Tratamiento Integral del Paciente con Diabetes Mellitus Tipo 2

Tratamiento Integral del Paciente con Diabetes Mellitus Tipo 2Dr. Sergio A. Godínez Gutiérrez

Noche estrellada sobre el Ródano

Revolución de la Biología Molecular

Revolución Genómica

RevoluciónConvergente

1953: Descubrimiento

del ADN

1976: Surgimiento de la

Biotecnología con la Fundación de

Genentech

Mitad de los 2000´s: Sectores Académicos

inician la exploración de la Convergencia

2009: El NRC genera un reporte sobre

“La Nueva Biología”

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

1969: Salvador Luria, Teóricode la Biología Molecular gana

el premio Nobel

2001: Proyecto del Genoma Humano; Cascada de Trabajos relacionados

Linea del Tiempo: Las 3 Revoluciones

Concepto y Proceso de Medicina Traslacional

TI:Traslación a Humanos

Estudios Pre-Clínicos Pruebas en Humanos

Voluntarios Sanos Pruebas de Concepto Ensayos Clínicos Fase I

T2:Traslación a Pacientes

Ensayos Clínicos Fase II Ensayos Clínicos Fase III T3:

Traslación a la Práctica Clínica

Ensayos Clínicos Fase IV

TI:Traslación a la Salud

Poblacional

Estudios en la Comunidad Resultados entre la

Población

Condiciones de Control experimental

Investigación/ Descubrimiento

Científico

Conocimientos Clínicos

Implicaciones en la Práctica

Implicaciones en la Salud Poblacional

Mejoras en la Salud Global

Rev. Méd. Chile 2018 vol.146 no.7

Medicina Traslacional

InvestigaciónCientífica

Mercado Tecnológico/

Industria

Sistema de Salud

Genética

Genómica Epi-genética

Micro-bioma

Medioambiente

Fenotipo

The Nutrigenome and Gut Microbiome: Chronic Disease Preventionwith Crop Phytochemical Diversity Chap 16, 2012

Diabetes: Prevalencia Actual y Proyección

Epidemiológica

Norte America y el Caribe:2015: 44.3 millones2040: 60.5 millones

Europa2015: 59.8 millones2040: 71.1 millones

Nor-Africa y Oriente Medio2015: 35.4 millones2040: 72.1 millones

America Central y Sur-América2015: 29.6 millones2040: 48.8 millones

Africa2015: 14.2 millones2040: 34.2 millones

Sureste Asiático2015: 78.3 millones2040: 140.2 millones

Asia Occidental y Oceanía2015: 153.2 millones2040: 214.8 millones

Mundial2015: 415 millones2040: 642 millones

México 2017:12´030,100

7.1

7.2

7.8

10

11.5

12.1

14.3

29.3

69.2

109.6

0 20 40 60 80 100 120

Bangladesh

Japón

Egipto

Indonesia

México

Rusia

Brasil

USA

India

China

Diabetes Tipo 2: Los Países más afectados

Int Diab Fed 2016

0

2

4

6

8

10

12

2006 2012 2016

7

8.6 8.4

7.6

9.710.3

7.2

9.2 9.4

Hombres Mujeres Total

Prevalencia de DM en México (Diagnóstico previo)

Fuente, ENSANUT Medio Camino, 2016

%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Diabetes ECV EVC Hepatopatías EPOC

Nú

me

ro d

e M

ue

rte

s X

10

00Mortalidad en México

0

10

20

30

40

50

60

Úlceras Amputaciones Visióndisminuida

Daño en laretina

Pérdida de lavista

Diálisis Infarto Comadiabético

6.8

1.9

45.4

11.8

6.4

1.5 2.2 2.4

7.2

2

47.6

13.9

6.6

1.42.8 2.9

9.1

5.5

54.5

11.29.9

1.23.2

1.7

2006 2012 2016

Complicaciones Clínicas de la Diabetes

%

Fuente, ENSANUT Medio Camino, 2016

Diabetes e Infección:

Potbelly Syndrome

Infecciones Crónicas

Inflamación Crónica

Hipercortisolismo Subclínico

Síndrome de Reaven

Cushing Sub-clínico

Insulino-Resistencia

Síndrome Metabólico

Diabetes tipo 2

SAGG/HCGFAA/2016

Reversibilidad

Irreversibilidad

Ingreso Energético

GastoEnergético

GenéticaMedio

Ambiente

Obesidad

EstrésOxidativo

Acumulaciónde grasa

Alteraciones en la producción de Citokinas

SNP: Alelos Protectores SNP: Alelos de Riesgo

Efecto Protector Efecto deletéreoSíndrome MetabólicoInsulino-Resistencia

Int. J. Mol. Sci. 2014, 15(2), 3118-3144

Integridad Celular

Absorción. Distribución, Metabolismo y Excreción

Análisis Genómico

Funciones Protéicas

Señalización Celular

Viabilidad Celular

Citotoxicidad

Apoptosis

Estrés Oxidativo

Citocromo P-450

UDP Glucuroniltransferasa

Glutation

Proteasoma

DUB/SENP/NEDP

qPCR, qRt-PCR, PCR & RT-PCR

Manual y Automatizado

Purificación de Ácidos Nucléicos

Control Post.Transcripcional

Autentificación de Líneas Celulares

Expresión de Proteínas

Localización de Proteínas

Interacciones Proteína:Proteína

Proteínas: Interacción de Ácidos Nucléicos

Análisis Estructural

Ensayos Bioquímicos

Análisis de Vías Alternas

GPCR

Receptores Nucleares

Ensayos Bioquímicos

Diabetes: Análisis del Comportamiento Molecular

Hiperglucemia

Disminución del efecto Incretina

Incremento de la secreción de glucágon Incremento de la

Reabsorción de glucosa

Disminución de la captación periférica de glucosa

Disminución de la secreción de insulina

Incremento de la lipólisis

Incremento dela producción de glucosa

Alteración de la neurotransmisión

Incremento del estrés oxidativo

Disfunción endotelial Alteración de la microbiota

Genes asociados a formas de diabetes no

autoinmune

N Engl J Med 2010;363:2339-50.

Genes MODYGenes formas monogénicas no MODYGenes diabetes multifactorial

Afro AmericanosAsiáticosEuropeosHispánicos

SudasiáticosTamaño Inicial de la Muestra

Tamaño de la Replicación

Linaje o Gen CandidatoGWAS o Metabochip

Organización de ExomaGenoma

Tam

año

de

la M

ues

tra

(1,0

00

s)

Año

Genética de la Diabetes Tipo 2

Nature Reviews Genetics volume 17, pages 535–549 (2016)

CDKALI, CDKN2A, CDKN2B

MTNR1B, TCF7L2, KCNJ11

Reducción de la masa celular b

Disfunción de la célula b

Reducción de la secreción de

insulina

FTO IRS1, PPAR g

ObesidadInsulino-

resistencia sin obesidad

Insulino-resistencia

Predisposición a diabetes tipo 2

N Engl J Med 2010;363:2339-50.

Genes asociados a formas comunes de DM2

Tratamiento inicial para diferentes sub-tipos de diabetes

Sub-tipo de diabetes Genes causales Tratamiento óptimo

Diabetes tipo 1 Aproximadamente 40 conocidos (Región HLA, INS, PT PN22 y otros)

Cobertura permanente con insulina

Diabetes tipo 2 Aproximadamente 40 conocidos (TCF7L2, CDKAL1 y otros)

Primera elección de MTF, luego SU´s, Glit´s o insulina

LADA Genes de la región HLA, INS y PT PN22 Insulinoterapia temprana

GCK-MODY GCK Modificación dietética

HNF1A-MODY HNF1A SU´s a dosis bajas

Diabetes mitocondrial MTTL1 Insulinoterapia temprana

Lipodistrofias LMNA, PPARg, AGPAT2, CAV1, BSCL2, LMNB2, AKT2

TZD´s para algunos subtipos?

Diabetes Neonatal KCNJ11,ABCC8 SU´s a dosis altas

Diabetes Neonatal INS Insulina

N Engl J Med 2010;363:2339-50.

pS

pS pS

pY

IRS 1/2

p85

p85

p85

p85

p85

p110

pYpS

pS

PKC, JNK, NFkb

aPKC

Akt

mTOR

p70S6K

AMPK

Exceso de nutrientes

Adiponectina

CitokinasTNF-a

+

+-

Degradación de IRS

PIP3Inhibición de la activación de

PI3K

GLUT 4

Reducción del

transporte de glucosa

GlucosaInsulina

Receptor de Insulina

Diabetes Care 2007; 30(2): 5112-5119

Sobre-esfuerzoSíntesis protéica

Síntesis de lípidos

Proteínas anormales

Estrés del RE

Disfunción mitocondrial

Insulina

Receptor de Insulina

Ser TirP P

IRSSer Tir

P P

Serínkinasa

sJNK1

P

IRE1

Regulación de la glucosa

Obesidad

XBP-1UPR

Alivio del

estrés

Estrés InflamatorioTNF-a

Estrés MetabólicoAGL´s, ROS,

Hiperglucemia, Hiperinsulinemia

Nature Reviews Disease Primers volume 1, Article number: 15019 (2015)

Mecanismos de Resistencia a la Insulina

PPPPP

Ser-P Tir-P

PI3K

IRS

UPR

SOCS

Acción de la Insulina

mTOR

JNK

IKK

PKC

IRE1a

XBP1

DAG

ROS

Estrés RE

Grasa intracelular

AGL´s

TLR4 TNFR

AdipocitoAdiponectina

Resistina

FA PAI-1

IL-6 RBP4

TNF

Obesidad Adipocito

Hipertrófico

↑ PAI-1

↑ Resistina

↑ RBP4↑ TNF

↑ IL-6

↑ FA

↓ Adiponectina

Insulina

Macrófago

TNF IL-6

Célula Muscular o Hepática

PPAR

FOXOFNkb

ROS

Inflamación

Supresión mutua

Nunn AV, Bell J, Barter P - Nucl. Recept. (2007)

Tríada Transcripcional de la Supervivencia

Metabólica

Glucolipotoxicidad

Glucosa

Piruvato

Piruvato

Ciclo TCA

Citrato Citrato

Malato

NADPH NADP

ACoA

MalonilCoA

AGL´s

NADPH

NADP

Estrés RE

Sintetasa de AG (FAS)

ACoA carboxilasa

Glucólisis Síntesis de AGL´s

Amputación

Pié Diabético: Ulceración

Diabetes Mellitus

Trauma

2015 International WorkingGroup on the Diabetic Foot

Neuropatía Enfermedad vascular

Motora

Debilidad, atrofia

Deformidad

Estrés

↑Presiónplantar

Formaciónde callos

Sensitiva Autonómica

Anhidrosis,piel seca

↓ Tono simpático

Pérdida de la regulación

del flujo sanguíneo

Pérdida de protección sensorial

Charcot

Deformidad estructural

Microvascular

Estructural: Adelgazamiento de la membrana

basal capilar

Funcional: Comunicación

AV

Macrovascular

Estructural: Aterosclerosis

Oclusión

Isquemia

↓ Flujo sanguíneo

capilar

IsquemiaAlteración de la

respuesta a la infección

Medicographia. 2013;35:53-60

Papel de la Disfunción Mitocondrial en las Alteraciones de la

Memoria Metabólica

ADNmt

Actividad de la Cadena Respiratoria

Alteraciones de las Proteínas Respiratorias

ROS

Ciclo Deletéreo que altera la ”Memoria Metabólica”

Proteínas de la Cadena Respiratoria (Glucosiladas)

↑ Actividad de las Proteínasde la Cadena Respiratoria

↑ Glucosa

Señales de Estrés Vascular↓

Disfunción Endotelial↓

Complicaciones Diabéticas (CV,ERC, Retinopatía,

Amputaciones)

Cambios Epigenéticos

Inhibidores de AGE´s

Formación de AGE´s

Inhibidores de RAGE´s

RAGE´s

Complicaciones Microvasculares Complicaciones Macrovasculares

Laiteerapong N, et al. The Legacy Effect in Type 2 Diabetes: Impact of Early Glycemic Control on Future Complications (The Diabetes & Aging Study). Diabetes Care. 2019 Mar;42(3):416-426. doi: 10.2337/dc17-1144

Control Metabólico Temprano: El Legado Metabólico

0

5

10

15

20

25

<6.5 6.5-7 7 a 8 8 a 9 >9


Niveles de HbA1c (%)

Eventos Microvasculares posteriores a Exposición Temprana de

Hiperglucemia (n=34,747/13 años)

%

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

<6.5 6.5-7 7 a 8 8 a 9 >9



Eventos Macrovasculares posteriores a Exposición Temprana de

Hiperglucemia (n=34,737/13 años)

%

4

4.2

4.4

4.6

4.8

5

5.2

5.4

5.6

<6.5 6.5-7 7 a 8 8 a 9 >9



Mortalidad posterior a Exposición Temprana de Hiperglucemia (n=34,747/13 años)

%

Diabetes: Selección Terapéutica

“No le daré veneno a nadie, aunque me lo pida, ni le sugeriré

tal posibilidad”

Hipócrates de Cos

“Si no puedes hacer el bien, por lo menos no hagas daño.”

Corta expectativa de vida Larga duración de la enfermedad Co-morbilidades Compilaciones avanzadas de la

diabetes

Diabetes: Tratamiento Personalizado

Problemas sociales y estructurales Disfunción cognoscitiva Problemas Psiquiátricos Intolerancia a fármacos Acceso a medicamentos (Costos)

Preferencias personales

Meta terapéutica en HbA1c:<7.0%

Meta terapéutica en HbA1c:

7.5-8.5%

Diabetes Care 2013; 36: 1779-1788

Variable Respuesta

Glucosa

Insulina

HOMA-IR

AGL´s

Col-Total

Tg´s

LDL

HDL

Leptina

Adiponectina

IL-6

IL-8

-50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50

Cambios después de 6 semanas de intervención (%)

Ejercicio vs Dieta: Respuesta Metabólica (n=31)

EjercicioDieta

*

*

*

Derek Ball J Endocrinol 2015;224:R79-R95

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Diabetes Tipo 2 Cáncer Mortalidad Coronaria Mortalidad General

Nature 2014; 515: 518–522

Dietas Alternativas: Reducción de Riesgo Relativo

%

14

79

3

-12

-34

-40

-30

-20

-10

0

10

20

Viendo TV (2 hs/día)

Trabajo sentado (2 hs/día)

Sentado (2 hs/día)

Trabajo de pié (2 hs/día)

Tareas Domésticas(2 hs/día)

Caminata rápida(1 h/día)

Riesgo de Diabetes 2: Actividad Física y Vida Sedentaria (n=50,277/6 años)

Cam

bio

en

el R

iesg

o d

e D

iab

ete

s (%

)

Diabetes Care 2011; 34 (6): 1249-1257

DiabetesObesidad

ROS

Sirtuina 1

p21Bcl2

Metformín: Efecto Protector Vascular

Senecencia VascularApoptosis

p53 FoxO-1

Metfo

rmín

Arunachalam G, Samuel SM, Marei I, Ding H, Triggle CR -Br. J. Pharmacol. (2014)

Aterosclerosis: Progresión de la Enfermedad

Daño Endotelial Inflamación Oxidación de LDL Desarrollo de Células Espumosa

Progresión de la Placa: Acumulación de células espumosas y fibrosis Proliferación y migración de las células del

músculo liso (CML) Proliferación de CML y desarrollo de capa

fibrosa

Sano Captación Celular de Lípidos Metabolismo Intracelular del

Colesterol Transporte Reverso del Colesterol

Ruptura de la Placa Adelgazamiento proteolítico y ruptura

de la capa fibrosa Trambosis y bloqueo arterial Ruptura de aneurismas

Aterosclerosis en Diabetes: Factores Fisiopatológicos Asociados

Diabetes 2018;67:785–790

Estatinas

Inhibidores PSK9

ACEI/ARBs

Inhibidores SGLT-2

Agonistas GLP-1

Inhibidores Nox

Ebselen

Inhibidores AGE/MGO

Inhibidores S100

Inhibidores IL-1b

Lípidos

TensiónArterial

Glucosa

ROS

Glucosilación

Inflamación

Aterosclerosis asociada a DiabetesBloqueadores

MR

Antagonistas sRAGE/RAGE

Terapia Anti-Hiperglucémica en DM2: Recomendaciones Generales

ADA, Diabetes Care 2017;40: S64-S74

Iniciar con Monoterapia a menos que:

HbA1c es igual o mayor a 9%: Considere Terapia Dual

HbA1c es igual o mayor a 10% y/o Glucemia>300 mg/dl, Marcademente Sintomático: Considere Combinar Terapia Inyectable

Monoterapia Cambios en el Estilo de Vida

Eficacia: Alta

Riesgo de Hipoglucemia: Bajo

Peso: Neutral/Bajo

Efectos Secundarios: Gastrointestinales/Acidosis Láctica

Costo: Bajo

Terapia Dual Cambios en el Estilo de Vida

Terapia Triple Cambios en el Estilo de Vida

Terapia Inyectable Combinada

Metformín

Metformín +

Eficacia: Alta Alta Intermedia Intermedia Alta Muy Alta

Riesgo de Hipoglucemia: Moderado Bajo Bajo Bajo Bajo Alto

Peso: Incremento Incremento Neutral Bajo Bajo Incremento

Efectos Secundarios: Hipoglucemia Edema, Fxs, ICCV Muy raro DHE, Fxs Hipoglucemia

Costo: Bajo Bajo Alto Alto Alto Alto

SUR TZD´s DPP-IV Inh. SGLT2 Inh. GLP-1 AR Insulina

SUR

TZD´s

DPP-IV Inh.SGLT2 Inh.

GLP-1 ARInsulina

SUR

TZD´sDPP-IV Inh.

SGLT2 Inh.

GLP-1 AR

Insulina

SURTZD´s

DPP-IV Inh.

SGLT2 Inh.

GLP-1 AR

Insulina

SUR + TZD´s + DPP-IV Inh. + SGLT2 Inh. + GLP-1 AR + Insulina +

Metformín +

Insulina

SUR TZD´s

DPP-IV Inh.

GLP-1 AR

Insulina

TZD´s

SGLT2 Inh.

GLP-1 AR

o o o o o oo o o o o o

o o o o o o

o o o o o o

La terapia de primera línea es Metformín y MEV (Manejo del peso y Actividad Física. Si la HbA1c continúa elevada proceder com sigue:

Revisar c/3-6 meses para

evitar inercia clínica

ECV o ERC Establecidas

Ya sea /o

GLP-1RA con

beneficios CV

compro-bados

SGLT2 inh.con

beneficios CV

comproba-dos si la TFG es

adecuada

HbA1c continúa elevada

Intolerancia a SGLT2i o GLP-RA: Agentes con seguridad CV:Considere otra clase de GLP1-RA o SGLT2iDPP-IViInsulina basalTZDSU


Predominan ICC o ERC

PreferentementeSGLT2i con evidencia de reducción

de ICC o progresión de ERC, si la TFG lo permite

O En intolerancia a SGLT2i o TFG inadecuada, use GLP-1AR con

efectos de protección CV

Evite TZD´s en ICCSeleccione seguridad CV:DPP-IVi (no Saxagliptina)Insulina basalSU

Sin ECV o ERC

DPP-IV Inh.

GLP-1 RA

SGLT2 Inh.

TZD´s

SGLT2 Inh. o TZD´s

SGLT2 Inh. o TZD´s

GLP-1 RA o


Continúe con la suma de otros agentes, como se señala


Considere ala adición de SU o Insulina Basal con bajos riesgos de Hipoglucemia

GLP-1 RA

SGLT2 Inh.

SGLT2 Inh.

GLP-1 RA

En caso de intolerancia utilice

DPP-IV Inh por neutralidad en peso

En caso de intolerancia a DPP-IVInh. Adicione con

precaución SU o TZD o Insulina Basal

HbA1c > Metas

HbA1c > Metas

HbA1c > Metas

SU TZD´s

TZD´s SU

Considere Insulina Basal o DPP-IV Inh. O

SGLT2 Inh. de bajo costo

Manejo Farmacológico de la Hiperglucemia en DM2

Minimizar el Riesgo de Hipoglucemia

HbA1c > Metas

HbA1c > Metas

HbA1c > Metas

HbA1c > Metas

GLP-1 RA o DPP-IV Inh. o TZD´s

SGLT2 Inh. o DPP-IV

Inh. o GLP-1 RA

Minimizar ganancia de peso o promover pérdida de peso

Ya sea /o

HbA1c > Metas

Si el costo es factor principal

Diabetes Care 2019 Jan; 42(Supplement 1): S90-S102

Predomina ECV Aterosclerosa

The Lancet Diabetes & Endocrinology 2014; 2(11): 911-922

Diabetes y Obesidad: Manejo Terapéutico

Inhibidores de Lipasa

Pérdida de peso

Inhibidores de a-Glucosidasa

Neutral en peso

MúsculoControl

Glucémico

Cerebro

Pérdida de peso

Leptina, Amilina, Drogas Anorécticas

Intestino

Células b

Estómago e Intestino

Tejido Adiposo

Riñón Hígado

Ganancia de peso

Ganancia de peso

Ganancia de peso

GlitazonasInsulina

Insulina

Pérdida de peso

Pérdida de peso

Metformina

Inhibidores SGLT2

Sulfonilureas,

Glinidas

Pérdida de peso

Neutral en pesoGLP-1 Ras

Inh.DPP-IV

A

B

CF

DE

G

Age (Edad)

Factores que influyen la selección de la terapia anti-diabética

Body Weight (Peso Corporal)

Geography(Geografía)

Complications(Complicaciones)

Frailty(Síndrome de Fragilidad)

Duration of Disease(Duración de la Enfermedad)

Economics(Factores Económicos)

Diabetes Metabolism Research and Reviews 2016; 32 (2): 169-175

“El diseño terapéutico requiere más conocimiento,

talento y capacidad analítica que rapidez”

http://splatter.com/wp-content/uploads/2014/02/art18b-3-web.jpg

“Si nos perfeccionamos en una sola cosa y la comprendemos bien, adquirimos por añadidura la comprensión y el conocimiento de muchas otras cosas”

“Desde luego que para el arte, donde se tiene necesidad de tiempo, no estaría mal vivir más de una vida”

Tratamiento Integral del Paciente con Diabetes Mellitus Tipo 2

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