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UNIVERSIDAD AUTONOMAMETROPOLITANA. UNIDAD IZTAPALAPA.

DIVISION DE CIENCIAS BIOLOGICAS Y DE LA SALUD.

LICENCIATURA EN BIOLOGIA EXPERIMENTAL.

TESIS: “PRIVACION DE SUEÑO E HIPERSOMNOLENCIA EN RATAS.”

ASESOR: JAVIER VELASQUEZ MOCTEZUMA.

ALUMNA:

DIANA SILVA PUENTE.

DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION.

AREA DE NEUROCIENCIAS.

TRIMESTRE: 2000-I

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Introduccion.

Un antiguo cuento hindú describe tres estados de la mente en el hombre:

☯ La vigilia o vaishanara, en la que una persona “es consciente sólo de objetos externos y disfruta de los placeres de los sentidos”.

☯ El dormir con sueños o taijasa, estado en que uno sólo es consciente de sus sueños y disfruta de impresiones sutiles de la mente basadas en los actos del pasado.

☯ El dormir sin sueños o prajna, una bendición en la que un velo de inconsciencia envuelve pensamientos y conocimientos, y desaparecen hasta las más sutiles impresiones de la mente.

Efectivamente estos son los tres estados de la conciencia a los que llamamos vigilia, sueño paradójico o REM (“rapid eyes movement” o movimiento rápido de los ojos -MOR-) y sueño ortodoxo o SOL (sueño de ondas lentas). Solo hasta hace apenas pocos años hemos podido comprender un poco sus mecanismos.

Si observaramos atentamente a una persona desde que se acuesta hasta por ejemplo 2 horas después de quedarse dormida, nos daríamos cuenta que en su organismo se producen una serie de cambios. Por ejemplo, es frecuente (aunque no necesario para dormirse) que al inicio del sueño se den contracciones musculares en las extremidades o en todo el cuerpo. Estas contracciones indicarían que la persona acaba de dormirse. Otro tipo de cambio son los movimientos oculares rápidos que se producen aproximadamente al cabo de 90 minutos del inicio del sueño, signo de que la persona está soñando.

El sueño es una función periódica y heterogénea constituida por diferentes fases que se suceden en una secuencia cíclica; constituye aproximadamente un tercio de la vida de un individuo, y tiene propiedades restauradoras para el organismo. Al dormir entramos en un estado alterado de la conciencia que dura algunas horas. Dejamos de ver, oír y sentir concientemente lo que acontece a nuestro alrededor.

El sueño es un proceso que se lleva a cabo gradualmente, se inicia a partir de una vigilia pasiva, durante la cual el individuo se encuentra en un nivel intermedio de alerta y se van alargando o desapareciendo las respuestas sensoriales auditiva y visual a diferentes estímulos, es decir, que la atención a diversos factores medioambientales disminuyen y se va dando paso a un estado de somnolencia, donde el individuo solo puede reaccionar a estímulos muy agudos. Aproximadamente 8 de cada 24 horas el hombre las invierte en dormir, y a pesar de que éstas representan casi un tercio de su vida, el sueño ha permanecido durante mucho tiempo como una incógnita. (Corsi, 198 3).

Existen dos estados fisiológicos del sueño claramente diferenciados: el primero, conocido como ‘sueño sincronizado’ o sueño no REM —Rapid Eyes Movement— (también se le conoce como sueño MOR) ocupa gran parte del periodo de sueño y transcurre con un pulso cardiaco y una tensión arterial relativamente bajos, escasa activación del sistema nervioso simpático y ausencia de sueños. En cambio, el segundo estado, conocido como ‘sueño profundo’ (desincronizado o sueño paradójico) o sueño REM o MOR, aparece cíclicamente durante el periodo del sueño y se caracteriza por la activación del sistema nervioso simpático y la práctica inactividad del parasimpático, los movimientos oculares rápidos y los sueños frecuentes. Lo normal es tener durante el sueño cuatro o cinco periodos de sueño MOR que suelen durar entre 5 y 20 minutos, a intervalos de 90 minutos y que representan el 25% del sueño (el 50% en un recién nacido).

Hoy día sabemos que el sueño es una función activa, eminentemente biológica, común a todas las especies vivas, pero más especialmente a los mamíferos; la mayor parte de los sueños de contenido gráfico tienen lugar durante las fases del sueño denominado paradójico (llamado así porque cuando se produce, si bien dormimos, nuestro cerebro está en plena actividad), localizable de manera precisa mediante una grabación poligráfica del sueño. Estas fases tienen una duración aproximada de un cuarto de hora y se producen durante el período del ciclo del acto de dormir en el que el adormecimiento es más profundo, unas cuatro o cinco veces por noche. Para el hombre, como para los animales, el sueño paradójico juega un papel esencial en el aprendizaje y la memoria. Así, cuando nos dormimos obsesionados por un problema espinoso cuya solución se nos muestra luminosa al despertar como una epifanía, podemos decir que ha actuado el sueño paradójico.. Se ha señalado que determinados medicamentos psicótropos, que reducen la duración del sueño, generan trastornos en la memoria. Según el profesor Michel Jouvet, el sueño tendría una función de «reprogramación genética»; sería el guardián del equilibrio psíquico, de la homeostasis del medio interior, así como de la frescura de las aptitudes lógicas y espontáneas. Nos protegería también contra los errores de comportamiento, las aporías, la sinrazón, pero también contra las influencias perversas o nefastas.

Esta tesis ha suscitado no pocas controversias. Así, Jean-Pierre Changeux ha lanzado la hipótesis de que los centros del sueño envían un «ruido» (en el sentido que da a este término la teoría de la telecomunicación: fenómeno aleatorio parásito que perturba la transmisión de mensajes) en las sinapsis para establecer estructuras no utilizadas de manera eficaz durante el estado de vigilia: el sueño sólo aparece allí, dice, «para dejar al programa genético expresarse y/o preservar la

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estabilidad de su expresión fenotípica». De ahí que Jouvet oponga el hecho de que si nos encontrásemos frente a una estabilización, la privación del sueño debería engendrar trastornos graves en relación con el aprendizaje en el gato —de hecho, el sueño desencadena en este animal una verdadera tempestad cerebral— y en el hombre, lo que no sucede siempre. En el sueño, añade, «la naturaleza recupera la delantera sobre la cultura». Así, bajo el efecto de simulaciones brotadas de un «pacemaker endógeno», puede desarrollarse, durante el sueño, un verdadero repertorio de comportamientos genéticos preprogramados. Tal es la razón por la que puede afirmarse que hoy día es muy delicado determinar con precisión las funciones del sueño.

La imperiosa presencia del sueño

El sueño reviste una importancia trascendental. Las funciones de integración y recuperación que desempeña son tan esenciales como nuestras funciones fisiológicas dominantes. El sueño apura, en efecto, los conceptos y los acontecimientos inscritos en el repertorio de la memoria inmediata; es más, no cabe la menor duda de que también ha podido intervenir en el proceso de transferencia hacia la memoria a largo término después de que se ha producido la integración de lo útil, lo inofensivo y lo necesario —para evitar toda sobrecarga y facilitar las experiencias vividas ulteriormente—, el rechazo de lo inútil y de lo peligroso.

Puede concebirse el sueño —y el acto fisiológico de dormir— como una exigencia biológica cuya finalidad primordial es asegurar el dominio funcional del consciente del ser sin que (dada la extraordinaria fragilidad que confiere el sueño al durmiente) la selección natural haya borrado a los hombres del contexto vital.

El sueño, es el estado de reposo uniforme de un organismo. En contraposición con el estado de vigilia, el sueño se caracteriza por los bajos niveles de actividad fisiológica (presión sanguínea, respiración, latidos del corazón) y por una respuesta menor ante estímulos externos.

Se le han atribuido muchísimas funciones al proceso de dormir o al sueño en sí, entre las cuales se encuentran: ♥ Adaptativa. ♥ Restaurativa (recuperación del desgaste producido durante la vigilia). ♥ Programación de la conducta innata. ♥ Conservación de la energía. ♥ Calentamiento del SNC ( despertar rápido de animales endotérmicos en respuesta a estímulos relevantes del medio). ♥ Maduración del SNC (gran activación neuronal que contribuye al desarrollo de este sistema a través de mecanismos

de desarrollo dependientes de la actividad nerviosa). ♥ Estabilización de los circuitos neuronales. ♥ Regulación de la excitabilidad cerebral (vinculado directamente con la consolidación de la memoria). ♥ Almacenamiento de la memoria.

El registro polisomnográfico es la técnica que hace posible cuantificar y caracterizar el sueño en función de la amplitud y frecuencia de la actividad electroencefalográfica espontánea. Los estados y las fases del sueño humano se definen según patrones característicos que se observan mediante 3 parámetros electrofisiológicos, el electroencefalograma (EEG), el electrooculograma (EOG, que menciona la actividad de los movimientos oculares) y el electromiograma (EMG). El registro continuo de esta gama de parámetros electrofisiológicos para definir el sueño y la vigilia se denomina polisomnografía. El EEG es la función básica para determinar las fases del ciclo sueño-vigilia. Proporciona información de la presencia o ausencoa de actividad epileptiforme, asimetrías interhemisféricas, alteraciones focales, efecto de fármacos y en niños permite determinar el grado de madurez cerebral. También es útil para determinar la fragmentación del dormir que acompaña a la apnea del sueño.

Figura1. Actividad cerebral durante el sueño.El cerebro no permanece inactivo durante el sueño. Estos electroencefalogramas (EEG) ilustran las pautas de actividad eléctrica propias de las distintas fases del sueño. Las ondas cerebrales asociadas con la vigilia y con la fase del sueño de movimiento ocular rápido (REM), durante la cual se sueña, presentan frecuencia y amplitud similares. En el sueño no REM, las ondas presentan mayor amplitud y menor frecuencia; esto indica que las neuronas cerebrales descargan más despacio y de forma sincronizada.

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Durante la vigilia nuestro estado de activación de la corteza cerebral es un estado BETA, ondas asincrónicas, de frecuencia elevada (de 15 a 50 ciclos por segundo) y bajo voltaje. Para que el estado normal de vigilia se transforme en sueño superficial SOL es necesario primero "sacar el pie del acelerador" y después "pisar el freno" del Sistema Reticular.

1 "Sacar el pie del acelerador" del SRA o mecanismo pasivo para inducir el sueño

La disminución de estímulos externos suele ser un claro factor de aquietamiento del sistema reticular (SR). Cuando cerramos los ojos y nos abandonamos a un reposo tranquilo aparece el ritmo ALFA de 10 ciclos por segundo. Estas ondas cerebrales sincronizadas (millones de neuronas "vibrando" a la vez), proceden de los núcleos reticulares del tálamo.

2 "Pisar el freno" o mecanismo activo para inducir el sueño

Un mecanismo activo suprime el estado de vigilia de forma análoga a la aplicación de los frenos en un coche en movimiento, muy diferente del hecho de sacar el pie del acelerador que sería meramente pasivo. Quedó claro desde estonces que el dormir esta sujeto a un control pasivo y un activo.

El mecanismo activo de freno del SR esta localizado en los núcleos del RAFE de la protuberancia. Están en la línea media del tronco cerebral (RAFE es una palabra griega que significa juntura, costura de las dos mitades del cerebro). Allí se produce la monoamina serotonina que se proyecta hacia el hipotálamo y el cortex produciendo el sueño. Las células del rafe, bajo luz ultravioleta producen fluorescencia amarilla. La serotonina proviene del triptofano de la dieta (lácteos) en su mayor parte, y un poco de los pinealocitos (glándula pineal). El triptofano no atraviesa la barrera hemato-encefálica. La serotonina o 5-hidroxitriptofano se segrega durante todo el día. Los núcleos del Rafe presentan descargas regulares (1 a 2 Hz.), como un reloj que mide la duración e intensidad de la vigilia, y que conectan con el reloj circadiano endógeno (ritmo circadiano significa cerca de un día). La serotonina se va acumulando para producir al final del día el sueño de ondas lentas. El metabolismo de dicha substancia se produce en el sueño paradójico, por lo que parece como si el sueño ortodoxo fuera una preparación del paradójico. Si hay una deprivación de sueño paradójico, hay un periodo de recuperación en el que aumenta la producción de este hasta volver a la normalidad los niveles de serotonina.

Tabla 1. CARACTERISTICAS DE LAS ONDAS ELECTROFISIOLOGICAS DEL ESTADO DE VIGILIA Y DEL SUEÑO REGISTRADAS EN EL EEG

BETA (A) ALPHA (Á) THETA (q) DELTA(d)

FRECUENCIA (Hz)

>12 8-12 4-7 0.5-3

AMPLITUD 10-20 10-150

LOCALIZACION FRONTALY

PREFRONTAL OCCIPITAL TEMPORAL 0.5-3

REGISTRO EN: SI

SI

SI

NO

SI(débil)

SI(amplio)

NO(patológico)

SI(sueño delta)

VIGILIA

SUEÑO

ASPECTO "PEQUEÑOS BASTONCILLOS AGREGADOS"

"HUSOS DE SINUSOIDES"

"ACENTO CIRCUNFLEJO"

"ONDULACIONES SERPEANTES AMPLIAS"

El sueño SOL se desarrolla en tres fases distintas:

FASE I

Es un estado de transición entre el adormilamiento relajado previo y el sueño ortodoxo. Se caracteriza por lentos movimientos de los ojos y ensoñaciones cortas muy vívidas, en las que se ven imágenes en color y con mucho detalle. Este es el llamado estado HIPNAGÓJICO, palabra que proviene del griego y significa "entrar en el sueño". El ritmo alfa

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disminuye de voltaje y desaparece. El EEG contiene menos del 50% de actividad alfa de bajo voltaje. Este estado dura de 1 a 7 minutos y comprende aproximadamente un 5% del tiempo total de sueño.

FASE II

Es un sueño verdadero, caracterizado por un patrón electroencefalográfico propio, los "Husos de sueño" espigas de ondas alfa que duran unos 5 segundos, tres o cuatro veces por minuto, y los "Complejos K", ondas negativas seguidas de una lenta componente positiva, que duran unos 5 segundos y se repiten cada 3 minutos. Ocupa más del 50% del tiempo de sueño en el adulto. La actividad mental en este momento es dispersa, mundana y con pensamientos.

FASE III y IV

Unos veinte o treinta minutos después de empezar a dormir, se entra en un sueño más profundo el sueño DELTA, ondas de alto voltaje, con frecuencia de uno a dos ciclos por segundo. Es una actividad sincrónica de millones de neuronas en cada onda. El ritmo delta proviene de los núcleos reticulares talámicos, que aislados de toda aferencia, oscilan como un marcapasos. Sus neuronas GABA, inducen hiperpolarizaciones en las neuronas corticales (el neocortex es una prolongación talámica). Se impide al cortex efectuar los procesos cognitivos que necesitan de una actividad rápida tálamo-cortical, como en la vigilia o el sueño paradójico. Hay un bloqueo de los mensajes sensoriales y una pérdida de conciencia. Este sueño no tiene ensueños, es muy descansado, se acompaña de una disminución del tono vascular periférico y también de la mayor parte de las otras funciones vegetativas. Hay una disminución del 10 a 30 % de tensión arterial, ritmo respiratorio y metabolismo basal. Durante el sueño de ondas lentas se segrega hormona del crecimiento para que el cuerpo se reponga de su desgaste (anabolismo). En esta fase del sueño ocurren fenómenos como las mioclonias (sacudidas de las extremidades acompañadas de sensación de caída, se trata en realidad de pequeños ataques epilépticos pero eso no es grave, también los orgasmos lo son de alguna manera), la enuresis, el sonambulismo, las pesadillas (sensación de muerte inmimnente sin apenas ensueño, no son las pesadillas ligadas a un ensueño de persecución por ejemplo), la producción de ARN (ácido ribonucléico) ligada a la memoria .

Hay otro sistema responsable del sueño ortodoxo por regulación homeostática reactiva: La fatiga excesiva o la digestión cambian el medio interno, la sangre. Esta por la aorta manda señales al nervio vago. El nervio pasa junto al núcleo del tracto solitario del bulbo (SR) y de allí se proyecta a la región preóptica, donde se segrega serotonina (5-hidroxi-triptófano) y se manda un mensaje inhibitorio al hipotálamo posterior (sistema simpático) y al núcleo caudado (reacción de orientación). Este mecanismo explica el extra de horas dormidas después de un cansancio excesivo, (regulación homeostática reactiva).

Figura 2. La fase I se concentra al inicio del sueño, es una etapa de transición (la latencia normal de sueño es entre 5-25 minutos), y después de algún despertar (ej: para orinar). En relación a la fase II, ésta se manifiesta a lo largo de toda la noche, ocupando aproximadamente el 45% del tiempo. Las fases III y IV (ondas lentas), por su parte, se concentran en la primera mitad y ocupan entre el 15% y el 20% del tiempo total de sueño. Finalmente, el sueño MOR aparece cíclicamente a lo largo de la noche, cada aproximadamente 90 minutos, comprendiendo en el adulto entre el 20% y el 2 Durante la vigilia nuestro estado de activación de la corteza cerebral es un estado BETA, ondas asincrónicas, de frecuencia elevada (de 15 a 50 ciclos por segundo) y bajo voltaje.

Sueño REM Son tres los mecanismos del sueño REM: 1) EL MARCAPAOS PGO. El sueño REM se desencadena por la activación periódica, cada 90 minutos (ritmo ultradiano) de un marcapaso situado en la parte dorsal de la protuberancia alta, en una pequeña zona denominada locus ceruleus, LUGAR AZUL. Allí hay dos tipos de neuronas, las colinérgicas y las adrenérgicas. Las colinérgicas (acetil colina) dan la orden para que empiece el sueño REM. Esto se manifiesta en el electroencefalograma (EEG) por unas “puntas PGO” de alto voltaje, aislados o en grupos, que de las protuberancias van al cotex visual occipital. Estas puntas hacen su aparición un minuto antes del sueño REM.Las neuronas colinérgicas del Lugar Azul también frenan o inhiben la secreción de serotonina del rafe, De esta forma la noradrenalina suplanta periodicamente el papel regulador de la serotonina.

2) LOS SUEÑOS, GRAN TORMENTA CEREBRAL Ciertas neuronas (tipo II) de la protuberancia y del bulbo que sólo están activas en sueño REM, segregan noradrenalina y se proyectan al tálamo, al hipotálamo posterior y al hipocampo, en su paso hacia la corteza. Esto produce la activación cortical del sueño paradójico que es una excitación intensa de la mayoría de neuronas cerebrales, incluidas las motoras, comparable a la actividad más intensa que se pueda producir en la vigilia. Esa tormenta cerebral son los sueños. Es la etapa catecolaminérgica del sueño (noradrenalina y adrenalina son catecolaminas). La noradrenalina es el "combustible" del SR. En el Lugar Azul se acumulan también las

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enzimas (monoamino-oxisadas) responsables de la destrucción de las catecolaminas. La primera fase REM de la noche suele ocurrir de 80 a 100 minutos después de empezar a dormir. Cuando la persona está muy cansada, la duración de la descarga de sueño paradójico es muy breve, y puede incluso no presentarse. Por otra parte, cuando la persona ha descansado, la duración del sueño paradójico aumenta considerablemente. Parece como si el cuerpo necesitara primero descansar para poder luego realizar su principal tarea, los sueños.

En fase REM se activa el Sistema Simpático, (prepara al cuerpo para actos de defensa-ataque y para la actividad sexual). La frecuencia cardiaca y respiratoria suele ser irregular. Hay erecciones en los hombres y vasodilatación vaginal en las mujeres. El electroencefalograma muestra un tipo desincronizado de ondas beta de alto voltaje, 40 ciclos por segundo, similar al que se presenta durante la vigilia. Cuando en sueños se activa el hipocampo se produce un patrón electroencefalográfico theta de 5 Hertz

Del Lugar azul salen tres fascículos:

1. El noradrenérgico dorsal que participa en la inervación de todo el SR: mesencéfalo, tálamo y cortex, por medio de numerosa terminales muy finas. Se ha podido calcular que una neurona podía llegar a contactar con varios cientos de miles de neuronas. Es el foco que de repente ilumina el escenario.

2. El otro fascículo es el catecolaminérjico intermediario que sale del núcleo subcerúleo.

Inerva el diencéfalo, el hipocampo (actividad regular de 5 Hertz, Theta) y el cortex por medio de terminales más espesas que el fascículo dorsal. Este fascículo al atravesar el Sistema límbico vincula el sueño con emociones y recuerdos.

3. De la parte inferior (caudal), del complejo cerúleo sale un fascículo descendente como veremos a continuación.

Figura 3. Control del sueño. El control del sueño se atribuye a varios grupos de células cerebrales. Estos grupos, llamados núcleos, segregan compuestos que afectan a la actividad de las células cerebrales. Se ha propuesto que la serotonina segregada por el núcleo de Raphe interviene en la inducción del sueño; la incapacitación de las células productoras de serotonina provoca insomnio. El locus ceruleus segrega acetilcolina, a la que se atribuye el control del sueño REM. Por el contrario, las neuronas activadas por dopamina descargan a ritmo uniforme durante todas las fases del sueño, lo cual sugiere que la dopamina interviene poco o nada en la inducción o el mantenimiento del sueño. Estos núcleos están integrados en la formación reticular, una red de células nerviosas que recorre el tallo encefálico de forma longitudinal e influyen en casi todas las partes del sistema nervioso central.

3) BLOQUEO DE LA MUSCULATURA. El tono muscular en todo el cuerpo está muy deprimido. El Lugar Azul se proyecta en el núcleo bulbar Gigantocelular, que a su vez se proyecta sobre las motoneuronas espinales, liberando Glycina que las inhibe. Esto produce PARÁLISIS. La persona es más difícil de despertar que durante el sueño de onda lenta o ligero, por eso se le llama también sueño profundo al sueño MOR. A pesar de la inhibición extensa de los músculos periféricos, se producen movimientos musculares irregulares, en particular, movimientos rápidos de los ojos, MOR. Las neuronas motoras oculares son las únicas que desarrollan una actividad muscular como respuesta a la actividad PGO. No obstante las neuronas motoras (piramidales y extrapiramidales) no escapan a la fuerte influencia excitadora del marcapasos PGO, como demuestra la intensa actividad recogida en puntos cerebrales importantes de las vías motoras (núcleo rojo). Es únicamente a nivel espinal donde queda frenado el impulso nervioso muscular. Esta parálisis es necesaria para que el durmiente no se dañe al vivir una alucinación onírica.

Hay neuronas del Lugar Azul, las tipo I, que siguen activas durante la vigilia. Los ritmos ultradianos de 90 minutos se mantienen así día y noche. Se originan así periodos de excitabilidad mayor o menor durante todo el día. Así pues, actualmente es muy probable que podamos considerar el sueño paradójico consecuencia de un ritmo propio del sistema reticular. Hay una actividad cortical de 40 ciclos por segundo que es característica de la conciencia tanto en la vigilia como en el sueño MOR, y está muy reducida en el sueño SOL. Esta oscilación se reinicia por estímulos sensoriales durante el día cuando se produce el reflejo de orientación, es decir cuando nos preguntamos "¿Qué es ésto?". Probablemente se encontraría también esta actualización en el sueño REM si se experimentara con soñadores lúcidos (Sueño Lúcido es aquél en el que el soñador sabe que estásoñando) En resumen, la evolución ha desarrollado dos mecanismos para que la actividad onírica se pueda desarrollar, el sueño SOL y el bloqueo de las eferencias motrices o parálisis del sueño REM.

Como ya se ha mencionado, el sueño no es un proceso uniforme, sino que esta compuesto por la sucesión de diferentes fases que se repiten cíclicamente, constituyendo un ciclo ultradiano

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Las fases del sueño se suceden unas tras otras durante toda una noche de sueño; cada ciclo se inicia con la fase 1 y se continua con todas las demás fases en el orden mencionado; la sucesión dura aproximadamente 90 minutos en el hombre (Hartmann, 1968 ). Una vez completado el ciclo se inicia el siguiente. En una noche puede haber entre 4 y 6 ciclos. Los primeros ciclos casi siempre son completos y contienen todas las fases del sueño, conforme se van repitiendo los ciclos, se pueden ir suprimiendo algunas de las fases, pero éstas siempre deberán ser las últimas.

La categorización del sueño en cuatro fases es una división arbitraria de un proceso que en realidad es continuo. Durante el sueño se alternan periodos de sueño profundo y de sueño ligero; son cuatro o cinco periodos en los que se pasa de las fases 2, 3 y 4 a otra similar a la 1. Las personas que se despiertan durante esos lapsos de cambio, aseguran haber tenido sueños, en un 60 a 90% de los casos. Estos periodos se caracterizan por una gráfica del EEG similar a la de la fase 1, por los movimientos rápidos y conjugados de los ojos, así como por otros factores como por ejemplo, la gran irregularidad que se presenta en el ritmo cardiaco, el ritmo respiratorio y la presión sanguínea; la presencia de erecciones parciales o totales del pene y el bajo tono muscular generalizado, interrumpido por movimientos de pequeños grupos de músculos. No obstante, los periodos de sueño ligero se diferencian bastante de la típica fase 1 del sueño. Por sus características distintivas y por su química y neurofisiología específica (ver más abajo), estos periodos constituyen un estado diferente dentro del sueño. Se han encontrado periodos de sueño similares en todos los mamíferos cercanos al hombre y en las aves. La terminología de sueño ligero y sueño profundo ha evolucionado, a estos estados se les denomina respectivamente sueño D (desincronizado o de ensueños) y sueño S (sincronizado). También se les conoce como sueño REM (rapid-eye-movement o movimiento rápido de ojos) y sueño NREM (non-rapid-eye-movement o movimiento lento de ojos) o como sueño paradójico y ortodoxo, o como sueño activo y sueño tranquilo.

Figura 4. Fases del sueño. El sueño nocturno característico consiste en la repetición de un ciclo de 90 a 110 minutos de sueño REM y no REM. Casi un 80% del ciclo está ocupado por cuatro fases de sueño no REM cada vez más profundo. Como el metabolismo y las funciones vitales se hacen más lentas durante esta fase, suele describirse como sueño ortodoxo. Por el contrario, el sueño REM, o paradójico, se caracteriza por la intensificación de la actividad cerebral. Alrededor del 90% de las personas que se despiertan durante la fase REM afirman que estaban soñando. Los periodos REM se alargan a medida que avanza la noche.

Algunas de las características del sueño típico nocturno son universales. La primera es que los cuatro o cinco periodos del sueño D nocturno ocupan alrededor de 90 minutos, un poco más del 20% del total del tiempo. La segunda es que el primer periodo del sueño D aparece pasados 70 o 120 minutos desde el inicio del sueño. Este intervalo puede ser más largo en ciertas personas, pero es mucho más corto en algunos casos patológicos y en condiciones experimentales como la narcolepsia y este patrón se repite tanto si la persona recuerda algún sueño, como si no. La edad provoca algunas variaciones en la distribución del tiempo de sueño. En todas las especies de mamíferos, los jóvenes necesitan dormir más que los adultos, y el periodo de sueño D también es más largo que en los adultos. Los niños recién nacidos duermen de 16 a 18 horas al día, de las cuales al menos la mitad, son de sueño D. Los jóvenes pasan de 16 a 18 horas al día despiertos y 7 u 8 horas durmiendo, de las cuales unas 6 horas son de sueño S y 1,5 horas de sueño D. El promedio de tiempo empleado, en ambos estados de sueño, va disminuyendo poco a poco con la edad. Este hecho también se da en otras especie de mamíferos.

Tabla3. SUEÑO Y EDAD

R.N ADULTO ANCIANO VARIACION

R.SUEÑO/VIGILIA

TIEMPO(h)

DESPERTARES

EFICIENCIA

%I

%II

%DELTA

POLIFASICO

17-18

-

100%(9a)

-

40

35

MONOFASICO

7-8

>

90%

5

50

20

POLIFASICO

6-7

>>>

75%

15

65

-

+ -

8

%REM 25 25 20

Los vertebrados muestran una forma primitiva de sueño, según la definición del sueño como conducta. Los peces y anfibios pasan por periodos de reposo acompañados de un descenso en la respuesta ante estímulos del entorno. Sin embargo, no se ha podido demostrar que existan diferencias claras entre sueño y vigilia, ni con EEG, ni con ningún otro tipo de registro. Los reptiles presentan comportamientos propios del sueño y los resultados de los registros son similares al sueño S de los mamíferos; en algunos casos se han registrado episodios breves de un estado muy parecido al sueño D. Las aves tienen periodos alternados de ambos tipos de sueño, aunque los periodos D son muy cortos y ocupan una pequeña parte del total del tiempo de sueño. Por el contrario, todos los mamíferos poseen los dos tipos de sueño, con excepción de alguna especie muy primitiva, como el eguidna. En la rata se distinguen las siguientes fases: ψ Vigilia alerta. Va acompañada de un patrón diferente del hombre o del gato; se caracteriza por una actividad de

frecuencia variable entre 5 y 8 cps con un voltaje mediano (≈ 30-50 y de 50-150 µV). ψ Vigilia sin atención; va acompañada por un ritmo rápido de bajo voltaje. ψ Sueño lento; se caracteriza por usos de sueño de 10 a 13 cps, asociada a una actividad lenta de alto voltaje hasta 100 y

200 µV. Se han encontrado dos fases del sueño lento: Sueño ligero, caracterizada por ondas lentas de 2 a 3 cps con un voltaje entre 100 y 200 µV. Sueño profundo, las ondas se hacen más lentas, llegando a 1-3 cps y un voltaje mayor (200-300 µV). ψ Sueño paradójico. Esta fase se caracteriza por un ritmo theta marcadamente rítmico cuya frecuencia varía (≈ 6- 9 cps)

y un voltaje siempre uniforme que puede ir desde 50 hasta 150 µV. A pesar de que las características fisiológicas del sueño en mamíferos son bastante estables, cabe mencionar que existen factores que regulan la presentación de éste, tanto de manera cuantitativa, como cualitativa. Por ejemplo, las proporciones de cada una de las fases del sueño varían dependiendo de nuestro estado de desarrollo, nuestra especie, las diferencias individuales, el tiempo dedicado a la vigilia y algunas condiciones orgánicas que actúan en conjunto. Algunas especies duermen de día, mientras que otras lo hacen de noche; sin embargo, la cantidad de sueño, lo mismo que su distribución a lo largo de las 24 horas, sigue un patrón bien definido para cada especie. Algunas de estas, como es el caso del hombre, tienen un ciclo bifásico, con el sueño acumulado en un solo periodo, salvo algunas siestas excepcionales. Otras, como el gato, la rata, el perro, etc., tienen ciclos polifásicos, es decir, en estos animales la vigilia esta salpicada de cortos periodos de sueño.

Anatomía y bioquímica del sueño Existen distintas localizaciones neuroanatómicas para la generación del sueño y el despertar normales. Entre ellas podemos nombrar a la formación reticular bulbar, el tálamo y la parte basal del prosencéfalo en la generación del sueño, mientras que la formación reticular del tronco encefálico, el mesencéfalo, el subtálamo, el tálamo y la parte basal de prosencéfalo parecen desempeñar un papel en la generación del despertar o en el despertar EEG. La correlación neuroanatómica del sueño REM parece estar localizada de una forma mejor delimitada. Existen regiones específicas en la protuberancia, que se asocian con cada una de las características neurofisiológicas del sueño MOR.(Harrison) El SMOR está regulado por factores humorales de origen péptidico y depende de una actividad serotonérgica presente en la vigilia, que promueve la formación de péptidos hipotálamo hipofisiarios que ponen en marcha las estructuras de la región pontina del tallo cerebral, donde se integran los mecanismos del MOR. En la región pontina del tallo cerebral, se localizan varios núcleos celulares que generan los diferentes componentes del sueño MOR. Del locus coeruleus emergen fibras que hacen relevo en los núcleos reticularis pontis oralis y reticularis pontis caudalis, para llegar a las astas ventrales de la médula espinal, donde los impulsos nerviosos que viajan por ellas, provocan la hiperpolarización de las motoneuronas y con ello la inhibición del tono muscular. Los núcleos reticularis pontis oralis y reticularis pontis caudalis también participan en la activación cortical del sueño MOR. La acetil-colina juega un papel primordial en la generación del sueño MOR; la activación colinérgica del campo tegmental gigantocelular (CTG) produce la pronta instalación (5-7 min) de episodios prolongados del MOR. Asimismo, la activación colinérgica del perilocus coeruleus induce la instalación de esta fase del sueño MOR. En la región pontina se genera de manera intermitente o fásica unos potenciales monofásicos de alto voltaje (300 a 400 µV), que también pueden registrarse en el cuerpo geniculado lateral y en la corteza occipital ( en gato). De esta distribución anatómica, donde fueron registrados inicialmente, se derivó el nombre de potenciales fásicos Ponto-Genículo-Occipitales (PGO); estos potenciales PGO se generan en la región pontina y se propagan hacia el sistema visual, los núcleos de relevo y la corteza del sistema auditivo, así como el sistema oculomotor. Esto señala que los potenciales PGO viajan hacia regiones del recebro anterior para activarlas o modificar su actividad de manera intermitente. Debido a su amplia propagación hacia el cerebro anterior, a su relación con diversos fenómenos fásicos periféricos ( contracciones de los músculos del oído medio, mioclonias de los músculos esqueléticos y modificaciones transitorias de las frecuencias cardíacas y respiratorias) y al hecho de que los potenciales PGO siempre preceden al MOR y aumentan su frecuencia durante este estadio del sueño, se ha propuesto que los mecanismos generadores de los potenciales PGO,

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constituyen un componente central de los mecanismos de inducción y mantenimiento del sueño MOR. Estos potenciales se generan en amplias redes neuronales de la región pontina. En la región dorsolateral del tegmento pontino, los núcleos locus coeruleus-α , locus subcoeruleus, peri-locus coeruleus, tegmental pedúnculo pontino (PPT), laterodorsalis tegmenti (LDT), la región parabraquial (PBL) y una región vecina al locus coeruleus denominada “área X”, contienen células que descargan en salvas para generar los potenciales PGO. Las células colinérgicas/colinoceptivas de la región PBL, juegan un papel primordial en la generación de potenciales PGO y en la inducción del sueño MOR, a través de un mecanismos colinérgico.

Figura 7. Los núcleos del sueño. En conclusión podemos decir que durante el sueño NMOR la disminución de los niveles de serotonina cerebral va seguida de la disminución proporcional del sueño. El incremento de los niveles cerebrales de serotonina va seguido de un aumento de la cantidad de sueño. La serotonina parece estar involucrada en casi todas las regiones cerebrales capaces de provocar la sincroniación electroencefalográfica. Por el contrario, durante el sueño MOR se ha visto que intervienen diferentes tipos de neurotransmisores entre ellos los más importantes son el serotonérgico, colinérgico y noradrenérgico. Péptidos, cuyo efecto hipnótico suele limitarse al sueño NMOR o al SOL, aunque algunas de estas sustancias también facilitan o aumentan el SMOR. Muchos de estos «factores del sueño», incluyen a la interleucina-1 y la prostaglandina E2, también son activos desde el punto de vista inmunológico, lo que sugiere una interrelación entre la función inmunitaria y los estadios de sueño-vigilia Los «factores inductores del sueño» son sustancias endógenas cuya principal si no única función es inducir sueño. Borbely y Tobler (1980), han sugerido una serie de criterios para identificar dichas sustancias. Dentro de estos críterios incluyen que el supuesto factor inductor del sueño debe: ♠ Inducir y/o mantener el sueño. ♠ Producir un efecto inductor de sueño dependiente de la dosis. ♠ Tener un efecto similar en diferentes especies. ♠ Existir naturalmente en el organismo. ♠ Mostrar variaciones en su concentración asociada a los cambios en el ciclo vigilia-sueño. ♠ Estar químicamente identificado. Actualmente existen diversas sustancias que cumplen con estos críterios. Tabla 4. Sustancias promotoras del sueño. Sustancia SOL MOR VIGILIA Hormonas Hormona del crecimiento (HC)

= +++ ---

Prolactina (Pr) = +++ --- Hormona liberadora de HC +++ +++ --- Insulina +++ = --- Somatostatina = +++ - Progesterona + = - Arginina-Vasotocina +++ = - Neuropeptidos Péptido vasoactivo intestinal (VIP)

+ +++ --

Péptido semejante a = +++ -

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corticotropina (CLIP) Colecistocinina (CCK-8) = +++ -- Cortistatina ++ -- = Inmunocompuestos Interferón 2 +++ --- -- Interleucina 1 α y ß (IL-α y IL-ß)

+++ --- --

Péptidos muramil (PM) +++ --- -- Factores de necrosis tumoral (TNF)

+++ --- --

Factores inductores del sueño

Péptido inductor del sueño delta (DSIP)

+++ --- ---

Factor S +++ --- --- Sustancia promotora de sueño (SPS)

+++ --- ---

Uridina +++ --- --- Deoxicitidina +++ --- --- Prostaglandinas +++ --- --- Neuroproteínas = +++ -- Neuropéptidos = +++ -- Otras moléculas Oleamida ++ = -- + índica un efecto promotor; mientras que - significa un efecto inhibidor de la fase con la que se relacione. Más de una vez cualquiera de estos signos significa mayor potencia para modificar la fase. = significa no cambios observados. Numerosos han sido los neurotransmisores involucrados en la regulación Sueño-Vigilia. De ellos, la acetilcolina (Ach),la serotonina (5HT), la noradrenalina (NA) y la dopamina (DA) son los que presentan una acción más conocida, aunque esta actividad no sea independiente una de otra, sino que interaccionan entre sí a través de interconexiones neuronales. Otros neurotransmisores han sido también relacionados con el control del sueño, como la histamina ( control del "arousal"). Además se ha determinado que una serie de péptidos modulan también los mecanismos hipnógenos ( la interleuquina-1, el interferón alfa-2 y el péptido intestinal vasoactivo).

1.ACETILCOLINA. En la rata la administración sistémica de fisiostigmina (inhibidor de la acetilcolinesterasa, y por tanto facilitador de la acción de la Ach) conlleva agitación y despertar, y en dosis críticas, facilita el sueño REM. En humanos, la acción de la infusión de fisiostigmina depende de las dosis y del momento en la cual se administra (Sitaram y cols, 1977). Así si se hace durante la fase de sueño NREM facilita la aparición de SR y si se administra durante el SR, conlleva despertar. Por todo ello se deduce que el sistema colinérgico facilita la vigilia o el SR, dependiendo del grado de actividad del SNC. La actividad colinérgica se lleva a cabo mediante la interacción de dos tipos de receptores (muscarinicos y nicotínicos). Recientes estudios mediante agonistas y antagonistas colinérgicos demuestran que los receptores relacionados con la facilitación de SR son los muscarinicos M2 (Velazquez- Moctezuma y cols,1991). Esta actividad, depende así mismo de la región neuroanatómica en la que actúen. La Ach puede actuar de forma indirecta a través de la disminución de la liberación de catecolaminas, como la norepinefrina (Gaillard y cols,1983). A destacar que mientras en animales, la administración de agonistas colinérgicos conllevan el mantenimiento de un estado similar al del SR, en humanos facilitan la aparición de este estado, pero no altera ni la duración del mismo ni su oscilación a lo largo de la noche. Ello podría estar relacionado con la vía de administración o bien dependería de la especie (Gaillard y coks, 1983)

Figura 8(izquierda). Las vías de neurotransmisores: colinérgicos (en verde). Se indican los principales núcleos de origen de dichas vías. (derecha) La sinapsis colinérgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera acetilcolina. El neurotransmisor proviene de la conversión del aminoácido precursor: la colina, junto con la acetil-coenzima A (AcCoA), a través de la enzima colina-acetilasa (I), hacia acetilcolina (AC). Esta puede almacenarse en vesículas (2) o liberarse directamente (3). Una vez fuera de la terminal sináptica, la acetilcolina puede ocupar sitios receptores (R) en otra célula (4), en ella misma —autorreceptores, AR—(5), recaptarse (6) o metabolizarse —por colinesterasas—(7) hacia colina y acetato

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2.NOREPINEFRINA. La actividad catecolaminérgica está mediada en el SNC por dos tipos de receptores: Los alfa y betadrenérgicos. Los receptores alfa se subdividen en dos tipos: alfa 1 y alfa 2. De ellos, éstos últimos son los que presentan, parece ser, una mayor importancia en los mecanismos de regulación del sueño y alerta. Esa actividad va a depender de múltiples factores, entre ellos de la localización de los mismos (pre y post sinápticas) y de las múltiples interconexiones no sólo inter sino también intraneuronales. Si bien la funcionalidad de esta compleja red está lejos de ser conocida, hay estudios que inciden en la idea de que estos alfa-2 adrenoceptores juegan un papel esencial en los mecanismos de regulación de sueño-estado de alerta.En relación con los receptores Beta adrenérgicos , la complejidad se acentúa. En animales, se ha demostrado que la actividad de los antagonistas (propranolol) conlleva la disminución de sueño REM (Lanfumey y cols, 1982). En humanos el propranolol conlleva así mismo disminución de sueño REM e insommio. Estos efectos pueden ser revertidos por isoprenalina (un agonista no específico de los receptores beta), pero no por el salbutamol, más selectivo para estos receptores. De todas formas, aunque el efecto de las catecolaminas en el sueño se complican por todas estas interconexiones, está claro que tienen un efecto directo a través de la transmisión noradrenérgica, aunque efectos noespecíficos y su modulación del sistema 5HT pueden jugar un papel fundamental. 3.SEROTONINA.El sistema serotoninérgico juega un papel fundamental en la regulación de la continuidad del ciclo vigilia-sueño, favoreciendo la síntesis y la actividad de otros factores de sueño (Sallanon y cols, 1983 ;Jouvet,1984) .

Figura 9.Las vías de neurotransmisores: serotoninérgicos (en rojo) Se indican los principales núcleos de origen de dichas vías. 4.DOPAMINA. La mayoría de estudios inciden en el marcado efecto alertizante de la DA: participa manteniendo el estado de vigilia y facilitando la actividad motora en animales (Wauquier y cols, 1985). La actividad dopaminérgica está mediada por dos tipos de receptores (D1 y D2).Antagonistas de los receptores dopaminérgicos, como la clorpromazina, facilitan y aumentan el sueño REM pero a bajas dosis cuando es predominante su actividad sobre receptores alfa 2- adrenérgicos. Así pues, no está claro si la dopamina juega un papel fundamental en la producción del SR y mas bien se cree que su acción es debida al efecto modulador de la actividad de otros NT y de su interacción con otros sistemas.

Antecedentes. Se debe considerar dentro de la bioquímica lo que le corresponde a cada parte del ciclo: a. Sueño lento o de baja frecuencia: La serotonina es la sustancia relacionada especialmente con el sueño lento. Las neuronas que contienen dicha sustancia se encuentran en el tallo cerebral. En los animales, los inhibidores de la síntesis de la serotonina provocan insomnio. b. Vigilia: se ha encontrado que en el mecanismo reticular central esta la capacidad de graduar gran parte de la actividad de iniciación y mantenimiento de la vigilia. Los neuroquímicos catecolaminas y acetilcolina tienen un papel muy importante en el despertar. La privación del sueño MOR (REM), produce un fenómeno de “rebote”, el cual está caracterizado por: 1) aumento en la duración total; 2) aumento en la duración promedio de cada uno de los episodios del SMOR; 3) aumento moderado del número de episodios del SMOR; 4) aumento en la eficiencia del sueño (menor número de despertares y latencia a sueño corta) y 5) aumento en los estadios de sueño III y IV (delta). Estas modificaciones son el resultado de la manipulación de diferentes eventos que tienen que ver con el SMOR como son: a) presión del SMOR para manifestarse; b) fragmentación del sueño (la privación del SMOR se hace despertando a los sujetos experimentales); 3) modificaciones en los ritmos circadianos, estrés, generalmente vinculado a la maniobra que se utiliza para remover al sujeto del SMOR. (Salín & Jiménez Anguiano) Los mecanismos subyacentes al “rebote” del SMOR, pueden ser la intensificación de los mecanismos fisiológicos, que basalmente están regulando la expresión del SMOR, pero también podrían estar involucrados otros aspectos, algunos de los cuales se enumeran en el párrafo anterior. Los mecanismos subyacentes a la fisiología normal del SMOR se originan por una serie de estructuras de tallo cerebral y más correctamente del puente. Los núcleos de la región pedúnculo-pontino, el tegmental laterodorsal (LDT) y el núcleo del tegmento del pedúnculo pontino (PPT), muestran gran actividad antes y durante el SMOR. Estos núcleos son de naturaleza colinérgica y se conectan con otras regiones pontinas, en especial las regiones del campo celular gigante (FTG), que tienen neuronas colinoceptivas. Estas al aumentar su frecuencia de descarga y liberarse del tono inhibitorio del locus coeruleus (con gran número de células noradrenérgicas), activan niveles superiores diencefálicos y de esta manera se dispara el SMOR. Esta es una actividad cíclica que se sucede a

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lo largo del sueño y que se alterna con el resto de los estadios. Por lo tanto, se deduce que el SMOR tiene un comportamiento predecible frente a agonistas y antagonistas colinérgicos. De tal manera que los agonistas producen un acortamiento en la latencia del SMOR y un aumento en la duración de esta fase del sueño (fisostigmina y arecolina), mientras que ocúrrelo contrario con antagonistas (escopolamina y biperiden). (Salín & Jiménez Anguiano) Existe una hipótesis de que la privación de sueño MOR aumenta el número o la afinidad de los receptores muscarínicos, y que el “rebote” del SMOR es el resultado de esto. Durante el SMOR, se sabe que se produce un aumento importante en la liberación de acetilcolina, localizada en las regiones del puente antes mencionadas. La liberación de acetilcolina es importante y relativamente específica en la región del campo celular tegmental dorsal (FTD) (Kodama et al.), pero no se sabe que ocurre con la liberación de acetilcolina durante y posterior a la privación del SMOR. Una posibilidad es que al impedirse el SMOR, se atenúe la liberación de este neurotransmisor y que esto de cómo consecuencia el fenómeno de “regulación hacia arriba”. Además de la privación de sueño y recuperación del SMOR, existen algunas otras maniobras que son capaces de incrementar el SMOR: 1) la administración local o mediante infusión de colinomiméticos, 2) estimulación de los plexos coroideos de los ventrículos laterales y el tercer ventrículo, 3) estimulación somatosensorial. Conforme avanza la privación de sueño aparece un deterioro progresivo de la memoria, de la motivación, del estado de ánimo, de la capacidad de sostener la atención por periodos prolongados, de la capacidad de discriminar señales y de las funciones cognitivas y preceptúales. Las alteraciones provocadas por la falta de sueño, cuando esta no ha sido excesivamente prolongada como en los modelos animales, son reversibles después de unas horas de sueño proporcionales a la extensión de la privación. El número de horas necesarias para la recuperación, así como la intensidad del sueño evaluada por la potencia de las ondas lentas del EEG dependen de la cantidad de horas de vigilia previa. La regulación del sueño y la vigilia dependen de la interacción de varios factores, entre ellos la cantidad de horas de vigilia previa y los mecanismos intrínsecos a los ritmos biológicos circadianos y ultradianos y han dado origen a varios modelos que intentan explicar la regulación de esta compleja función fisiológica mediante la interacción de estos factores. EFECTOS DE LA PRIVACIÓN DEL SUEÑO

Las consecuencias visibles de la privación de sueño de hasta 100 horas provocada a voluntarios en estudios de investigación consistieron en las siguientes alteraciones:

• Fatiga

• Inestabilidad

• Ideas delirantes de persecución

• Confusión

• Desorientación

• Ilusiones y alucinaciones visuales y táctiles

Todas estas alteraciones se presentaron mas pronunciadas en la mañana, sin embargo si el individuo duerme, rápidamente recupera y vuelve a la normalidad. No dormir bien altera la velocidad de los procesos intelectuales superiores y la función motora. Una persona que no duerme bien se siente lenta y torpe. Pero es fundamental destacar que lo más importante, a diferencia de lo que la mayoría de la gente suele pensar, es la calidad del sueño y no la cantidad de horas que dormimos. Dormir poco no es insomnio. Si durante el día el rendimiento es óptimo, esa persona simplemente necesita menos horas de sueño. Cuando se presenta una hipersomnia o en casos de somnolencia diurna excesiva, debe tenerse en consideración que el ciclo sueño-vigilia es un continuo entre estar dormido y despierto. Las alteraciones del dormir, frecuentemente condicionan repercusiones durante los momentos de vigilia diurna. Además, el ciclo de sueño-vigilia transcurre en un tiempo de 24 horas, por lo cual, para evaluar con precisión la naturaleza de los transtornos del sueño es conveniente recurrir al estudio de lasa modificaciones o repercusiones provocadas durante el día. Existen diversos procedimientos para evaluar la somnolencia, de los cuales, todos están basados en el registro poligráfico pero se realizan durante el día. Generalmente solo se requiere del EEG, EOG, EMG.

Puesto que la hipersomnia es un síntoma, resulta importante intentar objetivarlo, especialmente si se considera que en algunos casos se requerirá del uso de estimulantes o de tratamientos que pueden resultar onerosos. La somnolencia excesiva se puede documentar mediante el llamado test de latencias múltiples de sueño (7). Este examen consiste en un registro poligráfico (EEG, electro-óculograma, EMG, etc.), que se realiza durante el día y después de una noche de sueño habitual. Se practican 4 ó 5 tomas de 30 minutos, dándole al paciente en cada una de ellas la posibilidad de dormir una siesta. Se evalúa si aparece o no sueño, cual es la latencia promedio con la que se inicia en las distintas siestas y que etapas contiene, en especial si aparece o no sueño REM. Un individuo normal o no dormirá o tendrá una latencia en promedio superior a 10 minutos, cifra a la que se ha llegado en estudios de población normales. Las hipersomnias severas se asocian a latencias inferiores a 5 minutos; las leves y moderadas entre 5 y 10 minutos. No se registra sueño REM normalmente es estas siestas, ya que en general esta etapa tarda a los menos 45 minutos en aparecer. Si

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embargo, si aparece en más de una siesta se documenta la existencia de narcolepsia. La presencia de REM en sólo una siesta es menos específica y puede verse después de la privación de sueño o defármacos que disminuyen el REM (p.e. tricíclicos).

Polisomnografía (PSG)

La PSG convencional es la exploración fundamental junto con el TLSSM para el estudio de muchos trastornos de sueño, en especial las hipersomnias. Consiste en la monitorización continua de una serie de parámetros electrofisiológicos que se almacenan y analizan posteriormente según el método empleado (analógico o digital). Las variables monitorizadas pueden ser diferentes según el tipo de estudio que se quiera realizar, siempre de acuerdo con la sospecha clínica. En toda PSG existen unas variables básicas que deben incluirse siempre; éstas son el electroencefalograma (EEG), electrooculograma (EOG), y electromiograma submentoniano (EMGm) (18); y existen otras variables secundarias o accesorias como son: electrocardiograma (ECG), flujo aéreo nasobucal, esfuerzo respiratorio (toraco abdominal), saturación de oxígeno, posición corporal, sensor de ronquido, electromiograma de tibiales anteriores (EMGt), registro de presión esofágica, actimetría, presión de CPAP, etcétera. Dentro de las variables que se monitorizan siempre en la PSG, las derivaciones y montajes dedicados al EEG se modifican según la patología estudiada, porque no es lo mismo estudiar un síndrome de apneas de sueño, donde con tres derivaciones de EEG es suficiente para realizar el estadiaje de sueño, que una epilepsia que requiere más canales y montajes concretos según el tipo de epilepsia que se esté estudiando. La PSG debe incluir una monitorización de vídeo y derivaciones EEG adicionales en determinados casos como son el estudio de crisis epilépticas, parasomnias, trastornos de conducta y episodios violentos en sueño. Según la ASDA la PSG no está indicada siempre en los pacientes epilépticos que no tengan trastorno de sueño (1). Tampoco está indicada en caso de parasomnias típicas, no complicadas y con diagnóstico clínico claro. Las indicaciones fundamentales de la PSG son: el síndrome de apneas de sueño, la narcolepsia, el mioclono nocturno, las hipersomnias en general, y las parasomnias cuando tienen características inusuales, en la edad de comienzo, duración, frecuencia, conducta motora atípica (estereotipada, repetitiva, focal etc.) que planteen dudas diagnósticas con la epilepsia. Existen otros métodos empleados hoy en día menos fiables, pero aceptables sólo como cribado del SAS; como es la poligrafía cardio-respiratoria (sin registro EEG). Esta puede ser útil en casos con resultado negativo, siendo necesaria la PSG en el resto.

Prueba de latencia múltiples de sueño (TLSM) (3)

Esta prueba es la más utilizada para medir, de la manera más objetiva posible, el sueño diurno excesivo de los pacientes con hipersomnia. Es una prueba cuantificable, sin efectos secundarios y reproducible en cualquier momento y por distintos centros debido a su metodología estricta de ejecución. Consiste en la realización, en un ambiente adecuado para el sueño, de 4 ó 5 siestas de 20 minutos de duración, separadas por intervalos de 2 horas entre sí, que se realizan la mañana siguiente a una PSG. El TLSSM sin estudio polisomnográfico previo tiene escaso valor, ya que al no saber como ha dormido el individuo la noche anterior no pueden sacarse conclusiones de su resultado. En estas siestas se observa si el paciente se duerme, las fases de sueño alcanzadas, se mide el tiempo que tarda en dormirse y la presencia de períodos MOR de latencia corta o SMOR. Se denomina MOR de latencia corta aquel sueño MOR que aparece antes de los 20 minutos. Los SMOR son típicos de la narcolepsia, aunque no específicos de ella, pudiendo aparecer en otras circunstancias (falsos positivos) tales como la privación de sueño, la ingesta de determinados fármacos o tóxicos que influyen en el sueño MOR o en otras patologías como el SAOS grave. Incluso se puede observar algún episodio de SMOR en controles sanos. El TLSSM no sólo identifica a los pacientes con somnolencia diurna excesiva, sino que también ayuda a distinguir a los pacientes narcolépticos de otros.

En la interpretación de la prueba los parámetros que más se valoran son el promedio de las latencias de todas las siestas y la presencia de SMOR de latencia corta. El test se considera patológico, es decir diagnóstico de hipersomnia, cuando el promedio de las latencias es menor de 10 minutos. Si es menor de 5 minutos se habla de hipersomnia intensa y si está entre 5 y 10 minutos de hipersomnia moderada. Cuando el resultado es mayor de 10 minutos se considera en límites normales ya que puede aparecer en controles sanos. Por convenio se estipula que la presencia de una hipersomnia grave (latencia promedio < 5 minutos) y 2 o más SMOR son muy sugestivos de síndrome narcoléptico.

El TLSSM además de para apoyo diagnóstico se puede utilizar también para valorar la mejoría del tratamiento en los pacientes con hipersomnia, aunque este uso en la práctica es menos habitual.

Otras pruebas objetivas de somnolencia

La somnolencia diurna excesiva se puede valorar también con la prueba de mantenimiento de vigilia y de atenuación alfa, aunque estas pruebas son menos utilizadas en la práctica y de resultados menos validados que en el TLSSM.

La prueba de mantenimiento de vigilia mide la capacidad de un sujeto para permanecer despierto en un ambiente de relajación. La metodología de realización es similar a la prueba de latencias múltiples, pero se le pide al individuo que procure mantenerse despierto. Se utiliza en ocasiones para valorar la respuesta al tratamiento con estimulantes en pacientes narcolépticos.

La prueba de atenuación alfa valora el nivel de alerta-somnolencia de una persona, mediante un cociente que relaciona el ritmo alfa occipital con los ojos cerrados y abiertos. Los pacientes con somnolencia diurna excesiva tienen este cociente elevado.

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Justificación. Actualmente un gran porcentaje de la población mundial presenta hipersomnolencia diurna debido al ritmo de vida tan acelerado y estresante que se tiene en las grandes urbes. Se vive muy de prisa que el gasto energético que requerimos para poder llevar a cabo todas nuestras actividades supera al que nuestro organismo puede producir de forma natural. Los periodos que un individuo dedica para dormir se han reducido drásticamente, y por consiguiente, el organismo no descansa lo necesario para poder recuperar los metabolitos necesarios para mantener una vigilia óptima. Aunque la hipersomnolencia diurna es un mal que aqueja a un porcentaje elevado de la población mundial, aún no se le reconoce como un transtorno del sueño. La hipersomnolencia diurna es una de las causas que proboca accidentes tanto de tráfico como laborales y esto resulta ser muy costoso en cuanto a vidas humanas y equipo de trabajo. Se desconoce aún si este proceso natural que ocurre como un fenómeno de rebote de sueño también se manifieste en otros mamíferos inferiores al hombre, ya que los animales pueden dormir a la hora que quieren y no están sometidos a estresores tan agudos como el hombre. Por tanto, nuestro estudio consistió en evaluar sí en mamíferos inferiores (rata –se escogio este modelo debido a que es de fácil manejo, es economico, no ocupa mucho lugar, se pueden implantar gran cantidad de individuos y además se pueden registrar varios animales al mismo tiempo-) se presentaba un fenómeno similar o parecido a la hipersomnolencia diurna en humanos. De ser así, podríamos contar con un buen modelo que nos proporcione más información referente a esta mal que nos aqueja actualmente y así combatirlo.

Hipótesis. “ Sí en mamíferos inferiores como los roedores (ratas) se presenta un fenómeno similar a la hipersomnolencia diurna en humanos, entonces al someter a estos animales a una prueba de latencias múltiples después de privarlas de sueño por un periodo prolongado de sueño obtendremos por resultado promedios de latencias menores a los 10 minutos”. Objetivos Generales.

� Detectar si en mamíferos inferiores (roedores –ratas-) se presenta un fenómeno parecido a la hipersomnolencia diurna en humanos después de privarlas de sueño totalmente.

Objetivos Particulares.

� Aprender a implantar animales. � Aprender a realizar un polisomnograma simple (incluyendo EEG y EMG únicamente) � Someter a los animales implantados a privación total de sueño para realizar pruebas de latencia

múltiples y detectar si hay presencia de hipersomnolencia en los animales estudiados.

Metodología.

Se implantaron 15 machos de aproximadamente 8 meses de edad y un peso de ~ 1 kg. Y se les realiza un polisomnograma (EEG y EMG únicamente) antes de pasar a la parte experimental. Posteriormente y de manera aleatoria se les hace una pueba de latencias múltiples de sueño (PLMS) antes y después de privarlos de sueño por 24 horas.

Conectores. Los conectores son preparados de la siguiente forma:

1. A los conectores (hembra y macho) se les bota su cubierta de metal con unas pinzas y luego se les pega con pegamento colaloca para que no se separen.

2. A los conectores hembra se le soldaran cuatro alambres de acero inoxidable de 6-7 cm de largo aproximadamente y cuatro de plata (ambos recubiertos con plástico para evitar posibles cortos), de aproximadamente 8-10 cm. de largo Los alambres de acero inoxidable corresponderán a los canales para EEG y deberán ir soldados en las primeras cuatro entradas ( es decir, corresponderán a los canales 1, 2, 3 y 4 del poligáfo); mientras que los alambres de plata servirán para registrar actividad muscular (EMG) y corresponderán a los siguientes cuatro entradas (es decir, los canales 5, 6, 7 y 8 del poligráfo). Es importante mencionar que a la hora de soldar los alambres al conector se deberá quitar la cubierta de plástico de la zona que se soldará al conector; de lo contrario, jamás se podrá obtener la descarga eléctrica necesaria y el registro del EEG y EMG no podrá realizarse.

3. Una vez listos los conectores se ponen en benzal diluido con agua y se dejan allí hasta que se ocupen en la implantación de los animales.

Implantación.

1. Los machos son anestesiados con 2 ml de un cóctel anestésico que consiste en:

Anestésico 1ml 10 ml 20 ml Combelen (propiopomazin)

0.1 ml 1 ml 2 ml

Imalgen (ketamina) 0.25 ml 2.5 ml 5 ml

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Rompun (xilacina) 0.05 ml 0.5 ml 1 ml Solución salina 0.6 ml 6 ml 12 ml

Además del cóctel anestésico se le agrego a los animales 1 ml de una solución al 2% de xilocaína con epinefrina .

2. Una vez anestesiados se colocan en el estereotásico y se constata que no tengan reflejos, lo que indicará que están bien dormidos.

3. Se realiza una incisión horizontal que parte de la altura de los ojos hasta la altura de las orejas y se separan bien las capas y músculo que protegen al cráneo del animal.

4. Se hacen cuatro perforaciones en el cráneo del animal con un taladro pequeño procurando que las perforaciones queden distribuidas a lo largo del cráneo (es decir, dos perforaciones en la parte anterior y dos en la parte posterior) y tratando de que no queden tan cercanas unas de otras para que la actividad cerebral registrada por el EEG sea de un área considerablemente mayor.

5. En cada perforación se coloca un minitornillo donde ira enredado un alambre de acero inoxidable recubierto con plástico (el plástico sirve como aislante para prevenir posibles cortos al entrar en contacto diferentes alambres), Estos alambres tienen la particularidad de ser grandes conductores por lo que conducen con gran facilidad los potenciales generados por las neuronas de la corteza cerebral. De tal forma, se tendrán 4 canales de registro (dos anteriores y dos posteriores) para actividad cerebral (EEG).

6. Los alambres de plata que sobran en el conector serán insertados en el músculo (de la misma manera que para el EEG, quedarán dos anteriores y dos posteriores) y se tendrán cuatro canales para registrar actividad muscular (EMG).

7. Una vez conectados los canales para EEG y EMG, se fija el conector al cráneo del animal con acrílico procurando cubrir todos los alambres y colocando por encima de este la piel del animal para que la herida pueda supurar.

8. Se deja recuperar al animal. Cabe mencionar que después de la cirugía los animales quedan muy nerviosos y deprimidos, por lo que se debe tratar de estar con ellos el mayor tiempo posible y acostumbrarlos a su manipulación, para que a la hora de realizar los registros los animales cooperen y se faciliten las cosas.

Privación de Sueño.

La privación de sueño tubo una duración de 24 horas y consistió en:

1. Colocar a los animales en cajas que individuales que contienen una plataforma circular de aproximadamente 7-8 cm de diámetro.

2. La caja es llenada con agua casi hasta cubrir la plataforma. 3. Se colocan los animales sobre la plataforma y se cubre la caja con una rejilla. Se provee a los animales con agua

y alimento. La finalidad de colocar a los animales en dichas cajas es la de que permanezcan sobre la plataforma para no mojarse; si intentan quedarse dormidos, entonces caerán al agua. De tal forma el animal preferirá mantenerse despierto para no mojarse.

Prueba de Latencias Múltiples. La prueba de latencias múltiples de sueño que realizamos es una variante de la que realizan en las clínicas de sueño para humanos. Esta prueba consiste en:

1. Habituar a los animales al cuarto de sueño 24 horas antes. 2. Dejar dormir a los animales durante 20 minutos y realizar un polisomnograma (EEG y EMG) durante este

tiempo. 3. Transcurridos los 20 minutos se procede a despertar a los animales y mantenerlos así durante otros 20 minutos. 4. Una vez realizado esto se vuelve a registrar por otros 20 min. 5. Sucesivamente se sigue despertando al individuo y dejándolos dormir alternadamente por periodos de 20

minutos hasta llegar a un tiempo total de 5 horas.

Resultados.

De todas las ratas implantadas (en total fueron 20 ratas macho de 8 meses de edad y aproximadamente entre 1 y 1.5 kg de peso) tan solo se pudo tomar registro polisomnográfico de 4, debido a que algunas murieron después de la implantación debido a infecciones en el oído (otitis), otras fallecieron durante la operación o se descasquetaron durante su recuperación (por tanto tubimos que sacrificarlas) y el resto murieron debido a la huelga que se atravesó en este trimestre por falta de alimento y agua. En los registros polisomnográficos efectuados tan solo se midieron los parámetros referentes a actividad cerebral y actividad muscular (EEG y EMG respectivamente). Inicialmente se efectuó un polisomnograma de los individuos implantados para determinar las diferentes fases de sueño en la rata mediante su EEG, además de que era necesario para saber si los individuos presentaban sus periodos de sueño en el rango considerado como normal.

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De los resultados obtenidos en este registro se pudieron distinguir la vigilia y tres etapas de sueño (las fases I y II –correspondiente a sueño de ondas lentas- y el sueño MOR). Además se realizó una prueba de latencias múltiples de manera aleatoria a los animales antes registrados, esta prueba se realizó antes (individuos normales) y después (individuos privados) de la privación de sueño que duro 24 horas. Lo que observamos en esta prueba (en ambos casos –privados y normales) fue que conforme iba transcurriendo la prueba era más difícil mantener despiertas a las ratas (a este fenómeno se le llama presión de sueño y consiste en que el individuo no puede mantenerse despierto porque sus necesidades de sueño son muy elevadas). En las primeras horas de registro las ratas despertaban con estímulos muy leves, pero conforme transcurrió el tiempo, se necesito de estímulos más agudos para mantenerlas despiertas ya que sus despertares eran casi momentáneos e inmediatamente se acomodaban para dormir nuevamente (sujetos normales). De los datos obtenidos de los tres grupos experimentales (control, normales y privados) se sacaron promedios de los animales registrados para cada una de las diferentes fases identificadas. Aunado a esto se compararon cuatro parámetros (Duración total de las diferentes fases del sueño, Porcentaje de duración de las diferentes etapas de sueño, tiempo de duración promedio de las diferentes fases de sueño y por último la latencia de cada una de las etapas de sueño) de cada grupo.

Duración total de las fases de sueño en ratas.

Control Normales Privados

Vigilia 77.12 30.54 6.75

Fase I 211.7 70.53 50.81

Fase II 17.83 56.89 11.16

SMOR 19.97 2.31 3.94

La gráfica 1 muestra la comparación del tiempo total de las diferentes fases estudiadas entre los tres grupos experimentales, se puede observar un decremento notable en la vigilia (control comparado con normales y privados), la fase I y el SMOR; pero un ligero aumento en la fase II para los animales normales y vuelve a decrecer en los privados.

Porcentajes de Duración de las Diferentes fases de sueño en Ratas.

Control Normales Privados

Vigilia 26.25 19.36 9.65 Fase I 60.82 43.92 69.3 FaseII 6.64 35.12 15.41 SMOR 6.29 1.6 5.64

Gráfica 2. Muestra el porcentaje de duración de las diferentes fases de sueño en rata. Al igual que en la gráfica anterior hay un decremento en la vigilia; la fase I y el SMOR tienen un comportamiento parecido ya el valor del control disminuye para los sujetos normales y vuele a aumentar en los sujetos privados. En la fase II ocurre lo contrario , en el control se encuentra en un nivel bajo, aumenta en los sujetos normales y vuelve a disminuir en los animales privados.

Tiempo total de Duración de las fases de Sueño en Ratas.

0

50

100

150

200

1 2 3 4Fases del cíclo vigilia-sueño

Med

ia

controlnormalprivado

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Duración promedio de las diferentes fases de sueño en Ratas

Control Normales Privados Vigilia 5.57 3.95 2.7 FaseI 8.62 3.87 9 Fase II 1.38 3.97 1.17 SMOR 1.47 0.38 0.79

El tiempo promedio de duración de las diferentes fases de sueño disminuye para la vigilia y el SMOR, disminuye y vuelve aumentar para la fase I (sujetos normales y privados respectivamente) y la fase II aumenta y disminuye comportandose a la inversa de la fase I. (Gráfica 3)

Los sujetos privados de sueño presentaron latencias de sueño mucho más cortas que los sujetos normales; además, los estímulos necesarios para despertarlos y mantenerlos así debían ser muy agudos y prolongados porque los individuos parecían somnolientos todo el tiempo y permanecían quietos, se les lograba distraer solo un momento y enseguida entraban en sueño.

Latencias promedio de las diferentes Fases de Sueño en Ratas.

Control Normales Privados Vigilia 0 15.48 16.2 Fase I 1.29 5.04 0.11 Fase II 5.29 12.37 1.63 SMOR 64.06 32.63 5.6

Las latencias de cada fase de sueño también se ven modificadas: para la viglia aumenta en los tres grupos, para el SMOR disminuye en todos los experimentos y, para las fases I y II aumenta (normales) y disminuye (privados). Vease la gráfica 4.

Grafica 3. Duración promedio de lasFases de Sueño en Ratas

010203040506070

1 2 3 4Fases del ciclo vigilia-sueño

Med

ias control

normal

privado

Tiempo total de Duración de las fases de Sueño en Ratas.

0

50

100

150

200

1 2 3 4Fases del cíclo vigilia-sueño

Med

ia

controlnormalprivado

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Discusiones. De los resultados obtenidos en este registro se pudieron distinguir la vigilia y tres etapas de sueño (las fases I y II –correspondiente a sueño de ondas lentas- y el sueño MOR). La fase I se observa en el EEG como ondas alfa muy irregulares plagadas de Husos de sueño y complejos K; En la fase II predominan las ondas delta; y por último en SMOR se ven ondas beta de bajo voltaje y elevada frecuencia. De acuerdo a los datos bibliográficos, en la rata es posible distinguir todas las fases del sueño de la misma manera que humanos, lo cual concuerda con lo obtenido experimentalmente. Para la Duración total de las diferentes fases de sueño se observó que la vigilia disminuye un poco en los individuos normales, pero es drástica la disminución cuando los animales son privados. En el SMOR también se ve una disminución notable en los animales normales y privados; sin embargo, en los animales privados se ve un ligero incremento en comparación con los animales normales. Esta disminución en el SMOR se puede explicar porque esta etapa de sueño requiere de al menos un corto periodo de sueño lento para instalarse, y como los registros sólo se realizaron por 20 minutos, no fue posible registrar la instalación de este, ya que tarda al menos 45 minutos en instalarse (su latencia es mayor). Al comparar todos los parámetros pudimos observar que la vigilia disminuye considerablemente, excepto para su latencia, ya que esta se ve incrementada, debido a que a que por la presión de sueño que presentan los individuos normales y los privados al no poder dormir normalmente (hay que recordar que en la PLMS se les priva de sueño a los animales al no dejarlos dormir por periodos de 20 minutos que se alternan con periodos de 20 minutos de registro) se manifiesta acortando este estado (vigilia) y alargando la duración de las diferentes fases de sueño para que el animal recupere el tiempo que no durmió. En lo referente al sueño de ondas lentas se observó un decremento de la fase I y un aumento de la fase II, lo que nos lleva a pensar que al privar a los animales de sueño (por un corto o largo periodo) el organismo requiere de más sueño profundo para recuperar el exceso de biomoléculas que perdió durante la vigilia forzada a la que se le sometió.

Conclusiones. � En el EEG de la rata es fácil apreciar las dos fases de sueño: SOL (fase I y II) y SMOR � Para que se pueda instalar un SMOR es necesario que antes aparezca el SOL. � La latencia de la vigilia aumenta con la privación de sueño mientras que la latencia de SMOR disminuye. � Si se somete a animales normales a una PLMS esta será negativa (no hay Hipersomnolencia) pero en animales

privados resulta positiva. � Al haber privación moderada de sueño en ratas sí se presenta un fenómeno parecido a la hipersomnolencia diurna en

humanos (latencias de SOL SMOR menores o igual a 5minutos).

Anexo 1. (Anestésicos) Combelen (propiopromazin). Tranquilizante neuropléjico y potencializador de la anestesia. Preanestésico. Es un compuesto derivado de la fenotiacina, que ejerce un fuerte poder tranquilizante sobre ciertos centros nerviosos, de tal forma que al ser aplicado debidamente, los animales rebeldes y agresivos se vuelven dóciles y fácilmente manejables. Formula: Cada ml contiene: Propionilpromazina 10 mg Excipiente c.b.p. 1 ml El efecto se produce según la especie animal, de 10 a 15 minutos tras la inyección endovenosa y de 15 a 40 minutos tras la intramuscular. En cirugía tranquiliza antes de la operación, potencia la acción del anestésico general, reduce el tono

Grafica 4. Latencias de las fases de sueño en ratas

020

4060

80100

1 2 3 4Fases del cíclo vigilia-sueño

Med

ias control

normal

privados

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muscular y puede servir como tratamiento local de heridas dolorosas e intervenciones menores. No se debe emplear en dosis altas 2 a 4 semanas antes o después del uso de otros inhibidores de la colinesterasa. Imalgen (ketamina). Inductor de anestesia para procedimientos quirúrgicos que no requieren de la relajación del músculo esquelético. Puede administrarse con otros anestésicos generales o como complemento de otros agentes de baja potencia. No produce depresión del centro respiratorio y tiene una moderada estimulación de los centros cardiovasculares. Solución inyectable que contiene 100 mg/ml de ketamina base en 10 ml.. Posee potencia dando una rápida inducción, la duración de la anestesia varía de acuerdo con la edad del animal, la premedicación, la dosis y la vía de administración. Con una sola dosis la duración de la anestesia es de 10 a 30 minutos.. La recuperación es progresiva y rápida. Rompun (Xilacina). Sedante, tranquilizante, miorrelajante, analgésico o anestésico según la posología y el modo de administración. Formula: Xilazina (clorhidrato) 20 mg Excipiente c.s.p. 1 ml No es recomendable e hembras en el último mes de gestación. Ningún efecto secundario. Epinefrina. Actúa sobre los vasos sanguíneos, corazón y músculo bronquial. Prolonga la acción de los anestésicos por infiltración. Lidocaína. Anestésico local o regional por infiltración (procedimientos quirúrgicos menores). Si se usa con epinefrina, proporciona anestesia local aproximadamente 75 minutos.

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