Un examen global de flavanonas, los principales polifenoles ctricos

ReflejosUn comentario para flavanonas, los mayores y los polifenoles tpicos de ctricos.Una actualizacin de las estructuras y la distribucin en las plantas.Se reportan nuevos mtodos de extraccin.La sntesis qumica se cubre con un enfoque en los metabolitos humanos (glucurnidos).Biodisponibilidad y efectos en la salud (principalmente no antioxidantes) son revisados.

AbstractoEl consumo dela fruta ctricafrutas y jugos ha sido ampliamente investigado por su posible papel en la prevencin de la enfermedad cardiovascular y el cncer.Estos efectos beneficiosos se atribuyen principalmente a flavanonas, los polifenoles tpicos dectricosespecies.Principales flavanonas en especies de plantas incluyen hesperetina, naringenina, eriodictiol, isosakuranetin y sus respectivos glucsidos.Hesperetina y sus derivados son flavanonas caractersticos de naranja dulce, tangelo, limn y lima, mientras que la naringenina y sus derivados son los de pomelo y naranja agria.Los avances en las tcnicas analticas como la cromatografa lquida de ultra alto rendimiento (UPLC) acoplada a espectrometra de masas ha facilitado (a) la estimacin de los contenidos flavanona en otras especies de plantas y en los seres humanos despus de la ingestin y (b) la determinacin de metabolitos flavanona ms rpidamente y con mayor la eficiencia.La presente revisin resume los conocimientos actuales sobre flavanonas de su presencia en las plantas para la bioactividad de sus metabolitos en los humanos.Palabras clave Los ctricos; Naranja; Pomelo; Polifenoles; Flavanona; Chalcone; Conjugado; Glucurnido; Los metabolitos; Sntesis; Extraccin; Anlisis; La biodisponibilidad; La bioactividad; Composicin de los alimentos

1. IntroduccinEn la actualidad se acepta que un bajo consumo de alimentos ricos en grasas, una actividad fsica regular y un alto consumo de alimentos derivados de las plantas ayudan a mantener un buen estado de salud.En particular, existe una asociacin entre un mayor nivel de frutas y verduras en la dieta y un menor riesgo de algunas enfermedades potencialmente mortales, como la enfermedad cardiovascular y el cncer (Parr y Bolwell, 2000).Tambin existe una creciente aceptacin de que muchos metabolitos secundarios fenlicos (polifenoles) presentes en los alimentos derivados de plantas ejercen efectos beneficiosos en la prevencin de estas enfermedades degenerativas (Benavente-Garca y Castillo, 2008yDel Ro et al., 2010).Por otra parte,ctricosy jugos de frutas son muy consumidos en todo el mundo y este consumo ha aumentado significativamente durante los ltimos aos.La produccin mundial dectricosfruta alcanz 82 millones de toneladas en los aos 2009 a 2010, de los cuales las naranjas - comercialmente la fruta ms importante de ctricos - representa alrededor de 50 millones de toneladas (USDA, 2010).WorldwideCitrusas el consumo ha estimulado la investigacin sobre los ms abundantesctricosfenoles,es decir,flavanonas.Con base en el criterio de contenido flavanona,ctricosplantas pertenecientes a laRutaceaefamilia parecen especialmente importantes.Este examen abarcar la literatura actualizada disponible sobre la qumica y bioqumica de la principalCitrusflavanonas, hesperetina y naringenina.2. Estructuras y clasificacinHace algunas dcadas, flavanonas se consideraron como slo flavonoides menores (Bohm, 1994), como chalconas, dihidrocalconas, dihidroflavonoles y auronas.Sin embargo, durante los ltimos 15 aos, el nmero total de flavanonas conocidos ha aumentado hasta el punto de que ahora son considerados una importante clase de flavonoides como flavonas, isoflavonas, flavonoides, flavonoles y antocianinas (Veitch y Grayer, 2006).Hasta ahora alrededor de 350 agliconas flavanona y 100 flavanona glucsidos han sido identificadas en la naturaleza (Iwashina, 2000).Generalmente, los polifenoles se clasifican en dos clases principales: los flavonoides y nonflavonoids.Estos ltimos incluyen molculas estructuralmente simples, tales como los cidos fenlicos (cidos hidroxibenzoico y cidos hidroxicinmicos) y estilbenos, y molculas altamente complejas como oligmeros estilbenos, taninos y ligninas (Cheynier, 2005).El primero, la clase ms estudiado de polifenoles, incluye ms de 9.000 compuestos identificados (Martens y Mithfer, 2005yPietta, 2000).Los flavonoides comnmente comparten la misma estructura genrica, el ncleo flavan, que consta de dos anillos aromticos (A y B) unidas por un anillo de pirano (C).Las diferencias en la ubicacin del anillo B a la vinculacin de anillo C hacen posible distinguir entre flavonoides (2-phenylbenzopyrans), isoflavonoides (3-phenylbenzopyrans), y neoflavonoids (4-phenylbenzopyrans).El, con mucho, el grupo 2-phenylbenzopyran ms abundante puede ser dividida en 3-hydroxyflavonoids (flavonoles, flavanoles, antocianidinas, dihidroflavonoles) y flavonoides sin sustituyente en C3 (flavanonas y flavonas).Flavonas difieren de flavanonas por una C2Doble enlace C3 (Marais et al., 2006).La clase flavanona abarca una amplia gama de compuestos conO- y / oC-substitutions a A- o anillo B,por ejemplo, hidroxi, metoxi, metilendioxi,O- yC-glycosyl,Cmetil,Cbencil,C-hidroximetil,Cformil, sustituyentes C-isoprenilo (incluyendo furano o dihydrofurano anillos), conjugaciones de los estilbenos, anastatin, cido fenlico, y restos diarylheptanoid (Fig. 1) (Veitch y Grayer, 2006yVeitch y Grayer, 2008) .

Fig.1.Diversidad qumica de flavanonas en la naturaleza.Opciones Figura3. Biosntesis de flavanonas en plantasDebido a las diversas funciones fisiolgicas en las plantas y los efectos beneficiosos sobre la salud humana, los flavonoides son ahora blancos atractivos para las estrategias de ingeniera gentica.En la mayora de las especies de plantas, la va de biosntesis del flavonoide ha sido casi completamente dilucidado.En general, la biosntesis de flavonoides es iniciado por los dos precursores, la malonil-CoA ypcumaroil-CoA, que se originan a partir del metabolismo de hidratos de carbono y de la va de fenilpropanoides, respectivamente.Despus de la condensacin de tres molculas de malonil-CoA con una molcula depcumaroil-CoA, el amarillo 2 ', 4,4', 6'-est formado tetrahidroxichalcona.Esta etapa est catalizada por la sintasa de chalcona (CHS).La chalcona inestable se cicla para dar el correspondiente 4 ', 5,7-trihydroxyflavanone por la enzima chalcona isomerasa (CHI).Flavanones pueden ser considerados como la piedra angular de la biosntesis de flavonoides, ya que son los precursores de todas las dems clases de flavonoides (Fig. 2) (Martens y Mithfer, 2005ySchijlen et al., 2004).Por otra parte, enCitrusespecies, flavanona-7- UDP-glucosaO-glucosyltransferase (UFGT) y UDP-ramnosa flavanona glucsido ramnosiltransferasa (UFGRT) secuencialmente convierten las agliconas flavanona en su 7-O--d-glucosides y rhamnoglucosides (Lewinsohn et al., 1989) (Fig. 3).

Fig.2.La biosntesis de flavonoides.R es generalmente OH o OMe, aunque otras sustituciones pueden ocurrieron en estas posiciones.CHS, chalcona sintasa;CHI, chalcona isomerasa;ESF, flavanona 3-hidroxilasa;DFR, dihidroflavonol 4 '-reductasa;LAR, leucoanthocyanidine 4-reductasa;ANS, antocianidina sintasa;FSI, flavona sintasa;FLS, sintasa flavonoles;IFS, 2-hydroxyisoflavone sintasa.Opciones Figura

Fig.3.Algunos agliconas flavanona comunes y sus respectivos glucsidos.Opciones FiguraNaturalmente flavanonas que ocurren muestran el (S) de configuracin en C2(Tomas-Barbern y Clifford, 2000) como consecuencia de la enantioselectividad de la chalcona isomerasa (CHI) intramolecular catalizada adicin de Michael en el precursor de chalcona (Jez y Noel, 2002a) .Sin embargo, las mezclas de (2R) - y (2S) -hesperidin epmeros en una relacin molar aproximada de 1/6 se detect en el jugo de naranja (Si-Ahmed et al., 2010), posiblemente debido a la propensin de los glucsidos de flavanona a someterse a epimerizacin en C2a travs dela forma de chalcona.En la ciclacin catalizada-CHI, el resto enona de 2 ', 4,4', 6'-tetrahidroxichalcona est bloqueado en unas-transconformacin.Activacin electroflica de la CGrupo O implica una molcula de agua unida al grupo OH fenlico Tyr106 y al grupo OH de la cadena lateral Thr48.Los principales enlaces de hidrgeno que se establecen entre CHI y el producto flavanona estn representados enla figura.4(Jez et al., 2002b).

Fig.4.La red de enlace de hidrgeno en el (S) -4 ', complejo isomerasa 7-dihydroxyflavanone-chalcona.Adaptado deJez et al.(2002b)Opciones FiguraLas concentraciones de las enzimas de la biosntesis pueden desempear un papel importante en la definicin de la distribucin de flavanonas en las diferentes partes de la fruta.Por ejemplo, en la cscara deSolanum lycopersicum(una variedad de tomate), el nivel de la expresin gnica es menor para CHI que para CHS y flavanona 3-hidroxilasa, que resulta en una alta acumulacin de chalcona naringenina (Iijima et al., 2008) .Esta ruta biosinttica se investig extensamente para delinear el papel de flavonoides en diferentes funciones fisiolgicas de las plantas tales como las interacciones insecto-planta (Simmonds, 2001), la pigmentacin (Mato et al., 2000), tolerancia a metales pesados (Keilig y Ludwig-Mller, 2009), la resistencia a enfermedades y filtro UV (Cooper-conductor y Bhattacharya, 1998).Recientemente,Fowler y Koffas (2009)han revisado la produccin biotecnolgica de flavanonas mediante el uso de varios microorganismos.Alternativamente, algunos trabajos han tratado de reducir los niveles de flavanonas debido a su sabor amargo.Por ejemplo, unAgrobacteriumenfoque mediada por la orientacin de los genes CHS y Chi se ha utilizado para reducir el contenido en naringina pomelo (Koca et al., 2009).4. Diversidad y distribucin de flavanonasFlavanonas estn ampliamente distribuidos en alrededor de 42 familias de plantas superiores, especialmente enCompositae,LeguminosaeyRutaceae(Iwashina, 2000).Dependiendo del tipo de planta, flavanonas se pueden encontrar en todas partes de la planta, por encima y debajo de la tierra, de la parte vegetativa de rganos generativos: madre, ramas, cortezas, flores, hojas, races, rizomas, semillas, frutas, cscaras, etc.... El concentraciones ms altas de flavanonas se encuentran en la cscara en comparacin con la parte carnosa dela fruta ctricade frutas (Nogata et al., 2006).Entre flavanonas, las naringenina y hesperetina agliconas y sus glicsidos son de particular inters debido a su alta prevalencia en los alimentos.4.1.NaringeninaNaringenina (5,7,4'-trihydroxyflavanone) se encuentra en altas concentraciones en losctricosfruta mientras que las concentraciones bajas tambin se encuentran en los tomates y sus productos (Erlund, 2004).Naringenina se puede encontrar como aglicona y / o como glucsidos.Entre estos ltimos, naringina y narirutin son especialmente abundantes.Naringina (naringenina-7-neohesperidoside,Fig. 3) tiene un sabor amargo debido a su fraccin de glucosa.Es el principal flavonoide en el pomelo y la naranja agria (Igual et al., 2013), que presentan diferentes contenidos de naringina en funcin de sus variedades (Tabla 1).Otrosctricosespecies como el naranja dulce, tangelo, limn y lima exhibicin bajas cantidades de naringina.Otra importante glicsido naringenina, narirutin (naringenina-7-rutinsido,Fig. 3) es ms abundante en el pomelo aunque menos que naringina.Niveles significativos de narirutin tambin se detectan en tangor, naranja dulce, mandarina y tangelo (Peterson et al., 2006a).El procesamiento de estas frutas puede afectar significativamente el contenido de naringenina debido a la liberacin de flavanonas y / o degradacin de estos compuestos sensibles al calor consolidados.El efecto se puede observar claramente al comparar el contenido naringenina de pomelo y su mermelada (verTabla 1) (Igual et al., 2013).La chalcona naringenina se encuentra en mayores cantidades en la cscara de tomate, que contiene tambin algunos otros chalconas flavanona (Slimestad et al., 2008).Tabla 1.Glucsidos flavanona en diferentes variedades de plantas y sus productos.No.Tipo de plantaFlavanona contenidos (mg aglicona / 100 g de jugo o fruta comestible (sin corteza, mdula y semillas))

Referencias

NarirutinNaringinaHesperidinaNeohesperidinaEriocitrinaNeoeriocitrinDidyminPoncirin

1Sorgos negros (Sorghum bicolor) granosc53 (aglicona)---66 (aglicona)---Diques et al.(2013)

2Clementine (Citrus clementina) jugob46.40.8399-----Dhuique-Mayer et al.(2005)yGattuso et al.(2007)

3Oliva desgrasada--8.01%-----Alu'datt et al.(2013)

4Soja desgrasada--17.21%-----Alu'datt et al.(2013)

5Pomelo (C. paradisi)29.4842.42.92--1.421.92Peterson et al.(2006b)yIgual et al.(2013)

6Pomelo (C. paradisi) jugob762309.312.14.13.23.012.6Gattuso et al.(2007)

7Pomelo (C. paradisi) mermelada20841.722.64--1.160.6Igual et al.(2013)

8Pomelo rojo y rosa3.3413.870.270.42----Peterson et al.(2006b)

9Blanco Pomelo5.3616.903.950.250.160.050.090.20Peterson et al.(2006b)

10Limn (C. limon)0.800.1815.78-9.46-0.17-Peterson et al.(2006b)yGonzlez-Molina1 et al.(2010)

11Limn (C. limon) jugob3.8-20514.5167---Gattuso et al.(2007)

12Limn (Citrus limetta Risso) jugo Mediterrneob--4.29-2.10---Barreca et al.(2011)

13Lima (Citrus latifolia)0.23-15.64-1.380.04--Peterson et al.(2006b)

14Jugo de limn (Citrus latifolia) mexicana--386---44.14-Patil et al., 2009ayPatil et al., 2009b

15Mandarn (C. reticulata)2.70-19.26-0.02-1.11-Peterson et al.(2006a)

16Mandarin (Citrusreticulata) jugob39.2-243-3.10.514.4-Dhuique-Mayer et al.(2005)yGattuso et al.(2007)

17Mandarn (C. reticulata) jovenf43.9-261-----Vosotros et al.(2011)

18Shiikuwasha (C. depressa) cscara deun39.1811.88467.315.16----Asikin et al.(2012)

19La naranja agria (C. aurantium)0.0818.830.0011.090.5314.012.89-Peterson et al.(2006a)

20La naranja agria (C. aurantium) jugob-19.7-8.7-7.7-7.3Gattuso et al.(2007)

21Naranja dulce (C. sinensisValencia) Chipred787136024-----Goulas y Manganaris (2012)

22Naranja dulce (Citrus sinensis) Mauricioe16.77-19.93--1.072.700.12Ramful et al.(2011)

23Naranja dulce (C. sinensisValencia)2.330.1715.25-0.280.040.45-Peterson et al.(2006a)

24Naranja dulce (C. sinensisValencia) jugob51.4-257---18.93.1Dhuique-Mayer et al.(2005)yGattuso et al.(2007)

25Naranja dulce (Citrus sinensisL. var. Navel tarda) fermentado jugob413-311---60.9-Escudero-Lpez et al.(2013)

26Tangelo2.425.604.2113.561.691.110.60-Peterson et al.(2006a)

27Tangor7.10-15.42-1.011.77--Peterson et al.(2006a)

28Timo pulegioidesc24.64 (aglicona)---3,01 (aglicona)---Boros et al.(2010)

29Tomate (Lycopersicon esculentum)18.18 (aglicona)-------Slimestad et al.(2008)yHarnly et al.(2006)

unmg / 100 g de peso flavedo fresco.bmg / L.cmg / g.dg / g de materia seca.emg / g de peso fresco.Fmg / g de peso seco.Opciones de la tabla4.2.HesperetinaComo naringenina, hesperidina (4'-metoxi-5,7,3'-trihydroxyflavanone) y sus glicsidos son tambin presente principalmente enCitrusfruta.La aglicona es menos dominante en la naturaleza que los glucsidos.Los glucsidos ms ampliamente distribuida de hesperetina son la hesperidina y neohesperidina, que son conjugados con rutinosa y neohesperidose, respectivamente.Hesperidina (hesperetina-7-rutinsido,Fig. 3) est presente en grados ms altos en los limones, limas, naranjas dulces, mandarinas y especies Tangor de ctricos (Cano et al., 2008), mientras que neohesperidina (hesperetina-7-neohesperidoside,La Fig. 3) est ausente en ellos.Entre todos, naranjas dulces se estudian en gran medida por sus contenidos fenlicos yla Tabla 1se presentan los datos correspondientes a las frutas de diferentes regiones (Chipre, Mauritious).Aunque se detectan variaciones en el contenido hesperetina, la relacin de la hesperetina a naringenina contenido es aproximadamente constante (Goulas y Manganaris, 2012yRamful et al., 2011).Cantidades significativas de hesperetina tambin ocurren en pomelos mientras tangelo y naranja agria son especialmente ricos en neohesperidina (Peterson et al., 2006ayPeterson et al., 2006b).5. Extraccin y anlisis de flavanonasDebido a la complejidad qumica y la gran distribucin de flavanonas en planta, extraccin y anlisis de flavanonas siguen siendo tan desafiante como siempre, a pesar de los recientes avances en la instrumentacin analtica.Tras el anlisis detallado de la composicin fenlica de ctricos y zumo (partes comestibles), hoy en da, ms atencin se centra en sus productos derivados.De hecho, el uso domstico e industrial de grandes cantidades dectricosfruta, especialmente para la produccin de zumo, da lugar a la acumulacin de grandes cantidades de subproductos tales como cscaras, semillas, celulares y de membrana residuos, que representan alrededor de la mitad de el peso de la fruta.Estos subproductos se pueden utilizar para la produccin de melaza, pectinas, aceites esenciales, limoneno y el ganado de alimentacin (Bocco et al., 1998,Jeong et al., 2004,Li et al., 2006ayLi et al., 2006b).Adems,ctricossubproductos son una buena fuente de compuestos fenlicos, especialmente los glucsidos flavanona caractersticos, principalmente naringina, hesperidina, narirutin y neohesperidina.Actualmente, la extraccin de los compuestos fenlicos delCitrusconsiderable inters cientfico cscaras ha atrado con el objetivo de utilizarlos como antioxidantes naturales, principalmente en los alimentos para evitar la alteracin oxidativa de los lpidos (Anagnostopoulou et al., 2006,Peschel et al., 2006yZia-ur -Rehman, 2006).De hecho, la planta barato extractos ricos en antioxidantes podra reemplazar aditivos sintticos tales como hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT), lo que podra ser txico (Moure et al., 2001), en particular perjudiciales para el hgado como cancergenas (Ak y Glin, 2008).Hasta ahora, varias tcnicas de extraccin convencionales e innovadores han sido reportados para la extraccin de fenoles a partir deCitrussubproductos (Tabla 2).El mtodo ms comn utilizado es la maceracin en disolventes (Anagnostopoulou et al., 2006,Jeong et al., 2004,Li et al., 2006a,Manthey y Grohmann, 1996,Xu et al., 2007yZia-ur-Rehman, 2006), que tambin se considera adecuada a nivel de mayor escala (Peschel et al., 2006).Sin embargo, esta tcnica de extraccin generalmente requiere temperaturas elevadas (50-150 C), los tiempos de extraccin largos (hasta varias horas) y disolventes de alta polaridad, como el agua y etanol.Se han desarrollado diferentes tipos de tcnicas de extraccin con disolventes: (extraccin de agua caliente. Xu et al, 2008), la extraccin alcalina (Bocco et al., 1998yCurto et al., 1992, extraccin asistida por resinas ()Calvarano et al,. 1996yKim et al., 2007a), enzimas (Li et al., 2006b), haces de electrones y -irradiacin (Kim et al., 2008yOufedjikh et al., 2000).Sin embargo, inconvenientes comunes siguen siendo la degradacin de los compuestos especficos debido a la alta temperatura y perodos de extraccin largas y, ms especficamente, los criterios de seguridad restrictivas (extraccin bajo irradiacin) y los problemas de desnaturalizacin de la enzima.Extraccin con fluidos supercrticos (SFE) es una tcnica suave y eficiente que se ha estudiado poco para la extraccin de los compuestos fenlicos deCitrussubproductos (Giannuzzo et al., 2003yYu et al., 2007), posiblemente debido a su mayor los costos en comparacin con otras tcnicas innovadoras.Tabla 2.Extraccin y anlisis de los contenidos de flavanona de diversas fuentes vegetales.Parte de la plantaExtraccinFlavanones estudiadosTcnica analticaComentariosReferencias

Naranja dulce (Citrus sinensis) cscaraExtraccin SoxhletHesperidina, TPC2D-TLC (80:20:40, acetato de etilo: cido actico: agua y cido actico 15%);Prueba de Folin-CiocalteuFraccin metanlica con acetato de etilo mostr TPC significativa y RSAAnagnostopoulou et al.(2006)

Satsuma mandarina (C. unshiuMarc.) cscaraExtraccin asistida por ultrasonido (Emiratos rabes Unidos)Narirutin, hesperidinaHPLC (columna RP C18 (250 mm x 4,6 mm, 5 micras), 4% cido actico / 100% de metanol (80:20, v / v))Emiratos rabes Unidos puede mejorar significativamente el contenido de compuestos fenlicos y actividad antioxidante en las muestras sin tratamiento trmico intensivoMa et al.(2008b)

Clementinas (C. clementina)La extraccin por solvente de frutas -irradiadoNaringina, hesperidina, didymin, eriocitrina, poncirin y neoeriocitrineHPLC (columna RP C18 (150 mm x 4,5 mm, 5 micras), 4% de cido actico / 100% de acetonitrilo)-irradiacin estimula la actividad PAL y la sntesis de compuestos fenlicos.Por lo tanto, se obtienen mayores cantidades de flavanonasOufedjikh et al.(2000)

Pomelo (C. paradisiMacf.) semillasExtraccin con fluidos supercrticosNaringinaHPLC (columna Spherisorb ODS (250 mm 4,6 mm))Despus de la implementacin experimental de diseo, factor crucial durante la extraccin de naringina fue la presin seguida de temperaturaYu et al.(2007)

Los jugos de ctricos de naranja dulce, mandarina, limn y pomeloLa extraccin con disolventes de las muestras liofilizadasEriocitrina, narirutin, naringina, hesperidina, neohesperidina, y didyminRP-HPLC, MS (uno para la MS1modo de barrido completo y otro para MS2modo de exploracin produccin de iones)La contribucin ms importante de este trabajo es la caracterizacin de flavanonas utilizando HPLC-DAD-ESI-CID-MS / MSAbad-Garca et al.(2012)

Naranja (C. sinensis) cscaraTecnologa instantnea cada de presin controlada (CIPD) y los Emiratos rabes UnidosNaringina, hesperidinaHPLC (columna RP C18 (250 mm x 4 mm, 5 micras) cido actico 0,5% y 100% de acetonitrilo)Pelar los subproductos, tratados sucesivamente por la CIPD (extraccin de aceite esencial) y los Emiratos rabes Unidos dio extractos ricos en flavanonasAllaf et al.(2013)

Fruta del tomateLa extraccin con disolventesNaringenina, naringinaHPLC (columna Chromolith Performance RP-18e (100 mm x 64,6 mm), 50 mM de tampn de fosfato a pH 2,2 / acetonitrilo (75:25, v / v))Un anlisis ms rpido, debido a un menor tiempo de retencin de los flavonoides destacadosBiesaga et al.(2009)

Menta (Mentha spicataL.) hojasDixido de carbono supercrtico (SC-CO2) de extraccinNaringeninaHPLC (RP C18 (25 cm x 4,6 mm, 5 m), TFA 2,5 pH en agua desionizada y 100% de metanol)Superior cantidad de naringenina se obtuvo por SC-CO2(60 C, 200 bares, 60 min)Bimakr et al.(2011)

Ro pomelos rojosLa extraccin con disolventesNarirutin, naringina, neohesperidina, didymin y poncirinHPLC, LC-MS (ESI, capilar (250 C, -15 V), N2)Parmetros optimizados incluyen la tcnica de extraccin (MWvsultrasonidos), disolvente, la velocidad centrfuga, la temperatura, la muestra al disolvente ratio, ciclos de extraccin, el tiempo de extraccin y sus interaccionesChebrolua et al.(2011)

C. unshiucscaraExtraccin de agua subcrticaHesperidina, narirutinHPLC, LC-MS (ESI +, capilar (350 C, 5,5 kV), N2)Esta tcnica favorable al medio ambiente dio una mayor cantidad de flavanonas en comparacin con una convencionalCheigh et al.(2012)

C. reticuladacscaraExtraccin de lquido a presin (PLE)HesperidinaLC-DAD-ESI / MS (ESI +, capilar (350 C, 4 kV))PLE en comparacin con los Emiratos rabes Unidos, Soxhlet y extracciones al calor de reflujoLi et al.(2012)

Los jugos de ctricos y bebidasExtraccin lquido-lquidoEriodictiol, naringenina, hesperetina, eriocitrina, narirutin, hesperidina, neoeriocitrin, naringina, neohesperidina, didymin, poncirinUHPLC-ESI-MS / MS (columna C18 RP (2,1 mm 50 mm, 2,6 micras), H2O (0,1% HCOOH) y CH3CN, 0,3 ml / min, climatizada ESI + tensin de aerosol (4,7 kV, 270 C))Un ensayo integral y el rendimiento de las flavanonas en jugos ctricos utilizando UPLCDi Donna et al.(2013)

Tomates de cereza, salsa de tomate y jugo de tomateExtraccin lquido-lquidoNaringeninaUHPLC-QqQ-MS (columna BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 micras), 0,1% de cido frmico y acetonitrilo, 0,4 ml / min, ESI-, capilar (-3,5 kV, 400 C), N2)Un mtodo UPLC-MS-QqQ fcil, rpido y sensible fue descrito para identificar y cuantificar los compuestos fenlicos ms abundantes.Di Lecce et al.(2013)

Citrus mandarina orujoExtraccin asistida por microondasNaringenina, naringina, hesperidina(Columna C18 RP (4,6 mm 150 mm, 5 micras), cido frmico al 0,1%, y 100% de metanol) HPLCTratamiento con microondas como un proceso eficiente para liberar compuestos fenlicos unidos de la matriz de la plantaHayat et al., 2010ayHayat et al., 2010b

Abreviaturas: TPC = contenido de fenoles totales;RSA = actividad de captacin de radicales;2D-TLC = 2 cromatografa en capa fina bidimensional;PAL = fenilalanina amonaco-liasa;HPLC = cromatografa lquida de alto rendimiento;UPLC = cromatografa lquida de ultra alto rendimiento;MS = espectrometra de masas;ESI ionizacin = pulverizacin de electrones;TFA = cido trifluoroactico.Opciones de la tablaCon los crecientes precios de la energa y la preocupacin ambiental, industria qumica y alimentaria tienen el reto de encontrar nuevas tecnologas con el fin de reducir el consumo de energa, cumplir con los requisitos legales sobre CO2emisiones, producto / seguridad de los procesos y el control, y el aumento de la calidad, as como la funcionalidad.Tecnologa de separacin (como extraccin, destilacin, y cristalizacin) es uno de los campos prometedores que podran contribuir al crecimiento sostenible de las industrias qumica y alimentaria.Por ejemplo, las tecnologas de extraccin existentes tienen considerables cuellos de botella tecnolgicos y cientficos para superar: a menudo requieren hasta un 50% de la inversin en una nueva planta y ms del 70% de la energa total utilizada proceso en las industrias alimentarias, qumicas y farmacuticas.Estas deficiencias han llevado a la investigacin de nuevas tcnicas "verdes" de extraccin, dirigidos a ahorradores de energa y la reduccin de costos, como para microondas o asistida por ultrasonido extraccin, ultrafiltracin, destilacin flash y procesamiento de la cada de presin controlada (Chemat et al., 2009).Entre ellos, la extraccin asistida por ultrasonido (EAU) se ha estudiado en los detalles de la preparacin de extractos flavanona ricos deCitrussubproductos.Con el desarrollo del concepto de "Qumica Verde" durante los ltimos aos, las tcnicas respetuosas del medio ambiente son cada vez ms atractivo.La extraccin de compuestos bioactivos bajo irradiacin de ultrasonido (20-100 kHz) es una de las tcnicas de extraccin prximos que pueden ofrecer una alta reproducibilidad en tiempos ms cortos, la manipulacin simplificada, reduccin del consumo de disolvente y la temperatura y la entrada de energa inferior (Chemat et al., 2008) .Durante la sonicacin, el proceso de cavitacin provoca la hinchazn de las clulas o la ruptura de las paredes celulares, permitiendo de ese modo altas velocidades de difusin a travs de la pared celular en el primer caso o un simple lavado de los contenidos celulares en el segundo (Vntoru, 2001).Se sabe que el estallido de diminutas burbujas de cavitacin puede resultar en la temperatura y la presin tan alta como 5000 C y 1000 atm, respectivamente local.Sin embargo, estos estallidos de energa locales no pueden afectar significativamente las condiciones a granel, ya que se disipan al medio en perodos muy cortos de tiempo (Luque-Garca y Luque de Castro, 2003).UAE en realidad depende de los efectos destructivos de ondas ultrasnicas sobre matrices slidas que incluyen materiales vegetales.Adems de la optimizacin de las condiciones de disolvente y temperatura, una mejor recuperacin de contenido de la celda se puede conseguir mediante la optimizacin de la frecuencia de ultrasonidos, la potencia de sonicacin y el perodo, as como la distribucin de ultrasonidos de onda (Wang y Weller, 2006).UAE se ha aplicado recientemente a la extraccin de la hesperidina de Penggan (Citrus reticulata) Peel (Ma et al., 2008a), cidos fenlicos y glucsidos de flavanona de Satsuma Mandarin (Citrus unshiuMarc) Peel (Ma et al., 2008byMa et al., 2009) y el contenido total de fenlicos de Penggan cscara (Ma et al., 2008c).En estas obras, el metanol se acerc como un disolvente de extraccin adecuado para alcanzar buenos rendimientos.Sin embargo, de calidad alimentaria disolventes orgnicos ambientalmente benignas y no txicos, como el etanol, n-butanol e isopropanol son recomendadas por la Administracin de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para fines de extraccin (Bartnick et al., 2006).El uso de etanol, UAE se encontr ms eficaz para la extraccin de los polifenoles a partir de desechos piel de naranja que la extraccin con disolvente convencional (Khan et al., 2010ayKhan et al., 2010b).Por otra parte, para la extraccin de productos naturales, los Emiratos rabes Unidos dio mayores rendimientos que las tcnicas convencionales, no slo en la escala de laboratorio, sino tambin a escala de planta piloto (Boonkird et al., 2008).Recientemente, la extraccin de fenoles a partir deCitruscscaras se realiz con xito bajo irradiacin de microondas (Hayat et al., 2009,Hayat et al., 2010ayHayat et al., 2010b).Por otra parte, la extraccin de los flavonoides de la cebolla sin disolvente aadido se ha desarrollado utilizando la tcnica de hidrodifusin microondas y gravedad (MHG) (Zill-e-Huma et al., 2009).En el proceso, la extraccin es iniciada por el calentamiento selectivo del contenido de agua de la planta.MHG tambin podra ser utilizado para la extraccin eficiente de flavanonas de fuentes vegetales.Los extractos naturales dectricossubproductos son ricos en fenoles que muestranin vitroantioxidantes, antibacterianas, antimicrobiano, propiedades antiinflamatorias y anticancergenas.Como tales, pueden tener una amplia gama de aplicaciones en las industrias cosmticas alimentaria, farmacutica y.Tambin podran apelar a los consumidores debido a su estado de ingredientes derivados de fuentes naturales sin ningn tratamiento qumico.Uno de los factores limitantes en el mercado de extractos naturales restos de sus precios significativamente ms altos en comparacin con aditivos sintticos.Los extractos naturales procedentes de la industria alimentaria subproductos podran superar este inconveniente debido al material de partida barato utilizado.Adems, varios estudios han demostrado que los extractos naturales pueden presentar mayor actividad biolgica que los compuestos purificados, debido a las interacciones sinrgicas positivas entre los componentes bioactivos (Gimnez-Bastida et al., 2009,Menichini et al., 2009,Sood et al., 2009ySood et al., 2010).Para la determinacin de los contenidos de flavanona, mtodos de espectrometra, que son rpida y sencilla, todava se utilizan.Sin embargo, carecen de especificidad para los compuestos individuales.En general, los espectros ultravioleta de flavanonas y sus glicsidos muestran dos bandas de absorcin fuertes comnmente conocida como la banda A (330 nm) y la banda B (280 nm).La banda A se asocia con el anillo B en conjugacin con el grupo ceto mientras que la banda B es la banda de absorcin tpico de fenoles e implica una fuerte contribucin de A-anillo.Sustituciones en el A- o el anillo B pueden producir cambios hipsocrmico o batocrmicos, que podran ser utilizados para la elucidacin estructural (Tsimogiannis et al., 2007).Las tcnicas analticas ms eficientes para la identificacin flavanona y la titulacin en los extractos (vasela Tabla 2) son altos o cromatografa lquida de ultra alto rendimiento (HPLC, UPLC) acoplado con un detector de matriz de diodos (DAD) y un espectrmetro de masas (Allaf et al., 2013,Bimakr et al., 2011yCheigh et al., 2012).El desarrollo de UPLC ha mejorado significativamente el rendimiento de la separacin, proporcionando una mayor eficiencia y reducir drsticamente el tiempo de anlisis (Di Donna et al., 2013yDi Lecce et al., 2013).6. La sntesis qumica de flavanonas6.1.AgliconasHasta ahora, la va ms comn para la sntesis de agliconas de flavanona es la condensacin aldlica de la 2-hidroxiacetofenonas con benzaldehdos (condensacin de Claisen Schmidt-aldol) (Fig. 5).La reaccin se realiza generalmente bajo calentamiento usando condiciones cidas o alcalinas.Las chalconas inicialmente formados se someten a ciclacin a sus respectivos flavanonas en las mismas condiciones (French et al., 2010,Krbechek et al., 1968yShi et al., 2010).La condensacin an est en estudio para desarrollar condiciones eficientes y amigables con el ambiente.Por ejemplo, hidrxido de sodio fuertemente alcalina y etxido fueron reemplazados por Mg-Al hidrotalcitas (Climent et al., 1995).Adems, los diferentes derivados de chalconas y flavanonas Tambin se prepararon por condensacin aldlica (Hsieh et al., 1998).Actualmente, el nfasis est en el desarrollo de nuevos catalizadores que podran ser efectivos en condensaciones aldlicas y mtodos alternativos (Chandrasekhar et al., 2005).Recientemente, la introduccin de Li ha demostrado aumentar la basicidad superficial y actividad cataltica de MgO en la sntesis de agliconas flavanona (Corts-Concepcin et al., 2010).

Fig.5.La sntesis orgnica de flavanonas.Opciones Figura6.2.ChalconasLa escasez de chalconas flavanona en la naturaleza es debido principalmente a su inestabilidad, como en medio neutro, 2'-hydroxychalcones experimentan ciclacin para las flavanonas correspondientes (Michael intramolecular de adicin).Sin embargo, chalconas pueden ser simplemente preparados por la reaccin inversa (apertura del anillo C de flavanonas) en condiciones fuertemente alcalinas.En tales condiciones, los aniones fenolato flavanona se forman primero.Entonces, la eliminacin de un protn en C2 produce un anin enolato, de la cual la apertura del anillo C puede tener lugar con formacin simultnea de iones de chalcona (Andjar et al., 2003).La acidificacin rpida conduce a la precipitacin de la chalcona neutral, que luego pueden ser aislados por simple filtracin.Por el contrario, en condiciones dbilmente bsicas, aniones fenolato chalcona se someten a ciclacin para flavanonas a travs de un intermedio enolato como se describe para la naringina (Gonzlez et al., 2002) y 2 ', 6'-dihidroxi-4,4'-dimethoxychalcone (Miles y Main , 1985).6.3.GlucsidosLos derivados flavanona ms prevalentes en la naturaleza son 7-O--glycosides.La glicosilacin selectiva del grupo C7-OH ms cido puede ser realizada por glycosylbromide protegido activado por carbonato de plata (Oyama y Kondo, 2004).Con algunas modificaciones, este mtodo es todava en uso no slo para la glicosilacin de los compuestos fenlicos (Esaki et al., 1994), sino tambin para la glucuronidacin (Moon et al., 2001).Una ruta sencilla de flavanona 7-O--dglucsido es la hidrlisis parcial de naringina y hesperidina usando cido frmico en ciclohexanol.Sin embargo, los rendimientos son bajos (ca.10%) (Fox et al., 1953).La sntesis enzimtica de glucsidos de flavanona tambin fue descrito (Kometani et al., 1996), as como la sntesis de anlogos de naringina que llevan grupos amino para su uso como medios de andamiaje en el descubrimiento de frmacos (Hanessian y Kothakonda, 2005) y complejos de metal-naringina para aumentar la actividades antioxidantes y anti-inflamatorias (Pereira et al., 2007).6.4.GlucurnidosUn mejor conocimiento de los mecanismos bioqumicos por los cuales flavanonas dietticos ejercen sus efectos potenciales en la salud requiere investigaciones sobre modelos de clulas apropiadas (por ejemplo, clulas musculares lisas endoteliales o) con los metabolitos circulantes autnticos (de los cuales glucurnidos hacen la mayor contribucin) en lugar de la disponible en el mercado glucsidos y agliconas que se utilizan con frecuencia como una primera aproximacin a pesar de la importancia biolgica limitada.Como alternativa a la extraccin rendimiento caro, incmodo y baja de conjugados de fluidos biolgicos, la sntesis qumica aparece como la estrategia ms directa para obtener cantidades sustanciales de metabolitos de polifenoles de la biodisponibilidad yen vitroestudios de clulas.En particular, existe un inters creciente para la sntesis de glucurnidos de polifenoles como estndares para la identificacin y valoracin dein vivometabolitos y compuestos biolgicamente pertinentes para estudios de clulas destinadas a dilucidar los posibles efectos sobre la salud de los polifenoles.Varios trabajos han sido publicados sobre la sntesis qumica de glucurnidos polifenoles.Por ejemplo, el procedimiento popular, basado en el acoplamiento de cido activado de Lewis metil-2,3,4-tri-O-acetil-1-O- (tricloroacetimidoil) --d-glucuronate (Tomas-Barbern y Clifford, 2000) con polifenoles parcialmente protegidos, se aplic a la sntesis de isoflavona 7-O--dglucurnidos (Al-Maharik y Botting, 2006), la quercetina 3-O--d-glucurnido (Necesidades y Kroon, 2006) y cido hidroxicinmicoO--dglucurnidos (Galland et al., 2008yFumeaux et al., 2010).CatechinO--dglucurnidos Tambin se prepararon con metil-2,3,4-triOacetil-1-O-bromo--d-glucuronate como donante glucuronilo (. Gonzlez-Manzano et al, 2009).Recientemente, la sntesis de un glucurnido flavanona (persicogenin 3'-O--dglucurnido) se llev a cabo con metil-2,3,4-tri-O-acetil-1-O- (trifluoroacetimidoyl) --d-glucuronate, seguido por una etapa de desproteccin que implica esterasa de hgado de cerdo final (PLE) para la hidrlisis del ster de metilo del residuo glucuronil (Boumendjel et al., 2009).Una sntesis de quercetina 3-O--dglucurnido se realiz tambin por oxidacin regioselectiva del correspondiente 3-O--dglucsido (OH fenlico grupos protegidos como teres de bencilo) usando TEMPO / NaOCl / NaBr en condiciones de transferencia de fase (Bouktaib et al., 2002).Recientemente, la sntesis de glucurnidos de cuatro flavanona basado en la proteccin regioselectiva del ncleo flavanona se inform por nuestro grupo de investigacin (Khan et al., 2010ayKhan et al., 2010b).En este trabajo, los glucurnidos de naringenina (4'- y 7-O--dglucurnidos) y hesperetina (3 'y 7-O--dglucurnidos), las principales agliconas flavanona de pomelo y naranja, respectivamente, fueron sintetizados qumicamente (Fig. 6A y B).Por un lado, el grupo hidroxilo ms reactivo 7-OH fue protegido por benzoilacin selectiva para permitir la posterior glucuronidacin de 4'-OH (naringenina) o 3'-OH (hesperetina) (anillo B).Por otro lado, la desbenzoilacin selectivo a 7-OH de las agliconas de flavanona perbenzoylated permiti glucuronidacin en la misma posicin (A-ring).Despus de una cuidadosa desproteccin, los compuestos diana se purificaron y se caracterizan por resonancia magntica nuclear y espectrometra de masas.Hasta ahora, no se ha informado la sntesis de otros metabolitos flavanona menos comunes (diglucuronides, sulfoglucuronides, sulfatos).

Fig.6.(A) La glucuronidacin de flavanonas ctricos en el anillo B.(I) BzCl (1.1 a 1.5 equiv.), Piridin (ii) (1), BF3OEt2(2 equiv.), CH2Cl2(iii) Na2CO3(1,2 equiv. por grupo ster) , H2O / MeOH (2/5), entonces la acidificacin a pH 6 por la resina Dowex (H+formulario).(B) La glucuronidacin de flavanonas ctricos en el anillo A.(I) BzCl (exceso), neto3, THF, 0 C (ii) PHSH (1 equiv.), imidazol, NMP (iii) (1), BF3-OEt2(2 equiv.), CH2Cl2(iv) Na2CO3(1,2 equiv. por grupo ster), H2O / MeOH (2/5), entonces la acidificacin a pH 6 por la resina Dowex (H+formulario).Opciones Figura7. La biodisponibilidad de flavanonasLa biodisponibilidad oral de un nutriente determinado describe su destino una vez ingerido: (bioaccesibilidad, tpicamente evaluado liberacin de la matriz de los alimentosin vitro,. Bouayed et al, 2012), la absorcin intestinal, el metabolismo, el transporte en la circulacin general, la entrega a los tejidos y la excrecin.A pesar de la alto consumo de frutas y jugos ctricos en todo el mundo, la biodisponibilidad de flavanonas se conoce todava incompleta.Su consumo diario no se ha estimado en diferentes poblaciones, pero podra ser bastante alto en comparacin con el promedio de ingesta de flavonoles (25 mg / da) en varios pases europeos (Maach et al., 2003).Por ejemplo, la ingesta media de la dieta en Finlandia ha sido evaluado para ser 8,3 mg / da y 28,3 mg / da para la naringenina y hesperetina, respectivamente (Erlund, 2004yMaach et al., 2003).Despus de la ingestin oral, glucsidos de flavanona y otros glucsidos se hidrolizan en el intestino delgado y en el colon, respectivamente, y las agliconas liberados se convierten en sus respectivos glucurnidos, sulfatos y sulfoglucuronides durante su paso a travs del intestino delgado y el hgado.Por ltimo, las formas bioactivas (metabolitos) se distribuyen a travs de plasma en varios sitios celulares y cantidades significativas tambin se pueden encontrar en las excreciones urinarias (Matsumoto et al., 2004).El destino de flavanonas despus de la ingestin se resume enla figura.7.

Fig.7.Destino metablico de flavanonas.Opciones Figura7.1.La absorcin intestinalLa absorcin intestinal implica la absorcin desde el lumen intestinal de nutrientes en las clulas intestinales epiteliales, sangre, linfa o fluidos intersticiales.El estudio de farmacocintica en humanos y animales puede proporcionar conocimientos sobre la tasa de absorcin a travs del intestino.Por ejemplo, se detectaron naringenina y sus glucurnidos en el plasma y cerebro de ratas (relacin de conjugacin cuatro veces mayor en plasma que en el cerebro) slo 10 min despus de la administracin naringenina (20 mg / kg) (Peng et al., 1998).El estudio se ampli para determinar los niveles de naringenina en cerebro de rata, hgado y biliares mediante microdilisis, junto con un sistema de HPLC.Los resultados han mostrado una mayor concentracin de naringina en el hgado y la bilis (Tsai, 2002).A lo mejor de nuestro conocimiento, el primer informe sobre la farmacocintica de flavanonas en sujetos humanos fue publicado por Erlund y co-autores en el ao 2001. Despus de la ingestin de jugo de naranja o pomelo (8 ml / kg de peso corporal), la concentracin plasmtica de hesperetina y naringenina agliconas se encontr en el rango de 0,6 a 6,0 mmol / L, con una concentracin plasmtica mxima (Cmax) de 6,0 5,4 mmol / L para naringenina de jugo de pomelo y 2,2 1,6 mmol / L para hesperetina de jugo de naranja.Por otra parte, una semivida de eliminacin (t1/2) en el rango de 1.3 a 2.2 h punto a una distancia relativamente rpido de la circulacin general.El porcentaje de flavanonas excretada en la orina (5-30% de la cantidad total ingerida) fue menor que la de su absorcin, lo que sugiere una distribucin sustancial a los tejidos para estos compuestos fenlicos (Erlund et al., 2001).En otro estudio que involucr a seis voluntarios, la ingestin de hesperetina y naringenina (135 mg de cada uno) en condiciones de ayuno resultado en su apariencia en forma de metabolitos en el plasma sanguneo 20 minutos ms tarde.LaCmaxde 2,7 mmol / L para hesperetina y 7,4 mmol / L para naringenina se lleg a 4,0 y 3,5 horas despus de la ingestin, respectivamente (Kanaze et al., 2007).La absorcin intestinal vara segn la concentracin y la estructura glicsido flavanona.Despus de la ingestin de 1 litro de jugo de naranja contiene 444 mg de hesperidina y 96,4 mg de narirutin, anlisis de sangre ms de 24 h llev aCmaxvalores para hesperetina y naringenina (despus desconjugacin) a 1,28 0,13 mmol / L y 0,20 0,04 mmol / L, respectivamente.Los niveles de flavanonas en la orina se expresaron como porcentaje de su consumo y ascendieron a 7,87 1,69% para naringenina y 6,41 1,32% para hesperetina.La excrecin urinaria relativa de flavanonas no fue significativamente afectada por la dosis ingerida (Maach et al., 2003).En otro estudio, se detectaron altas concentraciones de naringenina de 128 2 m, 144 8 micras y 139 15 mM despus de 10 h en el plasma de las ratas alimentadas con la naringenina (0,25% de la dieta total), naringenina-7-O-glucsido (0,38%) y la naringenina-7-O--rhamnoglucoside (0,50%), respectivamente.La excrecin urinaria de naringenina era dos veces mayor en las ratas alimentadas con la naringenina que en los alimentados con naringenina-7-ramnoglucsido (Felgines et al., 2000).Plasma y orina anlisis puntiagudo para naringenina ser ms biodisponible que hesperetina (Gardana et al., 2007yKanaze et al., 2007).Unin vitrola hidrlisis mostr una tasa ms rpida hidrlisis de hesperidina y narirutin (rutinsidos flavanona) que para naringina y neohesperidina (neohesperiosides flavanona) (Wang et al., 2008).Ms recientemente, el mismo grupo estudi la biodisponibilidad de hesperetina y naringenina despus del consumo deCitrus aurantiumL.yCitrus sinensisOsbeck.Estas variedades de ctricos se utilizan en la formulacin de Zhi Zhu Wan, una medicina china tradicional utilizado para el tratamiento de la dispepsia funcional.ElTmax(tiempo para alcanzarCmax) de hesperetina se encontr en 3,7 y 8,5 h despus de la administracin oral deC.aurantiumyC.sinensis, respectivamente, lo que probablemente refleja las diferencias en la estructura y el entorno de los glicsidos hesperetina dependiendo de la fuente (Cao et al., 2010).La permeabilidad de las clulas epiteliales a flavanonas tambin es un buen factor determinante de su absorcin intestinal.Flavanonas son transportados de un lado apical (luz intestinal) a lado basolateral (sangre).Enin vitromodelos, hesperetina (aglicona) fue encontrado para ser absorbido eficientemente a travs de Caco-2 monocapas de clulas en comparacin con hesperidina (glucsido hesperetina).Los mecanismos de absorcin implicados difusin pasiva transcelular junto con una nueva propuesta de mecanismo de transporte activo de protones acoplados (Kobayashi et al., 2008).El estudio se desarroll ms ampliamente para explicar el H+impulsada absorcin polarizada y se encontraron mecanismos similares para naringenina y eriodictiol agliconas (Kobayashi y Konishi, 2008).La absorcin ms rpida de las agliconas de flavanona en comparacin con flavanona glucsidos se confirm para eriodictiol y eriocitrina en los seres humanos (Miyake et al., 2006).El transporte de flavonoides a travs de las membranas celulares implica la unin de ATP-cassette (ABC) los transportistas, que estn presentes en el apical (lado lumen) o basolateral (lado de circulacin de la sangre) de la membrana de los enterocitos y facilitan la excrecin de nuevo en el lumen intestinal o la absorcin en el sangre, respectivamente.Intestinal ABC transportistas que han sido relacionados con el transporte de flavonoides incluyen P-glicoprotena (Pgp / MDR1 / ABCB1), protenas de resistencia a mltiples frmacos (PLM / ABCCs), y protena de resistencia del cncer de mama (BCRP / ABCG2), de los cuales Pgp, MRP2 y BCRP se localizan en la membrana apical.Un estudio sobre el metabolismo de hesperetina en Caco-2 monocapas ha demostrado que hesperetina 7-O--dglucurnido y 7-O-sulfato se transportan predominantemente hacia el lado apical.Por el contrario, aglicona hesperetina tambin penetra hacia el lado basolateral de la monocapa de clulas Caco-2.El patrn de la inhibicin por diferentes inhibidores del transportador ABC sugiere que el flujo de salida apical de metabolitos hesperetina implica principalmente BCRP.En conjunto, estos hallazgos aclaran una nueva va de metabolismo y transporte hesperetina y muestran que el transporte BCRP mediada podra ser una de las principales etapas limitantes para la biodisponibilidad hesperetina (Brand et al., 2008).El trabajo se desarroll ms ampliamente para distinguir entre el (2R) - y (2S) enantimeros de flavanonas.Se encontr que la absorcin intestinal de flavanonas racmicas disponibles comercialmente fue similar a la de los naturalmente predominante (2S) enantimeros (Brand et al., 2010).An as, la parte que falta en la mayora de los estudios de biodisponibilidad es la disponibilidad de conjugados autnticas para el uso como estndares.Esos conjugados tambin son muy necesarias para la investigacin de los mecanismos de su bioactividad en modelos celulares.7.2.MetabolismoUna gran parte de los estudios de biodisponibilidad se ha dedicado a la naringenina, hesperetina y sus glucsidos.Las mejoras en los mtodos para el anlisis de metabolitos flavanona en el plasma humano y la orina han hecho posible estimar la biodisponibilidad flavanona en los seres humanos.El primer paso en el metabolismo de flavanona es la extensa desglicosilacin de glicsidos de flavanona en el epitelio intestinal por enzimas humanas y bacterianas comoglucosidasas, rhamnosidases, rutinosidasesetc.(Fig. 8).Investigaciones en ratas demostraron que la desglicosilacin de naringenina-7-O--dglucsido se produjo a principios en el intestino delgado (Choudhury et al., 1999mientras que la de la naringenina-7-)O--d-rhamnoglucosides ocurrieron en el colon (intestino grueso).De hecho, la naringenina conjugados (glucurnidos y / o sulfatos) aparecieron dentro de 3 h en el plasma de las ratas alimentadas con la naringenina, o su 7-O--dglucsido mientras que todava no se detectaron metabolitos naringenina en ratas alimentadas con naringenina-7-O--d-rhamnoglucoside.Sin embargo, 10 h despus de la ingestin, las concentraciones de naringenina similares fueron encontrados independientemente de la dieta, que mostr claramente la absorcin intestinal retardada de rhamnoglucosides naringenina (Felgines et al., 2000).Se confirm en los seres humanos que la hesperidina y naringina se absorben en la parte distal del intestino grueso (ciego).Una vez deglycosylated, las agliconas se glucuronated y / o sulfatados durante su transferencia desde el lado luminal del intestino a la vena porta por la accin de enzimas UDP-glucuronosiltransferasa y sulfotransferasa (Maach et al., 2003).En ciego, la microflora intestinal no slo escinde los enlaces glicosdicos pero tambin degrada las agliconas en cidos fenlicos, tales comopcido -hydroxyphenylpropionic,pcido -coumaric, ypde cido hidroxibenzoico (Felgines et al., 2000yMaach et al., 2003).Asimismo, eriocitrina (eriodictiol-7-O--d-rutinoside) se metaboliza por la microflora intestinal (distasomis Bacteroidesouniformis Bacteroides) para eriodictiol, que luego se convierte en cido 3,4-dihidroxicinmico porClostridium butyricum(Miyake et al. , 2000).Despus de la absorcin intestinal, agliconas y cidos fenlicos alcanzan el hgado, el rgano principal implicado en el metabolismo de flavanona, en donde ms glucuronidacin, sulfatacin, y en algunos casos se produce la metilacin, convirtiendo as el resto de agliconas y cidos fenlicos en sus respectivos metabolitos.Debido a la falta de grupos catecol en hesperetina y naringenina, no metilacin por la catecolO-metiltransferasa se observ, que est en contraste con la catequina y la quercetina (Felgines et al., 2000).Por el contrario, se inform de la conversin de eriodictiol a homoeriodictiol y hesperetina travs de la metilacin en el hgado (Miyake et al., 2000).

Fig.8.Enfocado de la presentacin esquemtica del metabolismo flavanona en intestino delgado y grueso.Opciones FiguraRecientemente, se llev a cabo un estudio para determinar el efecto del tumor sobre la biodisponibilidad flavanona.Naringenina concentraciones similares se estimaron en el hgado y el rin de ratas sanas y portadores de tumor (Silberberg et al., 2006).El impacto de yogur con toda la grasa sobre la biodisponibilidad y metabolismo de flavanonas de color naranja en seres humanos se investig mediante el anlisis de plasma y orina en diferentes intervalos de tiempo.La adicin de yogur en el zumo de naranja redujo significativamente la cantidad de metabolitos excretados flavanona hasta 5 h despus de la ingestin.Sin embargo, un anlisis estadstico en un lapso de tiempo ms largo (0-24 h) no mostr ningn efecto significativo de la adicin de yogur (Mullen et al., 2008).Por lo tanto, se puede concluir que las matrices de alimentos lcteos pueden retrasar la absorcin intestinal de flavanonas, sin impacto en la biodisponibilidad global.Otro estudio ha demostrado que la cantidad de metabolitos flavanona excretados en la orina despus de 24 h de la ingesta de zumo de naranja ha reducido alrededor de 7 veces cuando jugo se toma con yogur (Roowi et al., 2009).Los autores proponen que esta reduccin fue en el intestino grueso debido a la alteracin del metabolismo de flavanona por la microflora.Flavanonas aparecieron resistente a la oxidacin, mientras que su isomerizacin en chalconas (38-55%) se observ significativamente para el zumo de naranja (pH 7,5).Adems, el procesamiento (pasteurizacin durante 30 s a 95 C, la congelacin y la concentracin Brix de 60 ) de zumo de naranja no mostraron ningn efecto sobre lain vitrobioaccesibilidad de flavanonas (Gil-Izquierdo et al., 2003).Sin embargo, chalconas se encontraron en mayores cantidades en forma industrial (vs.manualmente) presiona jugo.La glucuronidacin y sulfatacin son las principales vas de conjugacin de agliconas flavanona.Estudios estructurales del plasma y metabolitos urinarios mostraron que los principales metabolitos de naringenina son naringenina-7-O--d-glucurnido, naringenina-4'-O--d-glucurnido, naringenina-4'-O--d-glucurnido-7-O-sulfato, naringenina-4'-O-sulfato-7-O--d-glucurnido y naringenina-4 ', 7-O-disulfate (Trpoli et al., 2007yBrett et al ., 2009).Del mismo modo, los principales conjugados hesperetina se hesperetina-7-O--d-glucurnido, hesperetina-3'-O--d-glucurnido, hesperetina diglucurnido y sulfoglucuronide (. Matsumoto et al, 2004y. Mullen et al, 2008).Entre todos estos metabolitos, glucurnidos prevalecen en gran parte (87%), pero la importancia de los otros metabolitos no deben ser subestimados (Maach et al., 2003).La posicin en la que se produce la glucuronidacin pudiera influir en la bioactividad resultante incluyendo la actividad antioxidante y afinidad por las protenas especficas (Trpoli et al., 2007).Hasta ahora, no se han reportado datos sobre la actividad antioxidante de glucurnidos flavanona.Sin embargo, ya que el flavanonas hesperetina y naringenina comn estn desprovistos de grupo catecol, que es el determinante estructural crtico del antioxidante (reducir) la actividad de polifenoles, ambos son antioxidantes dbiles y sus glucurnidos (con uno menos fenlico libre OH grupo) se espera que ser incluso menos potente.Por tanto, es bastante probable que la bioactividad expresada por glucurnidos flavanona es en gran parte no relacionada con sus propiedades redox y ms bien refleja sus interacciones con protenas especficas.8. Interaccin de flavanonas con albmina de suero humanoEn la ltima dcada, se dedicaron estudios que exploran los posibles efectos en la salud de flavanonas para evaluar o bien su metabolismo y biodisponibilidad o su valor teraputico posible como frmacos potenciales.Desafortunadamente, la entrega de las flavanonas circulantes y sus metabolitos a sitios biolgicos especficos an es poco documentada.La interaccin de los flavonoides con albmina de suero humano (HSA) podra ser un factor importante que controla su vida media en el plasma y el transporte a los sitios biolgicos.De hecho, la albmina srica es la principal protena del plasma sanguneo con una concentracin tan alta como 0,6 mM.La literatura sobre los aspectos estructurales y lugares de unin de HSA est bien descrita por una serie de exmenes exhaustivos (l y Carter, 1992ySugio et al., 1999).Adems de su papel en el mantenimiento de la presin osmtica coloidal en la sangre y la desintoxicacin corporal, HSA transporta los cidos grasos y una gran variedad de frmacos (Varshney et al., 2010) y componentes de los alimentos, incluyendo polifenoles (Dufour y Dangles, 2005) (Fig. 9) .Curiosamente, HSA se ha demostrado que se acumulan en tumores slidos y en las articulaciones inflamadas en la enfermedad artrtica y por lo tanto podra fomentar la entrega especfica de drogas en esos sitios (Kratz, 2008).

Fig.9.Estructura tridimensional de HSA con ligandos comunes unidos a diferentes sitios de unin.Adaptado deGhuman et al.(2005)Opciones FiguraUna cantidad significativa de la literatura disponible sobre las interacciones de albmina flavonoide informes no slo datos cuantitativos termodinmicas (constantes de unin), pero tambin anlisis cualitativos encaminados a la localizacin de los posibles sitios de unin (Banerjee et al., 2008,Dufour y Dangles, 2005,Lu et al., 2007yRawel et al., 2005).En particular, se estudiaron quercetina y sus metabolitos para su afinidad con HSA (Murota et al., 2007yZsila et al., 2003).Adems de otras tcnicas convencionales, la espectroscopia de fluorescencia es la herramienta analtica que es el ms ampliamente usado para investigar la unin a HSA (Oravcov et al., 1996).De hecho, el nico residuo de triptfano de HSA (Trp214, sitio I) puede ser excitado a 295 nm y emite fluorescencia a 340 nm.De la extincin de esta fluorescencia por un ligando dado, la constante de unin se puede estimar (Sulkowska, 2002).La afinidad de flavanonas a HSA se ha investigado ms recientemente.En un estudio original, se realiz piezoelctrico impedancia de cristal de cuarzo (PQCI) anlisis para medir la afinidad de hesperidina para inmovilizada HSA.La constante de asociacin se estim en 3,42 mg ml-1utilizando el anlisis de Scatchard (Liu et al., 2004).La interaccin de hesperidina con albmina de suero bovino (BSA) tambin fue investigado por espectroscopa de fluorescencia (Wang et al., 2007).Xie y co-autores utilizaron la espectroscopia de fluorescencia con el apoyo de la transformada de Fourier de infrarrojos (FT-IR) y espectroscopa UV-Vis para determinar el mecanismo de unin constante, sitio de unin y la unin de hesperetina a HSA.De la ecuacin de Stern-Volmer, una constante de unin de aproximadamente 81 103M-1se estim en pH 7,4.ElKvalor disminuy con el aumento del pH 6,4-8,4 debido a, (a) cambios conformacionales en HSA que afectan a la forma de las cavidades de unin hidrofbicas y (b) el aumento de la disociacin de los grupos hidroxilo fenlicos de hesperetina.Por otra parte, la espectroscopia FT-IR sugiri que hesperetina se une a subdominio IIA (Xie et al., 2005a).El estudio se ampli para investigar la asociacin de naringenina (K= 127 103M-1) con HSA (Xie et al., 2005b).Conjugacin de agliconas flavanona puede afectar a su afinidad por HSA.Por ejemplo, la constante de unin de naringina, un diglicsido naringenina, se encontr inferior (K= 18 103M-1) que la de la naringenina (Zhang et al., 2008).Adems, la presencia de iones metlicos en el medio tambin puede reducir la afinidad de flavanonas para HSA (Hu et al., 2010).Los principales mecanismos implicados en la interaccin incluyen el efecto hidrfobo (interacciones de van der Waals entre el ligando y los restos de aminocidos hidrfobos con desolvatacin concomitante), las interacciones electrostticas entre residuos de Lys y el ion de fenolato flavanona, formado despus de la desprotonacin del grupo OH en ms cido C7 posicin, y el enlace de hidrgeno entre el OH fenlico y grupos ceto de hesperetina y la cadena de polipptido o otros residuos de aminocidos polares (Xie et al., 2005a).Los clculos termodinmicos (cambio de entalpa? H, libre cambio de energa? G, el cambio de entropa positiva? S) sugieren que las interacciones electrostticas son ms eficaces en flavanona - HSA vinculante que otras fuerzas (Hu et al., 2010).Hasta hace poco, la afinidad por HSA de los verdaderos circulantes metabolitos flavanona no se haba investigado.Por lo tanto, nuestro grupo estudia la interaccin de glucurnidos flavanona sintetizados qumicamente (principales metabolitos circulantes en humanos) con HSA (Khan et al., 2011).En comparacin con la naringenina y hesperetina, se observ que la glucuronidacin slo dbilmente desestabiliza la complejos flavanona-HSA, siendo el efecto ligeramente ms fuerte en el caso de la glucuronidacin del anillo B.Las investigaciones se ampliaron an ms a flavanona chalconas, que resultaron mejores ligandos HSA que sus contrapartes flavanona.9. bioactividad de flavanonasEn los ltimos decenios, una amplia investigacin se ha realizado sobre compuestos de la dieta que podran ser protector contra enfermedades letales, en particular las enfermedades cardiovasculares y el cncer.Estos compuestos potencialmente bioactivos incluyen los fitoestrgenos, carotenoides, cido ascrbico, limonoides ctricos, compuestos orgnicos de azufre y un buen nmero de polifenoles.Los mecanismos bsicos implicados en los posibles efectos sobre la salud de los polifenoles son principalmente la inhibicin de la oxidacin de lpidos y ADN (actividad antioxidante) y la regulacin de la expresin gnica (Kris-Etherton et al., 2002,Patil et al., 2009ayPatil et al ., 2009b).Al igual que otros polifenoles, tambin se estudian flavanonas por sus efectos sobre las clulas especficas.Sin embargo, la parte que falta sigue siendo la investigacin de los verdaderos metabolitos flavanona.Ejemplos dein vitro / in vivo enestudios llevados a cabo para explorar los efectos beneficiosos de flavanonas y los mecanismos implicados se discuten a continuacin.9.1.Radical efectos de barrido deLas especies reactivas de oxgeno (ROS) / especies reactivas de nitrgeno (RNS) en los sistemas biolgicos son tpicamente inestables y producida en baja concentracin para vas de sealizacin fisiolgicos y en la concentracin ms grande (estrs oxidativo) para destruir virus y bacterias en los leucocitos durante la infeccin (respuesta inflamatoria).La exposicin crnica al estrs oxidativo se considera un suceso iniciador en el desarrollo de enfermedades degenerativas (Brown y Borutaite, 2006yForman et al., 2008).ROS / RNS incluyen el anin superxido (O2-), perxido de hidrgeno (H2O2), el radical hidroxilo (HO), El in hipoclorito (ClO-), dixido de nitrgeno (NO2) y peroxinitrito (ONOO-), oxilo lpidos y radicales peroxilo (RO, ROO) Producido durante la autooxidacin de los cidos grasos poliinsaturados.Los compuestos fenlicos son estudiados extensivamente por su capacidad para reducir ROS / RNS (actividad antioxidante, AA), evitando as el dao oxidativo que causan a biomolculas del husped.La actividad antioxidante de flavanonas depende del nmero y la disposicin espacial de los grupos OH fenlicos (Cai et al., 2006ySadeghipour et al., 2005).Hasta ahora,in vitroyin vivoinvestigaciones se han realizado para determinar el potencial antioxidante de agliconas de flavanona, chalconas, y glicsidos.Sin la literatura disponible sobre la capacidad antioxidante de glucurnidos flavanona.Un estudio comparativo sobre las propiedades antioxidantes de nueve flavanonas diferentes (naringina, neohesperidina, neoeriocitrin, hesperidina, narirutin, naringenina, hesperetina, eriodictiol y isosakuraternin) utilizando el ensayo de inhibicin de blanqueo crocina mostr que la presencia de un ncleo catecol (3 ', 4' sustitucin dihidroxi en el anillo B) y suOmetilacin no tienen ningn efecto significativo sobre la actividad antioxidante (AA) de las agliconas, que es sorprendente.Por el contrario, se observ un aumento de la AA con los glicsidos con un ncleo catecol mientrasOmetilacin de la catecol tiene un efecto contrario (Di Majo et al., 2005).O-Glycosylation menudo reduce el AA, lo que apunta a la participacin en la reaccin radical de captacin del grupo OH implicado en el enlace glicosdico (Van Acker et al., 1996).Los diferentes restos glicosilo pueden tener tambin un efecto pequeo sobre AA.Por ejemplo, la glicosilacin de hesperetina en el grupo C7-OH por neohesperidose afecta a la AA, mientras que la glicosilacin por rutinosa no tiene ningn efecto (Di Majo et al., 2005).Mientras que de sustitucin de un grupo hidroxilo tpicamente disminuye el AA, la adicin de un grupo hidroxilo puede aumentar fuertemente.Por ejemplo, 3 ', 5'-dihydroxynaringin (B-anillo de pirogalol) esca.70 veces ms potente que la naringenina (de Ye et al., 2009).Flavanonas presentan una mayor AA en un entorno hidrfilo.En un entorno lipfilo, algunas flavanonas (neohesperidina, hesperetina, isosakuranetin) mostraron un potencial antioxidante reducida mientras que otros (naringina, narirutin, naringenina, neoeriocitrin, eriodictiol) incluso convertirse en pro-oxidante (Finotti y Di Majo, 2003).En general, flavanonas dietticos comunes son carente de un ncleo catecol slo son antioxidantes pobres y se espera que sus metabolitos a ser an menos potente.Por lo tanto, los mecanismos ms importantes que intervienen en sus efectos sobre la salud deben ser ajenos a su actividad antioxidante.9.2.Los efectos antiinflamatoriosLos fenmenos de inflamacin han sido bien descritos en la literatura a travs de muchas revisiones.La inflamacin es la manifestacin ms evidente de la defensa inmune.Se manifiesta por hinchazn, dolor, calor y enrojecimiento en el tejido afectado y ayuda a eliminar las fuentes de dao (virus, bacterias) e iniciar la curacin.La inflamacin se produce por las clulas inmunes en el tejido, la liberacin de mediadores especficos que controlan la circulacin de clulas y actividades locales (Silverstein, 2009).Inflamacin respuesta a los estmulos externos puede surgir de la accin de la histamina y aminas (5-hidroxitriptamina), pptidos cortos (bradicinina), pptidos largos (interleucina-1 (IL-1)), lpidos (prostaglandinas (PGs) y los leucotrienos (LTs) ), y muchas enzimas reguladoras (protena quinasa C, la fosfodiesterasa, la lipoxigenasa, y la ciclooxigenasa) (Vane y Botting, 1987).Muchas de las enfermedades crnicas y no curadas que afectan a las poblaciones humanas se deben a un mal funcionamiento de la respuesta inmune.Hesperidina (hesperetina 7-rutinsido) fue encontrado para inhibir quinasas y fosfodiesterasas responsables de la transduccin de seal celular y la activacin durante una respuesta inflamatoria (Manthey et al., 2001).Un efecto inhibidor de la hesperidina en la pleuresa (inflamacin crnica de los pulmones) inducida por carragenina se investig en ratas.Los resultados mostraron una reduccin en el volumen de exudados y el nmero de leucocitos que migran por 48% y 34%, respectivamente, lo que hace hesperidina un agente anti-inflamatorio ligeramente.Adems, este grupo de investigacin observ que la hesperidina puede reducirse la hipertermia inducida por la levadura en ratas (Emitas et al., 1994).En otro estudio, hesperidina mostr un efecto inhibitorio sobre el lipopolisacrido (LPS) inducida por la sobreexpresin de la ciclooxigenasa-2, xido ntrico sintasa inducible (iNOS), la sobreproduccin de prostaglandina E2 y el xido ntrico (NO) (Sakata et al., 2003).Tambin se encontraron efectos antiinflamatorios similares para poncirin en RAW 264,7 macrfagos (Kim et al., 2007b).Un estudio tambin mostr la actividad anti-inflamatoria de hesperidina mediante la inhibicin de la liberacin de cido araquidnico y la histamina (Galati et al., 1994).Literatura Significativo tambin informa sobre la actividad anti-inflamatoria de naringenina y sus glucsidos.Estos flavanonas son eficaces en la inhibicin de citoquinas pro-inflamatorias inducidas por LPS en macrfagos yex vivomodelos de sangre entera humanos para prevenir la periodontitis (Bodet et al., 2008).Tambin ayudan a atenuar LPS / interfern (IFN) inducida --factor de necrosis tumoral (TNF) - la produccin en las clulas gliales mediante la inhibicin de la expresin de iNOS y la produccin de xido ntrico, activada por mitgeno p38 de la protena quinasa (MAPK) fosforilacin y transductor de seales aguas abajo y activador de la transcripcin-1 (STAT-1) para proteger la lesin neuro-inflamatoria (Vafeiadou et al., 2009).Finalmente, ayudan en la reduccin de la produccin de nitrato y nitrito (indicadores de proceso inflamatorio) en DSS (sulfato sdico de dextrano) inducida por modelos de ratones con colitis ulcerosa a controlar la formacin de edema intestinal (Amaro et al., 2009).9.3.Los efectos anticancergenosLos avances en la investigacin del cncer han sido espectacular durante la ltima dcada.Sin embargo, es muy lamentable que la tasa de incidencia del cncer est aumentando a un ritmo alarmante.Una estimacin reciente en Francia ha dado la cifra de 320.000 casos diagnosticados en 2005, entre los cuales 180.000 en el hombre y en la mujer 140 000 (informe INC).Es claro que la investigacin seria en la lucha contra el cncer es ms que nunca esencial.El cncer es una familia compleja de enfermedades.En trminos de biologa molecular y celular, el cncer es una enfermedad caracterizada por la expresin gnica anormal.Esta expresin gen alterado se produce a travs de un nmero de mecanismos, incluyendo insultos directos a ADN (tales como mutaciones de genes, translocaciones, o amplificaciones) y anormal transcripcin de genes o la traduccin.Cuando el ADN de las clulas normales se expone a sustancias perjudiciales (carcingenos), las clulas pueden sufrir alteraciones genticas que dan lugar a transformaciones malignas, un proceso conocido como la carcinognesis.Carcingenos incluyen agentes qumicos (por contaminantes industriales, tabaco, etc.), virus (virus del papiloma humano, hepatitis B y virus C), ionizantes (rayos X) y las radiaciones ultravioletas, partculas (asbesto, polvo de madera) y muchos otros.ROS (superxido, perxido de hidrgeno, radical hidroxilo) tambin se encuentran las principales causas de no slo el dao del ADN, pero tambin daa las protenas y lpidos que conducen al envejecimiento (Ames y Oro, 1998).A diferencia de otros flavonoides, flavanonas no se han estudiado ampliamente por sus actividades anti-cncer.Por otra parte, los estudios han sido limitados a agliconas y glucsidos.Recientemente, hesperetina 7-glucurnido (Hp7G) se demostr afectar la diferenciacin de osteoblastos (Trzeciakiewicz et al., 2010).Los principales flavanonas ctricos pueden ser eficaces en la lucha contra la carcinognesis minimizando el dao del ADN, el desarrollo de tumores y la proliferacin.9.3.1.Efectos AntimutagnicosFlavanonas pueden proteger el dao del ADN por su capacidad para absorber la luz UV.Los resultados de un modelo irradiado UV del ADN plasmdico se obtuvo un notable efecto protector de la naringenina contra el dao inducido por UV de ADN (Kootstra, 1994).La capacidad antioxidante moderada de flavanonas tambin puede ser til en la proteccin contra la mutacin por los radicales libres generados cerca de ADN.Adems, naringina tambin inhibe H2O2inducida por la citotoxicidad y apoptosis, posiblementea travs desu efecto sobre el H2O2inducida por la expresin de un gen asociado a la apoptosis (Kanno et al., 2003).Naringenina puede exhibir cambios anti-mutagnicos mediante la estimulacin de la reparacin del ADN, tras el dao oxidativo en clulas de cncer de prstata humano (Gao et al., 2006).9.3.2.La inhibicin del desarrollo del tumorLa importancia farmacolgica de flavanonas tambin puede ser evaluado por su accin contra el desarrollo de tumores.As et al.(1996)estudiaron el efecto de hesperetina y naringenina en el desarrollo de cncer de mama inducido por 7,12-dimetilbenz [a] antraceno en ratas hembras.Los resultados mostraron que el desarrollo de tumores se retras en ratas alimentadas con una dieta / naringina-complementado jugo de naranja (So et al., 1996).Ms adelante, en relacin con el efecto anti-angiognico de flavanonas, se utiliz un ensayo de inmunoabsorcin ligado a enzimas (ELISA) para medir el factor de crecimiento endotelial (VEGF) la liberacin vascular de adenocarcinoma mamario de clulas de cncer de mama humano.Naringina apareci ms potente que la rutina, la apigenina, kaempferol y crisina (Schindler y Mentlein, 2006).8-prenilnaringenina, un derivado de la naringenina, inhibe inducida por el factor de crecimiento bsico de fibroblastos (VEGF) o el efecto sinrgico de dos citoquinas en combinacin angiognesis, en unin vitroyin vivo enestudio (pimienta et al., 2004).Ocho flavanonas, incluyendo flavanona, 2'-hidroxiflavanona, 4'-hidroxiflavanona, 6-hidroxiflavanona, 7-hidroxiflavanona, naringenina, naringina y taxifolina, fueron investigados por sus efectos antitumorales en clulas de carcinoma colorrectal (HT29, COLO205 y COLO320HSR).2 'hidroxiflavanona surgi como agente quimiopreventivo ms potente y as mostr un efecto inhibitorio significativo en la formacin de tumores.Un reciente estudio sobre la suplementacin hesperetina en ratas Wistar albinas machos mostr su inhibicin de 1,2-demithylhydrazine (DMH) carcinognesis de colon inducida.La investigacin sugiere que hesperetina puede inhibir la fase I de las enzimas implicadas en la activacin (carcingeno), inducir II enzimas que metabolizan xenobiticos fase y recoger las especies cancergenos electrfilos (Aranganathan et al., 2009).9.3.3.Los efectos anti-proliferacinNaringenina se investig con xito por su efecto de antiproliferacin celular en una lnea celular de cncer de colon HT-29.La proliferacin celular se mide por un ensayo colorimtrico se inhibi significativamente especialmente cuando HT-29 clulas fueron expuestas a la naringenina a dosis superiores a 0,7 mM.Los resultados sugieren un papel potencial para los frutos ctricos como una fuente de agentes quimioprotectores contra el cncer de colon (Frydoonfar et al., 2003).En un estudio comparativo, flavanonas mostraron una actividad anti-proliferativa significativa contra de pulmn, colon, mama, prstata y melanoma lneas celulares cancerosas.Por otra parte, la glicosilacin redujo la actividad anti-proliferativa en ambas clases de flavonoides (Manthey y Guthrie, 2002).A C2Doble enlace C3 parece importante para la actividad anti-proliferativa de los flavonoides y de hecho flavonas son tpicamente ms potente que flavanonas (Agullo et al., 1996,Kawaii et al., 1999,Manthey y Guthrie, 2002yRodrguez et al., 2002) .Curiosamente, la metilacin de hesperetina y eriodictiol en C7-OH aument la capacidad anti-proliferativa (Benavente-Garca y Castillo, 2008).Varios mecanismos se han propuesto para explicar la actividad antiproliferativa de los flavonoides.La hiptesis ms aceptada es la inhibicin de varias quinasas implicadas en la transduccin de seales tales como las protenas quinasas C, tirosina quinasas, PI 3-quinasas o S6 quinasa (Casagrande y Darbon, 2001).Los efectos de la 17-hormona estradiol (E2) cubren una amplia gama de procesos fisiolgicos en los mamferos como la reproduccin, la salud cardiovascular, la integridad sea, la cognicin y el comportamiento.Adems de sus funciones en la fisiologa humana, E2 tambin est involucrado en el desarrollo de muchas enfermedades, incluyendo varios tipos de cnceres.El mecanismo propuesto para explicar la actividad quimioprotector de naringenina sugiere que la flavanona se une a ER (receptor de estrgeno ) como un antagonista, limitando as el efecto de E2 en la promocin de la proliferacin celular (Bulzomi et al., 2010).9.4.Los efectos cardiovascularesLas enfermedades cardiovasculares (ECV) afectan al corazn y los vasos sanguneos circundantes y pueden adoptar muchas formas, como la presin arterial alta, enfermedad de la arteria coronaria, la enfermedad cardaca y accidente cerebrovascular.Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de mortalidad en la UE y representan aproximadamente el 40% de las muertes (2 millones de muertes al ao).El estrs oxidativo y la inflamacin crnica se encuentran entre los principales factores causantes de las enfermedades cardiovasculares y su control por los antioxidantes incluyendo polifenoles es de gran importancia biolgica.9.4.1.Vasodilatador y efectos vasoprotectiveLas clulas endoteliales vasculares son muy importantes en las funciones coronarias normales.La regulacin del tono vascular y el flujo sanguneo a los rganos es controlada por las clulas endoteliales, que sintetizan y liberan una serie de factores tales como la prostaciclina, el xido ntrico (NO), factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF) y la endotelina.Entre estos factores, NO es crtico en la preservacin de las funciones vasculares normales, y hay una clara relacin entre la enfermedad de la arteria coronaria y disfuncin NO (Benavente-Garca y Castillo, 2008).Los flavonoides promueven la NO sintasa endotelial (eNOS) y al mismo tiempo de inhibir la NOS inducible (iNOS) (Olszanecki et al., 2002).In vitro, la inhibicin de iNOS en activados por LPS clulas RAW 264.7 no es significativo con flavanonas (naringenina) en comparacin con flavonas y flavonoles (apigenina, luteolina, quercetina), que puede demostrar la importancia de un C2Doble enlace C3 (Kim et al., 1999).Recientemente, el potencial vasodilatador de hesperetina y hesperidina (Orallo et al., 2004), as como la naringenina y naringina (Orallo et al., 2005) se demostr en ratas.Estos efectos vasodilatadores son probablemente debido a la inhibicin de diferentes isoenzimas de la fosfodiesterasa.9.4.2.Efecto sobre la aterosclerosis y la enfermedad cardaca coronariaHay pruebas convincentes de que la enfermedad cardaca coronaria (CHD) es principalmente relacionadas con una elevacin de las lipoprotenas de baja densidad (LDL).El colesterol, steres de colesterol y triglicridos se transportan dentro de las partculas de LDL (componente de protena ApoB) de sus sitios de absorcin o sntesis de los sitios de bioactividad.En la pared de la arteria, la oxidacin de LDL y la acumulacin en los macrfagos (diferenciado de monocitos circulantes despus de la adhesin a la pared del vaso) son eventos tempranos de formacin de placa (aterosclerosis).La aterosclerosis provoca el endurecimiento y estrechamiento de las arterias, poniendo as el flujo de sangre en riesgo.Es la causa ms comn de enfermedad cardaca, accidente cerebrovascular y enfermedad vascular perifrica.El potencial anti-aterosclerosis de flavanonas ctricos, hesperetina y naringenina, se atribuy a su capacidad para regular la secrecin de ApoB y la homeostasis del colesterol celular en clulas de hepatoma humano HepG2 lnea.Se observ una disminucin en la acumulacin de ApoB en los siguientes medios de 24 h de incubacin con hesperetina y naringenina.Esta secrecin de ApoB reducida se relaciona con una concentracin celular reducida de ster de colesterilo (Wilcox et al., 2001).El mecanismo implicado en la actividad anti-aterosclerosis naringenina fue una secrecin de ApoB redujo principalmente debido a la inhibicin de la protena de transferencia de triglicridos microsomal y la mejora de receptor de LDL (LDLr) mediada contienen apoB lipoprotenas de absorcin (Borradaile et al., 2003).Hesperetina tambin se muestra para limitar el aumento de los contenidos de lpidos y enzimas hepticas actividades involucradas en la sntesis de triacilglicerol en ratas alimentadas con cido ortico 1% (Cha et al., 2001).Por otra parte, tambin se inform un efecto hipolipidmico de hesperetina incluso durante las altas concentraciones de lpidos (Kim et al., 2003).En ratas alimentadas con una dieta alta en colesterol, 0,1% naringenina redujo los niveles de colesterol en plasma y triglicridos hepticos.Este efecto fue acompaado por una disminucin en la actividad de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa y acil-CoA colesterol aciltransferasa (Lee et al., 1999yLee et al., 2003).En otro estudio en conejos alimentados con una dieta rica en colesterol, naringina provoc un aumento de la superxido dismutasa y catalasa actividades, contribuyendo as a la lucha contra el estrs oxidativo.Por otra parte, naringina Tambin se demostr que un mximo de regular la expresin gnica de la superxido dismutasa, catalasa y glutatin peroxidasa (Jeon et al., 2001).Ms recientemente, naringina, el principal flavonoide pomelo, se estudi por su efecto anti-aterosclerosis en la hipercolesterolemia inducida por la dieta en ratones (Chanet et al., 2012a).El estudio demostr que los suplementos de naringenina en un nivel relevante de vista nutricional puede reducir la aterosclerosis en ratones alimentados con una dieta alta en colesterol alta en grasas.Este efecto protector podra estar relacionado con la mejora de la dislipidemia y los biomarcadores de la disfuncin endotelial, sino tambin a los cambios en la expresin gnica que pueden conducir a la preservacin de la pared vascular, como se muestra por el anlisis transcriptmica aorta.Los autores tambin han publicado una revisin que se describe el papel de flavanonas ctricos en la proteccin de las enfermedades cardiovasculares (Chanet et al., 2012b).9.5.Otros efectos biolgicosAlgunos ejemplos de otras actividades biolgicas interesantes de flavanona ctricos se enumeran a continuacin:La actividad antiviral de hesperidina se ha manifestado en contra de herpes simples, la poliomielitis, la parainfluenza, y las infecciones virales sincitial, mientras naringina estuvo inactivo (Kaul et al., 1985).En un estudio reciente, hesperetina mostr una actividad antimicrobiana moderada contraSalmonella typhiySalmonella typhimurium(Kawaguchi et al., 2004).Un estudio realizado porMatsuda et al.(1991)sugirieron que la hesperidina tiene una actividad antialrgicaa travs dela inhibicin de la liberacin de histamina de los mastocitos pertinentes en ratas.La administracin oral de hesperidina caus una disminucin en el ndice de actividad de la enfermedad, la actividad mieloperoxidasa (MPO) y malondialdehdo (MDA) en el contenido de sulfato sdico de dextrano (DSS) inducida por la colitis ulcerosa en ratones (Xu et al., 2009).Knekt et al.(2002)encontraron una asociacin entre un alto consumo de hesperetina y naringenina y una menor incidencia de la enfermedad cerebrovascular y el asma.Los resultados apoyan la importancia clnica de la monoamino oxidasa (MAO-A y B) inhibidores en el tratamiento de varios trastornos neurolgicos y psiquitricos.Entre los varios flavonoides (flavonas, flavanonas, thioflavones) probados, los ms activos fueron las flavanonas con mayor actividad inhibitoria selectiva contra la MAO-B (Chimenti et al., 2010).Los efectos beneficiosos de naringenina encis-platino inducida nefrotoxicidad (Badarya et al., 2005fueron reportados).10. ConclusinEn las ltimas dos o tres dcadas ha habido una creciente toma de conciencia del papel de la dieta en la etiologa de las enfermedades crnicas, la enfermedad sobre todo cardiovascular (ECV) y algunos tipos de cncer que son los principales contribuyentes a la morbilidad y la mortalidad en los pases industrializados como Canad, Australia , EE.UU. y los pases europeos.Una amplia gama de sustancias bioactivas, incluyendo polifenoles ya ha sido identificado en los alimentos y bebidas, y es probable que existen muchos ms.Frutas y jugos ctricos han sido considerados una parte valiosa de una dieta sana y nutritiva, y por lo general se asume que algunos de los micronutrientes en ctricos Promover la salud y proporcionan proteccin contra las enfermedades crnicas.Estos micronutrientes incluyen principalmente la flavanonas simples hesperetina, naringenina, eriodictiol y isosakuranetin, sino tambin compuestos ms complejos como calyxin.An no se ha logrado en un profundo conocimiento de la composicin de todos los productos ctricos.Sin embargo, se puede concluir que los qumicos y nutricionistas estn avanzando ms y ms rpidamente.Se estn empleando varias tcnicas innovadoras y respetuosas con el medio ambiente para extraer flavanonas entre una amplia gama de fuentes de la planta.Adems, los mtodos analticos estn mejorando su eficiencia, sensibilidad en la deteccin de cantidades diminutas de flavanonas, complejos de cuantificacin simultnea de una gama ms amplia de compuestos, y reduccin del tiempo de anlisis.Estudios extensos han llevado a cabo sobre la bioactividad de agliconas de flavanona y sus glucsidos.Sin embargo, un vnculo crucial que falta es la validacin de los mecanismos propuestos con los metabolitos circulantes flavanona reales.Curiosamente, una investigacin muy reciente mostr que, a diferencia del anillo A conjugados (hesperetina-7-glucurnido y naringenina-7-glucurnido), conjugados de anillo B hesperetina-3'-sulfato, hesperetina-3'-glucurnido y naringenina-4 ' glucurnido en bajas concentraciones (2 mol L-1) fueron tan potentes como las agliconas correspondientes en la atenuacin de la adhesin de monocitos a clulas endoteliales de vena umbilical humanas activadas-TNF- (HUVEC) por afectar a la expresin de genes relacionados (Chanet et al., 2013).Este trabajo proporciona una posible explicacin para los efectos vasculoprotectoras de flavanonas.En conclusin, ahora se acepta cada vez ms que los fitoqumicos que se encuentran en los ctricos y otras plantas consumidas en la dieta humana pueden ser tiles para reducir el riesgo de muchas enfermedades crnicas.En nuestra dieta, el consumo de ctricos tiene un potencial considerable para ampliar el marco del aumento general recomendada en el consumo de frutas y verduras.Hay un dicho muy conocido:"Una manzana al da mantiene al mdico alejado".Despus de esta revisin de la literatura, nos gustara hacer hincapi en las recomendaciones del Programa Francs Nutricin y Salud (PNNS) y reclamo:"Cinco frutas y verduras al da mantienen las enfermedades crnicas de distancia. "Referencias1. Boonkird et al., 2008 S. Boonkird, C. Phisalaphong, M. Phisalaphong Extraccin de capsaicinoides de ultrasonido asistidaCapsicum frutescensen una escala torio y de planta piloto Ultrasonic Sonochemistry, 15 (2008), pp. 1075-1079 2. Bioqumica, 41 (2002), pp. Desde 5168 hasta 5176 2. Kanaze et al., 2007 FI Kanaze, MI Bounartzi, M. Georgarakis, I. Niopas Farmacocintica de la hesperetina agliconas flavanona ctricos y naringenina despus de la administracin oral nica en sujetos humanos European Journal of Clinical Nutrition, 61 (2007), pp. 472-477 3. Kanno et al., 2003 S. Kanno, A. Shouji, K. Asou, M. Ishikawa Efectos de la naringina sobre la citotoxicidad inducida por perxido de hidrgeno y la apoptosis en clulas P388 Journal of Pharmacological Science, 92 (2003), pp. 166-170 4. Kaul et al., 1985 TN Kaul, E. Middleton, PL Ogra Efecto antiviral de los flavonoides sobre los virus humanos Journal of Medical Virology, 15 (1985), pp. 71-79 5. Kawaguchi et al., 2004 K. Kawaguchi, S. Kikuchi, R. Hasunuma, H. Maruyama, T. Yoshikawa, Y. Kumazawa A hesperidina flavonoide ctrico suprime el choque por endotoxinas inducida por la infeccin en ratones Biolgica y Farmacutica Boletn, 27 (2004), pp. 679-6831. 1. Autor correspondiente.Tel .: 92 347 44 95 648;fax: +92 41 92 00 671.Copyright 2013 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Acerca de ScienceDirect Contacto y soporte Informacin para anunciantes Trminos y condiciones Poltica de privacidad

Copyright 2014 Elsevier BV excepto determinados contenidos facilitados por terceros.ScienceDirect es una marca registrada de Elsevier BVLas cookies son usadas por este sitio.Para rechazar o aprender ms, visite nuestroGalletaspginaCambiar de sitio mvilPrincipio del formularioFinal del formularioArtculos recomendados1. 1. Flavanones en las naranjas, mandarinas (mandarinas), tangors y tangelos: una recopilacin y revisin de los datos de la literatura analtica2. 2006, Journal of Food Composition y Anlisisms2. 1. Ctricosflavonoides: estructura molecular, la actividad biolgica y propiedades nutricionales: Una revisin2. 2007, Qumica de los Alimentosms3. 1. Nuevos conocimientos de polifenoles en la dieta y la obesidad2. 2014, El Diario de Bioqumica Nutricionalms4. Ver ms artculos Citando los artculos (3)

ReflejosUn comentario para flavanonas, los mayores y los polifenoles tpicos de ctricos.Una actualizacin de las estructuras y la distribucin en las plantas.Se reportan nuevos mtodos de extraccin.La sntesis qumica se cubre con un enfoque en los metabolitos humanos (glucurnidos).Biodisponibilidad y efectos en la salud (principalmente no antioxidantes) son revisados.

AbstractoEl consumo dela fruta ctricafrutas y jugos ha sido ampliamente investigado por su posible papel en la prevencin de la enfermedad cardiovascular y el cncer.Estos efectos beneficiosos se atribuyen principalmente a flavanonas, los polifenoles tpicos dectricosespecies.Principales flavanonas en especies de plantas incluyen hesperetina, naringenina, eriodictiol, isosakuranetin y sus respectivos glucsidos.Hesperetina y sus derivados son flavanonas caractersticos de naranja dulce, tangelo, limn y lima, mientras que la naringenina y sus derivados son los de pomelo y naranja agria.Los avances en las tcnicas analticas como la cromatografa lquida de ultra alto rendimiento (UPLC) acoplada a espectrometra de masas ha facilitado (a) la estimacin de los contenidos flavanona en otras especies de plantas y en los seres humanos despus de la ingestin y (b) la determinacin de metabolitos flavanona ms rpidamente y con mayor la eficiencia.La presente revisin resume los conocimientos actuales sobre flavanonas de su presencia en las plantas para la bioactividad de sus metabolitos en los humanos.Palabras clave Los ctricos; Naranja; Pomelo; Polifenoles; Flavanona; Chalcone; Conjugado; Glucurnido; Los metabolitos; Sntesis; Extraccin; Anlisis; La biodisponibilidad; La bioactividad;1. IntroduccinLa comprensin de los datos de sorcin de humedad es esencial para muchos aspectos en relacin con la tecnologa de los alimentos, tales como la seleccin de los materiales de embalaje, el diseo de los procesos de secado y concentracin, as como de optar por las condiciones de almacenamiento adecuadas.Una gran parte de las frutas y verduras crudas se secaron antes de consumir y la desorcin isoterma de humedad se utiliza con mayor frecuencia (Lomauro et al., 1985).La forma de las isotermas de sorcin se forma principalmente por la estructura y la composicin del material alimenticio.De esta manera, se requiere la determinacin experimental debido a que los mtodos de prediccin no son capaces de simular sistemas complejos tales como los alimentos;temperatura y presin son tambin factores importantes.Por estas razones, muchos autores (Prothon y Ahrne, 2004,Djendoubi Mrad et al., 2012yKammoun Bjar et al., 2012) informe de datos sobre las isotermas de absorcin de los diferentes productos y algunas compilaciones se puede encontrar en la bibliografa (Wolf et al ., 1985).Una forma sigmoidea se nota en las isotermas de sorcin de la mayora de los alimentos y la isoterma puede ser clasificada en tres zonas.La primera es, en actividades de bajo agua cuando se produce una absorcin fisicoqumica de la humedad, a continuacin, una adsorcin multicapa predominado por condensacin capilar sigue en las actividades de agua ms altas, y la condensacin finalmente capilar es predominante.Para preservar algunas de las caractersticas de los materiales de alimentos frescos (color, textura, etc.) y mostrar las ventajas importantes desde el punto de vista econmico, mtodos combinados que implican la deshidratacin osmtica y secado al aire por conveccin o secado por congelacin son interesantes.Sin embargo, la composicin del producto final se cambia y las caractersticas de las sorcione