMULACIÓN DEL PROBLEMA .................................................................... 3

1.2. HIPÓTESIS ............................................................................................................. 3

1.3 JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA ..................................................................................... 4

1.4 OBJETIVOS ....................................................................................................................... 5

1.4.1 Objetivo general ....................................................................................................... 5

1.4.2 Objetivos específicos................................................................................................ 5

VARIABLES ...................................................................................................................... 6

Variable Dependiente ........................................................................................................... 6

Variable Independiente ........................................................................................................ 6

2.1. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES .......................................................................... 7

2.1.1. PREVENCIÓN Y TRATAMIENTOS ............................................................................. 9

2.2 LOSARTÁN ..................................................................................................................... 10

2.3 MICROEMULSIONES ...................................................................................................... 12

2.4 DIAGRAMA DE FASES .................................................................................................... 13

CAPITULO III .................................................................................................................. 15

METODOLOGÍA ............................................................................................................. 15

3.1 Revisión Bibliográfica .................................................................................................... 15

3.2 Construcción de diagramas de fase pseudo-ternarios ................................................. 15

3.3 Estudio de estabilidad ...................................................................................... 18

3.4 Microscopía de luz polarizada ....................................................................................... 19

3.5 Calorimetría diferencial de barrido (DSC) ..................................................................... 19

3.6 Perfil de liberación in vitro ............................................................................................ 19

CAPITULO IV: RESULTADOS Y DISCUSIÓN ....................................................................... 20

4.1 Construcción de diagramas de fase pseudo-ternarios ................................................. 20

4.2 ESTUDIO ESTABILIDAD DE LA MUESTRA DE MEs 60 ................................. 21

X

4.3 Microscopía de luz polarizada ....................................................................................... 23

4.4 Calorimetría de barrido diferencial (DSC) ..................................................................... 24

4.5 Estudio del perfil de liberación in vitro ......................................................................... 27

CONCLUSIONES ................................................................................................................... 30

RECOMENDACIONES ........................................................................................................... 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ...................................................................................... 32

XI

INDICE DE FIGURAS

Figura 1. Cascada Renina –Angiotensina-Aldosterona .................................. 9

Figura 2. Estructura química del losartán .................................................... 11

Figura 3. Estructura de las MEs donde A representa una ME aceite en agua y

B representa agua en aceite. Fuente: Adaptada de (Leng et al., 2018) ........ 13

Figura 4. Representación gráfica de un diagrama de fase. Fuente: Autoras

2018 .............................................................................................................. 14

Figura 5. Diagrama de fases para la obtención de las microemulsiones.

Fuente: Autoras 2018 ................................................................................... 20

Figura 6. Microscopía de luz polarizada de las MEs sin losartán.................. 23

Figura 7. Microscopía de luz polarizada de las MEs con losartán ............. 23

FIGURA 8.Comportamiento térmico de las ME sin losartán (A) y con losartán

(B).Fuente: autoras 2018 .............................................................................. 27

Figura 9 .Perfil de liberación del losartán libre e incorporado a las MEs. Fuente:

Autoras 2018................................................................................................. 28

XII

INDICE DE TABLAS

Tabla 1. Valores de referencia para la presión arterial ................................... 7

Tabla 2.Diagrama de fases pseudoternario Tensoactivo 10% ...................... 15

Tabla 3. Diagrama de fases pseudoternario Tensoactivo 20% ..................... 16


Tabla 5 .Diagrama de fases pseudoternario Tensoactivo 40% ..................... 16





Tabla 10.Composición de microemulsiones ................................................. 18

Tabla 11.Estudio de estabilidad .................................................................... 18

Tabla 12. Estudio de estabilidad de las MEs ................................................ 21

Tabla 13. DSC de los componentes de la formulación ................................ 25

Tabla 14. Temperatura de formación de picos de ME con y sin losartán ..... 26

XIII

INDICE DE ANEXOS

Anexo1. Equipo permeador utilizado para el estudio de liberación in vitro .......................... 39

Anexo2. Microscopio de luz polarizada ................................................................................. 40

Anexo3. Diagrama de fases ..................................................................................................... 40

XIV

INDICE DE ABREVIATURAS

AngI: Angiotensina I

AngII: Angiotensina II

ECA: Enzima Convertidora de Angiotensina

ECV: Enfermedades Cardiovasculares

ENSANUT: Encuesta Nacional de Nutrición

GFZ: Gemfibrozilo

HTA: Hipertensión arterial

IECA: Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina

INEC: Instituto Nacional de Estadística y Censos

LOS: Losartán

MEs: Microemulsiones

ME: Microemulsión

OMS: Organización Mundial de la Salud

PA: Presión arterial

SRAA: Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

XV

GLOSARIO DE TÉRMINOS

Anfifílica: Cuando posee una doble afinidad polar-no polar; es decir, la

presencia en una misma molécula de dos o más grupos con propiedades

antagónicas respecto de un mismo disolvente.

Biodisponibilidad: Es un término que hace referencia a la velocidad y a la

cantidad a la cual un fármaco es absorbido y alcanza su punto de acción en el

organismo.

Cristal líquido: Es un tipo especial de estado de agregación de la materia que

tiene propiedades de las fases líquida y sólida.

Diagrama de fases: Son representaciones graficas de las fases que están

presentes en un sistema de materiales a varias temperaturas, presiones y

composiciones.

Estabilidad: Propiedad de un cuerpo de mantenerse en equilibrio estable o

de volver ha dicho estado tras sufrir una perturbación.

Microemulsiones: Sistemas formados por gotas extremadamente pequeñas

y estabilizadas por tensoactivos y, en cuyo interior se encuentra el principio

activo.

Tensoactivos: Sustancias que modifican la tensión superficial del líquido en

el que se halla disuelta.

XVI

FACULTAD: CIENCIAS QUÍMICAS CARRERA: QUÍMICA Y FARMACIA

UNIDAD DE TITULACIÓN

RESUMEN

En el presente trabajo se desarrollaron microemulsiones estabilizadas con

tween 80 para la incorporación de losartán. Inicialmente se construyó un

diagrama de fases para identificar la región de formación de microemulsiones,

la cual fue utilizada para la caracterización fisicoquímica mediante un estudio

de estabilidad, microscopía luz polarizada y calorimetría diferencial de barrido.

El análisis de las muestras demostró que el punto 60.2, el sistema se mantuvo

estable durante tres meses. Por otro lado, en la microscopía de luz polarizada

se observó un campo oscuro, lo que sugiere la formación de microemulsiones.

En los análisis de calorimetría diferencial de barrido, fue posible identificar la

formación de un nuevo material cristalino cuando se agregó losartán,

indicando una interacción del fármaco con la matriz del sistema. Finalmente,

el perfil farmacocinético in vitro presentó un burst effect, para el fármaco

incorporado a las microemulsiones siendo una liberación de 65% contra 29%

del losartán libre en 30 minutos. Asimismo el fármaco encapsulado a las 12

horas alcanzó el 98% frente al 60% del losartán libre. Los resultados obtenidos

señalan que las microemulsiones presentan un alto potencial como sistemas

transportadores de losartán.

Palabras claves: Microemulsiones, Losartán, Sistema de liberación controlada,

Perfil Farmacocinético.

“DESARROLLO DE MICROEMULSIONES ESTABILIZADAS CON

TWEEN 80 PARA LA INCORPORACIÓN DE LOSARTÁN”

Autoras:

María Solange Vargas Karla Allison Villegas

Tutora:

Carolina del Rosario Santiago PhD.

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XVII

FACULTAD: CIENCIAS QUÍMICAS

CARRERA: QUÍMICA Y FARMACIA UNIDAD DE TITULACIÓN

ABSTRACT

In the present work, microemulsions stabilized with tween 80 were developed

for the incorporation of losartan, first a diagram phase was constructed to

identify the region of microemulsion formation, which was later used for the

physicochemical characterization using a stability study, polarized light

microscopy and differential scanning calorimetry. The results showed that at

60.2 of the region, the systems remained stable for the period of five months.

The polarized light microscopy showed a dark field, which suggests the

microemulsions formation. In the differential scanning calorimetry analysis, it

was possible to identify the formation of a new crystalline material when the

losartan was added, which may indicate an interaction of the drug with the

matrix of the system. The in-vitro pharmacokinetics profile presented a burst

effect, for the drug incorporated into the microemulsions, with a release of 65%

against 29% of free losartan during the 30-minute period; In addition to

maintaining its effectiveness for 12 hours following with a 98% release of

losartan. The results suggest that microemulsions are promising systems for

the release of the drug.

Keywords: Microemulsions, Losartan, Controlled release system, Pharmacokinetics profile.

“DEVELOPMENT OF MICROEMULSIONS STABILIZED WITH TWEEN 80 FOR THE INCORPORATION OF LOSARTAN” Authors:

María Solange Vargas Karla Allison Villegas

Adivisor:

Carolina del Rosario Santiago PhD.

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1

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son consideradas como una afección

al corazón siendo responsables por más de 17 millones de muertes en el 2008, las

cuales tres millones ocurrieron en la población menor de 60 años de edad. Las ECV

se pueden clasificar en: Infartos, Enfermedad Cerebrovascular (Apoplejía),

Enfermedad Coronaria, Insuficiencia Cardíaca, Arritmia Cardiaca e Hipertensión

Arterial (De-Hua et al., 2017).

La hipertensión arterial es el factor principal de riesgo de las enfermedades

cardiovasculares a nivel mundial, aunque puede diagnosticarse y tratarse de forma

satisfactoria, solo una de cada siete personas hipertensas tiene la presión arterial

controlada (Osorio & Amariles, 2018). El rango de la presión arterial considerada alta

es de 140-159 mm/Hg para la sistólica 90-99 mm/Hg diastólica. Existen algunos

factores de riesgo en esta enfermedad los cuales son: la ingesta de alto consumo

de sal, grasas, y esta puede contribuir a una enfermedad secundaria como

problemas renales y hormonales, diabetes mellitus e hipercolesterolemia, falta de

actividad física, edad (prevalencia en mayores de edad), obesidad, estrés y

consumo excesivo de tabaco o alcohol (Barber & Barber, 2003).

El losartán potásico es un antihipertensivo oral señalado como antagonista de los

receptores de angiotensina II (Ang II). Tanto el losartán como su metabolito activo

son antagonistas selectivos del receptor AT1. En comparación con el captopril

(fármaco que bloquea la Enzima de Conversión de la Angiotensina), el losartán

produce menos efectos adversos tales como tos y alteraciones del gusto. Una de

las desventajas es su alta solubilidad y baja permeabilidad, esto puede ocurrir

debido a la acción de la glicoproteína P (Pg-P), responsable por el mecanismo de

eflujo, lo que impide la permeación hacia la sangre (Tamargo et al., 2006). La

tecnología ha avanzado de manera considerable que permite la industria

farmacéutica un acceso a nuevos sistemas de liberación, entre ellos se encuentra

la microemulsión.

2

Las microemulsiones son nuevos sistemas para la liberación de fármacos, ya que

debido a su reducido tamaño y características anfifílicas, presenta algunas ventajas

importantes que actúan como transportadores de moléculas de distinta naturaleza

y protectores contra la degradación física (Nilanjan et al., 2019). El uso de las MEs

puede ser una alternativa para mejorar la permeabilidad del losartán, debido a la

facilidad en cruzar los enterocitos hasta llegar a la sangre. Las MEs son preparadas

con aceites y tensoactivos, estos últimos pueden ser una alternativa en el auxilio del

transporte del fármaco. Estudios han demostrado que el tween 80 es capaz de

inhibir la acción de la Pg-P, de esta manera, facilitar la absorción de fármacos. En

vista de lo anteriormente mencionado, el presente proyecto propone desarrollar

microemulsiones estabilizadas con tween 80 para la incorporación del losartán.

3

CAPÍTULO I: PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

El losartán es un fármaco antihipertensivo, antagonista de los receptores de

angiotensina II, En Ecuador, es el fármaco de elección para el tratamiento de esta

enfermedad, por esta razón se encuentra presente en el Cuadro Nacional de

Medicamentos Básicos de Ecuador. Adicionalmente se encuentra en la clase III del

Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, es decir, posee alta solubilidad en agua

y baja permeabilidad. Debido al uso prolongado, el losartán puede presentar otras

limitaciones como la tolerancia y como consecuencia el consumo de dosis elevadas

para mantener el efecto terapéutico, lo cual puede surgir posibles efectos

secundarios, entre ellas la hipercalcemia e insuficiencia renal. Una alternativa para

mejorar las limitaciones del losartán es el desarrollo de nuevos sistemas que sean

capaces de proteger el fármaco y disminuir el número de dosis administradas.

1.1. FORMULACIÓN DEL PROBLEMA

¿El tensoactivo tween 80 podrá estabilizar microemulsiones para la incorporación

de losartán?

1.2. HIPÓTESIS

Las Microemulsiones son capaces de estabilizarse con tween 80 en la incorporación

de losartán.

4

1.3 JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA

El losartán es un fármaco que se encuentra en la clase III en el Sistema de

Clasificación Biofarmacéutica, lo que indica que es soluble en agua, sin embargo,

este presenta baja absorción. Esto puede ser debido a la acción de la glicoproteína

P (Pg-P) que actúa en la bomba de eflujo en el intestino e hígado. Se han

demostrado que el tween 80 es un adyuvante que puede presentar actividad en el

bloqueo de la P-gP, lo que puede favorecer a la absorción del losartán. Las MEs

han sido ampliamente utilizadas como sistemas transportadores de fármacos

debido a su característica anfifílicas y como consecuencia la capacidad de

incorporar moléculas hidrofílicas y lipofílicas.

5

1.4 OBJETIVOS

1.4.1 Objetivo general

Desarrollar microemulsiones estabilizadas con tween 80 para la

incorporación de losartán.

1.4.2 Objetivos específicos

Identificar la región de microemulsión con la construcción un diagrama

de fases.

Evaluar las características fisicoquímicas de las microemulsiones.

Establecer in vitro el perfil farmacocinético de losartán incorporado en

las microemulsiones.

6

VARIABLES

Variable Dependiente

Solubilidad del fármaco (Losartán)

Variable Independiente

Concentración de surfactantes

o Tensoactivo (T80)

Tipos de sistema de liberación prolongado

o Microemulsión

VARIABLE CONCEPTUALIZACIÓN

INDICADOR ÍNDICE

INDEPENDIENTE Tipos de sistema de liberación prolongado Concentración de surfactantes

Son sistemas que tienen la capacidad de mantener el fármaco por un tiempo mayor en el organismo. Son componentes de acción emulsionante.

Microemulsión Tipo de surfactante

Concentración De Losartán

DEPENDIENTE Solubilidad del fármaco

Es la capacidad que tiene una sustancia de disolverse en un medio determinado

Modelo In Vitro Naturaleza química Presión

7

CAPÍTULO II: MARCO TEÓRICO

2.1. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son causadas por problemas del

corazón y vasos sanguíneos, son la principal causa de mortalidad en los

países occidentales. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), las

causas principales de las enfermedades cardiovasculares son los factores

genéticos, consumo de tabaco, la inactividad física, los malos regímenes

alimentarios (Hwang, 2016).

Entre las ECV se encuentra la hipertensión arterial (HTA) que constituye

una de las enfermedades crónicas no transmisibles causando un factor de

riesgo trascendental para la enfermedad renal y cardiovascular. Es clasificada

como HTA cuando la presión sistólica es mayor de 140 mmHg y la diastólica

es mayor de 90 mmHg. Los valores de referencia de la presión arterial

mostrados por la Pan American Health Organization están exhibidos en la

Tabla 1 (Hatipoglu et al., 2018).

Tabla 1. Valores de referencia para la presión arterial

Sistólica (mmHg) Diastólica (mmHg)

Hipotensión arterial 80 60

Presión arterial normal. 80-120 60-80

Pre hipertensión 120-139 80-89

Hipertensión arterial 140-159 90-99

Fuente American Heart Association (2016)

8

De acuerdo con la OMS (2015), se estima una prevalencia mundial de 30-

40 % en la población adulta y 60-80 % en la población anciana (OMS, 2015;

Bhagani et al., 2018). Este incremento de la prevalencia asociado a la edad se

explica por los cambios estructurales y vasculares mencionados

anteriormente, que conllevan a una mayor rigidez arterial (Portilla et al., 2017).

En Ecuador, según la Encuesta Nacional de Nutrición (ENSANUT, 2013)

realizada por el Instituto Nacional de Estadística y Censos (INEC) durante los

años 2011-2013 había 7.8% de personas pre-hipertensas con edad de 10 a

13 años, ya para la hipertensión se registró alrededor de 2.9 a 22.7% para las

personas con 19-59 años respectivamente

Las causas de la HTA aún no están claramente establecidas, sin embargo,

existen algunos factores que pueden ser considerados de riesgo para esta

enfermedad, tales como: ingesta de alto consumo de sal, grasa, además

puede ser considerada una enfermedad secundaria para problemas renales y

hormonales, diabetes mellitus e hipercolesterolemia, falta de actividad física,

edad (prevalencia en mayores de edad), obesidad, estrés y consumo excesivo

de tabaco o alcohol (Cai et al., 2018).

La literatura científica ha reportado que la fisiopatología de la hipertensión

está relacionada con la formación de Angiotensina II a partir del sistema

renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). El SRAA está fundamentalmente

implicado en la producción y mantenimiento de la presión vascular y renal

(Almajed et al., 2015).

El SRAA engloba un conjunto de reacciones químicas, en forma de cascada

enzimática, que es desencadenada por la liberación de una proteasa,

producida en el complejo yuxtaglomerular del riñón Huber y colaboradores

(2017). Este inicia a través del angiotensinógeno producido por el hígado, es

metabolizado por la actividad de la renina, la cual la convierte en Angiotensina

I (AngI) y es transformada en Angiotensina II (AngII) por medio de la Enzima

9

Convertidora de Angiotensina (ECA) presente en la membrana de las células

endoteliales (Serna & Bruno, 2018).

Está determinado que la Ang II, actúa en receptores AT1 y a través de la

aldosterona, ejerce una variedad de efectos entre los que se encuentran:

inducción de la vasoconstricción, aumento de la reabsorción tubular de Na+, y

promueve secreción cardiovascular y renal de citocinas fibrogénicas e

inflamatorias (Gamboa, 2017). La cascada Renina-Angiotensina-Aldosterona

se detalla en la Figura 1.

Figura 1. Cascada Renina –Angiotensina-Aldosterona

Fuente: (Gamboa, 2017).

2.1.1. PREVENCIÓN Y TRATAMIENTOS

La HTA es uno de los principales factores que tiene influencia en la

enfermedad cardiovascular, llevando a elevación en la morbilidad y la

mortalidad por eventos cardio y cerebrovasculares. El control de la presión

arterial (PA) es un aspecto importante en la prevención de enfermedades

10

cardiovasculares. Sin embargo, su gestión eficaz sigue siendo deficiente,

debido algunas dificultades en cumplir con el tratamiento por parte del paciente

(Diniz et al., 2018).

El uso combinado de múltiples estrategias de fármacos no puede regular la

PA y el uso prolongado de ellos pueden provocar efectos secundarios graves.

A pesar de la extensa disponibilidad de medicamentos, sólo el 25% de los

pacientes hipertensos tienen su presión arterial controlada (Bhagani, Kapil &

D Lobo, 2018).

Para su tratamiento existen diferentes clases de antihipertensivos, siendo

el losartán perteneciente al grupo de los Antagonistas de Receptores de

Angiotensina II (ARAII), el cual inhibe el Sistema Renina-Angiotensina-

Aldosterona, de forma parecida a los inhibidores de la enzima convertidora de

angiotensina (IECA). Estos fármacos han demostrado su amplia efectividad

para controlar la tensión arterial elevada, además, aportan beneficios frente a

la protección del daño renal y cardiovascular (Lee et al., 2018).

2.2 LOSARTÁN

El losartán potásico es antihipertensivo (tipo AT1), antagonista de los

receptores de angiotensina II, se une a los receptores AT1 al igual que su

metabolito ácido carboxílico farmacológicamente activo, bloqueando todas las

acciones de importancia fisiológica de la angiotensina II, independientemente

del origen o de la vía de síntesis de ésta, consecuentemente reduce el efecto

sobre la presión (López & Valencia, 2017).

11

Figura 2. Estructura química del losartán

El losartán es absorbido por el tracto digestivo, pero la metabolización

ocurre en el hígado por la actividad de las enzimas citocromo P450 (CYP2C9),

lo convierte en su metabolito activo carboxílosartan también denominado EXP-

3174. El metabolito formado puede ser de 10 a 40 veces más potente que el

losartán, además de presentar una vida útil más prolongada (seis a nueve

horas) y la biodisponibilidad es alrededor de 33%. Las concentraciones

máximas (AUC) son disminuidas en la presencia de alimentos (Nguyen et al.,

2017).

Considerando que la mayor concentración del losartán y su metabolito

activo de ser eliminada por las heces (58%), este conlleva a una excreción

alrededor de 35% en la orina, siendo 6% del carboxilosartán y 4% del losartán

no metabolizados; el clearence renal de ambos son de 74 y 26 ml/minuto

respectivamente.

A pesar de que el losartán está presente en el Cuadro Nacional de

Medicamentos Básicos de Ecuador, este presenta limitaciones

farmacocinéticas como la baja permeabilidad lo que compromete la

biodisponibilidad del fármaco. En la actualidad la ciencia ha desarrollado

nuevas estrategias para mejorar los problemas de los fármacos, entre estos

sistemas se destacan las dispersiones sólidas, cristales líquidos,

nanopartículas, sistemas matriciales y MEs.

12

En un estudio realizado por (Djekic et al.,2017), evaluaron el perfil

farmacocinético de aciclovir incorporado en microemulsiones. Los resultados

mostraron que el aciclovir encapsulado en las MEs presenta mayor absorción

en un tiempo menor que el fármaco en suspensión.

Por otro lado, Baque & Reyes (2018), desarrollaron MEs y cristales líquidos

(CL) para la incorporación del gemfibrozilo (GFZ) utilizando como tensoactivo

el tween 80 (T80), ácido oleico como aceite y agua. Los resultados revelaron

la presencia de cruces de malta y estrías, las cuales son indicativas de cristales

líquidos. La adición del fármaco condujo a la formación de un campo oscuro,

el que sugiere la formación de MEs. Los sistemas fueron estables por un

periodo de seis meses, además, los análisis de DSC confirman la interacción

del GFZ con la matriz.

2.3 MICROEMULSIONES

Según Jing et al (2018) la mezcla líquida de un compuesto orgánico y un

tensoactivo hidrofílico, por lo general formará una emulsión lechosa después

de un determinado tiempo se separa en dos fases basado en este concepto y

con los avances de sus estudios, los científicos propusieron que las MEs son

sistemas de liberación prolongada micelares, ópticamente transparente,

termodinámicamente estable y baja viscosidad isotrópica. El tamaño de las

partículas puede variar de 20 nm a 200 nm dispersados en una fase continua

del sistema. Las MEs normalmente son compuestas por agua y aceite,

estabilizados por tensoactivos y en algunos casos con cotensoactivos

(Kleynhans et al., 2018).

Debido a la presencia de tensoactivo, estos sistemas poseen baja tensión

interfacial entre las fases dispersante y dispersa, esto favorece a la

solubilización de compuestos hidrofílicos y lipofílicos (Tiwari ,2018). Semejante

a las emulsiones, las MEs pueden ser clasificadas como aceite-en-agua (O/W)

agua-en-aceite (W/O) y múltiples (Zarandi ,2018).

13

Las MEs O/W son las que presentan agua como fase continua y aceite

como dispersa. Mientras las MEs W/O, estas presentan aceite como fase

continua y agua como dispersa tal y como se muestra en la Figura 3. La

preparación es sencilla, se requiere la construcción de un diagrama de fases

que auxilia en el reconocimiento de la región de los sistemas.

2.4 DIAGRAMA DE FASES

Los diagramas de fases son representaciones graficas las cuales presentan

tres variables en forma de un triángulo equilátero que se muestra en la (Figura

4), los vértices representan cada componente y en cada lado las variaciones

de las concentraciones de los componentes (0 a 100%). A través de ellos, se

puede identificar las proporciones relativas para obtener sistemas estables

(Díaz & Ferrín 2018).

Figura 3. Estructura de las MEs donde A representa una ME aceite en agua y B representa

agua en aceite. Fuente: Adaptada de (Leng et al., 2018)

14

Figura 4. Representación gráfica de un diagrama de fase. Fuente: Autoras 2018

Su análisis permite encontrar las regiones como emulsiones, transición de

fases, separación de fases, cristales líquidos y microemulsiones se usa el

modelo de solución ideal para obtener los diagramas de equilibrio líquido-

sólido de algunos sistemas binarios, utilizando datos termodinámicos (Ning et

al., 2016).

En un diagrama de fases pueden aparecer reacciones invariantes que se

producen a una temperatura fija, provocando una transformación en su

estructura. Las reacciones más comunes que se originan en los diagramas de

fase es durante el enfriamiento (Froelich et al., 2017).

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021979717309050#!

15

CAPITULO III

METODOLOGÍA

El presente trabajo de investigación se ejecutó en un plazo de seis meses.

En cumplimiento con los objetivos propuestos, se realizaron las siguientes

etapas:

3.1 Revisión Bibliográfica

Se realizó una revisión bibliográfica empleando las siguientes bases web:

sciencedirect.com; pubmed.com; scielo.com; también se consultaron en libros

sobre temas de enfermedades cardiovasculares.

3.2 Construcción de diagramas de fase pseudo-ternarios

Se desarrolló el diagrama de fases con la mezcla de aceite de coco, tween

80® y agua Milli Q®. Todas las muestras se mantuvieron a 25.0 ± 0.1°C durante

24 h para completar el equilibrio del sistema. La composición de las MEs se

presenta en las (Tablas 2-9).

Tabla 2.Diagrama de fases pseudoternario Tensoactivo 10%

Agua (%) Aceite (%) Tensoactivo (%)

80 10 10

70 20 10

60 30 10

50 40 10

40 50 10

30 60 10

20 70 10

10 80 10

16

Tabla 3. Diagrama de fases pseudoternario Tensoactivo 20%


70 10 20

60 20 20

50 30 20

40 40 20

30 50 20

20 60 20

10 70 20



60 10 30

50 20 30

40 30 30

30 40 30

20 50 30

10 60 30

Tabla 5 .Diagrama de fases pseudoternario Tensoactivo 40%


50 10 40

40 20 40

30 30 40

20 40 40

10 50 40

17



40 10 50

30 20 50

20 30 50

10 40 50



30 10 60

20 20 60

10 30 60



20 10 70

10 20 70



10 10 80

Con las MEs desarrolladas, se seleccionó la región 60 el para incorporar el

losartán tal como se muestra en la tabla 10.

18

Tabla 10.Composición de microemulsiones

Muestra T80

(%)

Aceite de coco

(%)

Losartán

(mg)

Agua

(%)

ME 60 60 20 _ 20

ME-LOS 60 60 20 50 20

3.3 Estudio de estabilidad

El estudio de estabilidad de los sistemas fue realizado en una muestra de

3.0 ± 0.1g cuyas condiciones de almacenamiento fueron a una temperatura

de 25°.0 ± 0.1 °C por un período de tres meses donde los tiempos están

representados en la Tabla 11.

Tabla 11.Estudio de estabilidad

Tiempo Duración

0 24 horas

1 7 días

2 15 días

3 30 días

4 60 días

5 90 días

19

3.4 Microscopía de luz polarizada

Se observó las estructuras de los cristales líquidos por medio de un

fotomicroscopio (Microscopio Leica DMLP) el cual está equipado con una

cámara que consta; primero bajo el campo brillante y segundo bajo luz

polarizada (usando polarizadores cruzados). Se investigó la presencia de la

fase cristalina líquida en cada muestra en la que se utilizó el software Leica IM

1000 para analizar las micrografías obtenidas.

3.5 Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

El análisis DSC se realizó en la “Universidad Estadual Paulista (UNESP-

Araraquara, Brasil)”, por medio del equipo Mettler DSC1 (Mettler Toledo,

Gieben, Suiza), con ayuda del software STARe se calculó la entalpía, la

temperatura inicial y temperatura de fusión. El análisis se realizó bajo una

purga de nitrógeno (40ml.min-1), se utilizó una bandeja estándar de aluminio

vacía (40 μL) como referencia. Se tomaron aproximadamente 4,0 mg de

muestra para el análisis. Los barridos del DSC se registraron a una velocidad

de calentamiento y enfriamiento de 10°C/min. Las muestras se congelaron de

25°C a -80°C y luego se calentaron desde -80°C hasta 120°C.

3.6 Perfil de liberación in vitro

El perfil de liberación del losartán de las formulaciones se ha evaluado

utilizando un equipo automatizado adaptado, que contiene seis células de

Franz modificadas. La membrana sintética utilizada fue de acetato de celulosa

0,45 μm (SigmaAldrich®).

20

CAPITULO IV: RESULTADOS Y DISCUSIÓN

4.1 Construcción de diagramas de fase pseudo-ternarios

Para la identificación de las concentraciones adecuadas en la construcción de

diagramas de fase se procedió a preparar los puntos en diferentes proporciones de

tensoactivo, agua y aceite.

Figura 5. Diagrama de fases para la obtención de las microemulsiones. Fuente: Autoras 2018

En la Figura 5 se observan la formación de diferentes sistemas representado en

el diagrama de fases, donde se identifica emulsiones líquidas (azul), separación de

fase (lila), transición de fase (amarillo), microemulsiones (verde). Diferentes

diagramas de fases también fueron estudiados por (Seo & Lee 2017), los cuales

cambiaron las proporciones de los componentes en los sistemas de tween 80,

polietilenglicol 400 (PEG) y aceite de coco en los sistemas. Los resultados

21

mostraron que a mayor concentración de tween 80 se obtuvo una mayor región de

microemulsión.

Para la continuación del trabajo se seleccionó el punto que corresponde a las

concentraciones de agua al 20%, aceite de coco 20% y tween 80 a 60%.

4.2 ESTUDIO ESTABILIDAD DE LA MUESTRA DE MEs 60

La estabilidad es un estudio importante mediante el cual se puede determinar la

vida útil de un medicamento, pueden ser a largo y corto plazo. Cuando el estudio es

realizado a corto plazo es llamado estabilidad acelerada, lo cual las muestras son

sometidas a temperaturas 40.0 ± 2.0 °C y la humedad de 75 ± 5 % por un periodo

que puede ser dividido en 2, 4 y 6 meses. Mientras que en la estabilidad normal se

realiza a 30.0 ± 2.0 °C con humedad de 65 ± 5 % que pueden llegar hasta 36 meses.

Debido al reducido tiempo de ejecución del proyecto, se procedió a evaluar las

muestras por un período de tres meses donde se mantuvieron estables.

Tabla 12. Estudio de estabilidad de las MEs

Estabilidad Muestra

Características

Foto Coloración

Estabilidad visual

T0

ME 60.2 Transparente

Sistema homogéneo

estable

22

T1 ME 60.2

Leve cambio de

coloración

Sistema homogéneo

estable

T2 ME 60.2

Leve cambio de

coloración

Sistema homogéneo

estable

T3 ME 60.2

Leve cambio de

coloración

Estable

T4 ME 60.2 Transparente Sistema

homogéneo estable

T5 ME 60.2 Transparente Estable

23

4.3 Microscopía de luz polarizada

Se refiere a una técnica por la cual permite estudiar y caracterizar las propiedades

de materiales anisotrópicos. La luz se desvía del plano de polarización cuando se

encuentra en contacto con la muestra (DeBoyace et al., 2017). Las Figuras 6 y 7

muestran los resultados de microscopia de luz polarizada de las microemulsiones

con y sin fármaco.

Figura 6. Microscopía de luz polarizada de las MEs sin losartán

Figura 7. Microscopía de luz polarizada de las MEs con losartán.

24

Es posible observar un campo oscuro para las MEs con y sin losartán, lo que

sugiere la formación de microemulsiones. Resultados semejantes fueron

observados por (Dong et al., 2018), observaron la formación de un campo oscuro y

con los resultados presentados ellos sugieren la presencia la formacion de

microemulsiones. Así mismo (Tripti et al., 2018) y desarrollaron MEs donde también

observaron la presencia de un campo oscuro con los resultados presentados, los

autores sugieren la formación de microemulsiones.

4.4 Calorimetría de barrido diferencial (DSC)

La técnica de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC), tiene como objetivo

obtener curvas de energía contra temperatura de la primera corrida para detectar

picos de liberación (exotérmicos) o absorción (endotérmicos) de energía en el

intervalo de temperaturas evaluados por (Wanguo et al., 2016).

Los estudios de DSC establecen las relaciones entre la temperatura y las

propiedades físicas del material. Se obtiene como resultados curvos que revelan el

comportamiento térmico de las muestras en estudio a través del calentamiento y

enfriamiento. Con esto es posible reconocer el estado cristalino o no cristalino,

debido a la presencia o ausencia de picos.

Para el presente estudio se utilizó el equipo Mettler DSC1 (Mettler Toledo,

Gieben, Suiza) lo cual muestra los eventos endotérmicos con picos hacia bajo y los

eventos exotérmicos hacia arriba.

En otro estudio realizado por (Nign et al., 2016) se indica que el DSC presenta

diferentes eventos, como la capacidad de absorber o liberar calor (eventos endo y

exotérmicos), la temperatura de fusión, transición vítrea y la entalpía. En la Tabla

13 se observa los valores de temperatura inicial, temperatura de fusión y la entalpía

en la Figura 8 se encuentra las curvas de los componentes de la muestra.

25

Tabla 13. DSC de los componentes de la formulación

Componentes Pico °C Inicio °C Entalpía J/g

Losartán 60.52°C 101.33°C 39.79°C 87.15°C -47.7 -98.67 J/g

Aceite de coco - - -

Tween 80 -8,43 °C -20.03 °C -42,96 J/g

Figura 8. Comportamiento térmico del losartán (a); tween 80 (b) y aceite de coco (c).

*Las curvas en rojo representan el enfriamiento y en negro se ilustra el

calentamiento.

26

En la Figura 8 (a), es posible observar un pico de baja intensidad a la temperatura

60.52°C y otro más grande a la temperatura 101.33°C lo que indica la fusión de

losartán. La presencia de los dos picos sugiere la forma polimorfa del losartán.

Teixeira y colaboradores (2015), también identificaron la estructura polimorfa del

losartán, en los análisis de DSC, los autores observaron la presencia de dos picos

los cuales mencionan que puede ser debido a los polimorfos del fármaco. Para el

tween 80 en la curva de calentamiento (negro) se observa un pico ancho a la

temperatura -8,43ºC lo cual se muestra que el tensoactivo presenta una

característica cristalina. En la curva de enfriamiento (rojo) no se observa el pico, lo

que sugiere que el tensoactivo forma parte de un estado no cristalino.

Para el aceite de coco se puede observar la ausencia de picos lo que indica que

el material es no cristalino. El aceite coco presenta una temperatura de fusión entre

24.0 a 25.0 ºC. La estructura no cristalina propone que el aceite de coco no presenta

una estructura desorganizada.

En la Tabla 14 se observa los valores de temperatura inicial, temperatura de

fusión, la entalpía y en la Figura 8 se encuentran las curvas de las MEs con y sin

losartán.

Tabla 14. Temperatura de formación de picos de ME con y sin losartán

Componentes Pico °C Inicio °C Entalpía J/g

Sin fármaco 35.02°C 66.60°C -41.90°C 35.98°C 4.71 -326.83J/g

Con fármaco -35.20°C -61.39°C -43.25°C 27.80°C 1.35 -432.97J/g

27

FIGURA 8.Comportamiento térmico de las ME sin losartán (A) y con losartán (B).Fuente: autoras

2018

*Las curvas en rojo representa el enfriamiento y en negro se ilustra el calentamiento.

Es posible observar que el sistema sin losartán presenta una transición vítrea a

la temperatura de -35.02°C lo que orienta a la formación de un nuevo material. La

temperatura de fusión en 66.60°C propone la interacción entre los componentes que

formó un material cristalino, esto puede haber ocurrido debido a la organización

estructural del nuevo material. Las MEs presentan un comportamiento térmico

semejante al sistema sin losartán. Sin embargo, se observa la formación de un

nuevo evento (c) de fusión, lo que sugiere la interacción del losartán con la matriz

del sistema.

4.5 Estudio del perfil de liberación in vitro

El perfil de liberación in vitro ha sido estudiado con la finalidad de simular la

absorción de fármacos hacia el torrente sanguíneo. Los sistemas de liberación

prolongada como las MEs son caracterizados por presentar un burst effect, lo que

a

c

b

a

b

28

significa una elevada concentración de fármaco liberada en las primeras horas. Esta

característica es interesante, ya que puede ser útil para mejorar la efectividad del

fármaco. Las horas siguientes se mantienen estándar de la liberación, por esta

razón pueden ser nombrados como: sistemas de liberación sostenida, controlada o

prolongada. En la Figura 10 se observa el perfil de liberación del losartán libre e

incorporado a las MEs.

Figura 9 .Perfil de liberación del losartán libre e incorporado a las MEs. Fuente: Autoras 2018.

Los resultados mostraron que el perfil de liberación del losartán libre fue de 29%,

en un período de 30 minutos. Esto se asemeja al expuesto por (Khairnar et al.,

2017), en este estudio se prepararon 9 tabletas diferentes del fármaco y nombraron

según los excipientes utilizados (F1, F2, F3, F4, F5, F6, F7, F8, F9). Los resultados

indicaron que F8 presentó un mayor perfil de liberación siendo éste de 23,17%.

Ambos datos mencionan un bajo porcentaje de losartán liberado, conforme con lo

indicado por el sistema de Clasificación Biofarmacéutica, el cual estipula que este

fármaco es clase III, lo que indica que posee baja permeabilidad. Las MEs

presentaron un burst release (74% en 1 hora) de esta manera se observa que

favorecen a la absorción del losartán hacia el torrente sanguíneo. También se

evidencia que fueron más eficaces por un período de 12 horas (98%). Este dato es

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60

% lo

sart

án li

ber

ado

Tiempo (h)

LOSARTÁN

MEs

29

respaldado por (Khairnar et al., 2017).En el cual los autores evaluaron el perfil de

disolución de diferentes microcápsulas (F1, F2, F3, F4, F5, F6) y los resultados

obtenidos presentaron un perfil de liberación superior a 86.11% pasado las 12

horas.

30

CONCLUSIONES

Los resultados obtenidos permiten establecer las siguientes conclusiones

Se desarrollaron microemulsiones estabilizadas con tween 80 en la punto

60.2 las cuales sus proporciones constan de agua 20% aceite de coco 20%

y tween 80 a 60% y se incorporó 50 mg de losartán.

Se logró construir un diagrama de fases para la identificación en la región de

microemulsiones y se estableció la caracterización fisicoquímica de las

microemulsiones en punto 60.

El perfil de liberación in vitro mostró que las MEs aumentaron la absorción

del losartán hacia el torrente sanguíneo.

Con los resultados presentados se sugiere que las MEs puede ser sistemas

prometedores para la liberación del fármaco.

31

RECOMENDACIONES

Se recomienda avanzar con los estudios de liberación in vitro para determinar

el tiempo exacto de liberación del losartán.

Realizar estudios para determinar la actividad in vivo del fármaco en los

sistemas.

Desarrollar nuevas formas farmacéuticas con losartán incorporado a

microemulsiones

32

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39

ANEXOS

Anexo1. Equipo permeador utilizado para el estudio de liberación in vitro

40

Anexo2. Microscopio de luz polarizada

Anexo3. Diagrama de fases

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