Trombosis y trasplante de progenitores …...XII Curso de Formación Continuada Trombosis y...

XII Curso de Formación Continuada Trombosis y Hemostasia

Trombosis y TPH. Factores de riesgo, profilaxis

y tratamiento

José Ramón González Porras Unidad de Trombosis y Hemostasia

Servicio de Hematología-IBSAL-USAL

25 de Noviembre de 2017 Valladolid

http://www.ibsal.es/es

Caso clínico

¿cuál es la incidencia de ETV en alo-TPH?

• Mujer de 46 años • LMA M2 NPM1 y FLT3 no mutados, WT1 positivo;

• RC pero EMR positiva tras inducción (Ida + Arac) y consolidación

• Alo-TPH DE AMA (Flu + Bu) • Pfx EICR: Tacro + MTX • EICRa grado II • TVP / EP a los 7 meses tras alo-TPH • Hb: 9.2 g/dL; WBC: 4.1x109/L; Plaquetas: 159x109/L • EICR crónica extensa (Prd + Tac)

Principales complicaciones del trasplante de progenitores hematopoyéticos

0 30 60 DÍAS

90 180 360

Mucositis

SOS Neumonitis

EICH aguda EICH crónica

Bacterias Gram positivas Bacterias Grama negativas Bacterias encapsuladas

Candida

Aspergillus

Virus herpes simple

Abreviaturas: SOS: síndrome de obstrucción sinusoidal. EICH: Enfermedad injerto contra huésped.

Adaptado de Heslop HE. Hematology: basic principles and practice. 6th ed.; 2013:1542-5

Citomegalovirus y adenovirus

Virus varicela zóster

Toxicidad relacionada con el acondicionamiento

EICH

INFECCIONES: Bacterianas

Fúngicas

Víricas

Moderador

Notas de la presentación

Otras complicaciones precoces se relacionan principalmente con la toxicidad del acondicionamiento (como la mucositis o el síndrome de obstrucción sinusoidal), Y también destaca el elevado riesgo infeccioso durante el periodo de reconstitución hematopoyética inmune (tanto de infecciones bacterianas, fúngicas como víricas).

Eventos tromboembólicos venosos: Trombosis Venosa Profunda. Tromboembolismo Pulmonar. Trombosis relacionada con catéter.

Eventos tromboembólicos arteriales: Síndrome coronario agudo. Ictus isquémico. Arteriopatía periférica.

Hemorragias.

Trombosis de pequeño vaso: Microangiopatía trombótica asociada al trasplante.

Complicaciones de la hemostasia durante el Alo-TPH:

Moderador


Pero a lo largo del procedimiento también se pueden producir diversos cambios en la hemostasia que darán lugar a distintas complicaciones, como pueden ser: ETEs venosos. ETEs arteriales. Hemorragias. Trombosis de pequeño vaso: MAT-AT.

Incidencia de ETEVs tras el Alo-TPH: 4,8% (2,1–13,5%).

Autor y año N Nº ETEV (%) Tipo de ETEV

Uderzo, 1993 67 3 (4,5%) 3 TEP (no evaluado resto de ETEV)

Chiusolo, 2000 69 3 (4,3%) 1 CVC, 1 TVP, 1 TEP

Pihusch, 2002 364 40 (8,9%) 18 CVC, 22 ETEV (TVP+TEP)

De Lima, 2004 94 1 (11%) 1 TEP

Pihusch, 2004 89 12 (13,5%) 7 CVC, 5 ETEV (TVP+TEP)

Maris, 2006 103 3 (2,9%) 3 TVP

Khouri, 2008 47 1 (2,1%) 1 TVP

Gerber, 2008 586 70 (4,6%) 55 TVP en MMSS, 11 TVP, 9 TEP

Gonsalves, 2008 207 10 (4,8%) 5 CVC, 1 TVP, 4 TEP

ETEV: Eventos tromboembólicos venosos. Alo-TPH: Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. TEP: Tromboembolismo pulmonar. TVP: Trombosis venosa profunda. CVC: Trombosis relacionada con catéter venoso central. MMSS: Miembros superiores.

1Uderzo C, et al. Bone Marrow Transplant 1993;11:201-3. 2Chiusolo P, et al. Haematologica 2000;85:670-1. 3Pihusch R, et al. Transplantation 2002;74:1303-9. 4De Lima M, et al. Blood 2004;104:865-72. 5Pihusch M, et al. Transplantation 2004;78:911-8. 6Maris MB, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12:454-65. 7Khouri IF, et al. Blood 2008;111:5530-6. 8Gerber DE, et al. Blood 2008;112:504-10. 9Gonsalves A, et al. J Thromb Haemost 2008;6:1468-73.

Moderador


Vemos que recientemente se ha reconocido que la incidencia de complicaciones tromboembólicas venosas en el Alo-TPH varía entre el 4,8% y el 13,5%. Esto puede parecer una incidencia baja, pero si lo comparamos con aquellos pacientes con cáncer….

• Worcester, MA – all medical records 1999 with VTE diagnosis: 104 per 100,0001 (<1%)

• Olmsted County, MN – medical records of all residents with VTE 1966-1990, incl PE on autopsy: 117 per 100,0002 (<1%)

• Sweden – Men born 1913, followed from age 50: 387 per 100,0003 (<1%)

• Bretagne, France – Diagnosis data: 184/100,0004 (<1%)

1. Spencer FA. J Gen Intern Med 2006 2. Silverstein MD. Arch Intern Med 1998 3. Hansson PO. Arch Intern Med 1997 4. Oger E and EPI-GETBO. Thromb Haemost 2000

Incidencia de VTE en población general: < 1%

Inci

denc

ia d

e ET

V (%

)

0.5

1.5

2.5

3.5

1

2

3

4

4.5

Pánc

reas

SNC

SMP

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Prós

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Colo

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Ova

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Híga

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Mam

a

Cerv

ix

Vejig

a

Modificado de Stein PD et al. Am J Med 2006;119:60-68

Incidencia de ETEV según el tipo de cáncer

Alo-

TPH

5

Moderador


…vemos que los pacientes Alo-TPH presentan una incidencia superior a cualquier tipo de cáncer. por tanto, cabe preguntarse si una profilaxis antitrombótica podría tener sentido en este tipo de pacientes, y para ello es fundamental conocer los posibles factores de riesgo

0 2 4 6 8

10 12 14 16 18 20

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Inci

denc

ia A

cum

ulad

a (%

)

Años post-trasplante

Incidencia de ETEs Venosos tras alo-TPH (n=431)

11,8% (IC 95%: 7,1–19,6%)

7 meses

1,6% (n=7) TVP en relación con

catéter 4,4% (n=19) TVP/TEP

26 (6%)

405 No ETEV

TVP relacionada con catéter

TVP/TEP

405

Labrador J. Haematologica. 2013;98:437-43

Moderador


7 pacientes presentaron una trombosis relacionada con el catéter de vía central, y 19 pacientes presentaron ET no relacionados con el CVC Y la incidencia acumulada fue de cerca del 12% a los 14 años. La mediana de tiempo desde el día 0 del TPH hasta el diagnóstico del ETEV fue de 210 días. El único factor predictor de ETEV fue el desarrollo de EICH crónico extenso

Caso clínico

¿cuándo aparece la ETV en alo-TPH?




Tiempo de VTE tras el alo-TPH

Kekre N. Haematologica. 2017;102:1185-91

Moderador


Upper extremity VTE occurred at a median of 1.3 months after HSCT, whereas LE DVT/PE occurred at a median of 9.2 months and other VTE at a median of 10.2 months

Caso clínico

¿cuáles son los factores de riesgo para el desarrollo de ETEV?




EICH1–3 •Aguda? 3 •Crónica? 1,2

ETEV previo2.

Trombofilia hereditaria4

•No aumenta el riesgo de ETEV tras el Alo-TPH. •Polimorfismo 4G/4G del PAI-1

Posibles factores de riesgo de ETEV tras el Alo-TPH:

1Pihusch R, et al. Transplantation 2002;74:1303-9. 2Gerber DE, et al. Blood 2008;112:504-10. 3Gonsalves A, et al. J Thromb Haemost 2008;6:1468-73. 4Pihusch M, et al. Transplantation 2004;78:911-8.

Moderador


Parece ser que los pacientes que desarrollan EICH tienen una mayor incidencia de ETEV. Sin embargo, los distintos estudios no aclaran si son los pacientes que desarrollan EICH aguda, crónica o ambas, aquellos con mayor riesgo de ETEV, así como tampoco hacen distinción en la gravedad del EICH. Otro factor que podría predisponer al desarrollo de ETEV es la presencia de un ETEV previo, aunque tampoco está claro. Por el contrario, parece que la trombofilia hereditaria no tiene ningún papel en el contexto del Alo-TPH. Sin embargo, se trata de estudios antiguos, algunos incluyen pacientes tratados con heparina como profilaxis del SOS, y por tanto, no reflejan la práctica clínica habitual

0 2 4 6 8

10 12 14 16 18 20

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Inci

denc

ia A

cum

ulad

a (%

)


Factores de riesgo de los ETEs Venosos tras alo-TPH

11,8% (IC 95%: 7,1–19,6%)

1,6% (n=7) TVP en relación con

catéter 4,4% (n=19) TVP/TEP

26 (6%)

405 No ETEV

TVP relacionada con catéter

TVP/TEP

EICR crónica extensa, (OR=2,85; IC 95%: 1,20–6,80) 405


Moderador


7 pacientes presentaron una trombosis relacionada con el catéter de vía central, y 19 pacientes presentaron ET no relacionados con el CVC Y la incidencia acumulada fue de cerca del 12% a los 14 años. La mediana de tiempo desde el día 0 del TPH hasta el diagnóstico del ETEV fue de 210 días. El único factor predictor de ETEV fue el desarrollo de EICH crónico extenso

Caso clínico

¿se podría haber beneficiado de profilaxis antitrombótica?




0 5

10 15 20

25 30 35 40

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15


Inci

denc

ia a

cum

ulad

a (%

)

30,2% (IC 95%: 25,2–36,2%)

10 días

111 (25,7%)

Incidencia de sangrado tras Alo-TPH:

sangrado no sangrado

320

Labrador J Br J Haematol. 2015 ;169:719-25.

80/491 (16.3%)

46/491 (9.4%)

365/491 (74.3%)

No hemorragia amenzante para la vida

Hemorragia amenazante para la vida

No sangrado

36.5% de las complicaciones hemorrágicas

Incidencia de hemorragia amenazante para la vida:


Moderador


and 46 patients experienced a life-threatening bleeding episode (9.4%), representing 36.5% of all bleeding patients

Localización de los eventos hemorrágicos:

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35% 32%

23%

13% 11% 9%

4% 8%


Moderador


En más del 80% de los pacientes el sangrado fue en una sola localización. Siendo el sangrado genitourinario la localización hemorrágica más frecuente, seguido del sangrado gastrointestinal.

Factores riesgo de sangrado tras Alo-TPH: Variable Univariante

p Multivariante

p Odds Ratio

(IC 95%)

Enfermedad avanzada 0.046 0.033 1.83 (1.04–3.21) Acondicionamiento ablativo 0.007 0.018 2.02 (1.13–3.61) TPH de SCU 0.000 0.027 3.53 (1.15–10.79) Anticoagulación tras el TPH 0.026 0.009 2.75 (1.29–5.86) EICH aguda grado III-IV 0.002 0.017 2.23 (1.15–4.32) Microangiopatía trombótica 0.000 0.000 3.44 (1.54–7.66) Edad < 45 años 0.109 0.823 0.93 (0.53–1.63) Sexo varón 0.952 0.882 0.96 (0.59–1.55) Uso de ATG 0.012 0.693 – Trombocitopenia grave > día +28 0.002 0.237 – EICH crónica extensa 0.116 – – Síndrome de obstrucción sinusoidal 0.547 – –

Alo-TPH: Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. ATG: Timoglobulina. TPH: Trasplante de progenitores hematopoyéticos. SCU: Sangre de cordón umbilical. EICH: Enfermedad injerto contra huésped.

Moderador


seis factores se asociaron con un aumento del riesgo de sangrado: enfermedad avanzada, régimen de acondicionamiento mieloablativo, trasplante de progenitores hematopoyéticos de sangre de cordón umbilical, tratamiento anticoagulante tras el Alo-TPH, desarrollo de EICH aguda grado III–IV y microangiopatía trombótica asociada al trasplante.

Meses post-trasplante

Sin sangrado: 67.1%

Sangrado menor

Sangrado mayor

Hemorragia amenazante para la vida 17.1%

P < 0.001

Supe

rviv

enci

a gl

obal

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42

La gravedad de la hemorragia influyó en la SG:


Caso clínico

¿el desarrollo de ETEV en un receptor de alo-TPH tiene impacto negativo en la supervivencia?




Causas de muerte en cáncer

Khorana AA. J Thromb Haemost. 2007;5:632-4

ETEV en alo-TPH: Impacto en la supervivencia


16 14 12 10 8 6 4 2 0

100

80

60

40

20

0


Porc

enta

je a

cum

ulad

o Con trombosis Sin trombosis

P=0.856

ETEV en alo-TPH: Impacto en la mortalidad no relacionada con recaída

Kekre N. Haematologica. 2017;102:1185-91

HR (IC 95%) Overall Survival Progresion-free Survival

Odds Ratio (IC 95%)

Non-relapse mortality

All VTE 1.05 (0.84-1,31) 1.13 (0.90-1.41) 1.83 (1.04–3.21) 1.47 (1.08-2.00) LE DVT/PE and Other VTE

1.18 (0.90-1.56) 1.24 (0.93-1.65) 2.02 (1.13–3.61) 1.71 (1.17-2.49)

Upper Extremity

0.86 (0.59-1.25) 0.98 (0.69-1.39) 3.53 (1.15–10.79) 1.15 (0.69-1.90)

Caso clínico

¿Cuál es el tratamiento antitrombótico óptimo?




HBPM es el tratamiento de elección en cáncer

CLOT study CATCH study

CLOT study: Lee AYY. N Engl J Med. 2003;349:146-153 CATCH study: Lee AYY. JAMA. 2015;314:677-686

The rates of any bleeding were:

• 14 percent (dalteparin group)

• 19 percent (AVK group) (P=0.09).

Clinically relevant nonmajor bleeding:

• 10.9 percent (tinzaparin group)

• 15.3 percent (AVK group) (P=0.004).

Manejo antitrombótico de los ETEVs en alo-TPH (n=34)

Trombosis relacionada con catéter

Trombosis no relacionada

con catéter

10 24

Mediana de tiempo tras el Alo-TPH : •Trombosis relacionada con CVC: 2,5 meses •Trombosis no relacionada con catéter: 9,5 meses

Labrador J. Thromb Research. 2016;142:52-6

Tratamiento inicial N Causas de reducción/suspensión de tratamiento anticoagulante

Filtro de vena cava inferior 2 Trombocitopenia Sangrado intestinal

HBPM a dosis completas Enoxaparina 1 mg/kg/12h Bemiparina 175 UI/Kg/día

21 Trombocitopenia (n=4) Insuficiencia renal (n=4) Sangrado menor (n=2)

HBPM a dosis profilácticas Enoxaparina 40 mg/24h

1 Trombocitopenia (n=1)

HBPM: Heparina de bajo peso molecular.

Tratamiento de los ETEs venosos no relacionados con el catéter (TVP/TEP) (n=24):


Tratamiento inicial N Causas de reducción/suspensión de tratamiento anticoagulante

Filtro de vena cava inferior 2 Trombocitopenia Sangrado intestinal

HBPM a dosis completas Enoxaparina 1 mg/kg/12h Bemiparina 175 UI/Kg/día

21 Trombocitopenia (n=4) Insuficiencia renal (n=4) Sangrado menor (n=2)

HBPM a dosis profilácticas Enoxaparina 40 mg/24h

1 Trombocitopenia (n=1)

HBPM: Heparina de bajo peso molecular.

Tratamiento de los ETEs venosos no relacionados con el catéter (TVP/TEP) (n=24):

La duración del tratamiento antitrombótico fue de 6 meses


Manejo del tratamiento antitrombótico en pacientes trombocitopénicos

Cifra de plaquetas Opción terapéutica

≥ 50 x109/L HBPM a dosis terapéutica

< 50 – 20 x 109/L HBPM, reducción dosis 50%

< 20

TEV ≥ 30 días Suspensión temporal HBPM

TEV < 30 días: HBPM con transfusión plaquetas

NO evidencia científica. Sugerencia del autor

Complicaciones del tratamiento antitrombótico (I): HEMORRAGIAS

9/34 pacientes (26%) presentaron algún episodio

hemorrágico :

3 episodios de hemorragia menor.

2 episodios de hemorragia mayor: Gastrointestinal (n=2).

4 episodios de hemorragia amenazante para la vida: Gastrointestinal (n=2). Pulmonar (n=1) SNC (n=1)

Dos muertes se atribuyeron directamente al sangrado. Labrador J. Thromb Research. 2016;142:52-6

Se produjo una recurrencia en el 29% (10/34 pacientes):

8/10 pacientes presentaban EICH crónica extensa.

5/10 habían presentado previamente una trombosis

relacionada con el catéter.

Complicaciones del tratamiento antitrombótico (II): RECURRENCIA del ETEV:


Incidencia de VTE recurrente en cáncer: HBPM

CLOT study: Lee AYY. N Engl J Med. 2003;349:146-153

CATCH study: Lee AYY. JAMA. 2015;314:677-686

CLOT study

CATCH study

Propuesta de estudio clínico: Manejo antitrombótico y evolución de los episodios de TEV en receptores de un alo-TPH

Objetivos En receptores de un alo-TPH que desarrollan un episodio de TEV • Describir el manejo antitrombótico • Evaluar su evolución en términos de recurrencia trombótica, hemorragia y mortalidad

Contacto: [email protected]

La incidencia de ETEV en alo-TPH es relativamente frecuente y se

relaciona con EICR crónica extensa.

Las complicaciones hemorrágicas en el alo-TPH son más frecuentes

que las trombóticas y se relacionan con mayor mortalidad.

La mitad de los pacientes con ETEV tras alo-TPH no pueden recibir

dosis plenas de HBPM, y las tasas de hemorragia y recurrencia

trombótica son dramáticas.

Conclusiones


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