TTCA0109-08303-1UN

Eficacia y seguridad de PREZISTA/ritonavir 800/100mg una vez al día versus

Lopinavir/ritonavir en pacientes naïve, a la semana 96: ARTEMIS (TMC114-C211)

Anthony Mills, Mark Nelson, Dushyantha Jayaweera, Kiat Ruxrungtham, Isabel Cassetti, Pierre-Marie Girard,

Cassy Workman, Inge Dierynck, Vanitha Sekar, Carline Vanden Abeele, Ludo Lavreys

TTCA0109-08303-5UN

ARTEMIS: diseño de estudio fase II

aqd o bid se basa en la aprobación regulatoria para pacientes naïve ; el cambio de capsula a tableta (Meltrex) se hizo de acuerdo a la aprobación local y disponibilidad

PREZISTA/r 800/100mg qd + TDF 300mg and FTC 200mg (n=343)

LPV/r 800/200mg dosis diaria totala

+ TDF 300mg and FTC 200mg (n=346)

Dosificación LPV Formulación LPV

qd = 15% Solo cápsula = 12%

bid = 75% Solo tableta solo = 2%bid/qd = 11% Cambio cápsula/tablet = 86%

689 pacientes naïve de 26 paises; carga viral >5000; sin corte para CD4

ARV, antiretroviral; TDF, tenofovir ; FTC, emtricitabine Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c

TTCA0109-08303-9UN

ARTEMIS: pacientes con CV <50 copias/mL desde línea de base a la semana 96 (ITT-TLOVR)a

Diferencia estimada en la respuesta versus LPV/r para no

inferioridad:

PP = 8.4% (95% CI: 1.9–14.8) P <0.001Diferencia estimada en la respuesta versus LPV/r para

superioridad:

ITT = 8.3% (95% CI: 1.8–14.7) P =.012

Time, weeks

79%

71%

LPV/r qd or bid (n=346)

PREZISTA/r qd (n=343)100

80

60

40

20

0

Pa

cie

nte

s co

n C

V <

50

co

pie

s/m

L,

% ±

SE

0

aEstimado de un modelo de regresión logística incluyendo tratamiento y factores de estratificación ( CV log10 y conteo CD4 de base )

8 16 24 36 48 60 72 84 96

CV, carga viral ; PP, per protocol; ITT, intent to treat; TLOVR, time to loss of virologic response; CI, confidence interval; SE, standard error Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c

TTCA0109-08303-10UN

ARTEMIS: Pacientes con CV <50 copias/mL de acuerdo a CV de base o CD4 a la semana 96 (ITT-TLOVR)

LPV/rPREZISTA/r

aChi-square test

CV de base (copias/mL)

81

76*

100,000

75

<100,0000

20

40

60

80

100

Pac

ien

tes

con

CV

<50

cop

ias/

mL,

%

63

P =.023a

n= 226 226 117 120

P =.174a

79

65

0

200

7975

<200Conteo CD4 de base(cels/mm3)

Pat

ient

s w

ith v

iral l

oad

<50

cop

ies/

mL

, %

202 198n=

P =.009a P =.345a

141 148

0

20

40

60

80

100

CV, carga viral; ITT, intent to treat; TLOVR, time to loss of virologic response Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c

TTCA0109-08303-14UN

LPV/rn=281

PREZISTA/rn=292

ARTEMIS: pacientes con CV <50 copias/mL a al semana 96 en la población con censura por no-FV a en TLOVR

9387

0

20

40

60

80

100

Pac

ient

es c

on C

V

<50

cop

ias/

mL,

%P =.024b

aPacientes que descontinuaron tratamiento por razones diferentes a FV fueron excluidos; aChi-square test; FV, falla virológica; CV, carga viral Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c

TTCA0121-09044-14UN

LPV/rPREZISTA/r

ARTEMIS: número de FVs (rebotes y pacientes que nunca hicieron supresión) a la semana 96

La tasa de FV fue más baja en el grupo PREZISTA/r que en LPV/r

30

15

0

FV

s, % 11.7

(40/343)

17.1(59/346)

Nunca suprimieron Rebotes virales

FV, falla virológica Dierynck I, et al. 16th CROI 2009. Abstract 655

TTCA0109-08303-13UN

ARTEMIS: análisis de falla virológica a la semana 96

El brazo PREZISTA/r tuvo una menor tasa de FV que el brazo LPV/r (12%, n=40 vs 17%, n=59; P =.0437, ITT-TLOVR)

El análisis inicial de FV se realizó en muestras con CV >1000 copias/mL

En ninguno de los dos brazos se observaron mutaciones primarias para IPs con la FV

En todas las Fvs (PREZISTA/r y LPV/r) que tenían fenotipos de base y desenlace, se mantuvo la susceptibilidad a todos los IPs

La genotipificación de FVs con CV >50 copias/mL está en marcha.

FV, falla virológica; CV, carga viral ; ITT, intent to treat; TLOVR, time to loss of virologic response; PI, protease inhibitor Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c

TTCA0121-09044-16UN

ARTEMIS: desarrollo de resistencia en FVs a la semana 96

Número de pacientes, n

PREZISTA/r

(n=343)

LPV/r

(n=346)

FVs 40 59

Genotipos pareados 31 46

Desarrollando MARs mayores a IP (IAS-USA) 1 0 0

Desarrollando MARs menores a IP (IAS-USA) 1 4 7

Desarrollando MARs mayores no polimorficas a IP (IAS-USA) 2

0 0

Desarrollando MARs menores no polimorficas a IP (IAS-USA) 2

1 2

Desarrollando MARs a NRTI (IAS-USA)1 2 5

Fenotipos pareados 30 43

Perdida de susceptibilidad a cualquier Ipa 0 0

Perdida de susceptibilidad a FTC 1 4

Perdida de susceptibilidad a TDF 0 0

aPREZISTA, LPV, APV, ATV, IDV, NFV, SQV and TPV;FV, falla virológica; MAR, Mutación asociada a resistencia

1. Johnson VA, et al. Top HIV Med 2007;15:119–252. Molina JM, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract H-1250d

Entre los genotipos de Fv disponibles de base y desenlace, no se desarrollaron MARs a IPs (IAS-USA) mayores o primarias

Todos los aislamientos de Fvs con fenotipos disponibles de base y desenlace se mantuvieron susceptibles a todos los IPs, incluyendo los IP en el regimen

Dierynck I, et al. 16th CROI 2009. Abstract 655

TTCA0109-08303-12UN

ARTEMIS: cambio promedio en el conteo absoluto de LT CD4 a la semana 96 (ITT-NC=F)

LPV/r (n=346)

PREZISTA/r (n=343)

Tiempo, semanas

24 8 12 16 24 36 48 60 72 84 96

+188

+171

Cam

bio

prom

edio

con

teo

de C

D4

desd

e lín

ea b

ase,

cel

s/m

m3

ITT, intent to treat; NC=F, non-completer = failure

0

50

100

150

200

Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c

TTCA0109-08303-15UN

ARTEMIS: EAs Grado 2–4 y EAs serias

Ningún caso adicional de rash grado 2-4 se vió con PREZISTA/r después de la semana 48

Un caso de hepatitis grado 2–4 se reportó en cada brazo (<1%)

En total, 34 (10%) pacientes en el brazo PREZISTA/r y 55 (16%) pacientes en el brazo LPV/r tuvieron un EA serio

No se reportaron EAs renales o suspensiones por EAs renales durante las 96 semanas

Hubo una muerte en el grupo PREZISTA/r arm y y muertos en el de LPV/r ; ningúno fue considerado como relacionado a la terapia

PREZISTA/r (n=343)

LPV/r (n=346)

Exposición promedio, semana 95.0 91.4

EA cualquier grado 2–4 por lo menos relacionadaa

80 (23) 119 (34)

EAs gastrointestinales (todos los tipos), n (%) 23 (7) 52 (15)

Diarrea 14 (4)b 38 (11)

Nausea 6 (2) 10 (3)

Rash (todos), n (%) 9 (3) 5 (1)

A incidencia ≥ 2% ; anormalidades de laboratorio no se muestran en la tabla; bP <.001 vs LPV/r; ningúna otra EA mostró diferencia significativa entre los dos brazos de tratamiento; EA, evento adverso Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c

Ortiz R, et al. 7th HIVTMD 2008. Poster

TTCA0109-08303-17UN

ARTEMIS: mediana de los niveles de lípidos en línea de base y semana 96

LPV/r línea base

PREZISTA/r semana 96

NCEP punto de corteLPV/r semana 96

PREZISTA/r línea base

105

123

105

161

Triglicéridos

0

0.6

1.1

1.7

2.3

0

50

100

150

200

mg/

dL

156

89

38

182

106

43

158

91

38

193

106

46

0

50

100

150

200

Colesterol total LDL

calculado

HDL

0

1.3

2.6

3.9

5.2

n= 343 289 346 273 343 289 346 273 339 282 345 255 343 287 346 273

mm

ol/mL

NCEP, National Cholesterol Education Program Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c

TTCA0109-08303-18UN

ARTEMIS: mediana del porcentaje de cambio en niveles de lípidos desde línea de base a la semana

96

Una proproción similar de pacientes usaron hipolipemiantes en el brazo PREZISTA/r (7%) y en el brazo LPV/r (8%)

aP <.001; bP =.0102 vs LPV/rData analyzed by Wilcoxon rank test

Cam

bio

med

io d

esde

líne

a de

bas

e,

%

aa b

12 15 14 15

50

2318 19

0

20

40

60

80

100

Trigliceridos Colesterol total LDL calculado HDL

PREZISTA/r

LPV/r

Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c

TTCA0109-08303-19UN

ARTEMIS: conclusiones a la semana 96

El uso de PREZISTA/r 800/100mg/día + TDF/FTC en pacientes naïve Resultó en respuestas virológica e inmunológica sostenidas Fué en general bien tolerado, con un perfil de seguridad

favorable La superoridad fue dada por una mejor respuesta virológica y

menos casos de tratamientos descontinuados por EAs en comparación con el brazo LPV/r

En comparasión con el brazo LPV/r en pacientes naïve Por eficacia, PREZISTA/r 800/100mg/día fué no inferior y

estadísticamente superior Menores tasas de diarrea se vieron con PREZISTA/r PREZISTA/r se asoció con un menor incremento en la

mediana de de triglicéridos y colesterol total

Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c