Tumeurs Neuroendocrines (bien différenciées) du Pancréas · Placebo 85 58 (68 %) 29,1...

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Tumeurs Neuroendocrines (bien différenciées) du Pancréas Dr Pauline AFCHAIN Gastro entérologue-oncologue Sce Pr ANDRE (St Antoine) Le 17 novembre 2017

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Tumeurs Neuroendocrines (bien

différenciées) du Pancréas

Dr Pauline AFCHAIN

Gastro entérologue-oncologue

Sce Pr ANDRE (St Antoine)

Le 17 novembre 2017

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Epidémiologie

• 10% de l’ensemble des tumeurs malignes du pancréas

• >1000 nvx cas/an en Fr

• Sous groupe hétérogène

• augmentation d’incidence

0,32 entre 2000-04 à

0,43 /100 000 entre 2003-07 aux US

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Hétérogénéité histologique

• 80% de grade 1 ou 2

• 15 % peu différenciée

(ou grade 3)

Mais aussi

• 5 à 7% TNE bien

différenciée de grade 3

OMS 2010

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CLASSIFICATION OMS 2017

WHO classification of tumours of endocrine organs, 2017

MANEC = tumeur mixte avec contingent adénocarcinomateux

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Hétérogénéité clinique

• Non fonctionnelle (60-80%) ( syndrome

tumoral ou dg fortuit)

• Fonctionnelle (30-40%) +/- syndrome tumoral:

= Sécrétion d’amines ou hormones responsable d’un

syndrome clinique +/- typique (gastrinome, Insulinome)

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Hétérogénéité clinique

• >80% sont à un stade avancé au diagnostic

(soit localement

soit d’emblée métastatique)

• Majoration des découvertes des

«incidentalomes» pancréatiques

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Hétérogénéité clinique

• Sporadique (90%)

• Parfois - syndrome de prédisposition :

– 25-75 % NEM1

– 10-17 % Von Hippel-Lindau

– Autres :sclérose tubéreuse ou neurofibromatose

de type I

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Diagnostic

• Histologie +++: indispensable +/- TenPath

(diff/Ki/grade)

• Biologie

– Dosages hormonaux selon le tableau clinique:

(Insuline gastrine, glucagon, VIP,

Thyrocalcitonine….)

– Dosages non spécifiques: sérotonine,

Chromogranine A, NSE

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Diagnostic: Imageries

• Classique:

– TDM / IRM

– EEH: le MEILLEUR examen (Se 80-90%/ Sp 95%)+ B

• Fonctionnelle:

– 70% des TNEP expriment les SSTR

– Analogues marquées : Octréoscan/ Dotatoc

– TEP-FDG (valeur pronostique)

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Pronostic des TNE pancréatiques

TNE bien à moy diff Stade localisé Env locoreg M+

Médiane SG 136 mois 77 mois 24 mois

Tx de survie à 5 ans 79% 62% 27%

CNE (P ou non) M+ ou non résécable

Médiane SG 15 mois

SSP 5 mois

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La stratégie thérapeutique des TNE

Elle dépend

– du caractère fonctionnel ou non

– de caractéristiques histologiques, via :

• Le primitif: pancréas vs tube digestif ;

• La différenciation tumorale (bien diff vs peu différenciée)

• Les Index de prolifération : Ki 67 ( grade 1 à 3) et Index mitotique

– du stade au diagnostic: M0 vs M+ (et MH+ vs M extra hépatiques) et la masse tumorale

– de la pente évolutive (Ki/petscan/ Recist)

– du profil du patient (antécédents/ age/ état général/ génétique…)

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Prise en charge thérapeutique

• Décision en RCP (+/_ Renaten)

• Envisager la résécabilité +++

– Toute tumeur grade 1 ou 2 résécable doit être

opérée (primitif et métastases)

– Mais évaluation nécessaire de

• la balance bénéfice risque

• le contexte génétique ou non

+/- associée aux alternatives thérapeutiques

locorégionales non chirurgicales:

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Quels traitements systémiques en situation

d’irrésécabilité ?

Maîtriser le syndrome

hormonal

Contrôler la masse

tumorale

CHIRURGIE

Chimiothérapie

Traitements locaux

RadiothérapieInterne vectorisée

Biothérapies

Analogues SS >

Surveillance

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Les traitements systémiques des TNE

pancréatiques irrésécable

Contrôler la masse

tumorale

CHIRURGIE

Chimiothérapie

Traitements locaux

RadiothérapieInterne vectorisée

Biothérapies

Analogues SS >

Surveillance

Maîtriser le syndrome

hormonal

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OP: Etude positive en PFS (ITT, N = 204)

P-value derived from log-rank test; HR derived from Cox proportional hazards model; HR, hazard ratio; intention to treat.

HR = 0,47 (0,30-0,73)p = 0,0002

Pat

ient

s al

ive

and

with

no

prog

ress

ion

(%)

62%

22%

0 3 6 9 12 18

0

20

40

60

80

100

Time (months)21 24 27

Lanreotide Autogel 120mg32 events / 101 patientsMédiane non atteinte

Placebo60 events / 103 patientsMedian : 18,0 months (95%CI : 12,1 – 24,0)

Lanreotide Autogel vs Placebo dans les TNE :CLARINET

Caplin M. et al., NEJM 2014

- Quelques cas cliniques et courtes séries

- 2 études de phase III positives, et notamment dans les TNE

pancréatiques non fonctionnelles

Les analogues de la somatostatine: effet antitumoral !

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Conclusions2 études solides confortent la place des analogues de la somatostatine dans la stratégie antitumorale des TNEIls augmentent significativement la PFS dans les TNE digestives, et notamment pancréatiquesde grade 1, 2 avec Ki-67 < 10%, de faible envahissement tumoral (< 25%)

Analogues de la somatostatine vs Placebo dans les TNE :

PROMID et CLARINET

Caplin M. et al., NEJM 2014

Pas d’indication dans les tumeurs grade 3,ni en cas d’envahissement tumoral >25%

Pavel M et al, Neuroendocrinology 2012;95:157-76

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Les traitements systémiques des TNE

pancréatiques M+ évolutives

Contrôler la masse

tumorale

CHIRURGIE

Chimiothérapie

Traitements locaux

RadiothérapieInterne vectorisée

Biothérapies

Analogues SS >

Surveillance

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La chimiothérapie et les biothérapies

• La chimiothérapie

– « Classique »

– Le temozolomide (Temodal®)

• La place des antiangiogéniques:

– AntiTK : Sutent® (Sunitinib)

– inhibiteur de mTOR: Affinitor® (Everolimus)

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Phase III- 104 patients avec TE pancréatiques bien

différenciées M+L1

RO TTP SG (médiane)

Strepto/Ad 69% 20 mois 2,2 ans

Strepto/5FU

45% 6.9 mois 1,4 ans

Chloro 30% 6.9 mois 1,4 ans

R

Streptozo-Adriamycine

Streptozo-5FU

Chlorozotocine

Tox cardiaque

et rénale

Moertel-NEJM-1992 RO TTP

35% 20 mois

→ Streptozocine-Adriamycine

Delaunoit- Eur J Cancer-2004

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Temozolomide +/_ Capecitabine

• Agent alkylant, métabolite actif de la dacarbazine

• Seul ou en association ou non, 2 séries non randomisées <100

ptts mais prometteuses

• Voie orale

• Seul à 200 mg/m2 5 jours de suite/ 28 jours (1)

• Ou en association temozolomide capécitabine: J1 = J28 (2)

Cap de J1 à J14 à 750 mg/m2/j

Tem de J10 à J14 200 mg/m2/j

RO 70%/ SSP 18 mois

Tox hémato

et fatigue

(1) Ekeblad-Clin Cancer Res 2007 (2) Strosberg Cancer 2011 (3) Hentic, ENETS 12

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Les traitements systémiques des TNE

pancréatiques M+ évolutives

Contrôler la masse

tumorale

CHIRURGIE

Chimiothérapie

Traitements locaux

RadiothérapieInterne vectorisée

Biothérapies

Analogues SS >

Surveillance

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Bio-Thérapies (voie orale)

Sunitinib Malate =

SUTENT®

• Inhibiteur de tyrosine kinase

multicible : PDGF-R, VEGF-R,

c Kit, RET, FLT-3

• Antiangiogénique puissant

• 37,5 mg/j en continu

Everolimus= AFFINITOR®

• Inhibiteur de mTOR

• Inhibe la croissance cellulaire,

la prolifération et

l’angiogénèse

• Médié par le Voie de l’IGF-1

• 10 mg/j en continu

Toxicité

Mucite

TG/Glycémie

Pneumopathie

Tox hémato

et HTA/Thyroïde

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TNE différenciées du pancréas M+ L2: 2 phases II

171/340ptts

STOPPE

Médiane SSP (mois)

SSP à

6 mois

RO

Sutent 11.4 71.3% 9.3%

Placebo 5.5 43.2% 0%

410ptts Médiane

SSP (mois)

SSP

à 18 mois

RO

Evérolimus 11.4 34% 5%

Placebo 5.4 9%

Randomisation versus placebo

Cross overen cas de progression

148/203 plac (73 %) : Evérolimus en CrossOver

Raymond-NEJM 2011; RADIANT 1Yao-NEJM 2011 ; RADIANT 3

Interruption à l’analyse intermédiaire

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Résultats des « Survie Sans Progression »66

J. Yao et al. NEJM 2011 ; E. Raymond et al. NEJM 2011

Réponse Obj 5% 9,3%

N (ptts) 410 171/340

2 phases II en 2ème ligne

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• Suivi de 5 ans après la fin de l’étude de phase II du sutent contre placebo• Ajustement sur l ’impact du crossover par la méthode RPSFT (Rank-Preserving Structural

Failure Time) • Durée médiane de suivi : 67,4 mois• 69 % des patients du bras placebo

ont reçu du sunitinib (dont 31 % avant3 mois et 52 % avant 6 mois)

• Sans ajustement, médiane de survie :– 38,6 mois (25,6-56,4) bras sunitinib

– 29,1 mois (16,4-36,8) bras placebo

– HR = 0,73 ; IC95 : 0,50-1,06 ; p = 0,094

• Après ajustement:– Survie médiane de 13,2 mois (9,2-38,5)

dans le bras placebo (HR = 0,34 ; IC95 : 0,14-1,28 ; p = 0,094)

Sunitinib TNE Pancréatique : analyse finale de la survie globale

➜ Différence de survie globale non statistiquement si gnificative pour le bras sunitinib versus placebo mais gain de survie important et persistant après ajustement sur les crossovers

Traitement médical 25

ENETS 2016 - D’après Raymond E et al., abstr. L19, actualisé

Survie globale, population en intention de traiter

MoisS

urv

ie g

lob

ale

(%

)

HR = 0,73 ; IC95 : 0,50-1,06p = 0,094

Placebo 85 58 (68 %) 29,1 (16,4-36,8)Sunitinib 86 55 (64 %) 38,6 (25,6-56,4)

N Événements SG médiane (mois) (IC95)

86 77 69 57 49 46 41 37 35 32 16 19 8 3

85 68 56 45 42 37 29 25 22 16 16 11 4 3

Patients à risque (n)

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• TNE bien diff grade 1 ou 2

• Non fonctionnelle

• GI ou pulmonaire

• Progressive (en moins de 6 mois)

• Randomisation 2/1

• 300 pts avec comme objectif principal : la PFS

• Hypothèse: 5 mois de différence de PFS entre les 2 groupes (soit SSP Evérolimus à 8,5 mois)

Everolimus

Placebo

Everolimus dans les TNE GI: Phase III (RADIANT 4)

YAO, et al , NEJM- 2017

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Stratification : Traitement antérieur par analogue

Siège de la tumeur primitive

IP 0/1

Conclusion

Everolimus 11 mois vs placebo 4 mois

HR 0,39 (p< 0,00001) soit 52 % de réduction de progression

1ère analyse intermédiaire: 36% de réduction du risque relatif de décès

Mais très peu de RO

SG non significative

Everolimus dans les TNE GI: RADIANT 4

YAO, et al , NEJM- 2017

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RADIANT-4 : analyse de sous-groupes (naïf ou après ASS)

Traitement médical 28

SSP : traitement préalable par AS ou non

Placebo (n/N = 26/38)Évérolimus (n/N = 37/77)

Courbes de Kaplan-Meier médianesÉvérolimus : 11,20 mois (IC95 : 9,20-17,28)Placebo : 4,47 mois (IC95 : 3,58-9,03)HR = 0,54 ; IC9:5 : 0,32-0,89

Mois

Su

rvie

sa

ns

pro

gre

ssio

n (

%)

77 61 47 38 33 30 24 18 10 6 3 0 0

38 28 16 12 8 6 6 6 5 4 3 0 0

Patients à risque (n)

Évérolimus (n/N = 33/64)Placebo (n/N = 21/32)

Courbes de Kaplan-Meier médianesÉvérolimus : 16,59 mois (IC95 : 9,17-20,93)Placebo : 7,52 mois (IC95 : 3,06-18,46)HR = 0,60 ; IC95 :: 0,34-1,05

Mois

Su

rvie

sa

ns

pro

gre

ssio

n (

%)

64 56 50 46 37 29 25 21 8 3 0 0 0

32 22 16 13 11 10 8 6 5 2 2 1 0

Patients à risque (n)

ASS+ ASS-

YAO, et al , NEJM- 2017

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• Sutent Phase II

• Everolimus Phase II et III

Bénéfice en survie sans progression

AMM

dans les tumeurs neuroendocrines

pancréatiques

bien différenciées (grade 1-2)

progressives.

Les biothérapies dans les TNE

pancréatiques

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Les traitements systémiques des TNE

pancréatiques M+

Contrôler la masse

tumorale

CHIRURGIE

Chimiothérapie

Traitements locaux

RadiothérapieInterne vectorisée

Biothérapies

Analogues SS >

Surveillance

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Radiothérapie Interne Vectorisée: Principes

Tumeur

Récepteur

exprimé par

la tumeur

Radio-élément

Radio-nucléide

Chélateur

Peptide capable

de se fixer sur la

tumeur

TRAITEMENT anti-cancéreux

+

+

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Lutathérapie: RIV par LUTATHERA

80% des TNE expriment les récepteurs de la somatostatine

Radio-élément

Lutétium 177

Chélateur

DOTA

Peptide capable de

se fixer sur la

tumeur: octreotate

Tumeur

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Objectif

Design Phase III, International, multicentrique, randomisé, contrôlé

177Lu-Dotatate (Lutathera®) + octreotide 30mg vs octreotide 60mg

TNE non résécable de l’intestin moyen,

fixant l’octréoscan,

progressive sous Octreotide 30mg (dose AMM)

Baseline

&

Randomisation

n = 115

n = 115

Traitement et Critères d’EvaluationSurvie sans progression (Critères RECIST) évaluée toutes les 12 semaines

Suivi

de 5

ans

Etude NETTER 1 � Lutathérapie en France

4 administrations de 7.4 GBq de LUTATHERA toutes

les 8 semaines + SSA (oct LAR 30mg - contr. sympt)

SSA à haute dose (oct LAR 60 mg) toutes les 4 semaines

� A permis l’accès à la Lutathérapie en France !!!

Strosberg et al., NEJM 2017

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NETTER 1: � Survie sans progression

octreotide LAR 60 mg

n=115

SSP mediane: 8.4 mois

177Lu-Dotatate n=114

SSP médiane: Non atteinte

Estimée à 40 mois

79

%

Su

rvie

sa

ns

pro

gre

ssio

n (

PFS

)

Strosberg et al., NEJM 2017

Lutathérapie:

� 79% risque progression 66% stabilisation

� Mortalité 18% réponse partielle

� PFS et OS Qualité de vie ?

�Toxicité ? Syndr sécrétoire ?

octréotide LAR 60 mgSSP médiane: 8.4 months

Page 35: Tumeurs Neuroendocrines (bien différenciées) du Pancréas · Placebo 85 58 (68 %) 29,1 (16,4-36,8) Sunitinib 86 55 (64 %) 38,6 (25,6-56,4) N Événements SG médiane (mois) (IC

Survie sans progression

Toutes progressions confirmées centralement et revues de manière indépendante pour l’éligibilité

octréotide LAR 60 mgSSP médiane: 8.4 months

177Lu-DotatateSSP médiane: non atteinte

N = 229 (ITT)

Nombre d’événements: 90

• 177Lu-Dotatate: 23

• Oct 60 mg LAR: 67

Hazard ratio : 0.21

[0.129 – 0.338] p < 0.0001

Réduction de 79% du

risque de progression

ou de décès

SSP estimée dans le

bras 177Lu-Dotatate

≈ 40 mois

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La Radiothérapie Métabolique: Netter 1

• Efficacité en L1 M+ des TNE

– Midgut

– Octréoscan +

• Tolérance acceptable,

– mais attente résultats à long terme,

– Réduction des tox si pas d’IRn et peu de lésions os

→ AMM obtenu : prix en aYente

→ ATU de cohorte (midgut) et nominative pour le pancréas

Strosberg et al., NEJM 2017

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Lutathérapie: indications

LE PATIENT

• Bon état général (OMS < 2)

•Cl créatinine > 50 ml/mn

•= Pas d’insuffisance rénale

• Bilirubine < 3xN

• NFS normale

• Bonne fonction cardiaque

•=FEVG > 50%

• Capable de supporter 2L liquide

hyperosmotique en 6h

LA TUMEUR

• TNE bien différenciée

• Ki67 < 20%

• Grade 1 et Grade 2

• Sécrétante ou non sécrétante

• Fixant à l’octréoscan

(grade Rotterdam >= 2)

• Progressive RECIST < 12 mois=

Augmentation de taille franche au

scanner ou IRM

LES TRAITEMENTS ANTERIEURS et LOCALISATION

• TNE duodéno-pancréatiques: échec au moins 1 ligne de traitement

• TNE de l’intestin grêle: possible en 1ère ligne de traitement

LE PATIENT

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Lutathérapie: indications

Thésaurus National Cancérologie digestive 2016

TNE duodénopancréatiques

2ème ou 3ème ligne ?

1ère ligne ?

TNE de l’intestin grêle

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Non fonctionnelles

STZ/Doxo+5FU

ASS

Carcinomes Nendocrines

peu différenciésGrade G3

Cisplatine+étoposide

G1Lentement < SAS+

Chimio contre-indiquée ou intolérance

Autres options:Trait. Loco-régional

TEM +/- CAPPRRT

SAS: Scintigraphie aux analogues de la somatostatin eASS: analogues de la somatostatineP: progression

49

Fonctionnelles

G1/G2< P

EverolimusPRRT

P

P

ASSIFN α

IPPDiazoxide

Traitement locorégional

Prise en charge des TNE métastatiques non résécables

Tumeurs Endocrines Pancréas

Everolimus/

Sunitinib

EverolimusSunitinib

Réduction tumorale(1)Chir-RF-cryo-RT

stéréo(2)Embolisation

G3

CT iv/oral

P etSAS+

TNE bien différenciées G1/G2 et G3

TNE bien différenciées G1/G2 et G3

À partir de M. Pavel et al. Neuroendocrinology 2012;95:157-176 revue PA sept 2017

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Essais en cours

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Take Home Message

• Tumeurs rares très hétérogènes

• Bon Pronostic

• Validation RCP (TenPath/ Renaten)

• Extension récente du panel thérapeutique disponible

• Nécessité d’études de Stratégie