Un análisis de medición y discriminación entre múltiples puntuaciones de riesgo cardiovascular

en una cohorte multiétnica moderna

Javier Rezola Gamboa C S Son Pisà

introducción

• Durante más de una década, las guías nacionales han recomendado el uso de una herramienta objetiva para valorar el riesgo de CI basado en la escala de riesgo de Framingham para guiar el tratamiento en prevención primaria.

• El algoritmo inicial de predicción de riesgo de FRS-CHD (coronary heart disease) incluía: – Edad

– Sexo

– Diabetes

– TA sistólica y diastólica

– Col total , ldl y HDL

– Tabaquismo

• En el año 2001 el tercer informe del panel de expertos en la detección, evaluación y tratamiento de la hipercolesterolemia en adultos (Adult Treatment Panel-III) , recomendó modificar la escala de riesgo de Framingham ATP-III-FRS-CHD y estableció nuevos umbrales y objetivos en la disminución de lípidos basado en el riesgo de enf coronaria a diez años.

La escala de Framingham (FRS-CHD) está basada en una cohorte homogénea, geográficamente limitada, con predominio de varones blancos. Múltiples estudios en diversas poblaciones sugieren que esta escala puede clasificar erróneamente, particularmente a las mujeres, y sobreestimar el riesgo de enfermedad coronaria.

• En respuesta surgió la Reynolds Risk Score (RRS) desarrollada en 2007 que incluyó los antecedentes familiares de muerte prematura por ECV y la PCR de alta sensibilidad.

• En el año 2008 se realizó una modificación de la escala FRS-CHD para añadir otros eventos ateroscleróticos frecuentes como la enfermedad cerebro-vascular ignorados en esta surgiendo la escala FRS-CVD (cardiovascular disease).

• Más recientemente en el 2013 la American Heart Association (AHA) and the American College of Cardiology (ACC), desarrollaron una nueva escala de riesgo AHA-ACC-ASCVD (atherosclerotic cardiovascular disease) para reducir el riesgo de enf aterosclerótica y CV.

• Esta nueva escala de riesgo se deriva de 4 estudios de cohorte racial y geográficamente diversos (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) [MESA]

• Tanto el comité de redacción como numerosos investigadores encontraron que la escala AHA-ACA-ASCVD sobreestimó el riesgo en cohortes independientes, en particular resulta clínicamente relevante al alcanzar el umbral de riesgo a diez años del 7’5%, apartir del que aconseja iniciar tto farmacológico.

• Hemos tratado de comparar la medición y la discriminación de estas escalas de riesgo en una población multiétnica ajustada en edad, sexo y raza sin ASCVD clínica al inicio del estudio.

• También tratamos de dilucidar si el empleo de tratamientos preventivos (aspirina, hipolipemiante o antihipertensivo, y revascularización ), frecuente en cohortes modernas, son responsables de la sobreestimación del riesgo.

método

• MESA (Multi-Ethnic Study of atherosclerosis) es un estudio de la enfermedad CV basado en la comunidad multicéntrico prospectivo ajustada en edad y sexo.

– Se incluyó 6814 participantes entre 45-84 años que se definieron ellos

mismos como blancos, afroamericano, hispano o chino se reclutaron de 6 comunidades de EEUU entre 2000 y 2002.

– Los participantes no presentaban síntomas clínicos de enfermedad al inicio del estudio, recogieron antecedentes médicos, datos antropométricos y analíticos.

• Seguimiento y adjudicación de eventos

– Los eventos ECV y muertes se recogieron durante 10,2 años, a través

de entrevista telefónica cada 9-12 m, se solicitó copia de todos los informes y certificados defunción.

– A parte se revisaron a 3175 participantes durante el seguimiento, bases de datos de reclamaciones y facturaciones para detectar cualquier evento no incluido en el estudio MESA.

• Escalas de cálculo de riesgo

– Cinco escalas de predicción midieron el riesgo CV a partir de los datos

de referencia de MESA (2000-2002): FRS-CHD, FRS-CVD, ATPIII-FRS-CHD, RRS y AHA-ACC-ASCVD.

– El estudio se limitó a participantes entre 50-74 años.

– Ya que el estudio ATPIII-FRS-CHD y RRS no se desarrollaron para el cálculo de riesgo en diabéticos en el examen de base se excluyeron (12%), además se sumó un (2’7%) más por falta de datos para calcular el riesgo resultando una muestra final de 4227 personas.

– En la segunda visita ya se determinó en todos los participantes la HbA1c y se estimó mediante la glucosa en ayunas la Hb A1c de la 1ª visita correlación (r =0.80)

• Número de eventos predichos y observados

– Para cada escala de medición de riesgo se informó del número de eventos esperados y observados en los diez años de seguimiento.

– Para los participantes con menos de 10 años de seguimiento incluidos los que murieron, se ajustó su valoración del riesgo a los años de seguimiento.

– El seguimiento fue de 10 o más años en 2692 y 3766 tenían al menos 9 años de seguimiento.

– Mediante análisis de Hosmer-Lemeshow plot se examinaron por separado a hombres y mujeres para establecer que modelo se ajustaba mejor a los eventos CV observados. Además los participantes elegidos según la probabilidad predicha se los dividió en 10 grupos (deciles)

– Mediante análisis de sensibilidad se evaluó el efecto acumulativo del uso de medicación (ASS, estatinas, antihipertensivos) y cualquier revascularización coronaria.

• Discriminación

– La capacidad discriminativa para cada escala de riesgo se comparó separadamente para hombres y mujeres mediante c-estadístico

– También se calculó la pendiente discriminación como la diferencia absoluta en las predicciones medias para aquellos con y sin el resultado

• Papel de la fuente de financiación – The National Heart, Lung and Blood Institute no tuvo ningún papel en

en el diseño, conducción, análisis o informes de este estudio.

resultados

El efecto del empleo de medicación al inicio y durante el seguimiento y la revascularización se evaluó mediante análisis de sensibilidad restringido a hombres y mujeres que no recibieron

ningún tto preventivo al inicio y durante las siguientes 5 visitas.

El análisis limitado a los participantes que nunca recibieron tto alguno presentó una

sobreestimación del riesgo en todas las escalas.

El análisis de los participantes que emplearon medicación hipolipemiante o fueron revascularizados tb mostró un sobreestimación del riesgo.

• La capacidad de discriminación por las diferentes escalas entre los que dijeron haber presentado eventos y no permaneció sin cambios entre los hombres pero empeoró entre las mujeres cuando se incluyó en la definición de la escala el antecedente familiar de enfermedad coronaria prematura.

• Cuando se incluyó en el análisis el nivel de HbA1c estimado y los diabéticos apenas modificaron los resultados en las escalas comparadas.

discusión

• Este análisis comparativo de una cohorte multiétnica bien ajustada en edad, sexo y raza, de la comunidad mostró que 3 de las escalas de riesgo CV comúnmente utilizadas (FRS-CHD, FRS-CVD, and ATPIII-FRS-CHD) y la nueva escala recomendada (AHA-ACC-ASCVD) , todas sobreestiman la predicción del riesgo en los hombres entre un 37-154%. La RRS tuvo la mejor calibración con solo un 9% de sobreestimación.

• Los escalas FRS-CHD, ATPIII-FRS-CHD, y AHA-ACCASCVD también sobreestimaron el riesgo CV en un 46%- 67% en las mujeres. El FRS-CVD tuvo la mejor medición entre las mujeres con un 8% de sobreestimación, mientras que la RRS subestimó el riesgo entre las mujeres en un 21%.

• La sobreestimación predominó a lo largo del riesgo continuo de estas escalas, incluyendo los grupos de riesgo intermedio en los que la decisión de riesgo beneficio del tratamiento es más difícil de tomar.

• Una reciente evaluación de las escalas de riesgo AHA-ACC-ASCVD, ATPIII-FRS-CHD, y la European Society of Cardiology, en la Rotterdam study cohort encontró una sobreestimación similar a la de nuestro estudio.

• Un análisis previo realizado por Cook y colegas compararon puntuaciones de riesgo CV utilizando una cohorte prospectiva multiétnica de más de 90 000 mujeres posmenopáusicas. Consecuente con nuestro estudio, mostró una sobreestimación del riesgo tanto con el ATP-III-FRS-CHD y FRS-CVD pero no la RRS.

• La estimación del riesgo cardiovascular absoluto se encuentra en el núcleo de las directrices nacionales para el uso apropiado de medicamentos en el ámbito de la atención primaria. Nuestro análisis adicionales mostraron una discriminación inferior con la nueva escala AHA-ACC-ASCVD en comparación con escalas más antiguas.

• Hemos apuntado varias posibles razones que explicarían esta sistemática sobreestimación en las escalas de riesgo para la cohorte MESA:

– Cambio de la importancia de los factores de riesgo entre las cohortes antiguas y las

actuales

– Tratamientos más eficaces en la prevención de eventos a pesar de la persistencia de factores de riesgo

– Efecto de cohorte sana (sesgo de selección)

– El registro incompleto de todos los eventos CV

• Cambio en el significado en los factores de riesgo entre las cohortes antiguas que se utilizaron para desarrollar estas puntuaciones de riesgo y la cohorte más moderna MESA podrían explicar los pobres resultados en la estimación de los factores de riesgo individuales en las puntuaciones de riesgo.

• Ejemplo fumar se emplea como un variable dicotómica (SI-NO) en todas las escalas de riesgo evaluadas en este estudio, sin embargo no se tiene en cuenta el número de cigarrillos ni el cambio en la composición de los mismos durante el tiempo.

• Factores de riesgo no contabilizados que no han sido medidos y han cambiado con el tiempo pueden explicar en parte esta sobreestimación residual como: el consumo de sal y grasas trans, fumador pasivo y la contaminación ambiental.

• Se ha planteado la hipótesis de que la sobreestimación en la escala de riesgo puede ser reflejo del efectividad del tto actual de enfermedad CV, reduciendo la incidencia de eventos CV.

• Sin embargo en nuestro estudio la valoración de la sobreestimación del riesgo basal de los pacientes tratados no aumento en las sucesivas vistas de seguimiento, como hubiera sido esperado. De hecho la sobreestimación fue mayor entre los pacientes que nunca recibieron ningún tto preventivo, probablemente debido a que presentan mejores características de salud que no se valoran por esas escalas.

• Los participantes q se inscriben en los estudios de investigación suelen ser mas conscientes de su salud y tener mas hábitos saludables que los que no lo hacen. En este sentido MESA puede no ser representativo de la pob general, esta limitación es compartida por todos los estudios utilizados para obtener modelos de puntuación de riesgo y no es única de MESA.

• La RRS subestimó en solo un 3% el riesgo en nuestra cohorte. Del mismo modo en un estudio reciente aletorizado en adultos realizado entre los años 2000-2003 en el área metropolitana de Ruhr Alemania, la FRS sobreestimó el riesgo en más del doble en el 93 % de los participantes sin enfermedad coronaria conocida al inicio del estudio. Además la esta nueva escala de riesgo AHA-ACC-ASCVD presentó peor medición ( mas 38% sobreestimación) y discriminación que escalas anteriores.

• En resumen esto sugiere que el efecto de cohorte sana no es el único responsable de la sobreestimación del riesgo en MESA.

• MESA tuvo éxito en la obtención de los registros médicos en un 98% de los pacientes ingresados por enfermedad coronaria y en el 95% de los pacientes ambulatorios con problemas CV. El seguimiento tf se completó en 92 % de los pacientes vivos.

• Nuestro análisis sugiere que no más del 9% de los infartos de miocardio y los accidentes cerebrovasculares se podrían haber perdido entre los participantes de MESA.

• El análisis de sensibilidad utilizando eventos identificados por CMS (Centers for Medicare & Medicaid Services) no redujo de forma significativa la sobreestimación en la puntuación del riesgo por la AHA-ACC-ASCVD en Mesa.

• Una estimación del RCV precisa es esencial para equilibrar el riesgo beneficio de las terapias preventivas. Las guías actuales de manejo del colesterol recomiendan el inicio de tto con estatinas con una AHA-ACC-ASCVD riesgo ≥ 7’5% en 10 años.

• La sobreestimación del riesgo probablemente redundaría en un mayor empleo de medicamentos preventivos exponiendo a algunos pacientes a riesgos innecesarios de esos medicamentos.

• La subestimación del riesgo que se observó en la mujeres con la escala RSS redundaría en un menor empleo de tratamientos apropiados y mayor número de eventos CV prevenibles.

• La sobreestimación del riesgo tb tiene implicaciones económicas para el sistema público de salud, provocaría un mayor gasto en cuidados, con un menor aumento de salud y una mayor exposición a efectos secundarios.

CONCLUSIÓN:

– La nueva escala AHA-ACC-ASCVD y 3 escalas anteriores basadas en FRS sobrestiman los eventos cardiovasculares en un 37% a 154% en hombres y 8% a 67% en mujeres. La sobreestimación se mantuvo a lo largo del riesgo continuo. En contraste, la Escala de riesgo de Reynolds sobreestimó el riesgo en un 9% en los hombres pero subestimó riesgo en un 21% en las mujeres. El tto con aspirina, hipolipemiante o antihipertensivo, y revascularización provisional no explicaron la sobreestimación.

LIMITACIONES:

– La comparabilidad de la cohorte MESA con las poblaciones objetivo

– Eventos perdidos estudio MESA

An Analysis of Calibration and Discrimination Among Multiple Cardiovascular Risk Scores in a

Modern Multiethnic Cohort

Andrew P. DeFilippis, MD, MSc*; Rebekah Young, PhD*; Christopher J. Carrubba, MD; John W. McEvoy, MB, BCh, BAO; Matthew J. Budoff, MD; Roger S Blumenthal, MD; Richard A. Kronmal, PhD; Robyn L. McClelland, PhD; Khurram Nasir, MD, MPH; and Michael J. Blaha, MD, MPH

Annals of Internal Medicine February 2015