PREFORMULACIÓN

M. en F. LETICIA HUERTA FLORES

Parte 3

Selección de la sal

• Si un compuesto posee un centro de ionización, entoncesexiste la posibilidad de la formación de una sal. La evaluaciónde la sal debe ser una parte integrante de la fase depreformulación y se realiza generalmente para alterar lascaracterísticas fisicoquímicas del ácido o de la base libre.

• Factores que se pueden cambiarse por formación de salincluyendo solubilidad, disolución higroscópica, sabor,estabilidad física y química o poliformismo.

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• Morris (1994) describen un acercamiento integrado a laselección de la forma óptima de la sal para los nuevosfármacos. En la primera etapa, las sales se evalúan en términosde su higroscopicidad. Aquellas sales que muestran una granpropensión a absorber la humedad se eliminan.

• El análisis razonado que hay detrás para usar la absorción dela humedad como el criterio para la selección es que laabsorción excesiva de humedad por una sal puede causar ladirección, estabilidad (química y física) y los problemas defabricación.

• Más aún, si el cambio del contenido de agua cambia en basesde grupo a grupo, ésta puede llevar a la variación en la potenciade las formas de dosificación preparadas.

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• El procedimiento de selección de la sal es el fenómeno delpolimorfismo. Aquí es donde el compuesto puede cristalizar endiversas formas que, alternadamente, puedan producir diversascaracterísticas fisicoquímicas así como diversasbiodisponibilidades. Si una sal tiene la propensión a formarmuchos organismos polimorfos, entonces, a menos que laproducción o la forma deseada pueda ser controlada fácilmente,debe ser rechazada a favor de una que demuestre menorcomportamiento polimórfico.

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Tabla. 8. FDA-approved commercially marketed salts

Anion Percentage Cation (organic) Percentage

acetate 1.26 Benzathine 0.56

Benzenesulphonate 0.25 Chloroprocaine 0.33

Benzoate 0.51 Choline 0.33

Bicarbonate 0.13 Diethanolamine 0.98

Bitartrate 0.63 Ethyldiamine 0.66

Bromide 4.68 Meglumine 2.29

Calcium edetate 0.25 Procaine 0.66

Carbonate 0.38 Metallic

Chloride 4.17 Aluminium 0.66

Citrate 3.03 Calcium 10.49

edatate 0.25 Lithium 1.64

Hydrochloride 42.98 Magnesium 1.31

Nitrate 0.64 Potassium 10.82

Sulphate 7.46 Sodium 61.97

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Table. 9. pKas of weak acids used in salt formation

Name pKa

Acetate 4.76

Benzoate 4.20

Oleate ~ 4.0

Fumarate 3.0, 4.4

Succinate 4.2, 5.6

Ascorbate 4.21

Malate 3.5, 5.1

Gluconate 3.60

Tartrate 3.0, 4.3

Citrate 3.13

Besylate 2.54

Napsylate 0.17

Phosphate 2.15, 7.20, 12.38

Mesylate 1.92

Tosylate -0.516

• La segunda etapa, se explican los cambios de la estructuracristalina. Además, se determina la solubilidad acuosa ydisolución intrínseca de las sales restantes para comprobar si puedehaber problemas de la disolución en formas farmacéuticas sólidaso de la biodisponibilidad.

• En la etapa final, se investiga la estabilidad de las salesseleccionadas finales bajo condiciones aceleradas (temperatura,humedad y presencia de excipientes). Si se desea, en esta etapapuede conducirse la prueba de la compatibilidad con losexcipientes. Se considera la facilidad de síntesis, análisis y lasimpurezas potenciales.

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•Estudios de Estabilidad para fármacos nuevos

Es muy importante conocer la estabilidadfísica y química de los compuestos candidatosa fármacos, ya que depende de esteparámetro que se obtenga una formulaciónestable con un tiempo de vida aceptable en elmercado para el producto.

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De este estudio se podrá determinar la formafarmacéutica y se propondrán los excipientesadecuados para realizar una buenaformulación

Las rutas de degradación más importantes ensolución son:

a)Hidrólisis

b)Oxidación

c)Fotolisis9

•Hidrólisis

Considerada la reacción más común en fármacos.

El pH es uno de los factores determinantes enla estabilidad de los compuestos, los ioneshidroxilos son nucleófilos más fuertes que elagua, ya que catalizan la reacción.

En soluciones de bajo pH los iones H+ tambiénpueden catalizar esas reacciones.

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•Es importante determinar si se lleva acabo este tipo de degradación en el fármaco para establecer el pH de máxima estabilidad.

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Grupo funcional Ejemplo

Ester aspirina

Tiol-ester espirolactona

Sulfonamida Sulfapirazina

Imida Fenobarbital

Lactama Meticilina

Lactona Espirolactona

Halogenados alifáticos Clorambucil

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Oxidación

La segunda reacción más común en la que seobserva la descomposición en solución defármacos es la vía de oxidación, éstasenvuelven la transferencia de átomos deoxígeno o hidrogeno o electrones.

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•La oxidación es llevada a cabo por lapresencia de oxigeno y son iniciadas ocatalizadas por la acción del calor, luz o trazasmetálicas, que producen radicales libres.Estos radicales propagan la reacción deoxidación como un reacción en cadena.

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•Grupos funcionales susceptibles a reacción de oxidación:

-OH, alquenos, polienos, fenoles, arilclorados, N-oxidos, nitroaromáticos.

Ejemplos de fármacos:

Vitamina C, Dopamina, Hierro, Iodo, ácido fólico.

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•Ácido ascórbico

•Adrenalina

•Vitamina A

•Cloropromacina

•Isoproterenol

•Morfina

•Resorcinol y grasas

•Aceites insaturados

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Fotoestabilidad

• Se entiende por fotoestabilidad lacualidad que tiene un producto parapermanecer inalterable en el tiempo bajola exposición a las radiaciones solares.

• Cuatro son los tipos de productos cuyafotoestabilidad debe ser determinada,entre otras razones para determinar elperiodo de caducidad. Tales productosson: Medicamentos y sustanciasfarmacológicas activas, cosméticos,alimentos y fitosanitarios.

• La determinación de la fotoestabilidad demedicamentos se rige por la normativaICH, mientras que el resto de losproductos mencionados todavía nodisponen de estándares normativos.

Fig. 8. Cabina de fotoestabilidad serie FOTOPANEL-210

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Fotólisis

Técnicamente los compuestos que tienen unamáxima absorción mayor a 280 nm podríandescomponerse con la luz del sol.

Sin embargo fármacos con una absorciónmayor a 330 nm podrían llegar a tenerproblemas al ser formulados.

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•Este tipo de inestabilidad se puede presentar tanto en estado sólido como en solución, por lo que es necesario protegerlos de los efectos de este factor.

•Existe un gran número de compuestos que presentan esta inestabilidad entre los que se encuentran compuestos con los siguientes grupos funcionales:

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•Grupos carboxilo, nitroaromaticos, N-oxidos, arilclorados, alquenos, polienos, fenoles, alquinos.

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•Otras reacciones de degradación son:

•Isomerización

•Racemización

•Dimerización

•Polimerización

•Descarboxilación

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•Isomerización:

isómeros constitucionales

OH

CH3-CH2-CH2-OH CH3 CH CH3

1-propanol 2-propanol

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Racemización:

Transformación de un compuesto en suenantiómero (estereoisómeros cuyasmoléculas son imágenes de espejo entre sí,pero éstas no pueden ser sobrepuestas una enla otra por lo que no coinciden en todas suspartes)

•Diferente grado de actividad terapéutica

Ketoprofeno D-ketoprofeno

Ibuprofeno D-ibuprofeno

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Reduce el ritmo cardiaco así como las fuerzas

contráctiles del corazón. Se ha demostrado que sólo el

S-(-)-propanolol es efectivo para el tratamiento de

angina. De hecho, es 100 veces más potente que el

isómero R-(+)

Estabilidad inicial del estado sólido

• La degradación del estado sólido del fármaco,particularmente en la fase de la selección, es unaconsideración importante, puesto que la degradaciónque se clasifica tan lento como el 0.5 por ciento poraño en 25°C puede afectar al desarrollo delcompuesto.

• Los sólidos pueden exhibir la inestabilidad debido alos efectos de la luz. Esto es aún más complicado porel hecho que en sólidos estas reacciones ocurrengeneralmente solamente en la superficie.

• La siguiente figura indica cómo podría descomponerseun fármaco sólido.

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Fase de retraso

Fase de aceleración

Fase de desaceleración

Curva típica de descomposición en estado sólido

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• Se han identificado tres fases: las fases del retraso,de aceleración y desaceleración. Dependiendo de lascondiciones de la temperatura y de la humedad a lascuales se expone el sólido, la fase de la aceleraciónpuede seguir cero, primero u órdenes más altas.

• Para acelerar la degradación de modo que lacantidad degradada llegue a ser cuantificable en unperiodo de tiempo más corto, se utilizan lastemperaturas elevadas y la cantidad de degradaciónse calcula típicamente usando la ecuación deArrhenius. La presunción hecha durante estosestudios es que el mecanismo de la degradación entemperaturas más altas es igual que aquella en 25°C.

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• En términos de estabilidad química decompuestos con respecto a la absorción de lahumedad, las descripciones siguientes se hanutilizado para describir diferentes clases dehumedad superficial :

Agua limitada: el agua se utiliza durante lareacción de la degradación, y no hay bastantepara degradar el compuesto totalmente.

Agua adecuada: El agua suficiente presentedescompone totalmente el compuesto.

Exceso de agua: ésta es una cantidad de aguaigual o mayor que la cantidad de humedadnecesaria para disolver el fármaco.

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