Uniones celulares, adhesin celular y matriz extracelularDe todas las interacciones sociales que establecen las clulas en un organismo pluricelular, las ms importantes son aquellas que les permiten mantenerse unidas. Las clulas pueden adherirse unas a otras a travs de uniones intercelulares directas o mediante materiales extracelulares que ellas mismas secretan; de un modo u otro, las clulas tienen que cohesionarse y formar una estructura pluricelular organizada.Los mecanismos de cohesin controlan la arquitectura del organismo: la forma, la resistencia y la disposicin de sus diferentes tipos celulares. Las uniones entre las clulas generan vas de comunicacin, permitindoles intercambiar seales que coordinan su comportamiento y regulan sus patrones de expresin gnica. Controla la orientacin de la estructura interna de cada clula y la manera en la que las clulas se desplazan dentro del organismo. As, el sistema formado por las uniones celulares, los mecanismos de adhesin celular y la matriz extracelular es esencial para cada aspecto de la organizacin, funcin y dinmica de las estructuras pluricelulares. Las alteraciones en este aparato conllevan una gran variedad de enfermedades.Una de las estrategias depende de la resistencia que ofrece la matriz extracelular, una red compleja de protenas y cadenas de polisacridos secretados por las clulas. La otra estrategia depende de la resistencia del citoesqueleto interno y de las uniones intercelulares que conectan los citoesqueletos de las clulas vecinas.Los tejidos animales son extraordinariamente variados pero la mayora de ellos se pueden clasificar en dos tipos que representan dos extremos arquitectnicos. En los tejidos conjuntivos la matriz extracelular es muy abundante, mientras que las clulas estn esparcidas dentro de ella. La matriz es la principal responsable de la respuesta a las tensiones mecnicas a las que est sujeto el tejido. Las interacciones directas entre clulas son poco frecuentes y la unin de estas a la matriz perite mantener una traccin mutua.Por el contrario, en los tejidos epiteliales, las clulas se encuentran muy unidas unas a otras formando laminas que se denominan epitelios. La matriz extracelular es escasa y est constituida sobre todo por un delgado entramado denominado lmina basal (o membrana basal) que se localiza en la base de los epitelios. Dentro de los epitelios, las clulas se unen entre s mediante diversos tipos de adhesiones intercelulares, a las que se anclan los filamentos del citoesqueleto, transmitiendo tensiones intracelulares desde un lugar de adhesin a otro punto de adhesin.La unin fsica es importante, tanto en tejidos epiteliales como en no epiteliales, pero los contactos intercelulares y los de clula-matriz varan en cuanto a estructura y aportan algo ms que la transmisin de las fuerzas. Se distinguen cuatro funciones principales, cada una de las cuales sigue diferentes bases moleculares: 1. Uniones de anclaje, que incluyen adhesiones intercelulares y clula-matriz, que transmiten tensiones y son sostenas por los filamentos del citoesqueleto intracelular.2. Uniones oclusivas, que sellan los espacios entre las clulas epiteliales constituyendo una barrera impermeable (o selectivamente permeable)3. Uniones formadoras de canales, que generan conductos que comunican los citoplasmas de las clulas adyacentes.4. Uniones transmisoras de seales, que permiten transmitir seales de clula a clula a travs de sus membranas plasmticas en las regiones de contacto clula-clula.

Las sinapsis qumicas en el sistema nervioso y las sinapsis inmunolgicas son claros ejemplos de uniones transmisoras de seal, pero no son las nicas. Adems, hay que destacar que las uniones de anclaje, las uniones oclusivas y las formadoras de canales, por vas distintas, tambin desempean un papel importante en la transmisin de seales.Cadherinas y adhesin intercelularLas estructuras de las adhesiones intercelulares son claramente visibles en epitelios maduros y otros tejidos que se mantienen cohesionados por fuertes anclajes intercelulares.La figura ilustra esquemticamente los tipos de uniones que se visualizan en una regin del epitelio maduro al microscopio electrnico y muestra como estn distribuidas las adhesiones intercelulares (uniones de anclaje) en relacin a otros tipos de uniones. El esquema muestra la disposicin tpica en un epitelio columnar simple formado por una nica capa de clulas altas apoyadas sobre una lmina basal, con su cara ms externa, o apical, libre y expuesta al medio extracelular. En sus lados, o caras laterales, se forman las uniones con las clulas adyacentes. Cerca del pice se encuentran las uniones oclusivas (uniones estrechas en vertebrados), que evitan que se puedan filtrar molculas a travs de los espacios intercelulares del epitelio. Por debajo se localizan otros dos tipos de uniones intercelulares: las uniones adherentes, que son regiones de anclaje para los filamentos de actina, y los desmosomas, regiones de anclaje para los filamentos intermedios. Ms abajo, a menudo mezclados con los desmososmas, se encuentran uniones formadoras de canales denominadas uniones de tipo gap.Otros grupos de adhesiones anclan las clulas epiteliales a la lmina basal. Estas adhesiones clula-matriz se clasifican, del mismo modo que las uniones intercelulares, segn sus conexiones con el citoesqueleto: las adhesiones clula-matriz dependientes de actina anclan los filamentos de actina a la matriz, mientras que los hemidesmosomas anclan los filamentos intermedios.En cada una de estas uniones de anclaje, el papel principal siempre lo desempean las protenas transmembrana de adhesin, las cuales atraviesan la membrana y presentan un dominio intracelular unido al citoesqueleto y un dominio extracelular unido a otras estructuras. Estas molculas transmembrana asociadas al citoesqueleto se dividen en dos superfamilias que se corresponden con los dos tipos bsicos de anclaje extracelular. Las protenas de la superfamilia de las cadherinas median principalmente las uniones intercelulares, mientras que las de la familia de las integrinas se encargan sobre todo de las uniones clula-matriz. Dentro de cada familia existen especializaciones: algunas cadherinas se unen a actina y forman uniones adherentes, mientras que otras se unen a filamentos intermedios y forman los desmosomas. Del mismo modo algunas integrinas se unen a actina y forman las adhesiones clula-matriz dependientes de actina, mientras que otras se unen a filamentos intermedios y forman hemidesmosomas.Existen algunas excepciones a esta regla.Las cadherinas median la adhesin intercelular dependiente de Ca2+ en los tejidos animalesLas cadherinas constituyen una parte esencial de lo que es un animal. Reciben su nombre de su dependencia a iones de calcio: la eliminacin del calcio extracelular provoca que las uniones por cadherina se desorganicen. En algunos casos, especialmente en tejidos embrionarios, esto es suficiente para separar las clulas. En otros casos es necesario un tratamiento ms severo como, por ejemplo, combinar la eliminacin del calcio con la adicin de proteasas como la tripsina. En cualquier caso, cuando las clulas disociadas se colocan en un medio de cultivo normal, las adhesiones se reconstruyen y las clulas vuelven a unirse entre s.Este tipo de asociacin intercelular proporcion uno de los primeros ensayos que permitieron identificar las molculas de adhesin celular.Casi todas las clulas de los vertebrados, y probablemente las de otros animales, expresan una o ms protenas de la familia de las cadherinas, dependiendo del tipo celular. Adems, diversas evidencias indican que las cadherinas constituyen las molculas de adhesin encargadas de mantener unidas las clulas de los tejidos embrionarios tempranos. Estudios en embriones tempranos de ratn ilustran el papel que tienen las cadherinas sobre el desarrollo. Hasta el estadio de ocho clulas, las clulas embrionarias de ratn se encuentran unidas de manera muy laxa y son esfricas. Entonces, mediante un cambio morfolgico sbito denominado compactacin, las clulas se compactan y forman uniones intercelulares ms potentes. Los anticuerpos contra una cadherina especfica, la E-cadherina, bloquean esta compactacin. Las mutaciones que inactivan la E-cadherina causan la desorganizacin de los embriones y su muerte en estadios tempranos del desarrollo.En vertebrados, la superfamilia de las cadherinas est constituida por cientos de protenas diferentes e incluye algunas que presentan funciones de sealizacinLas tres primeras cadherinas caracterizadas fueron la E-cadherina, N-cadherina y P-cadherina. Estas y otras cadherinas clsicas presentan cierta morfologa en sus dominios extracelulares e intracelulares. Mientras que todas ellas presentan funciones adhesivas bien definidas, tambin son importantes en la sealizacin a travs de sus dominios intracelulares.Tambin existe un gran nmero de cadherinas no clsicas cuyas secuencias son menos homologas. Las cadherinas no clsicas agrupan a protenas con capacidad adhesiva reconocida, tales como diversas protocadherinas localizadas en el cerebro y las desmocolinas y desmoglenas formadores de los desmosomas. Tambin incluyen protenas que parecen estar implicadas principalmente en sealizacin, como la T-cadherina, que carece de dominio transmembrana y se ancla a la membrana de neuronas y fibras musuclares a travs de GPI, y las protenas Fat y Flamingo que regulan respectivamente el crecimiento epitelial y la polaridad celular. El conjunto formado por cadherinas clsicas y no clsicas constituye la superfamilia de las cadherinas.

Las cadherinas median adhesiones homoflicas Habitualmente las uniones de anclaje intercelulares son simtricas: si por ejemplo se asocian a actina a un lado de la unin, tambin habr actina en el otro lado. De hecho, la unin entre cadherinas es homoflica: las molculas de cadherina de un subtipo especfico expresadas por una clula interaccionan con molculas del mismo subtipo, u otro muy parecido, expresadas por las clulas adyacentes. Segn el modelo actual, la interaccin tiene lugar en los extremos N-terminal de las molculas de cadherina. La protena forma una protuberancia o nudo, adyacente a una invaginacin, de manera que las molculas de cadherinas que emergen desde las membranas celulares opuestas se unen mediante la insercin del nudo de una en la invaginacin de la otra. El espacio que existe entre las membranas celulares en una unin de anclaje est delimitado con precisin y depende de la estructura de las molculas de cadherina que participan en ella. Por definicin, todos los miembros de la superfamilia presentan una regin extracelular que consiste en varias copias de un motivo denominado dominio cadherina. Las cadherinas clsicas de los vertebrados presentan 5 de estas repeticiones. Cada dominio cadherina forma una unidad ms o menos rgida que se une al siguiente dominio cadherina mediante una regin bisagra. Los iones de calcio se unn cerca de cada regin bisagra impidiendo su flexin, de manera que el conjunto de los dominios cadherina se comportan como una barra rgida, aunque ligeramente curvada. Cuando el calcio es eliminado, las regiones bisagra se pueden flexionar y el conjunto de la estructura se vuelve flexible y disminuye la afinidad por la molcula de cadherina de la clula opuesta.Las cadherinas (como la mayora de otras protenas de adhesin intercelular) se unen a otras cadherinas con una afinidad relativamente baja. Cuando se unen a sus parejas, orientadas en sentido opuesto en otra clula, a menudo las molculas de cadherina se agrupan de forma lateral con otras cadherinas de la misma clula. De esta manera un gran nmero de molculas de cadherina agrupadas lateralmente colaboran formando una unin de anclaje. La fuerza de esta unin es bastante mayor que cualquiera de los enlaces intermoleculares individuales.La adhesin selectiva clula-clula posibilita a las clulas disociadas de vertebrados reagruparse en tejidos organizadosPor lo general, las clulas disociadas se adhieren ms fcilmente a los agregados de su propio rgano que a los agregados de otros rganos. Es evidente que existen sistemas de reconocimiento intracelular que hacen que las clulas de un mismo tejido diferenciado se adhieran entre s de manera preferente.Las cadherinas controlan la mezcla selectiva de las clulasLa aparicin y desaparicin de cadherinas especficas estn correlacionadas con las etapas del desarrollo embrionario en las que las clulas se reagrupan y cambian sus contactos dando lugar a nuevas estructuras tisulares. As, por ejemplo, mientras se forma el tubo neural y se separa del ectodermo, las clulas de este tubo pierden la expresin de la E-cadherina y adquieren la expresin de otras cadherinas, incluyendo la N-cadherina, mientras que las clulas del ectodermo continan expresando E-cadherina. Despus, cuando las clulas de la cresta neural migran desde el tubo neural, estas cadherinas son difcilmente detectables, mientras que otra cadherina (la cadherina-7) mantiene unidas a las clulas en migracin dando lugar a grupos poco asociados.

Estudios realizados con cultivos celulares sostienen la hiptesis de que la unin homoflica de las cadherinas controla estos procesos de segregacin tisular.Las cateninas conectan las cadherinas clsicas con el citoesqueleto de actinaLos dominios extracelulares de las cadherinas median las uniones homoflicas y, por otro lado, los dominios intracelulares de las cadherinas proporcionan el anclaje para los filamentos del citoesqueleto: anclaje a la actina en las uniones adherentes y a los filamentos intermedios en los desmosomas. La unin del citoesqueleto es indirecta y depende de un grupo de protenas de anclaje intracelular accesorias que se ensamblan en la cola de la cadherina. Esta unin incluye diferentes componentes, en general, las que tienen un papel ms relevante son la -cadherina y la -cadherina.Las uniones adherentes coordinan la motilidad basada en la actina en clulas adyacentesLa unin indirecta de los filamentos de una clula a los de sus vecinas permite a las clulas de un tejido utilizar sus citoesqueletos de actina de forma coordinada.Las uniones adherentes se presentan de diferentes formas pero los ejemplos prototpicos de uniones adherentes se producen en los epitelios, en los que a menudo forman un cinturn de adhesin continuo (zonula adherens) justo debajo de la cara apical del epitelio, rodeando cada una de las clulas que interactan en la lmina. En el interior de cada clula, adyacente al cinturn de adhesin. Se encuentra un haz contrctil de filamentos de actina orientados de forman paralela a la membrana plasmtica y sujetos a ella por cadherinas y protenas intracelulares de anclaje. Los haces de actina estn unidos mediante cadherinas y protenas de anclaje a una extensa red transcelular. Este entramado se puede contraer con ayuda de las miosinas y proporciona la fuerza motriz de un proceso fundamental en la morfognesis animal: el plegamiento de las lminas celulares epiteliales en tubos, vesculas y otras estructuras relacionadas. Los desmosomas confieren resistencia mecnica a los epiteliosLos desmosomas son estructuralmente similares a las uniones adherentes pero no se enlazan a actina sino a filamentos intermedios. Su principal funcin es proporcionar resistencia mecnica. Son importantes en los vertebrados y estn presentes en la mayora de los epitelios maduros siendo especialmente abundantes en la epidermis.La figura muestra la estructura general de un desmosoma y algunas de las protenas que lo forman. Los desmosomas suelen aparecer como manchas remachando las clulas entre s. En el interior de la clula, los haces en forma de cordn de filamentos intermedios, que estn anclados a los desmosomas, forman una estructura de gran resistencia a la traccin, se unen a haces similares de las clulas adyacentes y generan un entramado que se extiende por todo el tejido. El tipo de filamentos intermedios que se une a los desmosomas depende del tipo de clula.La importancia de los desmosomas queda desmostrada en algunas formas de una grave enfermedad de la piel, el pnfigo. Los individuos afectados por esta enfermedad fabrican anticuerpos contra una de sus propias cadherinas desmosomales.Las uniones intercelulares envan seales al interior de la clulaExiste una intercomunicacin compleja entre la maquinaria de adhesin y las vas de sealizacin qumica.Uniones estrechas y organizacin de los epiteliosEl revestimiento epitelial sera uno de los caracteres ms ancestrales en la evolucin de los animales, el cual se diversificara de diferentes maneras, pero que en la mayora de los epitelios mantendra una organizacin basada en un conjunto de mecanismos moleculares conservados.Esencialmente todos los epitelios estn anclados a otros tejidos, por la cara basal, y son libres por la cara opuesta, la cara apical. La lmina basal est localizada en la interfase entre el epitelio y el tejido adyacente mediando esta unin, mientas que la cara superficial del epitelio generalmente est baada por un fluido extracelular). Por lo tanto, se considera que todos los epitelios son estructuras polarizadas, igual que sus propias clulas: la cara basal de la clula est unida por debajo a la lmina basal, mientras que la cara apical est expuesta por encima a un medio extracelular.Todos los epitelios tienen una importante funcin en comn: constituir barreras de permeabilidad selectiva que separan fluidos de diferente composicin qumica. Esta funcin de barrera requiere que las clulas adyacentes estn unidas mediante uniones oclusivas con el fin de que las molculas no puedan filtrarse libremente a travs de la lmina epitelial y mantiene la arquitectura polarizada del epitelio.Las uniones estrechas sellan las clulas entre s y forman una barrera entre los dominios de membranaLas uniones oclusivas de los epitelios de los vertebrados se denominan uniones estrechas. El transporte transcelular depende de dos grupos de protenas transportadoras localizadas en la membrana plasmtica. Uno de ellos se encuentra en la superficie apical de la clula epitelial y transporta de forma activa y selectiva determinadas molculas hasta el interior de la clula. El otro grupo de protenas est situado en la superficie basolateral (basal y lateral) y permite que estas mismas molculas abandonen la clula mediante difusin facilitada hacia el lquido extracelular situado en la otra cara del epitelio. Para que esta actividad de transporte sea efectiva, los espacios situados entre las clulas epiteliales tienen que estar sellados hermticamente, de forma que las molculas transportadas no puedan difundir de forma pasiva a la luz intestinal a travs de estos espacios. Adems, las protenas que forman estas bombas y canales tienen que estar distribuidas de forma correcta en las membranas celulares. En efecto, el grupo de protenas apicales de transporte activo tiene que situarse en la cara ms apical, evitando que migren a la superficie basolateral, mientras que las protenas que forman canales tienen que situarse exclusivamente en la superficie basolateral. Las uniones estrechas funcionan como barreras que separan dominios de membrana de cada clula impidiendo que las protenas de la membrana apical difundan a la regin basal y viceversa.La funcin selladora de las uniones estrechas es fcil de demostrar de modo experimental cual se inyecta un marcador de bajo peso molecular en una de las caras del epitelio, el marcador no atravesar las uniones estrechas. Este sellado no es en absoluto universal. En efecto, aunque todas las uniones estrechas son impermeables al paso de macromolculas, cuando consideramos molculas de pequeo tamao, su permeabilidad vara mucho entre diversos epitelios.Las clulas epiteliales pueden modificar transitoriamente sus uniones estrechas permitiendo un aumento del flujo de solutos y de agua. Este transporte paracelular es sobre todo importante en la absorcin de aminocidos y monosacridos desde la luz intestinal.Cuando las uniones estrechas son procesadas por criofractura y observadas mediante el microscopio electrnico, parece que estn compuestas por una red de cordones selladores que rodea por completo la zona apical de cada clula epitelial. Mediante microscopa electrnica de transmisin convencional se observa que esos cordones selladores se localizan en los lugares en los que se produce la aposicin entre las dos hemimembranas externas de clulas adyacentes. Cada cordn sellador de la unin estrecha se compone de una hilera de protenas transmembrana de adhesin, situadas en cada una de las dos membranas plasmticas que interaccionan. Los dominios extracelulares de estas protenas interaccionan entre s de forma directa y se produce la oclusin del espacio intercelular.Las principales protenas transmembrana presentes en estos cordones son las claudinas, las cuales son esenciales para la formacin y funcin de estas uniones estrechas. Tambin presentan un segundo tipo de protenas transmembrana denominada ocludina, cuya funcin todava es incierta y no parece ser tan esencial como las claudinas. Es necesaria una tercera protena transmembrana, la tricelulina para sellar las membranas celulares entre s.Las protenas de armazn de los complejos de unin desempean un papel importante en el control de la proliferacin celularLas claudinas y ocludinas tienen que mantenerse en la posicin correcta dentro de la clula con el fin de formar los cordones selladores de la red de uniones estrechas. Por lo general esta red se sita justo por encima de las uniones adherentes y de los desmosomas: el conjunto de estas estructuras se denomina complejo de unin.En invertebrados las uniones oclusivas tienen una morfologa diferente y se denominan uniones septadas.

Canales intercelulares: uniones de tipo GAP y plasmodesmosLas uniones estrechas bloquean la difusin entre los espacios intercelulares y evitan el paso de molculas de una cara del epitelio a la otra. Otro tipo de unin ejerce una funcin radicalmente distinta: construye canales entre clulas adyacentes generando un transporte directo desde el citoplasma de una clula al de otra clula. Estos canales en los tejidos animales reciben el nombre de uniones de tipo gap y en vegetales plasmodesmos. Su funcin es similar: permitir el intercambio de pequeas molculas entre clulas adyacentes.Las uniones de tipo gap acoplan las clulas, elctrica y metablicamenteLas uniones de tipo gap estn presentes en la mayora de los tejidos animales. Cada unin de tipo gap se observa como un parche en el que las membranas de dos clulas adyacentes estn separadas por un espacio uniforme de unos 2 a 4 nm de amplitud. Este espacio est constituido por protenas formadoras de canales, las cuales pertenecen a dos familias distintas: las conexinas y las inexinas. En vertebrados predominan las conexinas. Los canales formados por las protenas de unin de tipo gap permiten el paso directo de iones inorgnicos y de otras molculas hidrosolubles de pequeo tamao desde el citoplasma de una clula al de la clula adyacente, de manera que se forma un acoplamiento elctrico y metablico entre ambas clulas.Experimentos basados en la inyeccin de colorantes de diferentes tamaos, sugieren que esos canales de conexin presentan un dimetro funcional mximo de alrededor de 15 nm, lo cual implica que las clulas acopladas comparten las molculas pequeas pero no las macromolculas. Un conexn de uniones de tipo gap est compuesto por seis subunidades transmembrana de tipo conexinaLas conexinas son protenas que contienen cuatro hlices transmembrana que se ensamblan de seis en seis formando un hemicanal o conexn. Cuando los conexones situados en las membranas plasmticas de dos clulas adyacentes estn alineados, forman un canal acuoso continuo que conecta ambos citoplasmas. Una unin tipo gap consiste en varios pares de estos conexones dispuestos en paralelo que forman un conjunto de coladores moleculares. Los conexones mantienen separadas las membranas plasmticas a una distancia fija; por este motivo, se denominan gap.La mayora de los tipos celulares expresan ms de un tipo de conexina y dos conexinas distintas pueden unirse formando un conexn heteromrico con propiedades caractersticas. Adems, clulas adyacentes que expresen diferentes conexinas pueden formar canales intercelulares en los que cada hemicanal participante sea diferente.Cada placa de unin de tipo gap es una estructura dinmica que se puede formar, deshacer o remodelar con rapidez y que puede contener desde pocos hasta miles de conexones.Las uniones tipo gap tienen diversas funcionesEn los tejidos que tienen clulas excitables elctricamente, el acoplamiento intercelular mediante uniones de tipo gap tiene una funcin obvia. Por ejemplo, el acoplamiento elctrico entre clulas nerviosas permite el transporte rpido de los potenciales de accin de una clula a otra sin el retraso impuesto por la sinapsis qumica. De forma similar, en vertebrados superiores el acoplamiento elctrico sincroniza las contracciones de las fibras musculares cardacas o de las fibras musculares lisas responsables del movimiento peristltico del intestino.Las uniones de tipo gap tambin se localizan en numerosos tejidos en cuya composicin no intervienen clulas excitables elctricamente. En principio, el compartir pequeos metabolitos e iones constituye un mecanismo de coordinacin de las actividades de las clulas que forman aquellos tejidos y de amortiguacin de las fluctuaciones en la concentracin de molculas pequeas que se presentan de forma aleatoria entre diferentes clulas.Parece que el acoplamiento celular mediante estas uniones tambin desempea un papel importante durante la embriognesis. A partir de los estadios embrionario iniciales de los vertebrados, que en el caso del ratn se sita en las postrimeras del estadio de 8 celulas, la mayor parte de las clulas estn acopladas elctricamente entre s.Las clulas pueden regular la permeabilidad de sus uniones tipo gapComo los canales inicos convencionales, los canales de las uniones tipo gap no permanecen abiertos continuamente sino que alternan estados abiertos con cerrados. Adems, la permeabilidad de las uniones de tipo gap puede disminuir de manera rpida y de forma reversible, mediante manipulaciones experimentales que impliquen un descenso del pH celular o un incremento importante en la concentracin del calcio libre citoplasmtico. La lmina basalLos tejidos no solo estn formados por clulas. Una parte de su volumen lo constituye el espacio extracelular, que est ocupado por una red macromolecular que constituye la matriz extracelular. Esta matriz est compuesta por diversos polisacridos y protenas secretados y ensamblados localmente formando una compleja red que se encuentra en ntima asociacin con las superficies de las clulas que la produce.En los animales en general, desde un punto de vista evolutivo, adquiere importancia un tipo de matriz extracelular que forma una estructura llamada lmina basal (tambin denominada membrana basal). Esta delgada, resistente y flexible lmina de molculas de matriz es esencial para el sostenimiento de los epitelios y desempea un papel crucial en la arquitectura del cuerpo.Las lminas basales subyacen a todos los epitelios y envuelven algunos tipos celulares no epitelialesLa capa de lmina basal no solo subyace a todos los epitelios sino que tambin envuelve individualmente a clulas musculares, adipocitos y clulas de Schwann. De esta manera, las lminas basales separan las clulas y epitelios de los tejidos conjuntivos subyacentes o perifricos y forman la conexin mecnica entre ellos. Sin embargo, la lmina basal ejerce otras funciones adems de las estructurales y de filtrado, ya que tambin puede determinar la polaridad celular, influir en el metabolismo celular, organizar las protenas de las membranas plasmticas adyacentes, promover la supervivencia, proliferacin y diferenciacin celulares, y actuar como va especfica para la migracin celular.No obstante, su funcin mecnica es esencial. Las personas que tienen defectos genticos en protenas de la lmina basal o en ciertos tipos de colgena que unen la lmina basal al tejido conjuntivo subyacente, presentan una epidermis separada de la dermis. Este hecho causa la epidermlisis bullosa juntural, un grave trastorno que cursa con vesculas en la piel que en ocasiones es letal.La laminina es el principal componente de la lmina basalLa lmina basal se sintetiza por las clulas que se encuentran en cada una de sus caras: las clulas epiteliales sintetizan un grupo de componentes mientras que las clulas del tejido conjuntivo subyacente contribuyen a la sntesis de otros componentes. La lmina basal consiste en dos clases de macromolculas extracelulares: protenas fibrosas y cadenas de polisacridos de tipo glucosaminoglucanos que por lo general se encuentran formando proteoglucanos.Aunque su composicin exacta vara de un tejido a otro e incluso de una regin a otra en la misma lmina, la mayora de lminas basales maduras contienen colgena de tipo IV, proteoglucano del tipo heparn sulfato denominado perlecano y glucoprotenas como la laminina y el nidgeno. Junto a todos estos componentes las lminas basales incluyen en su interior, o estn estrechamente asociadas a ellas, otras molculas como la colgena de tipo XVIII y la fibronectina.Parece que la laminina es el organizador primario de la estructura laminar, ya que se ha descrito que en los primeros estadios del desarrollo la lmina basal est constituida mayoritariamente por esta molcula. La laminina-1 es una protena grande y flexible que se compone de tres cadenas polipeptdicas muy largas (, y ) unidas entre s por enlaces disulfuro y organizadas en forma de ramillete asimtrico parecido a un ramo de tres flores cuyos troncos estn enrollados entre s en la base pero separados en el extremo superior.Las colgenas de tipo IV confieren a la lmina basal resistencia a la traccin Las colgenas de tipo IV son el segundo componente esencial de las lminas basales maduras y tambin se presentan en diferentes isoformas. Las colgenas de tipo IV son molculas constituidas por tres cadenas proteicas largas, sintetizadas por separado y que se enrollan entre s formando una superhlice en forma de cuerda. Esta estructura se ve interrumpida en regiones formando mltiples puntos por los que se dobla. Interaccionan formando una red extracelular flexible y proporcionando a la lmina basal resistencia a la traccin.Las molculas de laminina presentan varios dominios funcionales, incluyendo el que se une al proteoglucano perlecano, que a su vez se une a nidgeno. La colgena de tipo IV tambin presenta dominios que se unen a nidgeno y perlecano. Por lo tanto, se supone que el nidgeno y el perlecano actan como enlaces que conectan las redes de laminina y de colgena de tipo IV.Las molculas de laminina se unen entre s mientras se hallan unidas a los receptores situados en la superficie de las clulas que los producen. Estos receptores de superficie son de diferentes tipos y muchos de los cuales pertenecen a la familia de las integrinas. Otro tipo importante de receptor de laminina es el distroglucano. El conjunto de estos receptores organiza el ensamblaje de la lmina basal sujetando las molculas de laminina por sus dominios basales y dejando los dominios apicales libres para interaccionar y formar as una red bidimensional que, seguramente, coordina, a su vez, el ensamblaje de otros componentes de la lmina basal.Las lminas basales realizan varias funcionesLa lmina basal puede actuar como una barrera selectiva para la migracin de las clulas y como filtro para determinadas molculas. Sin embargo no es obstculo para el paso de clulas tales como macrfagos, linfocitos o terminales nerviosos, que usan enzimas proteasas especficas que para atravesarla abren huecos en ella. La lmina basal tambin constituye un elemento importante para la regeneracin de tejidos daados. Cuando se produce un dao o muerte celular en tejidos como el muscular, el nervioso o el epitelial, la lmina basal se mantiene, proporcionando un entramado a travs del cual las clulas regeneradas puede migrar, lo cual facilita la reconstruccin de la arquitectura del tejido original.Experimentos muestran que la lmina basal tambin controla la localizacin de receptores de acetilcolina que se agrupan en la membrana plasmtica de la fibra muscular de la unin neuromuscular.Las lminas basales confieren un soporte mecnico a los epitelios, forman la interfase y la unin entre epitelios y tejido conjuntivo, actan de filtro en el rin, como barreras que mantienen a las clulas en su compartimento adecuado, influyen en la polaridad y diferenciacin celulares, guan las migraciones celulares y algunas molculas incrustadas en ellas participan en la organizacin de estructuras complejas como las sinapsis neuromusculares. Cuando las clulas sufren un dao o mueren, a menudo las lminas basales sobreviven y guan la posterior regeneracin tisular.Integrinas y adhesin clula-matrizLas clulas sintetizan, organizan y degradan la matriz extracelular y esta, a su vez, ejerce una gran influencia sobre las clulas. Estas influencias son ejercidas principalmente a travs de protenas transmembrana de adhesin celular que actan como receptores de matriz. Este tipo de protenas enlazan la matriz extracelular al citoesqueleto intracelular, pero su funcin va ms all de ser una simple unin mecnica pasiva. A travs de ellas, los componentes de la matriz pueden influir en la mayora de los aspectos del comportamiento celular.Los principales receptores en clulas animales son las integrinas, que se unen a la mayora de las protenas de la matriz extracelular. Como ocurre con las cadherinas y con los componentes clave de la lmina basal, las integrinas son unas de las herramientas arquitectnicas fundamentales que caracterizan a los animales pluricelulares. Los miembros de esta gran familia de molculas transmembrana de adhesin poseen la habilidad de transmitir seales en ambos sentidos a travs de la membrana celular.Las integrinas son heterodmeros transmembrana que se unen al citoesqueletoExiste una gran variedad de integrinas pero todas ellas siguen un mismo patrn. Una molcula de integrina est constituida por dos subunidades transmembrana glucoproteicas unidas entre s de forma no covalente, denominadas y . Ambas subunidades se localizan en la membrana celular y presentan pequeas colas intracelulares C-terminales y largos dominios extracelulares N-terminales. La porcin extracelular de un dmero de integrina se une a protenas de matriz extracelular, tales como las lamininas o fibronectinas. La porcin intracelular se una a un complejo de protenas que forman la unin con el citoesqueleto.En todas menos una de las 24 variedades de integrinas humanas, esta unin intracelular a filamentos de actina se lleva a cabo mediante talina y un grupo de otras protenas de anclaje intracelular. Parece que la talina componente clave de este enlace. Las uniones clula-matriz asociadas a actina y formadas por integrinas pueden ser pequeas, discretas y transitorias, o bien grandes, prominentes y duraderas.En los epitelios, las regiones de unin clula-matriz ms prominentes son los hemidesmosomas, en los que un tipo especfico de integrina (la 64) ancla las clulas a la laminina de la lmina basal. En este caso nico, el enlace intracelular se realiza con filamentos de queratina mediante protenas de anclaje intracelular como la pectina y la distonina.Las integrinas pueden cambiar de una conformacin activa a otra inactivaUna clula que migra por un tejido tiene que ser capaz de formar y romper uniones a la matriz; cuando ms rpido lo haga, ms rpido migrar. Si la fuerza es aplicada donde es necesaria, la formacin y la destruccin de las uniones extracelulares tiene que estar asociada al repentino ensamblaje y desensamblaje de las uniones intracelulares del citoesqueleto. Las molculas de integrina localizadas en membrana y que median las uniones no pueden ser simples objetos rgidos y pasivos con regiones de adhesin en sus dos extremos, sino que tienen que ser capaces de cambiar de un estado activo a un estado inactivo y la unin a sus ligandos en una cara de la membrana tiene que alterar su predisposicin a unirse a otros grupos de ligandos en la cara opuesta.La base para estos fenmenos dinmicos es la regulacin alostrica: en el momento en que una integrina se une o se separa de sus ligando se producen cambios conformacionales que afectan a los terminales intra y extracelulares de la molcula. Un cambio estructural en uno de los dominios terminales se asocia a un cambio en el otro extremo por lo que la seal puede ser transmitida hacia cualquier sentido a travs de la membrana celular.Los cambios estructurales en las integrinas se pueden demostrar mediante una preparacin purificada de estas molculas. Si se mantienen las integrinas en un medio enriquecido en calcio similar al fluido extracelular normal, pero con algn ligando extracelular y, a continuacin, rpidamente son procesadas para microscopa, aparecen como objetos perfectamente doblados en forma de V. Pero si al medio se le aade un pequeo pptido sinttico que contenga una secuencia que imita el dominio de unin a integrina de una protena de matriz extracelular, las integrinas se unen a esta molcula y cambian de conformacin, con dos extremos separados como si fueran patas que aguantan una cabeza superior. Esta par de estructuras se pueden analizar con ms detalle mediante cristalografa de rayos X, la cual pone de manifiesto que las dos patas corresponden a cadenas y de integrina. La cabeza en la que coinciden ambas cadenas contiene la regin de unin a los ligandos extracelulares. As, la unin de un ligando distorsionara esta regin de modo que la molcula adopta la conformacin extendida, es decir, la conformacin activa. La adopcin de la conformacin extendida genera una regin ms favorable que tenga una mayor afinidad con sus ligandos.En su forma plegada, o estado inactivo, los dominios intracelulares de sus cadenas y permanecen juntos y se adhieren entre s. Cuando el dominio extracelular se despliega, este contacto se rompe y las zonas intracelulares (y tambin las zonas transmembrana) de estas cadenas se separan. Como resultado de ello, en la cola de la cadena queda expuesta una regin de unin a talina. Esta unin a talina provoca el ensamblaje de filamentos de actina en el extremo intracelular de la molcula de integrina. De esta manera, cuando una integrina se une a su ligando fuera de la clula, reacciona uniendo su citoesqueleto a la molcula de integrina, por lo que puede aplicar una fuerza en el punto de fijacin. Este mecanismo se conoce como activacin fuera hacia dentro.Esta cadena causa-efecto puede funcionar a la inversa, de dentro hacia fuera. La talina compite con las cadenas de de integrina por la unin a las cadenas . As, cuando la telina se une a una cadena , impide la unin -, con lo que las dos patas de la molcula permanecen separadas. Este fenmeno conlleva que la porcin extracelular de la integrina cambie a la forma extendida o activa.Esta activacin de dentro a fuera se desencadena por la accin de molculas reguladoras intracelulares. De este modo, una seal generada dentro de la clula puede desencadenar que la integrina encuentre y se una a sus ligandos extracelulares.Molculas de seal como el PIP2 se producen en respuesta a seales recibidas desde el exterior de la clula a travs de otros tipos de receptores de superficie celular tales como los receptores acoplados a protena G o los receptores tirosina quinasa, los cuales controlan as la activacin de la integrina.Defectos en la integrina son los responsables de numerosas enfermedades genticasA pesar de que existe un solapamiento en las actividades de las diferentes integrinas hay que destacar la diversidad de funciones de las integrinas.Las uniones a la matriz extracelular actan a travs de las integrinas controlando la proliferacin y la supervivencia celularesComo ocurre con otras protenas de adhesin, las integrinas hacen algo ms que generar anclajes. Tambin activan vas de sealizacin intracelular que permiten el control de casi todos los aspectos del comportamiento celular segn la naturaleza de la matriz que envuelve la clula y el estado de la unin entre ellas.Estudios in vitro muestran que algunas clulas no pueden crecer ni proliferar a menos que estn unidas a la matriz extracelular, aunque algunos tipos celulares dependen incluso de esta unin a la matriz para poder sobrevivir. Cuando estas clulas pierden el contacto con la matriz, sufren una muerte celular programada o apoptosis. Esta dependencia de unin a sustrato para que la clula pueda crecer y sobrevivir se conoce como dependencia de anclaje, la cual est mediada principalmente por integrinas y por las seales intracelulares que ests generan. Las mutaciones que interrumpen o anulan esta forma de control, provocando que las clulas escapen de la dependencia de anclaje, son las que se observan en clulas cancergenas y son las principales causantes de su carcter invasivo.La extensin fsica de una clula sobre la matriz tambin ejerce una fuerte influencia sobre los eventos intracelulares. Las clulas que son obligadas a extenderse a lo largo de una gran rea sobreviven mejor y proliferan ms rpido. El efecto que estimula a una clula al extenderse facilita la regeneracin de los tejidos.Las integrinas reclutan protenas de sealizacin intracelular en regiones de adhesin clula-sustratoLos mecanismos por los cuales las integrinas envan la seal hacia el interior de la clula son complejos y diversos. Adems, las integrinas y los receptores de sealizacin a menudo influyen uno sobre el otro y pueden actuar conjuntamente regulando el comportamiento de la clula.Una de las formas de sealizacin mejor estudiadas de la integrina es la que depende de una protena quinasa citoplasmtica denominada quinasa de las adhesiones focales (FAK). A menudo, en las clulas en cultivo, estas adhesiones focales constituyen los principales lugares de fosforilacin de residuos de tirosina; la FAK es una de las protenas ms fosforiladas en estos residuos. Simultneamente a la agrupacin de integrinas en los lugares de contacto entre la clula y la matriz, FAK es reclutada en las adhesiones focales mediante protenas intracelulares de anclaje como la talina (que se une a la subunidad de la integrina) o la paxilina (que se une a un tipo de subunidad de la integrina). Una vez reclutadas, las molculas FAK se autofosforilan en un residuo especfico de tirosina y generan un lugar en el que se puedan anclar protenas de la familia Src de tirosina quinasas citoplasmticas. Estas quinasas fosforilan nuevos residuos de tirosina tanto en FAK como en otras protenas de las adhesiones focales generando nuevos puntos de reconocimientos para numerosas protenas sealizadoras citoplasmticas. De esta manera, la seal se transmite al interior celular.Matriz extracelular de los tejidos conjuntivos animalesLa lmina basal es el ejemplo que sirve de arquetipo de la matriz extracelular. En esta seccin trataremos las variadas formas de matriz extracelular que se encuentran en los tejidos conjuntivos. En estos tejidos, la matriz suele ser ms abundante y determina las propiedades fsicas del tejido. No existen muchas diferencias en cuanto a las clases de macromolculas que constituyen la matriz extracelular de los tejidos animales, ni en la lmina basal ni en otras formas de matriz. Sin embargo, si consideramos las cantidades relativas de cada una de estas clases de macromolculas o sus patrones de organizacin en el contexto de la matriz extracelular, existe una sorprendente diversidad de materiales. La matriz puede calcificarse, ser una sustancia transparente o constituir organizaciones semejantes a tensores. La matriz extracelular es ms que un mero armazn que confiere un soporte fsico, ejerce un papel activo y complejo en la regulacin del comportamiento de las clulas que estn en contacto con ella, que habitan en ella o incluso que circulan en ella, influyendo en su supervivencia, desarrollo, migracin, proliferacin, forma y funcin.Todas las diferentes formas de matriz tienen un papel importante en la mayora de los organismos pluricelulares.La matriz extracelular est producida y orientada por las clulas incluidas en ellaEn general, las macromolculas que constituyen la matriz extracelular son producidas localmente por las clulas incluidas en la matriz. Tal como se analizar ms adelante, estas clulas tambin contribuyen a organizar la matriz, ya que la orientacin de su citoesqueleto controlar la orientacin de la matriz que estas produzcan. En la mayor parte de los diferentes tipos de tejido conjuntivo, estas macromolculas son secretadas sobre todo por los fibroblastos. En algunos tejidos conjuntivos especializados son secretadas por clulas emparentadas con los fibroblastos pero que reciben denominaciones especficas.Como en el caso de la lmina basal, las dos principales clases de macromolculas que constituyen la matriz en los tejidos conjuntivos son: proteoglucanos y protenas fibrosas.En el tejido conjuntivo, por lo general las molculas de proteoglucanos forman una sustancia fundamental altamente hidratada y parecida a un gel, en la que estn embebidas las protenas fibrosas. El gel de polisacrido opone resistencia a las fuerzas de compresin que afectan a la matriz, al tiempo que facilita la rpida difusin de nutrientes, metabolitos y hormonas entre la sangre y las clulas que forman los tejidos. Las fibras de colagena refuerzan la matriz y colaboran en su organizacin, mientras que otras proteicas fibrosas como la elastina le confieren elasticidad. Finalmente, hay que sealar que michas protenas de la matriz facilitan la migracin, el anclaje y la diferenciacin celulares en las localizaciones adecuadas.Las cadenas de glucosaminoglucanos (GAG) forman geles hidratados y ocupan grandes volmenesLos glucosaminoglucanos son cadenas de polisacridos no ramificadas, compuestas por unidades repetidas de disacridos. Debido a la presencia de grupos sulfato o carboxilo, la mayora de los residuos glucdicos de los glucosaminoglucanos presentan una gran carga negativa. En funcin de dichos residuos glucdicos, el tipo de enlace que se produce entre ellos y el nmero y localizacin de los grupos sulfato, se pueden distinguir cuatro grupos principales de GAG: el cido hialurnico, el controitn sulfato y el dermatn sulfato, el heparn sulfato y queratn sulfato.Los GAG tienden a adoptar conformaciones muy extendidas que ocupan un gran volumen en relacin a su masa y forman geles incluso a concentraciones muy bajas. La elevada densidad de carga negativa que presentan es la causa de la captacin de numerosos cationes, sobre todo sodio que, debido a su actividad osmtica, dan lugar a la acumulacin de grandes cantidades de agua en la matriz, que la capacita para oponerse a las fuerzas de compresin.Defectos en la produccin de GAG pueden afectar a muchos sistemas corporales. En una rara enfermedad gentica humana, por ejemplo, hay una grave deficiencia en la sntesis de disacridos del tipo dermatn sulfato. Los individuos afectados son enanos, envejecen de forma prematura y tienen defectos generalizados en la piel, las articulaciones, en la musculatura y en los huesos.El cido hialurnico acta como relleno y facilita la migracin celular durante la morfognesis y la reparacin de los tejidosEl cido hialurnico es el GAG de estructura molecular ms sencilla. Consta de una secuencia repetida de hasta 25000 unidades de disacridos. Se encuentra en proporciones variables en todos los tejidos y fluidos de animales adultos, aunque es especialmente abundante en los primeros estadios embrionarios. Su estructura no es la tpica ya que no contiene azcares sulfatados, todos sus disacridos son idnticos, la longitud de la cadena es enorme y, habitualmente, no estn unidos de forma covalente a protenas. La cadena de cido hialurnico crece en la superficie celular.Se cree que el cido hialurnico acta ofreciendo resistencia a las fuerzas compresivas en los tejidos y articulaciones. Tambin tiene una funcin importante durante el desarrollo embrionario.Muchas de las funciones del cido hialurnico dependen de las interacciones especficas que establece con otras molculas, entre las que se encuentran protenas y proteoglucanos.Los proteoglucanos estn compuestos por cadenas de GAG unidas covalentemente a una protena centralCon la excepcin del cido hialurnico, los dems GAG se encuentran unidos covalentemente a una protena constituyen los denominados proteoglucanos, sintetizados por la mayora de clulas animales. Los ribosomas sintetizan la cadena polipeptdica de los proteoglucanos o protena central mientras que la unin de las cadenas de polisacrido a la protena central tiene lugar sobre todo en el complejo de Golgi. En primer lugar, se une un tetrasacrido de unin especfico a un resto de serina de la protena central, que acta como un cebador del crecimiento de la cadena de polisacrido y, a continuacin, se aaden de forma individual los residuos glucdicos mediante glucosiltransferasas especficas. Mientras permanece en el complejo de Golgi, muchos de sus residuos glucdicos son modificados covalentemente. As, se altera la configuracin de los sustituyentes, en torno a determinados tomos de carbono de la molcula glucdica, y mediante sulfatacin se incrementa la carga negativa.En principio, los proteoglucanos poseen una heterogeneidad potencial casi ilimitada. Cada tipo de protena central vara en gran medida tanto en el nmero como en el tipo de cadenas de GAG que se unen a ella.Los proteoglucanos pueden regular las actividades de las protenas secretadasLos proteoglucanos son tan diversos en su funcin como lo son en sus caractersticas qumicas y estructurales. Podran intervenir como filtro selectivo en la regulacin del trfico de molculas y clulas, selecionndolas en funcin de su tamao y carga.Los proteoglucanos desempean un papel importante en la sealizacin qumica entre las clulas, ya que se unen a diversas molculas de sealizacin tales como factores de crecimiento proteicos, controlando su difusin a travs de la matriz, su rango de accin y su tiempo de vida, o inhibiendo su actividad sealizadora.Tambin se unen y regulan las actividades de otros tipos de protenas de secrecin, tales como proteasas y sus inhibidores, participando de este modo en el control tanto del ensamblaje como de la degradacin de otros componentes de la matriz extracelular.Los proteoglucanos localizados en la superficie celular actan como correceptoresNo todos los proteoglucanos son componentes de matriz extracelular que han sido secretados. Algunos de ellos son componentes integrales de las membranas plasmticas y tienen su protena central insertada en la bicapa lipdica o unida a esta mediante GPI. Algunos de estos proteoglucanos de membrana actan como correceptores que colaboran con protenas receptoras de la superficie celular. Entre los proteoglucanos de membrana mejor caracterizados se encuentran los sindecanos.La importancia de los proteoglucanos como receptores y como reguladores de la distribucin y actividad de molculas sealizadoras se demuestra en los graves defectos en el desarrollo que se producen cuando determinados proteoglucanos se inactivan mediante una mutacin.Las colgenas son las principales protenas de la matriz extracelularLas protenas fibrosas, como componentes de la matriz extracelular, no son menos importantes que los proteoglucanos. Entre las ms destacadas encontramos las colgenas, una familia de protenas fibrosas que se encuentran en todos los animales pluricelulares. Son secretadas en grandes cantidades por las clulas del tejido conjuntivo y por otros muchos tipos celulares pero en menor cantidad. Son los componentes ms abundantes de la piel y de los huesos, por lo que son las protenas ms abundantes de los mamferos.Las caractersticas fundamentales de las molculas de colgena son su longitud, su rigidez y su estructura helicoidal trimrica, en la cual tres polipptidos de colgena, denominados cadenas , se enrollan sobre s mismos formando una superhlice filiforme. Las colgenas son muy ricas en prolina y glicina. La prolina estabiliza la conformacin helicoidal en cada una de las cadenas , mientras que la glicina favorece un denso empaquetamiento de las tres cadenas formando la superhlice de colgena. El genoma humano contiene 42 genes distintos que codifican diferentes cadenas de colgena, expresndose diversas combinaciones de estos genes en los diferentes tejidos. Solo se han identificado 40 tipos de molculas de colgena. Las de tipo I son, con diferencia, las ms comunes y constituyen la principal colgena de la piel y del hueso. Pertenecen a la clase de colgenas fibrilares, o colgenas formadoras de fibrillas. Una vez secretados al espacio extracelular, estos tipos moleculares se organizan formando unos polmeros altamente ordenados denominados fibrillas de colgena. Los tipos IX y XII son las denominadas colgenas asociadas a fibrillas. Se supone que unen a las fibrillas, entre s y a otros componentes de la matriz extracelular. Por su parte, el tipo IV, tal como ya hemos comentado, es una colgena formadora de redes, mientras que las molculas de tipo VII forman dmeros que se ensamblan constituyendo estructuras especializadas denominadas fibras de anclaje.Tambin existen algunas protenas semejantes a colgena entre las que se incluye el tipo XVII y el tipo XVIII.Las cadenas de colgena sufren una serie de modificaciones postraduccionalesLas cadenas polipeptdicas de colgena estn sintetizadas por los ribosomas unidos a membrana y son translocadas al lumen del RE en forma de grandes precursores, denominados procadenas . Estos precursores no solo tienen el pptido seal sino que en los extremos N y C terminal tambin presentan aminocidos adicionales denominados propptidos, que son escindidos en la ltima fase del ensamblaje de la colgena. Adems, en la luz del RE, determinados residuos de prolina y lisina son hidroxilados, dando lugar a hidroxiprolina e hidroxilisina, respectivamente, y alguna de estas hidroxilisinas son despus glucosiladas.En el escorbuto, una enfermedad causada por la deficiencia de vitamina C, las procadenas defectuosas sintetizadas son incapaces de formar la triple hlice, por lo que acaban por ser degradadas por la propia clula y se produce una inhibicin de la sntesis de nueva colgena. En los tejidos sanos, la colgena es degradada y reemplazada continuamente, con un tiempo de renovacin de meses o aos dependiendo de los tejidos. En el caso del escorbuto, esta renovacin falla y, en pocos meses de una prdida gradual de la colgena existente en la matriz, los vasos sanguneos se vuelven frgiles, los dientes se caen y las heridas dejan de cicatrizar.Tras su secrecin, los proptidos son escindidos de la procolgena permitiendo la organizacin de las fibrillasTras su secrecin, los propptidos de las molculas de procolgena fibrilar son degradados convirtiendo las molculas de procolgena en molculas de colgena, las cuales se asocian en el espacio extracelular formando fibrillas de colgena. Los propptidos tienen como mnimo dos funciones. En primer lugar, dirigen la formacin intracelular del trmero de colgena. En segundo lugar, y como consecuencia de que son retenidos hasta despus de su secrecin, previenen la formacin intracelular de grandes fibrillas de colgena, lo cual sera catastrfico para la clula.El citoesqueleto cortical puede influir sobre el lugar, la velocidad y la orientacin del ensamblaje fibrilar.En la sntesis y el ensamblaje de las fibrillas de colgena, dado el gran nmero de pasos enzimticos implicados, no es sorprendente que haya muchas enfermedades genticas que afecten la formacin de la fibrilla. Las mutaciones que afectan a la colgena tipo I causan la osteognesis imperfecta, las que afectan a la colgena tipo II causan condrodisplasias y las mutaciones que afectan a la colgena tipo III causan el sndrome de Ehlers-Danlos.Las colgenas asociadas a fibrillas de secrecin intervienen en la organizacin de las fibrillasLas fibrillas de colgena forman estructuras que resisten fuerzas de traccin. Las fibrillas pueden presentar un dimetro muy variable y estn organizadas de formas distintas en los diferentes tejidos.La elastina confiere elasticidad a los tejidosMuchos tejidos de vertebrados para poder ejercer su funcin tienen que ser a la vez elsticos y resistentes. Una red de fibras elsticas en la matriz extracelular de estos tejidos les confiere la elasticidad necesaria para recobrar su conformacin inicial despus de una deformacin transitoria.El componente principal de las fibras elsticas es la elastina, una protena muy hidrofbica y que, como la colgena, es muy rica en prolina y glicina. La elastina no est glucosilada, presenta poca hidroxiprolina y carece de hidroxilisina.La fibronectina es una protena extracelular que interviene en el anclaje de la clula a la matrizLa matriz extracelular contiene un cierto nmero de protenas que presentan varios dominios, cada uno de los cuales tiene lugares de unin especficos para otras macromolculas de la matriz y para receptores de la superficie celular. De esta forma, estas protenas facilitan tanto la organizacin de la matriz como el anclaje de las clulas a la matriz y, del mismo modo que los proteoglucanos, guan las migraciones celulares durante el desarrollo tisular, ya que sirven de camino para las clulas o como seales repelentes que mantienen las clulas fuera de regiones inadecuadas.La primera de esta clase de protenas de matriz en ser caracterizada fue la fibronectina, una glucoprotena que se halla presente en todos los vertebrados y es importante en las interacciones clula-matriz. Por ejemplo, los ratones mutantes deficientes en fibronectina mueren en estadios tempranos de embriognesis, ya que sus clulas endoteliales no pueden formar vasos sanguneos.La fibronectina es un dmero compuesto por dos subunidades muy largas que se encuentran unidas mediante un par de enlaces disulfuro situados cerca del extremo carboxilo. Cada subunidad est organizada en una serie de dominios que a su vez estn compuestos por mdulos ms pequeos que, al repetirse de forma secuencial y estar codificados por un exn diferente, sugieren que el gen de la fibronectina se origin por duplicaciones exnicas mltiples. Las regiones del mdulo principal, denominado repeticin de fibronectina de tipo III, interaccionan con las integrinas y, por tanto, con las superficies celulares.La fibronectina se une a integrinas a travs de motivos RGDMediante la utilizacin de pptidos sinteticos correspondientes al dominio de unin a la clula se pudo identificar una secuencia tripeptdica especfica (Arg-Gly-Asp o RGD), localizada en una de las repeticiones de tipo III y que constitua un elemento esencial del sitio de unin a una clula. Incluso los pptidos muy cortos que contienen esta secuencia RGD compiten con la fibronectina por el receptor de las clulas y bloquean su adhesin a una matriz de fibronectina. Se estos pptidos se inmovilizan sobre una superficie slida, se consigue que las clulas se adhieran a ella.Adems de la fibronectina, algunas protenas extracelulares tambin tienen una secuencia RGD que media su unin a la superficie celular.Los receptores de superficie celular que se unen a protenas que contienen RGD son miembros de la familia de las integrinas.