UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE … · del informe de trabajo de investigación, ... DE...
70
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS CARRERA DE QUIMICA FARMACEUTICA INCREMENTO DE LA DISOLUCIÓN DE ALBENDAZOL EN COMPRIMIDOS, POR FORMACIÓN DE UNA DISPERSIÓN SOLIDA CON CARRIERS SOLUBLES E INSOLUBLES Trabajo de investigación presentado como requisito previo para la obtención del título de Químico Farmacéutico Autora: Ortiz Tapia Verónica Soledad Tutor: Javier Rodrigo Santamaría Aguirre Quito, Mayo 2017
Transcript of UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE … · del informe de trabajo de investigación, ... DE...
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
CARRERA DE QUIMICA FARMACEUTICA
INCREMENTO DE LA DISOLUCIÓN DE ALBENDAZOL EN
COMPRIMIDOS, POR FORMACIÓN DE UNA DISPERSIÓN SOLIDA CON
CARRIERS SOLUBLES E INSOLUBLES
Trabajo de investigación presentado como requisito previo para la obtención del
título de Químico Farmacéutico
Autora: Ortiz Tapia Verónica Soledad
Tutor: Javier Rodrigo Santamaría Aguirre
Quito, Mayo 2017
ii
DEDICATORIA:
A mi amorosa madre Soledad, con su apoyo incondicional alentó a plasmar esta meta.
A mi padre Heriberto, mi hermano Alex y mis sobrinos Camila Alex y Gabriel que
fueron motivación para culminar mi carrera.
A mis amigos y amigas, compañeros de estudio y de aventuras.
Este es el mi sencillo homenaje a todos ellos de quienes he recibido tanto a lo largo de
este camino en busca de lograr la meta.
iii
AGRADECIMIENTO:
Respeto y gratitud a mi tutor Javier Santamaría, que me ha encaminado a encontrar
soluciones y respuestas positivas ante lo negativo, ya que lo negativo no es un problema
sino una oportunidad que permite obtener mucho más conocimiento de lo que uno
podría imaginar.
A los Dr. Pablo Bonilla y Dr. Eduardo Mayorga, distinguidos maestros de la facultad
han enriquecido y orientado con experiencia y conocimientos a este trabajo.
A la Universidad Central del Ecuador, por permitirme alcanzar esta meta con el título
de Químico Farmacéutico.
A la Facultad de Ciencias Químicas, por inculcarme las sólidas bases de formación
profesional.
A mis amigas y amigos Johanna, Fernanda, y Jimmy que con su apoyo, un gesto
amable, un consejo o una frase de aliento oportuno permitieron que este trabajo llegue a
su finalización.
iv
AUTORIZACIÓN DE AUTORÍA INTELECTUAL
Yo, Verónica Soledad Ortiz Tapia en calidad de autor del trabajo de investigación:
INCREMENTO DE LA DISOLUCIÓN DE ALBENDAZOL EN COMPRIMIDOS,
POR FORMACIÓN DE UNA DISPERSIÓN SOLIDA CON CARRIERS SOLUBLES
E INSOLUBLES, autorizo a la Universidad Central del Ecuador a hacer uso de todos
los contenidos que me pertenecen o parte de los que contiene esta obra, con fines
estrictamente académicos o de investigación.
Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente
autorización, seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los
artículos 5, 6, 8; 19 y demás pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su
Reglamento.
También, autorizo a la Universidad Central del Ecuador a realizar la digitalización y
publicación de este trabajo de investigación en el repositorio virtual, de conformidad a
lo dispuesto en el Art. 144 de la Ley Orgánica de Educación Superior.
Firma:
-------------------------------
Verónica Soledad Ortiz Tapia
CI: 1720724937
v
APROBACIÓN DEL TUTOR
Yo, Javier Rodrigo Santamaría Aguirre en calidad de tutor del trabajo de
investigación titulado: INCREMENTO DE LA DISOLUCIÓN DE ALBENDAZOL
EN COMPRIMIDOS, POR FORMACIÓN DE UNA DISPERSIÓN SOLIDA CON
CARRIERS SOLUBLES E INSOLUBLES, elaborado por la estudiante Verónica
Soledad Ortiz Tapia de la Carrera de Química Farmacéutica, Facultad de Ciencias
Químicas de la Universidad Central del Ecuador, considero que el mismo reúne los
requisitos y méritos necesarios en el campo metodológico y en el campo
epistemológico, por lo que lo APRUEBO, a fin de que sea sometido a la evaluación
por parte del tribunal calificador que se designe.
En la ciudad de Quito, a los días del mes de 2017
Firma del Tutor
Javier Rodrigo Santamaría Aguirre
C.I: 1802467132
vi
CONSTANCIA DE APROBACIÓN DEL TUTOR
Yo, Javier Rodrigo Santamaría Aguirre en calidad de tutor del trabajo de
investigación titulado: INCREMENTO DE LA DISOLUCIÓN DE ALBENDAZOL
EN COMPRIMIDOS, POR FORMACIÓN DE UNA DISPERSIÓN SOLIDA CON
CARRIERS SOLUBLES E INSOLUBLES, elaborado por la estudiante Verónica
Soledad Ortiz Tapia de la carrera de Química Farmacéutica, Facultad de Ciencias
Químicas de la Universidad Central del Ecuador, certifico que he revisado la escritura
del informe de trabajo de investigación, inclusive paginas preliminares cumpliendo
dicho trabajo con los parámetros establecidos, por tanto el presente a fin de que sea
sometido a evaluación por parte del tribunal calificador que se designe.
En la Ciudad de Quito, a los días del mes de de 2017
Dr. Javier Santamaría
CI: 1802467132
vii
CONSTANCIA DE APROBACIÓN DEL TRIBUNAL
El Tribunal constituido por: Dr. Javier Santamaría, Dr. Pablo Bonilla y Dr.
Eduardo Mayorga, luego revisar el trabajo de investigación titulado: INCREMENTO
DE LA DISOLUCIÓN DE ALBENDAZOL EN COMPRIMIDOS, POR
FORMACIÓN DE UNA DISPERSIÓN SOLIDA CON CARRIERS SOLUBLES E
INSOLUBLES previo a la obtención del título de Químico Farmacéutico presentado
por la señorita Verónica Soledad Ortiz Tapia APRUEBA el trabajo presentado.
Para constancia de lo actuado firman:
viii
INDICE
Índice de Contenido
DEDICATORIA: ..............................................................................................ii
AGRADECIMIENTO: ................................................................................... iii
AUTORIZACIÓN DE AUTORÍA INTELECTUAL ......................................... iv
APROBACIÓN DEL TUTOR ............................................................................. v
CONSTANCIA DE APROBACIÓN DEL TUTOR ........................................... vi
CONSTANCIA DE APROBACIÓN DEL TRIBUNAL ...................................vii
RESUMEN ......................................................................................................... xv
ABSTRACT ...................................................................................................... xvi
Capítulo I El Problema ......................................................................................... 2
Planteamiento del Problema ............................................................................. 2
Formulación del Problema ................................................................................ 3
Objetivos ........................................................................................................... 3
Objetivo General ........................................................................................... 3
Objetivos Específicos ................................................................................... 3
Justificación e Importancia de la investigación ................................................ 3
Capítulo II ............................................................................................................. 5
Marco Referencial ................................................................................................ 5
Antecedentes de la investigación ...................................................................... 5
Fundamentación Teórica .................................................................................. 6
Disolución. .................................................................................................... 6
Aparato 1 (Aparato con Canastilla). ......................................................... 6
Aparato 2 (Aparato con Paleta). ............................................................... 7
Liberación del fármaco a partir de la forma farmacéutica ............................ 7
ix
Prueba de disolución ..................................................................................... 8
Perfiles de disolución .................................................................................... 9
Comparación de perfiles de disolución..................................................... 9
Dispersiones solidas.................................................................................... 10
Método de fusión. ................................................................................... 11
Calorimetría Diferencial de barrido (DSC) ................................................ 11
Albendazol .................................................................................................. 12
PEG 6000 .................................................................................................... 14
Avicel PH 102............................................................................................. 15
Sodio Lauril Sulfato .................................................................................... 16
Comprimidos .............................................................................................. 16
Compresión Directa. ............................................................................... 16
Fundamentación Legal.................................................................................... 17
Hipótesis: ........................................................................................................ 18
Hi: ............................................................................................................... 18
Ho: .............................................................................................................. 18
Sistema de Variables: ..................................................................................... 18
Variables independientes ............................................................................ 18
Variable Dependiente: ................................................................................ 18
CAPITULO III.................................................................................................... 19
Metodología de la investigación ......................................................................... 19
Diseño de la investigación .............................................................................. 19
Población y Muestra ....................................................................................... 19
Métodos .......................................................................................................... 19
Metodología de elaboración de dispersiones sólidas. ............................. 19
x
Metodología de Prueba de Disolución .................................................... 19
Metodología de Análisis en DSC (Calorímetro diferencial de barrido) . 20
Metodología de Elaboración de comprimidos con dispersión sólida. .... 20
Metodología de Elaboración de perfiles de disolución........................... 20
Materiales: ...................................................................................................... 20
Materias primas: ......................................................................................... 20
Equipos: ...................................................................................................... 21
Reactivos..................................................................................................... 21
Materiales varios ......................................................................................... 21
Diseño Experimental ...................................................................................... 21
Matriz de Operacionalización de las Variables .............................................. 22
Técnicas de Procesamiento de Datos:............................................................. 23
Capitulo IV ......................................................................................................... 24
Análisis y Discusión de resultados ..................................................................... 24
Elaboración de dispersión solidas ................................................................... 24
Formulaciones para dispersiones sólidas. ................................................... 24
Prueba de disolución ................................................................................... 24
Análisis de Varianza (ANOVA) ................................................................. 28
Interpretación de Resultados de ANOVA .............................................. 30
Prueba de significancia de Tukey al 5% ..................................................... 31
Interpretación de Resultados de Tukey al 5% ........................................ 32
Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido ............................... 33
Comprimidos .................................................................................................. 34
Características entre comprimidos .................................................................. 35
Perfil de disolución ......................................................................................... 36
xi
Factor de Similitud F2 ................................................................................ 36
Perfil de Disolución representación grafica ................................................ 37
Capítulo V Conclusiones y Recomendaciones .................................................. 38
Conclusiones ................................................................................................... 38
Recomendaciones ........................................................................................... 39
Bibliografía ......................................................................................................... 40
Anexos ................................................................................................................ 43
Anexo A .......................................................................................................... 43
Anexo B .......................................................................................................... 44
Boletín de Control de Calidad de Dispersión Solida ...................................... 47
Boletín de Control de Calidad de Comprimidos............................................. 48
Boletín de Control de Calidad: ....................................................................... 49
Comprimidos con ALB micronizado ............................................................. 49
Termograma de Calibración del DSC ............................................................ 49
Anexo C .......................................................................................................... 51
Anexo D Proceso de elaboración de dispersión solida ................................... 54
xii
Índice de Tablas
Tabla 1 Clasificación de dispersiones sólidas .................................................... 10
Tabla 2 Tratamientos de Proceso ........................................................................ 22
Tabla 3 Matriz Operacional de Variables Fase I ................................................ 23
Tabla 4 Matriz Operacional de Variables Fase III.............................................. 23
Tabla 5 Diseño factorial 2^2 ............................................................................... 23
Tabla 6 Formulación de Dispersión solida ......................................................... 24
Tabla 7 Cantidad disuelta por tratamientos ........................................................ 25
Tabla 8 Notación de signos y de Yate ................................................................ 26
Tabla 9 Respuesta media por niveles ................................................................. 26
Tabla 10 Análisis de Varianza ............................................................................ 29
Tabla 11 Comparaciones Múltiples .................................................................... 32
Tabla 12 Formula de Comprimidos con Dispersión sólida ................................ 34
Tabla 13 Formula de Comprimidos con ALB micronizado ............................... 34
Tabla 14 Parámetros físicos de comprimidos ..................................................... 35
Tabla 15 Comparación entre comprimidos......................................................... 35
Tabla 16 Cálculos del factor de similitud ( f2) ................................................... 36
Tabla 17 Factor de Similitud F2 ......................................................................... 36
xiii
Índice de Ilustraciones
Ilustración 1 Elemento de agitación Paleta ........................................................... 7
Ilustración 2 Diagrama de Wagner de proceso de disolución .............................. 8
Ilustración 3 Señales de componentes y mezclas en DSC .................................. 12
Ilustración 4 Albendazol ..................................................................................... 13
Ilustración 5 PEG 6000 ....................................................................................... 14
Ilustración 6 Avicel PH 102 ............................................................................... 15
Ilustración 7 Sodio Lauril Sulfato ...................................................................... 16
Ilustración 8 Cantidad disuelta de principio activo (mg).................................... 25
Ilustración 9 Efectos Principales de los factores ................................................ 27
Ilustración 10 Efecto de B con nivel alto y bajo de A ........................................ 31
Ilustración 11 Termograma de dispersión sólida y componentes. ...................... 33
Ilustración 12 Comparación de perfiles de disolución ....................................... 37
Ilustración 13 Flujograma de Dispersión solida de albendazol .......................... 44
Ilustración 14 Flujograma de Comprimidos con dispersión sólida .................... 45
Ilustración 15 Flujograma de Comprimidos con Albendazol micronizado ........ 46
xiv
Índice de Ecuaciones
Ecuación 1 Factor de diferencia (f1) .................................................................... 9
Ecuación 2 Factor de similitud (f2) ...................................................................... 9
xv
RESUMEN
TITULO
Incremento de la disolución de albendazol en comprimidos, por formación de una
dispersión solida con carriers solubles e insolubles.
AUTOR:
Verónica Soledad Ortiz Tapia
TUTOR:
Dr. Javier Rodrigo Santamaría Aguirre
Las dispersiones sólidas en vehículos solubles en agua han atraído considerable interés
como un medio para mejorar la velocidad de disolución y por tanto, posiblemente su
biodisponibilidad, para una gama de fármacos hidrófobos. Mediante la formación de
una dispersión sólida se aumentó la solubilidad y la velocidad de disolución del
albendazol, un fármaco antihelmíntico poco soluble en agua.
Las dispersiones se prepararon mediante la técnica de fusión en caliente con el método
de pre-fusión del vehículo que implicaba la preparación de una dispersión homogénea
de albendazol usando polietilenglicol 6000 (PEG 6000), Celulosa Microcristalina
(Avicel PH 102) y Sodio lauril sulfato (SLS). Se implementó un diseño estadístico de
dos factores, con dos niveles (2*2) para cuantificar la influencia de los carriers y del
SLS sobre la solubilidad, donde la relación fármaco-carriers y SLS fueron elegidos
como variables independientes, mientras que la liberación acumulativa de fármaco en
30 minutos se eligió como variable dependiente. La dispersión sólida con el mejor
comportamiento de disolución fue la proporción de Albendazol: PEG 6000: Avicel, (1:
4: 2), sin Sodio lauril sulfato. Esta formulación se caracterizó por calorimetría
diferencial de barrido, donde se muestra que el pico característico del fármaco
desapareció por completo, lo que podría atribuirse a la solubilidad del albendazol en los
polímeros fundidos por formación de una mezcla eutéctica.
La solubilidad acuosa del albendazol fue favorecida por la presencia de ambos carriers,
en contraste con la velocidad de disolución muy lenta del Albendazol puro, la
dispersión del fármaco en los polímeros aumentó seis veces la velocidad de disolución
de Albendazol. En los perfiles de disolución, la dispersión sólida presentó un perfil
similar al producto de referencia.
Palabras Clave: Albendazol, Dispersión sólida, Disolución, DSC.
xvi
ABSTRACT
TITLE
Increased dissolution of albendazole in tablets, by formation of a solid dispersion with
soluble and insoluble carriers.
AUTHOR:
Verónica Soledad Ortiz Tapia
TUTOR:
Dr. Javier Rodrigo Santamaría Aguirre
Solid dispersions in water-soluble carriers have attracted considerable interest as a
means of improving the dissolution rate, and hence possibly bioavailability, of a range
of hydrophobic drugs. Through the formation of a solid dispersion the solubility and
dissolution rate of albendazole, a poorly water-soluble anthelmintic drug was increased.
Dispersions were prepared by the hot melting technique with vehicle pre-fusion
method which involved preparation of a homogenous dispersion of albendazole using
polyethylene glycol 6000 (PEG 6000), Microcrystalline Cellulose (Avicel PH 102) and
Sodium Lauryl Sulfate (SLS). A two-factor, two-level (2*2) statistical design was
implemented to quantify the influence of carriers and the SLS on the solubility, where
drug-carriers relationship and SLS were chosen as independent variables, while
cumulative drug release in 30 minutes was chosen as dependent variable. The solid
dispersion with the best dissolution performance was the ratio of Albendazole: PEG
6000: Avicel, (1: 4: 2), without Sodium Lauryl Sulfate. This formulation was
characterized by differential scanning calorimetry, show that the characteristic drug
peak was completely disappeared, which could be attributed to the solubility of
Albendazole in the molten polymers by formation of a eutectic mixture.
The aqueous solubility of albendazole was favored by the presence of both carriers. In
contrast to the very slow dissolution rate of pure Albendazole, the dispersion of the
drug in the polymers increased six times the rate of dissolution of Albendazole. In the
dissolution profiles, the solid dispersion presented a profile similar to the reference
product.
Keywords: Albendazole, Solid dispersion, Dissolution, DSC
1
INTRODUCCIÓN
La dispersión sólida es una de las estrategias más prometedoras para la posible
mejora en la biodisponibilidad oral de fármacos poco solubles en agua. Mediante el uso
de carriers solubles e insolubles se puede mejorar el porcentaje de disolución de
fármacos hidrófobos como es el caso del albendazol, empleando el método de fusión.
Por el antecedente expuesto, la presente investigación experimental procederá a
la obtención de dispersiones sólidas para la formación de comprimidos con mejores
características de disolución en contraste con la droga pura. El documento contara de
los apartados siguientes: Capitulo I en el cual se describe el planteamiento del problema
y su respectiva formulación, además de los objetivos y la importancia de la presente
investigación. Capitulo II señala los estudios seleccionados como base para la
investigación con antecedentes y fundamentación teórica así como también las
hipótesis planteadas y el sistema de variables empleado.
El capítulo III delimita la metodología empleada en la investigación con el
diseño experimental, variables y consideraciones estadísticas para el análisis de datos
del proceso experimental. El capítulo IV expone los resultados obtenidos y finalmente
el capítulo V menciona las conclusiones y recomendaciones de la investigación.
2
Capítulo I
El Problema
Planteamiento del Problema
Los comprimidos son formas farmacéuticas de administración oral , los que
debido a características como tamaño, mayor estabilidad y facilidad de manufactura en
dosis precisas, poseen ventajas sobre otros tipos de formas de dosificación; por lo
anterior, la mayor parte de las nuevas entidades químicas, en fase de desarrollo están
destinadas a ser producidas en formas de dosificación sólida, que originen in vivo una
eficaz y reproducible concentración en el plasma después de la administración oral
(Streubel, Siepmann, & Bodmeier, 2006). La mayoría de los nuevos fármacos son
entidades químicas poco solubles en agua, algunos no tienen buena absorción tras la
administración oral, lo que puede perjudicar a su biodisponibilidad y por tanto a su
eficacia (Ikegami, Tagawa, & Osawa, 2005). Uno de los principales retos actuales de
la industria farmacéutica está relacionado a enfocarse en estrategias que mejoren la
solubilidad en agua de ciertos fármacos.
La liberación del fármaco es un paso crucial y limitante para la
biodisponibilidad en fármacos orales con alta permeabilidad y baja solubilidad
gastrointestinal; al mejorar su perfil de disolución, es posible mejorar su
biodisponibilidad. Las dispersiones sólidas son una de las estrategias más exitosas para
mejorar la liberación de fármacos poco solubles, al cambiar de tamaño o forma de las
partículas del principio activo y al ser estabilizado físicamente en una matriz de estado
sólido se mejora su tasa de disolución en agua (Narang & Boddu, 2015). Las
dispersiones solidas pueden ser definidas como mezclas moleculares de vehículos
hidrófilos con fármacos poco solubles, estas moléculas en combinación mejoran el
perfil de disolución ya que cambian el comportamiento del fármaco al ser estimulado
por las propiedades del carrier (Vasconcelos, Sarmento, & Costa, 2007).
La dispersión sólida se desarrolló para mejorar el proceso de disolución de
albendazol (ABZ), debido a que la molécula es pobremente soluble en agua (Anupama,
Goyal, & Birendra, 2011), el método de fusión empleado con las diferentes
proporciones de fármaco-carriers produjo un material con mejores propiedades físico-
químicas que las del fármaco puro, las dispersiones solidas fueron producidas con el
objetivo de superar los problemas de disolución y formulación, además de
posiblemente mejorar la biodisponibilidad del fármaco.
3
Formulación del Problema
¿Una dispersión solida de albendazol con carriers solubles e insolubles como el
PEG-6000 y Avicel PH 102 puede incrementar la disolución de principio activo en
comprimidos?
Objetivos
Objetivo General
Incrementar la disolución de albendazol en comprimidos, por formación de una
dispersión solida con carriers solubles e insolubles.
Objetivos Específicos
Elaborar una dispersión solida por el método de fusión, usando albendazol
micronizado, PEG 6000 como carrier soluble y Avicel PH 102 como carrier
insoluble, en relaciones (1:4:1) y (1:4:2), en presencia y ausencia de Sodio lauril
sulfato.
Determinar la mejor dispersión sólida en función de la prueba de disolución.
Elaborar una formulación para comprimidos utilizando la mejor dispersión
solida de albendazol obtenida.
Elaborar perfiles de disolución de: Albendazol micronizado, la mejor dispersión
solida obtenida, comprimidos con albendazol micronizado, comprimidos con
dispersión sólida y el producto de referencia.
Caracterizar, mediante Calorimetría Diferencial de Barrido, la mejor dispersión
sólida obtenida para evidenciar posibles cambios químicos durante el proceso.
Justificación e Importancia de la investigación
Los parásitos intestinales constituyen un problema de importancia para la salud
de millones de personas en América Latina, en especial en niños, pues provocan
anemia, problemas de desarrollo y mal nutrición. Es importante poder contar con
medidas eficaces y accesibles de prevención, para que el sector salud controle esta
problemática, por medio del suministro de dosis de antihelmínticos.
El albendazol es empleado como uno de los medicamentos de primera elección
estando presente en el Cuadro Nacional de Medicamentos Básicos vigente en el
Ecuador, para el tratamiento en “ascaridiasis, anquilostomiasis, oxiuriasis, teniasis,
larva migrans cutánea, tricuriasis, giardiasis, neurocisticercosis, enfermedad hidatídica,
strongiloidiasis” (CONASA, 2014, pág. 587).
4
Se estima que un 10% de las personas en América Latina con infecciones
transmitidas por helmintos corresponden a niños, en el informe del taller acerca de la
desparasitación (Ault, Nicholls, Saboyá, & Gyorkos, 2011) se menciona: “La
desparasitación ha demostrado que puede prevenir 82% del retraso en el crecimiento y
es responsable de 35% del aumento de peso en niños en edad preescolar con
malnutrición.”
Por los antecedentes mencionados, el uso de albendazol es de gran importancia
en el tratamiento de las infecciones causadas por parásitos; sin embargo, su baja
solubilidad acuosa, conlleva a la búsqueda de procesos para favorecer sus
características de disolución, el empleo de las dispersiones sólidas son para mejorar la
taza de disolución del principio activo en una forma farmacéutica.
5
Capítulo II
Marco Referencial
Antecedentes de la investigación
La implementación de procesos en tecnología farmacéutica pueden mejorar
diferentes características de los fármacos; como el proceso de disolución que permite
cuantificar la cantidad de principio activo en el producto disuelto a un determinado
tiempo, este estudio desarrolló formulaciones con un enfoque en dispersiones sólidas.
A continuación, se describen investigaciones que incluyen el método de
dispersiones sólidas, estas contribuyen a encaminar el desarrollo del presente trabajo de
investigación.
En el trabajo realizado por Sekiguchi & Obi en 1961 “Studies on absorption of
eutectic mixture. I. A comparison of the behavior of eutectic mixture of
sulfathiazole and that of ordinary sulfathiazole in man.” Se expone el enfoque
de reducción de tamaño de partículas y el incremento de la disolución mediante
dispersiones sólidas, por la formación de mezclas eutécticas de una droga poco
soluble con un vehículo que se funde (Habib, 2001).
El artículo de Vasconcelos, Sarmento, & Costa en 2007 “Solid dispersions as
strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs” indica que
las dispersiones sólidas son uno de los procesos más atractivos para mejorar la
mala solubilidad de drogas en agua. Menciona también que la tercera
generación de dispersiones sólidas pueden mejorar su estabilidad y el
rendimiento mediante el aumento de la fracción amorfa, la solubilidad del
fármaco-carrier, la humectabilidad y la porosidad de las partículas.
La investigación de (Craig, 2002), “The mechanisms of drug release from solid
dispersions in water-soluble polymers” se enfoca en los mecanismos por los
que las drogas pueden ser liberadas a partir de dispersiones sólidas, centrándose
en las propiedades del estado sólido y los posibles destinos de las partículas del
fármaco dentro de una matriz sólida. Además de un énfasis en la comprensión
de problemas de estabilidad.
En el estudio “Analyze the effect of polyethylene glycol-6000 and avicel on
poorly water soluble drug albendazole by solid dispersion method” del 2016,
evalúa una dispersión sólida para Albendazol utilizando en método de fusión,
siendo efectuado para incrementar el porcentaje de liberación del fármaco con
6
uso de polímeros, la relación de (Albendazol: PEG 6000: Avicel = 1: 4: 4)
produjo una mayor liberación del fármaco dentro de una hora en un 65,10% con
respecto a otras relaciones fármaco-carriers y con el albendazol como droga
pura. Por último, el estudio declara que el aumentó la proporción de polímero
(PEG 6000: Avicel) mejora la solubilidad en agua para albendazol con el
método de dispersión sólida (Rahman, Yesmin, & Chowdhury, 2016).
Fundamentación Teórica
Disolución.
La disolución es un proceso por el cual un sólido con características de
solubilidad relativamente buena entra en solución (Gennaro, 2003). Cuando las
partículas sólidas se fragmentan en moléculas y estas se dispersan en un fluido de dos o
más sustancias, es decir con la fase solvente forman una mezcla como una sola fase,
debido a que las partículas liberadas por un proceso de difusión a partir de la superficie
del solido se distribuyen en el seno de la solución.
La disolución es una prueba que se realiza para determinar el cumplimiento de
los requisitos de calidad, indicados en la monografía individual de las formas
farmacéuticas de administración oral. Una unidad de dosificación está definida como
un comprimido, una tableta, una cápsula o la cantidad que se especifique.
La disolución se lleva a cabo en dos denominados diferentes aparatos
Aparato 1 (Aparato con Canastilla)
Aparato 2 (Aparato con Paleta)
Aparato 1 (Aparato con Canastilla).
El aparato consiste de: un vaso, con o sin tapa, de vidrio u otro material
inerte y transparente; un motor; un eje propulsor metálico y una canastilla
cilíndrica. El vaso está parcialmente sumergido en un baño de agua adecuado
de cualquier dimensión conveniente o recibe calor de un dispositivo adecuado,
como por ejemplo una camisa de calentamiento. Durante el transcurso de la
prueba, el baño de agua o el dispositivo de calentamiento mantienen la
temperatura en el interior del vaso a 37 ± 0,5 °C y garantizan que el fluido del
baño se mantenga en movimiento suave y constante.
Ninguna parte del equipo, ni el entorno en el cual está colocado,
aumenta significativamente el movimiento, agitación o vibración, por encima
de los producidos por el elemento de agitación que gira con suavidad. Es
preferible emplear un aparato que permita observar la muestra y el elemento de
agitación durante la prueba. El vaso es cilíndrico y de fondo semiesférico, los
componentes del eje y de la canastilla del elemento de agitación son de acero
inoxidable o de otro material inerte. (USP, 2012)
7
Aparato 2 (Aparato con Paleta).
Emplear el aparato 1 usando como elemento de agitación una paleta
compuesta por un aspa y un eje, colocar el eje propulsor de forma tal que su eje
central guarde una distancia máxima de 2 mm con respecto a cualquier punto
del eje vertical del vaso y rote suavemente sin fluctuaciones significativas que
pudieran afectar los resultados (USP, 2012, pág. 320), En la Ilustración 1 se
esquematiza el Aparato de disolución con paleta.
Ilustración 1Elemento de agitación Paleta
(USP, 2012)
Liberación del fármaco a partir de la forma farmacéutica
Una forma farmacéutica solida debe disolverse en los fluidos del tracto
gastrointestinal y liberar el fármaco para su absorción. La velocidad del proceso de
disolución puede influenciar la capacidad y la velocidad de absorción, proporcionando
un efecto directo en la actividad farmacológica de la forma farmacéutica.
Al determinar la velocidad de disolución de fármacos de una forma
farmacéutica sólida en condiciones estandarizadas, deben considerarse varios procesos
fisicoquímicos incluyendo las características de humectación de la forma farmacéutica,
la capacidad de penetración del medio de disolución a la forma sólida, el proceso de
hinchamiento, la desintegración y la desagregación.
8
La liberación del fármaco inicia con la humectación, se controla el acceso del
líquido en la superficie de la forma farmacéutica sólida, muchas veces es el factor
limitante en el proceso de disolución. La velocidad de humectación depende
directamente de la tensión superficial en la interfase y el ángulo de contacto, entre la
superficie del sólido y el líquido.
Posterior al proceso de humectación de la forma farmacéutica solida se
desintegra en gránulos o agregados y continua en un proceso de desagregación, las
partículas dispersas en el fluido donde se disuelven para ser absorbidas y dar lugar a la
acción farmacológica (Gennaro, 2003, pág. 766).
En la Ilustración 2 se esquematiza el proceso de disolución y absorción del
fármaco:
Ilustración 2 Diagrama de Wagner de proceso de disolución
(Gennaro, 2003)
Prueba de disolución
La prueba de disolución es un método in vitro de control del fármaco, la cual se
basa en la determinación de la velocidad de disolución de un medicamento empleando
ciertos aparatos (canasta, paleta, etc.) a determinadas condiciones de temperatura,
velocidad de agitación, naturaleza del disolvente, esta prueba farmacopeica requiere
generalmente una sola medición y sus resultados se expresan en unidades de tiempo
requerido para que una fracción específica del medicamento se disuelva (Arias, 1999,
pág. 94).
9
Perfiles de disolución
El perfil de disolución representa gráficamente el proceso de disolución
mediante una curva a diferentes tiempos de la cantidad o concentración del fármaco que
se disuelve en condiciones controladas a partir de la forma farmacéutica (Arias, 1999).
Comparación de perfiles de disolución.
Los perfiles de disolución se pueden comparar mediante las siguientes
Ecuaciones:
Factor de diferencia (f1):
Ecuación 1Factor de diferencia (f1)
(1)
Factor de similitud (f2):
Ecuación 2 Factor de similitud (f2)
(2)
Los tiempos de toma de muestra deben ser los mismos para los perfiles que se
comparan y se deben emplear los valores medios de los perfiles para su
comparación. Estos valores medios solo se pueden utilizar si el coeficiente de
variación (CV) en el primer período de tiempo (hasta pasados 15 min) es
inferior al 20% y no es superior al 10% en el resto de los tiempos de muestreo.
Para calcular f1 se utilizan las cantidades acumuladas de fármaco disuelto (Rt
para la formulación de referencia y Tt para la formulación problema). Cuando
f1 (toma valores entre 0 y 15, se considera que no hay diferencias entre los
perfiles de disolución.
El cálculo de f2 se realiza con el porcentaje de fármaco disuelto a cada tiempo
(Rt = referencia, y Tt = problema). Una vez alcanzado el 85% de la dosis
disuelta, solo debe tomarse una muestra. Cuando f2 toma valores de entre 50 y
100 se considera que los perfiles son similares (Aguilar, Caamaño, Matin, &
Montejo, 2014, pág. 28).
10
Dispersiones solidas
El concepto de dispersión sólida fue sugerido por primera vez en 1961 por Sekiguchi y
Obi, la definen como la dispersión de uno o más principios activos en un vehículo
inerte al estado sólido. (Habib, 2001).
Dependiendo del estado físico del portador o carrier, el cual puede ser cristalino o
amorfo, las dispersiones solidas se dividen en: cristalinas y amorfas, respectivamente.
Estas dispersiones solidas también pueden clasificarse en cuatro generaciones en
función de su composición, tal como se describe en la Tabla 1.
Tabla 1 Clasificación de dispersiones sólidas
Dispersiones sólidas ( Ds)
Características Vehículos o carriers
Pri
mer
a
gen
era
ció
n
Dispersiones solidas cristalinas, en éstas, un
fármaco cristalino se dispersa dentro de un
portador cristalino formando una mezcla
eutéctica o monotéctica.
En mezclas eutécticas el fármaco como el
portador cristalizará a la vez durante el
enfriamiento, el fármaco queda disperso en el
carrier, mejorando así la velocidad de
disolución.
Los vehículos cristalinos para
las Ds de primera generación
comprenden a la urea y
azúcares como el sorbitol y
manitol.
Seg
un
da
gen
era
ció
n
Estas dispersiones solidas contienen
portadores amorfos que son en su mayoría
polímeros.
Dispersiones solidas amorfas
Soluciones
sólidas
amorfas
Fármaco y el portador
amorfo son miscibles para
formar mezclas
molecularmente
homogéneas
Suspensio
nes sólidas
amorfas
Poseen dos fases separadas,
se forman cuando el
fármaco tiene solubilidad
limitada en el portador o un
punto de fusión muy alto.
Los vehículos amorfos se
pueden dividir en:
Polímeros de síntesis.
Productos naturales a
base de polímeros.
Los polímeros de síntesis,
povidona polietilenglicol
(PEG) y polimetacrilatos.
Los productos naturales a
base de polímeros consisten
en derivados de celulosa:
hidroxipropilmetilcelulosa, el
almidón (almidón de maíz,
almidón de papa).
Ter
cera
Gen
era
ció
n.
En la Ds los agentes activos de superficie o
auto-emulsionantes se introducen como
aditivos, tienen una mejora en el rendimiento
biofarmacéutico, el perfil de disolución y la
estabilidad física-química del fármaco.
Poloxamer compritol 888
ATO gelucire 44/14
11
Cu
art
a
Gen
era
ció
n.
Las Ds son de liberación controlada,
contienen fármacos poco solubles en agua con
una vida media biológica corta, los portadores
mejorarán la solubilidad del fármaco y los
polímeros insolubles en agua o polímeros
hinchables se pueden utilizar para retardar la
liberación del fármaco en el medio de
disolución.
Los polímeros para retrasar la
liberación de fármacos poco
solubles en agua son
etilcelulosa, Eudragit, poli
(óxido de etileno) (PEO) y
polímero decarboxivinilo
(Carbopol®).
Elaborado por: Verónica Ortiz, Fuente: (Bermudez, 2015)
Método de fusión.
Este método que fue propuesto originalmente por Sekiguchi y Obi. Se dividen
dentro de los métodos de fusión y según el proceso de obtención de dispersiones
sólidas, en dos tipos de métodos: el método de cofusión y el método de fusión previa
del vehículo (Torrado, 1994).
Método por fusión previa del vehículo
El método se basa en la fusión de una cierta cantidad del vehículo, y a
continuación la añadidura del fármaco formando una mezcla que se calienta lo
requerido con agitación constante hasta que el principio activo esté disuelto, o hasta que
la dispersión tenga un aspecto homogéneo, a continuación se enfría hasta la
solidificación. El enfriamiento puede ser lento a temperatura ambiente o muy rápida
mediante inmersión en un baño de hielo. El sólido resultante se tritura, se pulveriza y se
tamiza, para reducir el tamaño de partícula (Torrado, 1994). La ventaja de este método
es que no requiere ningún solvente en la formación de la dispersión sólida.
Mezcla eutéctica
Las mezclas eutécticas (de la palabra griega que significa eutēktos que significa
"fácilmente fundido") están compuestas por una relación específica de fármaco, otra
sustancia que se funde a una temperatura más baja que cualquiera de los componentes
originales. En una mezcla eutéctica las características de liberación mejorada se deben
principalmente a la dispersión del fármaco como cristales finos, a una humectación
mejorada debido a la presencia del carrier, en algunos casos a la solubilización del
fármaco disuelto y a un impedimento de la aglomeración de partículas finas del
fármaco (Jansses & Mooter, 2009).
Calorimetría Diferencial de barrido (DSC)
La calorimetría diferencial de barrido es un método que permite medir la
diferencia en el flujo de calor entre la muestra y la referencia, donde se ve el efecto de
un flujo de calor mediante un aumento de temperatura a una tasa específica o por la
mantención de una temperatura determinada.
12
Existe variedad de aplicaciones para la calorimetría diferencial de barrido por su
capacidad para determinar características en materiales como el establecer la pureza
mediante los puntos de fusión. Posee una aplicación cuantitativa en la determinación de
calor de fusión y el grado de cristalización en materiales cristalinos, ya que este método
calorimétrico mide diferencias de energía y para la clasificación cualitativa permite la
determinación de temperaturas de transición vítrea y los puntos de fusión, siendo una
técnica útil en el control de calidad (Skoog, 2008, pág. 900).
En una señal de DSC para una mezcla, la temperatura y la forma de la señal
pueden verse afectadas por el comportamiento de fusión de cada componente. Esto dará
como resultado una depresión del punto de fusión. Las señales de tres tipos de fusión se
describen en la Ilustración 3
Ilustración 3 Señales de componentes y mezclas en DSC
Por: (Morgan, 2014)
Ilustración 3: Señales teóricas de calorimetría diferencial de barrido (DSC), A:
La señal aguda es indicativa de la fusión de un componente puro (Tm.) B: La señal es
el comportamiento de fusión de una mezcla que tiene dos componentes que funden a
diferentes temperaturas (Ts, T1). La señal endotérmica de la masa fundida inferior en la
mezcla, Ts, se mide al comienzo de la fusión de la mezcla y la masa fundida del
componente de mayor fusión, T1, se mide desde la señal a la temperatura más alta antes
de llegar a la línea de base. C: La señal muestra el comportamiento de fusión de una
mezcla eutéctica en la que ambos componentes tienen una masa fundida unificada (Te).
(Morgan, 2014)
Albendazol
Nombre UIPAC: methyl N-(6-propylsulfanyl-1H-benzimidazol-2-yl) carbamate
13
Estructura Química: En la Ilustración 4 se muestra la disposición molecular
del Albendazol
Formula Molecular: C12H15N3O2S
Peso Molecular: 265.3314 g/mol
Punto de Fusión: 208-210 0C
Tamaño de Partícula: < 20 micrones (Albendazol Micronizado)
Solubilidad
Soluble ácido fórmico anhidro; muy poco soluble en éter y cloruro de metileno
y es prácticamente insoluble en agua y alcohol (Gennaro, 2003).
Usos Terapéuticos
Se usa contra infecciones por nematodos: “ascaridiasis, anquilostomiasis,
oxiuriasis, teniasis, larva migrans cutánea, tricuriasis, giardiasis, neurocisticercosis,
enfermedad hidatídica, strongiloidiasis” (CONASA, 2014, pág. 587).
Metabolismo/Metabolitos
Albendazol se convierte primero a un sulfóxido y luego a una sulfona. Todas
estas reacciones son catalizadas por las monooxigenasas de flavina (FMO) y / o el
citocromo P450. Ambas enzimas son catalizadores eficaces de S-oxigenación.
Farmacología
El albendazol es un antihelmíntico de amplio espectro. El modo de acción
principal es su efecto inhibidor de la polimerización de tubulina que se traduce en la
pérdida de microtúbulos citoplasmáticos.
Albendazol es un amplio espectro, antihelmíntico sintético benzimidazol-
derivado. Albendazol interfiere con la reproducción y la supervivencia de los helmintos
Ilustración 4 Albendazol
Por: (PubChem, 2004)
14
mediante la inhibición de la formación de microtúbulos a partir de tubulina. Esto
conduce a una alteración de la absorción de la glucosa, un agotamiento de las reservas
de glucógeno, y resulta en la muerte del gusano. Albendazol se utiliza en el tratamiento
de enfermedades de tenia, incluyendo también la enfermedad hidatídica y
neurocisticercosis. Albendazol también se puede utilizar para tratar una variedad de
otras infecciones gusano redondo
Farmacocinética
El albendazol es variable y erráticamente absorbido después de administración
por vía oral; absorción se ve reforzada por la presencia de alimentos grasos y,
posiblemente, por las sales biliares también. Después de una dosis oral el albendazol no
se puede detectar en el plasma, debido a que el fármaco se metaboliza rápidamente en
el hígado y, posiblemente, en el intestino y se excretan principalmente en la orina.
(PubChem, 2004).
PEG 6000
Nombre químico: Poli(oxietileno)
Estructura Química: La Ilustración 5 muestra la molécula de polietilenglicol,
conforma una estructura polimérica.
Formula Molecular: CH2OH(CH2OCH2)nCH2OH, n=aprox. 152
Peso Molecular: Aprox. 6000 g/mol
Punto de Ebullición: 250°C
Punto de Fusión: 55- 62 °C
Densidad: 1.13 g/cm³ (20°C)
Solubilidad: Es soluble en agua
Ilustración 5 PEG 6000
Por: (Bhagwant University)
15
Categoría funcional: Es un agente lubricante, agente solubilizante, agente de
recubrimiento. El polímero se utiliza como un recubrimiento lubricante para diversas
superficies en ambientes acuosos y no acuosos.
“Los glicoles de polietileno también se pueden utilizar para mejorar las
características de solubilidad o de disolución acuosas de compuestos poco solubles al
hacer dispersiones sólidas con un polietilenglicol adecuado” (Rowe, Sheskey, & Quinn,
2009, pág. 518).
Avicel PH 102
Nombre Químico: Celulosa microcristalina
Estructura Química: La Ilustración 6 muestra la molécula de la celulosa
microcristalina, conforma una estructura polimérica.
Formula Molecular: (C6H10O5)n (n = aprox. 220)
Peso Molecular: 36000 g/mol
Punto de Fusión: 260 – 270 ºC (se carboniza)
Tamaño de Partícula: ~50 μm pH: 5.5 - 7.0
Solubilidad: Prácticamente insoluble en agua y etanol, acetona, en ácidos
diluidos y en una disolución de 50 g/l de NaOH.
Categoría funcional:
Es un adsorbente, diluyente de tabletas y cápsulas, un agente de
suspensión y desintegrante de tabletas. La celulosa microcristalina se utiliza
ampliamente en productos farmacéuticos, principalmente como aglutinante /
diluyente en formulaciones de comprimidos y cápsulas orales donde se utiliza
en los procesos tanto en granulación húmeda y de compresión directa. Además
de su uso como aglutinante / diluyente, la celulosa microcristalina también
tiene un poco de lubricante y desintegrante, propiedades que lo hacen útil en la
formación de comprimidos (Rowe, Sheskey, & Quinn, 2009, págs. 129,130).
Ilustración 6 Avicel PH 102
Por: (Acofarma)
16
Sodio Lauril Sulfato
Nombre IUPAC: dodecilsulfato sódico
Estructura Química: En la Ilustración 7 se muestra la molécula del sodio lauril
sulfato.
Formula Molecular: C12H25NaO4S
Peso Molecular: 288,38 g/mol
Punto de Fusión: 204 – 207 ºC
Solubilidad: Es soluble (1:10) agua con opalescencia; parcialmente soluble en
etanol y prácticamente insoluble en cloroformo.
Categoría funcional: “Tensoactivo aniónico; detergente; agente emulsionante;
penetrante de la piel; lubricante de tabletas y cápsulas; Agente humectante.” (Rowe,
Sheskey, & Quinn, 2009, pág. 651)
Comprimidos
“Los comprimidos pueden definirse como formas farmacéuticas sólidas, que
contienen drogas, con diluyentes adecuados o sin ellos, y que se preparan por métodos
de compresión o de moldeado.” (Gennaro, 2003, pág. 996)
Compresión Directa.
Los comprimidos se preparan forzando a las partículas a mantenerse
estrechamente unidas entre sí por compresión de polvo reduciendo su volumen, permite
que las partículas cohesionen en una muestra porosa solida de una geometría definida.
La compresión se produce en una matriz por la acción de dos punzones o troqueles, el
inferior y el superior a través de los cuales se aplica la fuerza compresiva.
Ilustración 7 Sodio Lauril Sulfato
Por: (Acofarma, 2010)
17
Dada la mayor proximidad de las superficies de las partículas mediante
compresión, se forman enlaces entre ellas, que proporcionan la cohesión del polvo, es
decir se forma una estructura geométrica compacta (Aulton, 2004).
Fundamentación Legal
Constitución de la República del Ecuador
Sección séptima Salud
Art. 32.- La salud es un derecho que garantiza el Estado, cuya
realización se vincula al ejercicio de otros derechos, entre ellos el derecho al
agua, la alimentación, la educación, la cultura física, el trabajo, la seguridad
social, los ambientes sanos y otros que sustentan el buen vivir. El Estado
garantizará este derecho mediante políticas económicas, sociales, culturales,
educativas y ambientales; y el acceso permanente, oportuno y sin exclusión a
programas, acciones y servicios de promoción y atención integral de salud,
salud sexual y salud reproductiva. La prestación de los servicios de salud se
regirá por los principios de equidad, universalidad, solidaridad,
interculturalidad, calidad, eficiencia, eficacia, precaución y bioética, con
enfoque de género y generacional.
Art. 363.- El Estado será responsable de garantizar la disponibilidad y
acceso a medicamentos de calidad, seguros y eficaces, regular su
comercialización y promover la producción nacional y la utilización de
medicamentos genéricos que responden a las necesidades epidemiológicas de la
población. En el acceso a medicamentos los intereses de la Salud Pública
prevalecerán sobre los económicos y comerciales.
Ley Orgánica de Salud
Capítulo III DE LOS MEDICAMENTOS
Art.154.- El Estado garantizará el acceso y disponibilidad de medicamentos de
calidad y su uso racional, priorizando los intereses de la salud pública sobre los
económicos y comerciales. Promoverá la producción, importación, comercialización,
dispensación y expendio de medicamentos genéricos con énfasis en los esenciales, de
conformidad con la normativa vigente en la materia. Su uso, prescripción, dispensación
y expendio es obligatorio en las instituciones de salud pública.
18
Hipótesis:
Hi:
Una dispersión solida de albendazol con carriers solubles e insolubles como el
PEG-6000 y Avicel incrementa la disolución de principio activo en comprimidos.
Ho:
Una dispersión solida de albendazol con carriers solubles e insolubles como el
PEG-6000 y Avicel no incrementa la disolución de principio activo en comprimidos.
Sistema de Variables:
Variables independientes
- Sodio Lauril Sulfato ( SLS )
Sp: 0,5 %
Sa: 0,0 %
- Relación ALB:PEG:Avicel
A1: (1:4:1)
A2: (1:4:2)
Variable Dependiente:
Cantidad disuelta de albendazol en dispersión sólida medida en (mg).
19
CAPITULO III
Metodología de la investigación
Diseño de la investigación
Este trabajo de investigación estudió el incremento de la disolución de
albendazol en comprimidos, por formación de una dispersión solida con carriers
solubles e insolubles, se lo clasificó dentro del paradigma cuantitativo, ya que presenta
atributos que va orientado al resultado y maneja datos reproducibles (Cook & CH,
2005, pág. 29). Este trabajo es experimental, permitiendo valorar la respuesta mediante
la manipulación de variables, es a su vez explicativo pues permitió determinar la
significancia y el análisis deductivo sobre el método planteado, emitiendo conclusiones
y resultados.
Población y Muestra
La investigación tiene por objetivo mejorar la velocidad de disolución de
Albendazol por formación de una dispersión sólida, esta fue realizada en la Planta
Piloto de la Facultad de Ciencias Químicas y en el Laboratorio de Nanoestructuras en la
Universidad Central del Ecuador, no requirió de población y muestra por ser una
investigación experimental por lo cual se necesitó de materiales y métodos.
Métodos
Metodología de elaboración de dispersiones sólidas.
Se disolvió PEG 6000 en vasos de precipitación, por calentamiento controlando
la temperatura hasta 75 ± 0,5ºC, respectivamente, en recipientes individuales el carrier
insoluble Avicel PH 102 y el Albendazol (ABL) se tamizaron por 250 um para ser
añadidos según la secuencia de proceso Anexo B (Dispersión solida), con sodio lauril
sulfato en el tratamiento correspondiente, se dispersó con agitación manual por cinco
minutos, posteriormente se enfrió y se redujo el tamaño de partícula de la dispersión
sólida, mediante un proceso de pulverización en licuadora. El producto final, la
dispersión sólida formada se tamizó por 90 um.
Metodología de Prueba de Disolución
Se utilizó el (Aparato 2) para elaborar las pruebas de disolución con seis
muestras de cada dispersión sólida. Se colocó 900 ml de medio de disolución (± 1 %)
en el vaso del disolutor, al medio de disolución HCl 0,1N se llevó a 37 ± 0,5ºC. Se
colocó la muestra y se puso el aparato en funcionamiento inmediatamente a la
velocidad de 50 rpm, añadiendo las siguientes muestras según la indicación del equipo.
Dentro del intervalo de tiempo especificado, de 30 min, se retiró una muestra de 10 ml
20
en una zona equidistante entre la superficie del medio de disolución y la parte superior
de la paleta rotatoria, no a menos de 1 cm de la pared del vaso. Se filtró y aforó la
alícuota hasta 250 ml con NaOH 0,1 N y se realizó lecturas en el espectrofotómetro a
308 y 350 nm.
Metodología de Análisis en DSC (Calorímetro diferencial de barrido)
Se empleó el DSC Q2000 TA Instruments para el análisis de la mejor dispersión
solida con sus réplicas y los componentes individuales de esta, las muestras de (4-5 mg)
selladas en las unidades calefactoras de aluminio se sometieron a calentamiento a
temperatura constante de 10.0 0
C/min en un intervalo de temperatura de 45- 300 0
C,
con N2 como gas de purga a 25 ml/min. Se utilizó estaño para la calibración
(Instruments, 2010).
Metodología de Elaboración de comprimidos con dispersión sólida.
Se mezcló la dispersión solida con los excipientes tamizados y mezclados
previamente según el Anexo B (Comprimidos de dispersión solida), se comprimió y
realizó los respectivos controles de proceso.
Metodología de Elaboración de perfiles de disolución.
Se utilizó el (Aparato 2) para elaborar los perfiles de disolución con seis
muestras de cada especie. Se colocó 900 ml de medio de disolución (± 1 %) en el vaso
del disolutor, al medio de disolución HCl 0,1N se llevó a 37 ± 0,5º. Se colocó 1 unidad
de dosificación en el aparato, verificando que no queden burbujas de aire en su
superficie y se puso el aparato en funcionamiento inmediatamente a la velocidad de 100
rpm, añadiendo las siguientes unidades de dosificación según la indicación del equipo.
Dentro del intervalo de tiempo especificado, de 15, 30, 45, 60, 75 min, se retiró una
muestra de 10 ml a cada intervalo de tiempo en una zona equidistante entre la superficie
del medio de disolución y la parte superior de la paleta rotatoria, no a menos de 1 cm de
la pared del vaso. Se filtró y aforó la alícuota hasta 250 ml con NaOH 0,1 N y se realizó
lecturas en el espectrofotómetro a 308 y 350 nm. “Tolerancia: No menor de 80% (Q) de
la cantidad declarada de Albendazol (C12H15N3O2S) disuelto en 30 minutos” (USP,
2012, pág. 2293).
Materiales:
Materias primas:
Albendazol micronizado
Polietilenglicol 6000 (PEG 6000)
Celulosa Microcristalina (Avicel PH 102)
Sodio Lauril Sulfato
Lactosa monohidrato spray dried
Croscarmelosa sódica
Dióxido de Silicio coloidal (Aerosil)
21
Equipos:
Balanza Analítica Scientech SA210
Analizador de Humedad Mettler Toledo HX204
Friabilador Erweka TA3
Desintegrador Pharma Test PTZ-S
Durómetro KEY HT-300
Espectrofotómetro Hitachi U-1900
Disolutor Sotax AT7 smart V
DSC Q2000 TA Instruments
Cocineta
Licuadora
Tableteadora rotatoria Riva Picola B
Reactivos
Ácido Clorhídrico Concentrado
Hidróxido de sodio
Metanol
Ácido acético glacial
Violeta de genciana
Acido perclórico
Agua destilada
Materiales varios
Tamices 90 um, ,500 um y 250 um
Embudos
Matraz Erlenmeyer de 250 ml
Pipetas volumétricas de 10ml
Pipetas graduadas de 5 ml, 10 ml
Vasos de precipitación de 250 ml, 500ml
Balones aforados de 200ml, 250ml y 1000 ml
Varilla de agitación
Espátula
Termómetro
Papel filtro
Papel Industrial
Insumos de oficina
Diseño Experimental
El estudio se desarrolló en tres fases:
22
Fase I: Se realizó una investigación bibliográfica y un diseño factorial 22, para la
obtención de una dispersión solida con la formación de cuatro tratamientos
correspondientes a las formulaciones con ALB:PEG:Avicel y Sodio lauril sulfato, con
tres réplicas por tratamiento para el análisis estadístico, estas formulaciones se
analizaron por pruebas de disolución.
Tabla 2 Tratamientos de Proceso
Tratamientos SLS ALB:PEG: Avicel
T1: SaA1 0 1:4:1
T2: SpA1 0,5 1:4:1
T3: SaA2 0 1:4:2
T4: SpA2 0,5 1:4:2
Elaborado por: Verónica Ortiz
Fase II: Se determinó la mejor formulación de dispersión solida de Albendazol
micronizado por medio de la cantidad disuelta de principio activo mediante una prueba
de disolución; con la cual se elaboró un lote de comprimidos de dispersión solida de
ALB micronizado (CD). Además se realizó un lote de comprimidos con el ALB
micronizado (CA) para comparación por F2
Fase III: Se elaboró perfiles de disolución para Zentel (Z), la dispersión solida de
ALB micronizado, ALB micronizado, comprimidos con dispersión sólida (CD) y
comprimidos de ALB micronizado (CA). Se comparó los perfiles de Zentel con el de los
comprimidos de dispersión sólida (Z vs CD), perfil de Zentel con el de la mejor
dispersión solida (Z vs SaA2) y el perfil de comprimidos de dispersión solida contra el
perfil de comprimidos de ALB micronizado (CD vs CA), mediante un factor de similitud
(F2).
Matriz de Operacionalización de las Variables
FASE I
En el diseño experimental se mencionó el diseño factorial aplicado, los dos factores, el
primero la relación del fármaco con los carriers soluble e insoluble respectivamente
(ALB:PEG: Avicel) y el otro nivel corresponde a la presencia-ausencia de Sodio Lauril
Sulfato, poseen dos niveles cada uno un superior y un inferior, estos se muestran en la
Tabla 3, con la respuesta en miligramos disueltos de fármaco.
23
Tabla 3 Matriz Operacional de Variables Fase I
Factores Niveles Respuesta
ALB:PEG:Avicel A1 Cantidad Disuelta (mg)
A2 Cantidad Disuelta (mg)
SLS
Sa Cantidad Disuelta (mg)
Sp Cantidad Disuelta (mg)
Elaborado por: Verónica Ortiz
FASE II
Elaboración de comprimidos con el mejor tratamiento de formulación para la dispersión
sólida de ALB (CD) y la elaboración de comprimidos usando el ALB micronizado (CA).
FASE III Tabla 4 Matriz Operacional de Variables Fase III
Factores Niveles Respuesta
Tiempo de disolución
(Perfil de Disolución)
15 min Porcentaje Disuelto
30 min Porcentaje Disuelto
45 min Porcentaje Disuelto
60 min Porcentaje Disuelto
75 min Porcentaje Disuelto
Elaborado por: Verónica Ortiz
Técnicas de Procesamiento de Datos:
La investigación tuvo un diseño factorial 22, es decir el diseño que tiene dos
factores en los cuales contiene dos niveles cada uno, obteniendo así cuatro tratamientos,
con tres réplicas por tratamiento para el análisis estadístico a las cuales se aplicó un
análisis de Varianza (ANOVA) y una prueba de significancia de comparaciones
múltiples mediante Tukey al 5% en un arreglo factorial AxB, de los dos niveles
ALB:PEG:Avicel y SLS en formulación.
Tabla 5 Diseño factorial 2^2
Factores
B
Sa
SLS 0 %
Sp
SLS 0,5%
A
A1 ALB:PEG:Avicel 1:4:1 SaA1 SpA1
A2 ALB:PEG:Avicel 1:4:2 SaA2 SpA2
Elaborado por: Verónica Ortiz
24
Capitulo IV
Análisis y Discusión de resultados
Elaboración de dispersión solidas
Las dispersiones solidas se elaboraron con las cantidades de materia prima en
gramos (g) mostrada en la Tabla 6, estas formulaciones corresponden a los cuatro
tratamientos del diseño experimental empleado, expresa la relación de los carriers con
el Albendazol y la presencia-ausencia de sodio lauril sulfato.
Formulaciones para dispersiones sólidas.
Tabla 6 Formulación de Dispersión solida
Materia
Prima Uso
Formula
T1: SaA1(g)
Formula
T2: SpA1(g)
Formula
T3: SaA2(g)
Formula
T4:SpA2(g)
Albendazol
Micronizado
Principio
Activo 16,6 16,6 14,2 14,2
Avicel PH
102
Carrier
Insoluble 16,6 16,6 28,4 28,4
PEG 6000 Carrier
Soluble 66,8 66,3 57,4 56,9
Sodio Lauril
Sulfato Humectante 0 0,5 0 0,5
Elaborado por: Verónica Ortiz
Prueba de disolución
Los tratamientos poseen tres replicas con dos pruebas de disolución por cada
una, estos datos se obtuvieron en la prueba de disolución a los 30 minutos,
correspondiendo a la cantidad disuelta de Albendazol a partir de las dispersiones
sólidas, la Tabla 7 contiene dichos datos, los cálculos de la media para cada replica, y
una media global por tratamiento.
25
Tabla 7 Cantidad disuelta por tratamientos
Tratamientos
Replicas
Cantidad disuelta (mg)
en 30 min
Media entre
replicas
Ỹ
Media
Ỵ Y1 Y2
T1: SaA1
SaA1 i 163,74 159,40 161,57
158,28 SaA1 ii 157,43 155,46 156,45
SaA1 iii 160,19 153,48 156,84
T2: SpA1
SpA1 i 124,68 130,21 127,45
127,77 SpA1 ii 128,63 126,65 127,64
SpA1 iii 127,44 129,02 128,23
T3: SaA2
SaA2 i 188,19 170,23 179,21
180,23 SaA2 ii 171,86 187,38 179,62
SaA2 iii 186,97 176,76 181,87
T4: SpA2
SpA2 i 138,49 152,30 145,40
146,12 SpA2 ii 145,59 142,04 143,82
SpA2 iii 149,54 148,75 149,15
Elaborado por: Verónica Ortiz
La Ilustración 8 representa en un diagrama de barras correspondiente al
promedio de la cantidad disuelta de Albendazol en miligramos a partir de una muestra
equivalente a 200 mg de ALB en dispersión sólida, por tratamiento experimental
elaborado.
Ilustración 8 Cantidad disuelta de principio activo (mg)
26
Efectos de las variables analizadas
El efecto de un factor se define como el resultado observado en la variable respuesta
debido al cambio de nivel de tal factor.
Los factores A: (ALB:PEG:Avicel) y B: SLS, se los representa con signos para
indicar el nivel inferior (-) o el nivel superior (+) en el que se encuentre cada uno. La
notación de Yates representa los totales o las sumas de las observaciones en cada
tratamiento, estos datos corresponden a los valores de la cantidad de Albendazol
disuelta a los 30 min por cada replica en cada tratamiento, el total es la suma de las
cantidades en miligramos de dichas réplicas. Véase en la Tabla 8
Tabla 8 Notación de signos y de Yate
T
Factor
A
B
Observaciones:
mg disueltos de ALB
Total
Yates
ALB:
PEG:
Avicel
S
SLS
T1 1:4:1 0 - - 161,57 156,45 156,84 474,85 (1)
T3 1:4:2 0 + - 179,21 179,62 181,87 540,70 a
T2 1:4:1 0,5 - + 127,44 127,64 179,62 383,32 b
T4 1:4:2 0,5 + + 145,40 143,82 149,15 438,36 ab
Efecto Principal
El efecto principal de un factor con dos niveles es la diferencia entre la respuesta media
observada cuando tal factor estuvo en su primer nivel, y la respuesta media observada
cuando el factor estuvo en su segundo nivel. (Gutierrez & Salazar, 2008, pág. 129)
En la Tabla 9 se encuentra el cálculo de la suma total por tratamiento según el nivel de
cada factor.
Tabla 9 Respuesta media por niveles
Nivel Calculo Media
A (-) [474,85 + 383,32]
2
429,08
A (+) [540,7 + 438,36]
2
489,53
B (-) [474,85 + 540,7]
2
507,78
B (+) [383,32 + 438,36 ]
2
410,84
27
Las medias de los valores en los niveles inferiores y superiores se representan
gráficamente para ver la incidencia en el efecto respuesta al subir el nivel de cada
factor, representado en la Ilustración 9
Ilustración 9 Efectos Principales de los factores
Los datos de sumatoria representados por notación de Yates, en la diferencia
entre la suma de los niveles superiores (+) del factor (A o B) y la sumatoria de los
niveles inferiores (-) del factor (A o B) respectivamente, con n representando el
número de réplicas, permiten calcular el efecto principal en un valor numérico. El
factor de mayor valor será el de mayor efecto en el diseño factorial, sin importar su
signo.
𝑨 =[𝒂 + 𝒂𝒃]
𝟐𝒏−
[𝒃 + (𝟏)]
𝟐𝒏
𝐴 =[540,70 + 438,36]
6−
[383,32 + 474,85]
6= 𝟐𝟎, 𝟏𝟓
𝑩 =[𝒃 + 𝒂𝒃]
𝟐𝒏−
[𝒂 + (𝟏)]
𝟐𝒏
𝐵 =[383,32 + 438,36]
6−
[540,70 + 474,85]
6= −𝟑𝟐, 𝟑𝟏
Interpretación : El efecto principal de B (SLS) es mayor, El análisis de la ilustración 9
permite observar que el efecto es positivo al aumentar de nivel en el factor A
(ALB:PEG:Avicel) y lo contrario ocurre al subir de nivel de facto B (SLS),
recomendándose trabajar en el nivel superior de A y en el nivel inferior de B para la
obtención de una variable respuesta alta.
28
Efecto de Interacción
Cuando existen dos factores A y B estos interactúan entre si sobre la variable
respuesta ejerciendo el efecto de interacción.
Los datos de sumatoria representados por notación de Yates, la resta entre la
diferencia de los niveles superiores (+) del factor B y la diferencia de los niveles
inferiores (-) del factor (B), con n representando el número de réplicas, permiten
calcular el efecto de interacción, en un valor numérico.
𝑨𝑩 =[𝒂𝒃 − 𝒃]
𝟐𝒏−
[𝒂 − (𝟏)]
𝟐𝒏
𝐴𝐵 =[438,36 − 383,32]
6−
[540,70 − 474,85]
6= −𝟏, 𝟖
Los valores absolutos de los efectos principales y del efecto de interacción son
una medida de importancia en su efecto sobre la variable de respuesta. Sin embargo,
como se tienen replicas, para saber si los efectos son estadísticamente significativos se
requiere el análisis de varianza (ANOVA).
Análisis de Varianza (ANOVA)
Datos
Cantidad Disuelta de ALB a los 30 min (mg)
T1:
SaA1
T2:
SpA1
T3:
SaA2
T4:
SpA2
161,57 127,44 179,21 145,40
156,44 127,64 179,62 143,82
156,84 128,23 181,87 149,14
474,85 383,32 540,70 438,36 ỵ Y..=1837,23
Tratamientos (t) = 4 Replicas (r) = 3
SCtotal = SCentre-grupos + SCintra-grupos
𝐒𝐂𝐭𝐨𝐭𝐚𝐥 = ∑(𝒀)𝟐 −(𝒀. . )𝟐
𝒕 ∗ 𝒓
SCtotal = [(161,57)² + (156,44)² + ...+ (149,14)²] – [(1837,23)²/(4)(3)] = 4395,74
SCentre-grupos= [(474,85)²/3+ (383,32)²/3 +...+(438,36)²/3] – [(1837,23)²/(12)] =
4360,05
29
SCintra-grupos = [(161,57)² + (156,44)² +...+ (149,14)²] – [(474,85)²/3 +
(383,32)²/3 +...+ (438,36)²/3] = 35,69
B total
Sa Sp
A A1 474,85 383,32 858,17
A2 540,70 438,36 979,06
total 1015,56 821,67 1837,23
SCA = [(858,17)²/6 + (979,06)²/6] – [(1837,23)²/12] = 1217,82
SCB = [(1015,56)²/6 + (821,67)²/6] – [(1837,23)²/12] = 3132,50
SCAB = SCentre-grupos – SCA – SCB
SCAB = 4360,05- 1217,82- 3132,50= 9,73
Tabla 10 Análisis de Varianza
Origen de las
variaciones
Suma de
cuadrados
SC
Grados
de
libertad
Promedio
de los
cuadrados
F
(Calculado)
F
(Tabulado)
5%
Resp
uesta
ALB:PEG:
Avicel (A) 1217,82 1
1217,82 273,01 5,32 s
SLS (B) 3132,50
1 3132,50 702,24 5,32 s
Interacción
(AxB) 9,73 1
9,73 2,18 5,32 ns
Dentro del
grupo 35,69 8
4,46
Total 4395,74 11
s: Significativo ns: No significativo
La Hipótesis nula, según la estructura del diseño son estimables tres efectos. Por esa
razón, se plantean tres hipótesis de nulidad relativas a la variable A (ALB:PEG:Avicel),
variable B (SLS) e interacción AxB:
H0: el efecto de ALB:PEG:Avicel (1:4:1) = ALB:PEG:Avicel (1:4:2)
H0: el efecto de ausencia de SLS = efecto de presencia de SLS
H0: la interacción de (AB)1,1 = la interacción (AB)1,2 = la interacción de (AB)2,1
= la interacción (AB)2,2
30
H0: El efecto de los factores son estadísticamente similares, no hay diferencia
significativa.
La hipótesis experimental, espera que los efectos principales y el de la interacción sean
significativos. Estas hipótesis se representan, al nivel estadístico, por:
H1: el efecto de ALB:PEG:Avicel (1:4:1) ALB:PEG:Avicel (1:4:2)
H1: el efecto de ausencia de SLS efecto de presencia de SLS
H1: la interacción de (AB)1,1 la interacción (AB)1,2 la interacción de (AB)2,1
la interacción (AB)2,2
H1: El efecto de los factores y el de la interacción son estadísticamente diferentes, son
significativos (la probabilidad "P" tiene un valor menor a 0.05)
F calculada < F tabulada al 5%, se acepta la H0
F calculada > F tabulada al 5%, se acepta la H1
Interpretación de Resultados de ANOVA
El resultado del ANOVA (Análisis de varianza, véase Tabla 10, indica el valor
estadístico de la "F calculada," y el valor de la "F tabulada" que necesita ser al menos
5,32 (valor crítico de la F).
El valor de F calculada 273,01 para la variable de relación ALB:PEG:Avicel es mayor
al F tabulada al 5% de 5,32, lo que indica que hay una diferencia significativa en el
cambio en la cantidad disuelta de principio activo expresada en miligramos (mg) a los
30 min en la prueba de disolución.
El valor de F calculada 702,24 para la variable presencia-ausencia de SLS es mayor al
valor de F tabulada al 5% de 5,32, lo que indica que hay una diferencia significativa en
el cambio en la cantidad disuelta de principio activo expresada en miligramos (mg) a
los 30 min en la prueba de disolución
Se acepta la H1, el efecto de los factores principales A y B en relación a la
cantidad disuelta de Albendazol a los 30 min, muestran que son
estadísticamente diferentes.
Se acepta la H0 en la interacción AxB de los factores, siendo el valor de F
calculado 2,18 menor al valor de F tabulada al 5% de 5,32. El valor de F no
significativo para la interacción nos indica que no hay diferencia significativa.
31
Para el análisis gráfico de la interacción, Ilustración 10, se considera el efecto del factor
B (SLS) debido a que es de mayor magnitud. El efecto de B con el nivel bajo y alto de
A (ALB:PEG:Avicel) produce una gráfica de líneas paralelas que indica la interacción
nula entre los factores.
Ilustración 10 Efecto de B con nivel alto y bajo de A
Prueba de significancia de Tukey al 5%
Análisis de Comparaciones Múltiples
𝑉𝒂𝒍𝒐𝒓 𝒅𝒆 𝑻𝒖𝒌𝒆𝒚 = 𝐐𝛂 √𝑸𝑴𝑹
𝒏
𝑽𝒂𝒍𝒐𝒓 𝒅𝒆 𝑻𝒖𝒌𝒆𝒚 = 4,53 √4,46
6= 3,91
n= numero comparaciones =6
QMR= Promedio de los Cuadrados dentro del grupo = 4,46
Grados de libertad (g.l) = # replicas- # tratamientos
g.l = 12 – 4 = 8
Qα = 4,53 Valor Tabla Tukey 0.05 y 8 g.l
32
Tabla 11 Comparaciones Múltiples
Grupo Comparacio
nes
Comparaciones Diferencia de
medias
Valor de
Tukey
Significancia
1 T1- T2 SaA1-SpA1 30,51 3,91 s
2 T1- T3 SaA1-SaA2 21,95 3,91 s
3 T1- T4 SaA1-SpA2 12,17 3,91 s
4 T2- T3 SpA1-SaA2 52,46 3,91 s
5 T2- T4 SpA1-SpA2 18,34 3,91 s
6 T3- T4 SaA2-SpA2 34,11 3,91 s
s: Significativa
Criterios de Aceptación:
Si el valor de las diferencias de medias de los tratamientos en la combinación
correspondiente es menor al valor de Tukey, no existe una diferencia significativa (ns)
DM < Val Tukey = No significativa (ns)
Si el valor de las diferencias de medias de los tratamientos en la combinación
correspondiente es mayor al valor de Tukey, existe una diferencia significativa (s)
DM > Val Tukey = Significativa (s)
Interpretación de Resultados de Tukey al 5%
Todos los tratamientos demuestran una diferencia estadísticamente significativa con
respecto a la cantidad disuelta de principio activo en una prueba de disolución.
Tanto la influencia de presencia ausencia de sodio lauril sulfato y la cantidad de ALB:
PEG:Avicel ejercen un efecto diferente con respecto a la cantidad disuelta (mg) del
factor respuesta, por ello todos los tratamientos son diferentes entre sí. Véase en la
Tabla 11.
33
Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido
Ilustración 11: Señales
endotérmicas por calorimetría
diferencial de barrido (DSC):
A: El evento térmico a los 215,
6 0C indica la fusión del
Albendazol.
B: No se detectó pico de fusión
para Avicel PH 102 en el rango
del termograma estudiado.
C: El PEG 6000 posee una señal
aguda de punto de fusión a los
64,65 0C.
D: El termograma muestra el
comportamiento de fusión en la
dispersión sólida, donde
desaparece el evento térmico
característico del albendazol y
se presenta un pico anterior a
cualquiera de los componentes a
los 60,4 °C; esta es una señal
endotérmica unificada atribuible
a la formación de una mezcla
eutéctica.
Ilustración 11 Termograma de dispersión sólida y componentes.
34
Comprimidos
FORMULAS DE COMPRESION
En la Tabla 12 y 13 se muestra la formula unitaria (para un comprimido) y la
cantidad de materias primas en un lote de 200 g para compresión directa; para los
comprimidos elaborados con la dispersión sólida y con albendazol micronizado
respectivamente. Tabla 12 Formula de Comprimidos con Dispersión sólida
Comprimidos con Dispersión solida de ALB
Materia Prima Uso Cantidad Unitaria
(mg)
Cantidad por
lote (g)
Dispersión solida de
ALB
Principio
Activo (p.a)
704,2 mg (equivalente
a 100 mg ALB) 157,06
Lactosa Monohidrato Diluyente 150,00 33,45
Dióxido de Silicio
coloidal (Aerosil) Fluidificante 2,50 0,55
Croscarmelosa sódica Desintegrante 30,00 6,69
PEG 6000 Lubricante 10,00 2,23
Cantidad Total: - 896,70 ~ 200
Elaborado por: Verónica Ortiz
Tabla 13 Formula de Comprimidos con ALB micronizado
Comprimidos con ALB micronizado
Materia Prima Uso Cantidad (mg) Cantidad por
lote (g)
Albendazol micronizado
(ALB)
Principio
Activo (p.a) 100,00 22,30
Avicel PH 102 Diluyente 452,54 100,91
Lactosa Monohidrato Diluyente 301,76 67,28
Dióxido de Silicio coloidal
(Aerosil) Fluidificante 2,50 0,55
Croscarmelosa sódica Desintegrante 30,00 6,69
PEG 6000 Lubricante 10,00 2,23
Cantidad Total: - 896,70 ~ 200
Elaborado por: Verónica Ortiz
35
Características entre comprimidos
En la Tabla 14 se muestran los parámetros físicos: diámetro, espesor y dureza
para los comprimidos con elaborados con dispersión sólida (CD) y los elaborados con
albendazol micronizado (CA). Tabla 14 Parámetros físicos de comprimidos
Parámetro Replicas Media Desv
Diá
met
ro CD 14,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,2 13,2 0,31
CA 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 0
Esp
eso r
CD 8,4 8,8 8,9 8,9 8,9 8,8 8,8 8,9 8,8 8,8 8,8 0,15
CA 8,9 8,8 8,9 8,9 8,9 8,8 8,9 8,8 8,9 8,8 8,9 0,05
Du
r
eza
CD 10,9 7,8 9,1 8,7 10,2 9,5 14,1 9 9,4 8,8 9,75 1,75
CA 5,8 6,8 9,3 7,5 6,7 7,3 7,4 6,7 10,5 5,8 7,38 1,48
Elaborado por: Verónica Ortiz
En la Tabla 15 se comparan los parámetros organolépticos, geométricos y
físicos entre los comprimidos; estos datos están aún más detallados en la Tabla 14 y en
los Boletines de control de calidad en la sección de Anexos.
Tabla 15 Comparación entre comprimidos
Parámetros Comprimidos con Ds (CD) Comprimidos con ALB (CA)
ORGANOLÉPTICOS
Color Blanco Blanco
Olor Característico Característico
Sabor Característico Característico
Aspecto Compacto de superficie lisa Compacto de superficie lisa
GEOMÉTRICOS
Diámetro 13,20 mm 13,30 mm
Espesor 8,80 mm 8,90 mm
Forma Redonda, convexa Redonda, convexa
FÍSICOS
Dureza 9,8 Kgf 7,4 Kgf
Friabilidad 0,6 % 1,98 %
Desintegración 29,56 min 1,14 min
Humedad 1,54 % -
QUÍMICOS
Valoración
Volumétrica de
Albendazol
106,1 % -
Prueba de
disolución 64,4 % 70,8 %
Elaborado por: Verónica Ortiz
36
Perfil de disolución
A continuación se resumen los datos obtenidos en la prueba de disolución, para el
cálculo de F2. Tabla 16 Cálculos del factor de similitud ( f2)
ALB
micronizado
Zentel 200mg de ALB Dispersión solida 100 mg ALB
100mg R Q T2 Q2
n t %
Disuelto
%
Disuelto
mg dis
de 200
Q mg dis
para 100
%
Disuelto
Q mg
disueltos
(Q-Q2) (R-T2)^2
1 15 6,28 82,22 172,02 86,01 79,15 82,80 3,21 9,44
2 30 13,22 82,51 172,61 86,31 81,88 85,65 0,65 0,39
3 45 18,22 83,88 175,48 87,74 87,91 91,96 -4,22 16,26
4 60 20,74 85,34 178,54 89,27 90,64 94,81 -5,54 28,08
5 75 23,64 86,97 181,95 90,98 91,11 95,31 -4,33 17,14
∑ 440,299 -10,23 71,32
Comprimidos con Dispersión s. 100 de mg ALB
Comprimidos ALB micronizado 100 de mg ALB
T1 Q1 T3 Q3
n t %
Disuelto
Q mg
disueltos
(Q-Q1) (R-
T1)^2
%
Disuelto
Q mg
disueltos
(Q3-Q1) (T3-T1)^2
1 15 42,61 44,57 41,44 1569,14 66,68 69,75 25,17 579,22
2 30 64,39 67,35 18,95 328,24 70,82 74,08 6,72 41,30
3 45 71,86 75,16 12,58 144,55 72,10 75,42 0,26 0,06
4 60 77,00 80,55 8,72 69,53 73,48 76,86 -3,69 12,42
5 75 80,08 83,76 7,21 47,57 75,15 78,60 -5,16 24,31
∑ 88,90 2159,03 374,71 23,31 657,31
Elaborado por: Verónica Ortiz
Se calcula F2 con los datos de la Tabla 16 entre especies (ejemplo: Zentel y
Comprimidos con dispersión sólida), aplicando la Ecuación 2.
Factor de Similitud F2
Tabla 17 Factor de Similitud F2
(2)
f2 = 50 ∗ Log (1
√1+2159,035
∗ 100)
f2 = 34,09
Factor de
similitud
Criterio F2
(50-100) F2
Zentel vs CD 34,093 No similares
Zentel vs Ds 70,409 Similares
CA vs CD 81,175 Similares
37
Perfil de Disolución representación grafica
Ilustración 12: Perfiles de
disolución del albendazol en Zentel
(producto de referencia), dispersión
sólida, comprimidos con dispersión
sólida, comprimidos con albendazol
micronizado y Albendazol puro.
La coordenada 80% / 30 minutos
representa la especificación
farmacopeica para comprimidos.
La dispersión solida aumenta la
velocidad de disolución 6 veces en
relación al albendazol puro.
El perfil de disolución de la dispersión
solida es similar al del producto de
referencia. Los comprimidos
elaborados con la dispersión solida de
albendazol micronizado y los
comprimidos elaborados con
albendazol micronizado son similares
pero no entran en especificación.
Ilustración 12 Comparación de perfiles de disolución
38
Capítulo V
Conclusiones y Recomendaciones
Conclusiones
Se elaboraron un total de 12 dispersiones solidas aplicando el método de fusión
para albendazol micronizado con Avicel PH 102 en proporciones variables
como carrier insoluble, con PEG 6000 en proporción constante como carrier
soluble, y con presencia-ausencia de Sodio lauril sulfato.
La dispersión sólida con el mejor desempeño en disolución, fue la
correspondiente a la relación Albendazol: PEG 6000: Avicel PH 102 (1:4:2),
sin Sodio Lauril Sulfato.
El análisis de varianza demuestra que los factores A (ALB:PEG:Avicel) y B
(SLS) son estadísticamente significativos para la Cantidad disuelta de
Albendazol a los 30 minutos. No hay interacción entre los factores en el área
experimental investigada.
Se elaboró comprimidos por el método de compresión directa utilizando la
dispersión solida con el mejor desempeño en disolución (180,23 mg a los 30
minutos), correspondiente al tratamiento T3: SaA2.
Se realizó el perfil de disolución de Albendazol micronizado, Dispersión sólida
de albendazol micronizado, Comprimidos con dispersión sólida, Zentel y
Comprimidos con Albendazol micronizado.
La dispersión solida de albendazol incrementa la velocidad de disolución del
albendazol. A los 30 minutos el Albendazol micronizado alcanza solo un
13,22% disuelto mientras que con la dispersión solida se obtiene un 81,88%, lo
que representa un incremento superior a 6 veces en la velocidad de disolución.
La dispersión solida de albendazol presenta un perfil de disolución similar al
producto de referencia (Zentel comprimidos) con un F2 de 70,41.
Los comprimidos elaborados con la dispersión solida de albendazol
micronizado vs los comprimidos elaborados con albendazol micronizado
presentan un F2= 81,17. Los comprimidos son similares, si bien ninguno
alcanzan el 80 % disuelto a los 30 minutos.
Los termogramas obtenidos por Calorimetría Diferencial de Barrido muestran
picos endotérmicos en Albendazol a los 215, 6 0C; PEG 6000 posee una señal
de fusión a los 64,6 0C y no se detectó ningún pico para Avicel. En el
39
termograma de la dispersión solida desaparece el evento térmico característico
del albendazol y se presenta un pico a los 60,4 °C como una señal endotérmica
unificada atribuible a la formación de una mezcla eutéctica, lo explicaría el
incremento en la velocidad de disolución.
Recomendaciones
Investigar la influencia de la fuerza de compresión y la proporción de
excipientes en la velocidad de disolución de los comprimidos elaborados con la
dispersión sólida de albendazol micronizado. La disminución de la velocidad de
disolución de la dispersión sólida en comprimidos es probablemente atribuible a
la densificación de la partícula por la fuerza de compresión utilizada.
En función de la similitud entre los perfiles de disolución de la dispersión sólida
y el producto de referencia se recomienda evaluar formas farmacéuticas
alternativas como capsulas de gelatina dura o polvo para suspensión.
Se recomienda realizar estudios de biodisponibilidad en modelos animales con
la Dispersión sólida formulada para evaluar la dosificación del principio activo.
40
Bibliografía
Acofarma. (2010). Ficha de Datos de Seguridad Lauril Sulfato Sodico. Madrid.
Acofarma. (s.f.). Ficha Tecnica Celulosa Microcristalina.
Aguilar, A., Caamaño, M., Matin, F., & Montejo, M. (2014). Biofarmacia y
Farmacocinética (2 da ed.). Barcelona, España: Elsevier.
Alonso, I. S., Ruiz, S. G., & Quintanilla, D. P. (2010). Analisis Instrumental (Vol. 1).
España: Netbiblo.
Anupama, S., G. S., & Birendra, S. (2011). Design, Optimization, Preparation and
Evaluation of Solid Dispersions of Albendazole using Factorial Design. USA:
Pharmacia Sinica.
Arias, T. D. (1999). Glosario de medicamentos. Washington: Organizacion
Panamericana de la Salud.
Ault, S. K., Nicholls, R. S., Saboyá, M. I., & Gyorkos, T. W. (2011). Taller sobre la
integración de la desparasitación en los paquetes de atención en salud para
niños en edad preescolar en las Américas. Organización Panamericana de la
Salud; McGill University, Washington.
Aulton, M. (2004). Farmacia: La ciencia del diseño de las formas farmacéuticas (2da
ed.). Madrid, España: Elsevier.
Bermudez, J. M. (2015). Preparacion de Dispersiones solidas utilizando Poloxamer 407
como estrategia farmaceutica para vehiculizar principios activos poco solubles.
X Jornada de Ciencia y Tecnologia de la Facultad de Ingenieria del NOA.
Salta-Argentina.
Bhagwant University, I. o. (s.f.). Polyethylene glycol 6000.
CONASA. (2014). Cuadro Nacional de Medicamentos Basicos. Ecuador: 9 revision.
Cook, T., & CH, R. (2005). Métodos cualitativos y cuantitativos en investigación
evaluativa (5ta ed.). España: Morata.
Craig, D. (2002). The mechanisms of drug release from solid dispersions in water-
soluble polymers . Reino Unido (uK): Elsevier.
Gennaro, A. R. (2003). Remington Farmacia. Argentina : Ed. Médica Panamericana.
41
Gutierrez, H., & Salazar, R. (2008). Analisis y diseño de experimentos (Segunda ed.).
Mexico: McGraw-Hill.
Habib, M. (2001). Pharmaceutical Solid Dispersion Technology. Lancaster,
Pennsylvania, USA: Technomic Publishing Company.
Holmberg, K., Jonsson, B., Kronberg, B., & Lindman, B. (2003). Surfactants and
Polymers in Aqueous Solution (2 da ed.). England: John Wily & Sons Ltd.
Ikegami, K., Tagawa, K., & Osawa, T. (2005). Bioavailability and In Vivo Release
Behavior of Controlled-Release Multiple-Unit Theophylline Dosage Forms in
Beagle Dogs, Cynomolgus Monkeys, and Go¨ttingen Minipigs . Osaka, Japon:
InterScience.
Instruments, T. (Febrero de 2010). TA QSeries Manuals. New Castle.
Jansses, S., & Mooter, G. V. (2009). Review: physical chemistry of solid dispersions.
Journal of Pharmacy and Pharmacology, 4.
Loreto, F. (2011). Evaluación de un agente dispersante y una dispersión sólida, sobre
la liberación de albendazol desde sistemas matriciales lipídicos. Santiago de
Chile: Universidad de Chile Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas.
Morgan, C. (2014). Investigating Eutetic Mixtures for Poorly Soluble Compounds.
Kansas.
Nacional, A. (2008). Constitución de la Republica del Ecuador.
NACIONAL, E. C. (2006). Ley Organica De Salud.
Narang, A. S., & Boddu, S. H. (2015). Excipient Applications in Formulation Design
and Drug Delivery. Switzerland: Springer.
PubChem. (2004). Albendazole.
Rahman, H., Yesmin, S., & Chowdhury, A. R. (10 de Mayo de 2016). analyze the
effect of polyethylene glycol-6000 and avicel on poorly water soluble drug
albendazole by solid dispersion method. Universal journal pharmaceutical
science and research, 2,3,4.
Rowe, R. C., Sheskey, P. J., & Quinn, M. E. (2009). Handbook of Pharmaceutical
Excipients. Italia: Pharmaceutical Press.
42
Sekiguchi, K., & Obi, N. (1961). Studies on absorption of eutectic mixture. I. A
comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole and that of
ordinary sulfathiazole in man. Chem Pharm.
Skoog, D. A. (2008). Principios de Analisis Intrumental. Mexico: CENGAGE.
Streubel, A., Siepmann, J., & Bodmeier, R. (2006). Drug delivery to the upper small
intestine window using gastroretentive technologies. Berlin: Elsevier.
Torrado, S. (1994). Estudio Farmaceutico de Nuevas Formulaciones Galenicas de
Albendazol. Madrid.
USP. (2012). Farmacopea de los Estados Unidos de America. United Book Press.
Vasconcelos, T., Sarmento, B., & Costa, P. (2007). Solid dispersions as strategy to
improve oral bioavailability of poor water soluble drugs. Portugal: Elsevier.
43
Anexos
Anexo A
Esquema Causa Efecto
44
Anexo B
Anexo Dispersión Solida
Ilustración 13 Flujograma de Dispersión solida de albendazol
* El sodio Lauril sulfato se añadirá en los tratamientos requeridos.
45
Comprimidos de Dispersión sólida
Ilustración 14 Flujograma de Comprimidos con dispersión sólida
46
Comprimidos de albendazol micronizado
Ilustración 15 Flujograma de Comprimidos con Albendazol micronizado
47
Boletín de Control de Calidad de Dispersión Solida
Calculo del % de Albendazol en Dispersión solida
NHClO4 = 0,1001 N W1 = 250,99 W2 = 250,72
V(HCLO4I)1 = 9,8 V(HCLO4)2 = 10,0
Eq = 1 ml de HClO4 de 0,1 N equivale a 26,53mg ALB
Eq para 9,8 ml = 259.99 mg Eq para 10,0 ml = 265.3 mg
% 𝐴𝐿𝐵 =𝑁HClO4. 𝑉HClO4. 𝐸𝑞
𝑊 𝑥 100
% 𝐴𝐿𝐵 =0,1001 𝑥 9,8 𝑥 259,99
250,99 𝑥 100 = 101,61
% ALB1 = 101,61 % ALB2 = 105,92 % ALB= 103,76
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS UCE
PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA
BOLETÍN DE CONTROL DE CALIDAD PRODUCTO TERMINADO
Producto: Dispersión solida
SaA2
Fecha de Elaboración: 11-10-
2016 Lote: SaA2-001
Ensayo Especificación Resultados
ORGANOLÉPTICOS
Color Beige pálido Beige pálido Cumple
Sabor Característico Característico Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Aspecto Polvo Polvo Polvo
FÍSICOS
Tamaño de partícula 90 um 90 um Cumple
Humedad Entre el 1-4% 1,5% Cumple
QUÍMICOS
Ensayo Especificación Resultado
Valoración de
Albendazol
90-110 % 103,7 % Cumple
Prueba de disolución de
Albendazol
Q no menor al 80%
en 30 min
81,9 % Cumple
RECHAZADO: APROBADO:
X
CUARENTENA
Verónica S. Ortiz Tapia
48
Boletín de Control de Calidad de Comprimidos
Calculo del % de Albendazol en Comprimidos de dispersión solida
NHClO4 = 0,1001 N W1 = 250,02 W2 = 250,00
V(HCLO4I)1 = 10,0 V(HCLO4)2 = 10,0
Eq = 1 ml de HClO4 de 0,1 N equivale a 26,53mg ALB
Eq para 10,0 ml = 265.3 mg
% 𝐴𝐿𝐵 =𝑁HClO4. 𝑉HClO4. 𝐸𝑞
𝑊 𝑥 100
% 𝐴𝐿𝐵 =0,1001 𝑥 10 𝑥 265,3
250,02 𝑥 100 = 106,11
% ALB1 = 106,11 % ALB2 = 106,12 % ALB= 106,115
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS UCE
PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA
BOLETÍN DE CONTROL DE CALIDAD PRODUCTO TERMINADO
Producto: Comprimidos de
Dispersión solida de ALB Fecha de Elaboración: 12-12-2016 Lote: C-SaA2-001
Ensayo Especificación Resultados
OGARGANOLÉPTICOS
Color Blanco Blanco Cumple
Olor y Sabor Característico Característico Cumple
Aspecto Compacto de superficie
lisa
Compacto de
superficie lisa
Cumple
GEOMÉTRICOS
Diámetro 13,30 mm 13,30 mm Cumple
Espesor 7,30 mm 7,30 mm Cumple
Forma Redonda, convexa Redonda, convexa Cumple
FÍSICOS
Dureza 6-12 Kgf 9,3 Kgf Cumple
Friabilidad Máximo 0,8% 0,6 % Cumple
Desintegración t ≤ 30 min 29,56 min Cumple
Humedad Entre el 1-4% 1,54 % Cumple
QUÍMICOS
Valoración de
Albendazol 90-110 % 106,1 % Cumple
Prueba de disolución
de Albendazol
Q no menor al 80% en
30 min 64,4 % No Cumple
RECHAZADO: APROBADO:
X
CUARENTENA:
Verónica S. Ortiz Tapia
49
Boletín de Control de Calidad:
Comprimidos con ALB micronizado
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS UCE
PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA
BOLETÍN DE CONTROL DE CALIDAD PRODUCTO TERMINADO
Producto: Comprimidos
de ALB micronizado
Fecha de Elaboración: 23-01-
2017 Lote: C-ALB-001
Ensayo Especificación Resultados
OGARGANOLÉPTICOS
Color Blanco Blanco Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Característico Característico Cumple
Aspecto Compacto de
superficie lisa
Compacto de
superficie lisa
Cumple
GEOMÉTRICOS
Diámetro 13,30 mm 13,30 mm Cumple
Espesor 8,0 mm 8,00 mm Cumple
Forma Redonda, convexa Redonda, convexa Cumple
FÍSICOS
Dureza 6-12 Kgf 7,4 Kgf Cumple
Friabilidad Máximo 0,8% 1,98 % No Cumple
Desintegración t ≤ 30 min 1,14 min Cumple
QUÍMICOS
Prueba de
disolución de
Albendazol
Q no menor al 80%
en 30 min 70,8 % No Cumple
RECHAZADO:
APROBADO:
X
CUARENTENA:
Verónica S. Ortiz Tapia
50
Termograma de Calibración del DSC
51
Anexo C
Certificado de Materia Prima
52
53
Certificado de Estándar de Albendazol
54
Anexo D Proceso de elaboración de dispersión solida
Pesaje de componentes Fundición de PEG 6000
Mezcla de PEG 6000, Avicel PH 102 y ALB Enfriamiento
Disminución del tamaño de partícula de la dispersión sólida
