TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LADIABETES MELLITUS

DEFINICIN

El trmino diabetes mellitus conjunta un grupo de alteraciones que cursan con HIPERGLUCEMIA como signo caracterstico a la que en general se asocian, en grado variable, un conjunto de complicaciones micro y macrovasculares sistmicas.

DIABETES MELLITUS

SINDROME caracterizado por HIPERGLUCEMIA, alteracin del metabolismo de los HIDRATOS de CARBONO, LPIDOS y PROTENAS asociado a un riesgo incrementado de otras enfermedades.CLASIFICACIN

1. Diabetes mellitus tipo 1 o insulino dependiente.2. Diabetes mellitus tipo 2 o no insulino dependiente.3. Diabetes mellitus no insulino dependiente en jvenes.4. Diabetes mellitus gestacional.5. Diabetes mellitus secundaria.

CLASIFICACIN

En 1997 la Asociacin Americana de Diabetes (ADA)propuso una nueva clasificacin de la Diabetes, que coincide con el informe de la OMS publicado en 1998.

Aparecen los trminos Tipo 1 y Tipo 2 (ya no se emplea DMID ni DMNID), pues la mayora de los diabticos tipo 2 tratados con insulina no dependen de ella aunque la necesitan para su control metablico.

Aparece un nuevo grupo denominado Otros tipos especficos de diabetes, engloba a las diabetes antes llamadas secundarias y a las debidas a defectos genticos, antes dentro del tipo 2.

DIABETES CLASIFICACINL.A. Malgor Farmacologa Medicina UNNE1. TIPO 1 DIABETES MELLITUS INSULINO DEPENDIENTE Comienzo: 10 13 aos. Diagnstico confirmado: antes de los 20 aos.Sintomatologa florida y alarmante. Cetosis.Ausencia de Insulina, Pptido C y Proinsulina.Reduccin marcada y posterior ausencia de Clulas de los Islotes de Langerhans.Enfermedad Autoinmune. Anticuerpos anti-clulas . Insulitis. Virus Coxsakie B.Complicaciones microvasculares, nefropata, retinopata, neuropata perifrica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular perifrica)

L.A. Malgor Farmacologa Medicina UNNE

DIABETES TIPO 2

ETIOPATOGENIA DE LA DIABETES TIPO 2INSULINORRESISTENCIAHIPERINSULINEMIAINTOLERANCIA A LA GLUCOSADEFICIT DE SECRECIN DE INSULINADIABETES TIPO 2+

DIABETES CLASIFICACIN (2)L.A. Malgor Farmacologa Medicina UNNE2. TIPO 2. DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE Secrecin de Insulina disminuida o inadecuada. Defectos funcionales de la clula .Resistencia a la Insulina en clulas blanco, (msculo esqueltico, adipocitos y hepatocitos.)Hiperisulinemia.Predisposicin Gentica.Obesidad y Sedentarismo frecuentes.Aparicin: despues de los 35 40 aos.La incidencia de DMNID se incrementa con la edad.Factores de riesgo asociados: Hipertensin, Hipertrigliceridemia, Hipercolesterolemia, Disminucin de HDL Aterosclerosis Enfermedad Coronaria y Cardiovascular.Complicaciones microvasculares, nefropata, retinopata, neuropata perifrica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular perifrica).

L.A. Malgor Farmacologa Medicina UNNE

DIABETES CLASIFICACIN (3)L.A. Malgor Farmacologa Medicina UNNE3. DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE EN JVENES.Diabetes tipo 2, poco frecuente, en jvenes, estable, con poca tendencia a la cetoacidosis.4. DIABETES MELLITUS GESTACIONAL DMG -Aparece en la gestacin (2 o 3 trimestre). 2 % de los embarazos.Predisposicin gentica.En el 2 o 3 trimestre normalmente se incrementan las hormonas antagonistas de insulina y la resistencia a la insulina.Afecta a la madre y al feto. Complicaciones perinatales.Despus del parto un porcentaje variable desarrolla Diabetes Tipo 2.

L.A. Malgor Farmacologa Medicina UNNE

DIABETES CLASIFICACIN (5)L.A. Malgor Farmacologa Medicina UNNE5. DIABETES SECUNDARIAS.Diabetes y Desnutricin.Pancreatopatas: pancreatitis aguda y crnica. Pancreatectoma. Tumores pancreticos.Endocrinopatias: Cushing, Acromegalia. Hipertiroidismo.Frmacos Hiperglucemiantes: Glucocorticoides, T3 T4, Tiazdicos.Genopatias: Sindrome Lawrence Moon-Bield o distrofia miotnica. Ataxia de Friedreich. Sindrome de Prader Willi. Tesaurismosis. Porfirias. Hemocromatosis.

L.A. Malgor Farmacologa Medicina UNNE

DIABETES TIPO 2

HIPERGLUCEMIA. Diabetes mellitus

Manifestaciones

1.- Poliuria, polidipsia, polifagia y prdida de peso (aumento de apetito), todas ellas asociadas al aumento de glucosa circulante (hiperglucemia) y a la glucosuria.

2.- En el tejido adiposo disminuye la lipognesis y la sntesis de triglicridos, y aumenta la lipolsis. En el msculo desciende la proteognesis y aumenta la proteolsis. En el hgado, disminuye la glucogenognesis y estimula la gluconeognesis.

HIPERGLUCEMIA. Diabetes mellitus

Todo los signos y sintomas se producen como consecuencia de la glucopenia. la glucosa no penetra en las clulas, stas no pueden usarla como fuente de energa, usando otros medios, encontrndose las clulas como si estuviesen en situacin de ayuno, aunque existe hiperglucemia. Todos estos efectos metablicos conducen a una disminucin de la reserva con prdida de peso semejante al ayuno, tpica de la diabetes.

DIABETES TIPO 1

DIABETES MELLITUS TIPO I

HIPERGLUCEMIA. DIABETES MELLITUS TIPO 1Manifestaciones3.- En caso de la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia produce dos efectos: zonas hiperpigmentadas en la piel (acantosis nigricans), principalmente en las zonas de flexin por aumento de melanocitos, e hiperandrogenismo ovrico con hiperplasia de las clulas de la teca, con el sndrome de ovario poliqustico frecuentemente asociado a la resistencia a la insulina.

4.- Cetoacidosis en la DMID. Aumento de la relacinglucagn/insulina. Con coma cetnico y cetonuria.5.- Descompensacin hiperosmolar coma hiperosmolar. En la DMNID.

Acantosis nigricans en pacientes obesos: formas de presentacin e implicaciones para la prevencin de la enfermedad vascular aterosclertica

Caractersticas: DM1 y DM2

PRIVATE

DM1

DM2

Sexo

H= M

M > H

Edad diagnstico

< 30 aos

> 40 aos

Aparicin

Brusca

Solapada

Peso

No obeso

Obeso (80 %)

Periodo remisin

A veces

Raro

Propensin cetosis

Si

No

Tratamiento insulnico

Frecuentemente indispensable*

Habitualmente no requerido

Herencia

Coincidencia gemelos idnticos (40-50 %)

Coincidencia gemelos idnticos (90 %)

Gentica

Asociada HLA (cromosoma 6) (cromosoma 11?)

Polimorfismo gentico -gen insulina-

Autoanticuerpos

85-90 %

No

Inmunidad celular antipancretica

S

No

Etiologa vrica

Posible

No

Insulinitis inicial

50-75 %

No

Endocrinopatas mltiples asociadas

S

No

Niveles insulinemia

Descendidos o nulos

Variables

DM1: Diabetes Mellitus tipo 1DM2: Diabetes Mellitus tipo 2H: Hombre, M: Mujer

* En ausencia de tratamiento insulnico desarrolla rapidamente hiperglucemia-cetosis-coma con riesgo de fallecimiento.

Diabetes diferencias DM 1 y 2 (b)L.A. Malgor Farmacologa Medicina UNNEDM 1DM 2

L.A. Malgor Farmacologa Medicina UNNE

COMPLICACIONES DE LA DIABETES

COMPLICACIONES CRNICAS DE LA DIABETES

1.- Debidas a daos en los vasos: Microangiopatas (retinopata, nefropata). Macroangiopatas (vasculopata perifrica, arteriopata coronaria, enfermedad cerebrovascular). Ateromas y aterosclerosis.2.- Polineuropatas (dao de los nervios perifricos).3.- Sndrome del pie diabtico.4.- La glucosilacin de la hemoglobina, determinando la hemoglobina glucosilada.

COMPLICACIONES CRNICAS

Retinopata y oftalmopatas Nefropata Neuropata Macroangiopata Pi diabtico

MTODOS DE DIAGNOSTICO

DIABETES CRITERIOS DIAGNSTICOSADA 1997 - OMS 1998DIABETES Glucemia en Ayunas 126 mg/dl

Glucemia 120 post sobrecarga de 75 gr. de gsa 200 mg/dl TGA Glucemia 120 entre 140 - 199 mg/dlGAA Glucemia en Ayunas entre 110 - 125 mg/dl

PRUEBA ORAL DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA (POTG) - OMS 1998 Adultos: 75 gr. de glucosa diluida en agua natural al 20% (375 c.c.) - ayunas - 120 p.p. Nios: 1.75 gr. de glucosa/kg de peso hasta 75 grs. - ayunas - 120 p.p. Embarazadas: 75 gr. al 20% (igual que en adultos) - ayunas - 120 p.p.

DIAGNSTICO DE DIABETES GESTACIONAL -OMS 1998 - Ms de una glucemia en ayunas 105 mg/dl

POTG: glucemia a los 120 140 mg/dl

DIAGNSTICO DE DIABETES GESTACIONAL -OMS 1998 - Ms de una glucemia en ayunas 105 mg/dl

POTG: glucemia a los 120 140 mg/dl

(HbA1c) una prueba cuyo resultado refleja la cantidad de glucemia durante los ltimos 60 - 90 das; el valor tpico de una persona sin DM se encuentra entre 4% y 6%; representa el porcentaje de clulas rojas en la sangre que se han unido permanentemente con una molcula de glucosaHEMOGLOBINA GLICADA (HbA1c) HEMOGLOBINA GLUCOSILADA

TRATAMIENTOOBJETIVOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE LA DM2:

*Eliminar los sntomas, mediante la normalizacin de los niveles de glucemia.

*Prevenir las complicaciones metablicas agudas.

*Prevenir, retrasar o minimizar las complicaciones de la enfermedad.

*Reducir la morbilidad y mortalidad derivadas de la enfermedad macrovascular.

DROGASHIPOGLUCEMIANTESTRATAMIENTODIETAEJERCICIOEDUCACINAUTOCONTROL

EJERCICIO Segn estado fsico del paciente Mejora intolerancia a H de C y densidad sea Mejora los niveles de Lpidos Mejora la insulino resistencia Disminuye la prdida de masa muscular.

TRATAMIENTO DIETTICO

TRATAMIENTOFARMACOLOGICO

INDICACIONES DE LA INSULINOTERAPIA: DMID (tipo I).

DMNID (tipo II) cuando:

Mal control metablico con dieta y antidiabticos orales.

Contraindicacin a los antidiabticos orales (Ej: alergia a las sulfamidas).

Procesos intercurrentes (Ej: traumatismos, ciruga, IAM, Descompensaciones metablicas agudas.)

Falta de reserva pancretica de insulina: cuando el pptido C basal < 0.5 mg/ml (suponemos que no hay una reserva, cuando tras un estmulo con glucagn sea < 0.7 mg/ml.)

Diabetes gestacional:

INDICACIONES DE INSULINA Absolutas:

Diabetes tipo I Desnutricin o adelgazamiento Insuficiencia renal o heptica Emergencias Fracaso a hipoglucemiantes orales.

Relativas:

Infecciones

Tratamiento con corticoides o drogas hiperglucemiantes

Otras intercurrencias.INDICACIONES DE INSULINA

Insulinas de accin rpida. Insulinas de accin corta. Insulinas de accin intermedia o NPH. Insulinas de accin prolongada.

En muchos casos se combina el tratamiento con estos tipos de insulinaTIPOS DE INSULINAS

Las insulinas de origen Bovino y Porcino se extraen del pncreas de dicho animales.

LAS INSULINAS HUMANAS PUEDEN OBTENERSE DE DOS MANERAS:

Por modificacin de la insulina porcina: son insulinas humanas semisintticas.

Por ingeniera gentica. A partir de cultivos de bacterias u hongos, a los cuales previamente se les introdujo informacin, comienzan a producir insulina humana: son insulinas humanas biosintticas.Segn su Especie:BovinaPorcinaHumana

PERFIL PROMEDIO DE ACCIN DE LAS INSULINAS HUMANAS Y ANIMALES Anlogosde insulina

INSULINAS HUMANASPERFIL DE ACCIN (horas)InicioPicoDuracin EfectivaDuracin MximaUltra-Rpida (UR)< 0,250,5-1,53-44-6Rpida (R)0,5 - 1,02-33-66-8NPH (N)2-46-1010-1613-14Lenta (L)2-46-1212-1816-20Ultralenta (U)6-1010-1618-2020-24Glargina4No tiene2424INSULINAS ANIMALESPERFIL DE ACCIN (horas)InicioPicoDuracin EfectivaDuracin MximaRpida (R)0,5-2,03-44-66-10NPH (N)4-68-1416-2020-24Lenta (L)4-68-1416-2020-24Ultralenta (U)8-14Mnimo24-3624-36

Segn Tiempo de Accin :Insulina de Accin Rpida: Anlogos - Asprtica - LisproSolucin clara como el agua. Se inyectan por va subcutnea y comienzan a actuar a los 15 min. , por eso se pueden inyectar en el momento, durante y despus de la comida .La accin mxima es entre los 30 min. y 60 min., para finalizar en menos de 5 hs.Estas insulinas de accin tan rpida, son ideales para el tratamiento intensificado ya que se logra mejores controles glucmicos dos horas despus de comer y se reduce el riesgo de hipoglucemias lejanas a las mismas.

Anlogos rpidos rDNA: Lispro (Humalog) e Insulina Aspartato (NovoRapid) Se aplica desde 15 min antes hasta inmediatamente despus de comerLisPro de 3 a mayores de 65 aos con sulfodrogas

Anlogo Insulina (Lys [B28], Pro [B29]) Humalog

S

S

S S

S

S

Cadena

1

1

21

Cadena a

Lis B28 - Pro B29 se forma cuando se invierten los AA 28 y 28 de la cadena B (PM 5080 igual a insulina humana)

Regular insulin has a strong tendency to self-associate into dimers. In the presence of zinc, three dimers form a hexamer, which is a very stable form of insulin. In insulin lispro, two amino acids at the carboxyl end of the B-chain, normally proline and lysine at B-28 and B-29, respectively, are reversed in position.This change in the primary structure of the insulin molecule results in a decrease in the amount of self-association between two molecules of insulin.Although insulin lispro also exists at U-100 concentration as a hexamer, when injected subcutaneously the hexamers dissociate rapidly into monomeric insulin, leading to the marked increase in absorption rate of insulin lispro.

Anlogo Insulina (Asp[B28])(NovoRapid)

S

S

S S

S

S

Cadena

1

1

21

Cadena a

(Asp [B28] insulina) se forma cuando se substituye la Pro 28 de la cadena B por cido asprtico

Regular insulin has a strong tendency to self-associate into dimers. In the presence of zinc, three dimers form a hexamer, which is a very stable form of insulin. In insulin lispro, two amino acids at the carboxyl end of the B-chain, normally proline and lysine at B-28 and B-29, respectively, are reversed in position.This change in the primary structure of the insulin molecule results in a decrease in the amount of self-association between two molecules of insulin.Although insulin lispro also exists at U-100 concentration as a hexamer, when injected subcutaneously the hexamers dissociate rapidly into monomeric insulin, leading to the marked increase in absorption rate of insulin lispro.

Anlogo Glulisina [LysB3, GluB29] Apidra

LisGlu mejorara el efecto protector sobre clula b por activacin de IRS-2 con actividad anti apopttica (sin estmulo significativa sobre IRS-1)La apoptosis se inhibi un 55-60% por activacin de caspasa 3 y liberacin, (1nM insulin, Aspart y LisPro fueron menos efectivas)La actividad antiapopttica de Glulisina servira para contrarrestar la destruccin autoinmune y por lipotoxicidad de clula b

Anlogo Insulina (LysB3, GluB29)(Aprida)

S

S

S S

S

S

Cadena

1

1

21

Cadena a

Glulisina ([LysB3, Glu29]) insulina) se forma cuando se substituyen en B3 por Lys y Lys 29 de cadena B por Glu

Regular insulin has a strong tendency to self-associate into dimers. In the presence of zinc, three dimers form a hexamer, which is a very stable form of insulin. In insulin lispro, two amino acids at the carboxyl end of the B-chain, normally proline and lysine at B-28 and B-29, respectively, are reversed in position.This change in the primary structure of the insulin molecule results in a decrease in the amount of self-association between two molecules of insulin.Although insulin lispro also exists at U-100 concentration as a hexamer, when injected subcutaneously the hexamers dissociate rapidly into monomeric insulin, leading to the marked increase in absorption rate of insulin lispro.

ACCIN CORTA: INSULINA CORRIENTETambin conocida como Regular o Cristalina (en el pasado, antes de la creacin de los anlogos, se la denominaba Rpida). Es una solucin clara como el agua. Inyectada por va subcutnea comienza actuar a los 30 min., su accin mxima es alrededor de las 2 hs. para finalizar aproximadamente entre las 6 y 8 hs.Puede tambin aplicarse por otras vas de administracin tales como la intramuscular o la endovenosa, segn prescripcin mdica y en situaciones especiales de emergencias como la cetoacidosis.

Accin Intermedia: Insulina NPH Insulina Lenta Estas insulinas son suspensiones turbias (aspecto lechoso).Por va subcutnea comienzan su accin entre 1 a 2 horas de ser inyectadas, sus efectos mximos, en un tiempo variable segn cada paciente, son alrededor de las 6 a 12 hs., para finalizar entre las 18 a 22 hs. de ser aplicada. Tambin pueden administrarse por va intramuscular.

Accin Prolongada: Insulina Ultralenta: Es una suspensin turbia (aspecto lechoso).Por va subcutnea comienza su accin entre las 3 a 4 hs., sus efectos mximos son alrededor de las 16 a 18 hs., finalizando aproximadamente entre las 24 a 30 hs.

Anlogos: Detemir GlarginaSon soluciones claras como el agua. Por va subcutnea tienen una duracin de 24 hs. Son de lenta y constante absorcin. Son las que mejor imitan a la secrecin basal del pncreas de insulina. Son ideales para el tratamiento intensificado con insulina, acompaadas con las insulinas rpidas, brindando menor riesgo de hipoglucemia.

Segn su Concentracin :

U 40: En 1 cm cbico hay 40 Unidades de insulina. Necesita utilizar una jeringa de insulina con escala de U 40.

U 80: En 1 cm cbico hay 80 Unidades de insulina .Necesita utilizar una jeringa de insulina con escala de U 80.

U 100: En 1 cm cbico hay 100 Unidades de insulina .Necesita utilizar una jeringa de insulina con escala de U 100

INSULINAS PREMEZCLADAS :

Son insulinas de doble liberacin, porque tienen una accin rpida para controlar las hiperglucemias despus de las comidas, y una accin intermedia para controlar las glucemias entre comidas a lo largo del da Hay de dos tipos:

1.- Las que incluyen en el mismo frasco o aplicador la insulina Corriente mas insulina NPH, en distintas concentraciones .Por ejemplo: 30% de Corriente + 70 % NPH.2.- Las que incluyen en el aplicador unaInsulina Premezclada Anloga. Est constituida por una mezcla de insulina de accin rpida(30% Asprtica) que comienza a funcionar deinmediato controlando la hiperglucemia postprandial, con una insulina de accin intermedia (70% Asprtica retardada con protamina, similar a una NPH) quele brinda una proteccin a ms largo plazo

TABLA 3. COMPARACION FARMACODINAMICA DE LOS DISTINTOS TIPOS DE INSULINA

TIPO DE INSULINA INICIO EFECTO MXIMO DURACIN MXIMAACCIN ULTRACORTA Lispro 5 15 minutos 30 90 minutos 2 4 horas Aspart 10 20 minutos 1 3 horas 3 5 horas Glulisina 10 20 minutos 1 2 horas 3 4 horasACCIN CORTA Corriente o regular 30 60 minutos 2 4 horas 4 8 horas ACCIN INTERMEDIA NPH 2 4 horas 4 10 horas 10 14 horas Lenta 2 4 horas 4 10 horas 10 14 horas Detemir 2 3 horas 8 10 horas 14 20 horas ACCIN LARGA Ultralenta 4 6 horas 8 20 horas 24 28 horas Glargina 4 6 horas No tiene pico de accin 18 - 24 horas

IR* = Insulina regularTIPOS DE INSULINAS PREMEZCLADAS Y TIEMPOS DE ACCIN (HORAS)

MEZCLASINICIOACCIN MXIMAACCIN EFECTIVADURACIN MXIMA90/1090% NPH/10% IR*0,5 1Dual10 1614 1880/2080% NPH/20% IR*70/3070% NPH/30% IR*05 1

0,5 1Dual

Dual10 16

10 1614 18

14 1850/5050% NPH/50% IR*0,5 1Dual10 1614 18MIX 2575% NPH y 25% Lispro2 4

Inyeccin de una solucin cida (pH 4.0) Precipitacin de HOE 901 en tejido adiposo subcutneo (pH 7.4) Disolucin lenta del HOE 901 libre hexameros del precipitado HOE 901 (agregados estabilizados) Accin prolongada ms estable y predecible Insulina Glargine: Mecanismo de Accin

Membrana capilar Insulina Regular Anlogo rpido Inicia en 10 minPico de accin 1 hrpreparadof f f f f f f f f f f f f f f f f f transitorio][10-3 M10-3 M10-3 Mpreparadof f f f f f f f f f f f f f f f f f Inicia en 30 minPico de accin 24 hr10-3 M10-3 M10-5 M10-8 MEsquema de disociacin de los preparados solubles de Insulina

Mecanismo de retardo de la insulina DetemirASH: albmina srica humanaASHASHCapilar

El peso del tratamiento: vas alternativasA pesar de los avances en produccin, purificacin, formulacin y mtodos de administracin, la ITI resulta un problema por las mltiples inyecciones diariasVas menos invasivasGastrointestinal: tabletas protegidas para evitar la digestinTransdrmica: parchesRespiratoria o pulmonar por inhaladoresPolvo secoNektar Pulmonary Inhaler/Exubera device (Nektar Therapeutics Inc., San Carlos, CA, Aventis, NJ, Pfizer, NY) - Fase III completa

Eli Lilly - Alkermes - Air - Fase III Aerosol acuoso: AERx Insulin Diabetes Management System (Aradigm Corp., Hayward, CA, NovoNordisk A/S, Copenhagen, Denmark). Fase III en curso

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO CON AGENTES ORALES EN DIBETES 2

CLASIFICACINSecretagogos de insulina

SulfonilureasMeglitinidasD-Fenilalanina

No Secretagogos de insulina

BiguanidasAcarbosaTiazolidinedionas

SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS ORALESReduce HiperglucemiaEstimulan la secrecin de insulinaSulfonilureasReducen la resistencia perifrica a la insulinaGlitazonasMetforminaRepaglinidaNateglinidaReducen la excesiva produccin de glucosa hepticaMetforminaGlitazonasDeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303INSULINOSENSIBILIZADORESINSULINOSECRETAGOGOSRetardan la absorcin de los carbohidratosINHIBIDORES de alfa GLUCOSILASAAcarbosaINCRETINASMejora la secrecin deinsulina dependientede glucosaGLP 1Sitagliptina Exenatide

SULFONILUREAS

Reducen la glucemia estimulando la secrecin de insulina por el pncreas. Todas son metabolizadas por el hgado y sus metabolitos son excretados por el rin. Pueden provocar hipoglucemias severas. Pueden asociarse en tratamientos combinados a glitazonas, metformina e insulina.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA DM2:SULFONILUREAS: GENERALIDADESSu absorcin g.i. es buena, pero se ha sugerido su administracin 30 min antes de las comidas para ayudar a controlar la hiperglucemia postprandial precoz.Fallo primario (20%) y fallo secundario (3-5%).La efectividad se deteriora con el tiempo, pues depende de cierta funcin residual secretora de insulina por parte de la clula beta. Puede recuperarse mediante la insulinizacin temporal.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA DM2:SULFONILUREAS: GENERALIDADESNo existen evidencias que apoyen la existencia de diferencias en la efectividad de las sulfonilureas disponibles. Hay que tener en cuenta que:Un inicio de accin rpido, al disminuir el tiempo para la secrecin de insulina, reduce la magnitud y duracin de la hiperglucemia postprandial.Un inicio de accin prolongado, permite un menor n de administraciones al da, aunque si se produce un episodio de hiperglucemia, ste ser ms prolongado.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA DM2:SULFONILUREAS: GENERALIDADESHay que tener en cuenta ciertos efectos adversos:Hipoglucemia.Ganancia de pesoConsideraciones al tratamiento:Funcin renal (CLORPROPRAMIDA y SIADH)Enfermedades cardiovasculares (relacin con infarto de miocardio, estudio UGDP)

MECANISMO DE ACCINDE SULFONILUREAS

LAS GENERACIONES DE SULFONILUREAS

GENERACINPRINCIPIO ACTIVONOMBRE COMERCIALPRIMERA GENERACINClorpropamidaDiabineseAcetohexamidaDymelor TolazamidaTolinase TolbutamidaRastinon SEGUNDA GENERACINGlibenclamida (Gliburida)Daonil GlipizidaMinodiab , Glucotrol GliclazidaDiamicron LTIMA GENERACIN*GlimepiridaAmaryl

DROGADOSISINICIALDOSISUSUALDOSISMAXIMANOMBRE COMERCIAL Y PRESENTACIONClorpropamida250 mg/da250 - 500mg/da750 mg/daComp 250mg-Diabinese-TraneGlibenclamida 2.5 mg/da5-10 mg/da15-20 mg/daComp 5 mg- Euglucn- Daonil- Glidanil- Gardotn Glimepirida1-2 mg/da2-4 mg/da8 mg/daComp 2-4 mg Amaryl Endial- Glemaz Lomet - Diabutil

DROGADOSISINICIALDOSISUSUALDOSIS MAXIMANOMBRE COMERCIALY PRESENTACIONGliclazida80 mg/da160 mg/da320 mg/daComp 80 mg-Diamicron -UnavaGliclazida MR30 mg/da30-90 mg/da120 mg/daComp 30 mg- Diamicron MRGlipizida2.5 mg/da5-10 mg/da15-20 mg/daComp 5 mg-Minodiab

CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE SULFONILUREAS

FARMACOMETABOLISMOMETABOLITOSVIA DE ELIMINACIONVIDA MEDIA(H)CLORPROPAMIDAHEPATICOACTIVOSRENAL 80-90%36 hGLIBENCLAMIDAHEPATICOACTIVOSRENAL 50%- BILIAR 50%10 hGLICLAZIDAHEPATICOINACTIVORENAL 70% BILIAR 30%6-12 h20 hGLIPIZIDAHEPATICOINACTIVORENAL 20% BILIAR 80%3 4 hGLIMEPIRIDAHEPATICOINACTIVORENAL 60% BILIAR 40%9 h

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE SULFONILUREASPOTENCIAN SU ACCION

AlcoholAntiinflamatorios Salicilatos y derivadosFibratosInhibidores de MAOCumarnicosDISMINUYEN SU ACCION

-Corticoides - Furosemida y tiazidas Fenilhidantona Acido nicotnico Inmunosupresores Estrgenos

CONTRAINDICACIONES A LAS SULFONILUREASEmbarazoAlergia o Hipersensibilidad al frmacoInsuficiencia HepticaInsuficiencia Renal Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslins Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

SECRETAGOGOS DE INSULINA ( SULFONILUREAS )Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslins Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

Mejores candidatos enDuracin de la enfermedad < 5 aosNo recomendados enInsuficiencia renal y hepticaAjuste de dosisSemanal, si es necesarioMtodo de monitorizacinAutomonitorizacin glucmica

PERFIL TERAPUTICO DIFERENCIAL DE LA SULFONILUREA DE LTIMA GENERACIN (GLIMEPIRIDA)Dosis nica diaria: niveles teraputicos adecuados por 24 horas.Menor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor seguridadPatrnde secrecin de insulina ms fisiolgico: las necesidades de insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicmico. (Efecto ahorrador de insulina)Doble mecanismo de accin: efecto pancretico y extrapancretico (accin sobre la deficiencia y la resistencia insulnicas).Neutralidad ponderal: no promueve aumento de peso, pudiendo llevar incluso a una reduccin ponderal.Menor interaccin cardiovascular: conserva el preacondicionamiento isqumico.

Muy rarasEFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SULFONILUREAS Y GLINIDAS Hipoglucemia Aumento de peso

Reacciones alrgicas cutneas Manifestaciones Gastrointestinales

Trastornos hematolgicos

Efecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida)

RarasRiddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86

MEGLITINIDAS

Son drogas reguladoras de la glucosa prandial. Actan sobre la clula b, en un sitio diferente a las sulfonilureas. Su rpida y corta accin intenta semejar el 1 pico de secrecin insulnica.

MEGLITINIDASSimilar a las SU a traves de los canales de K+Absorcin Rpida: 15 min post administracinPico de Accin: 0.5-2.0 h Duracin de la Accin: Corta: 3 a 4 hRestaura primera fase de secrecin de InsulinaClasificacinMecanismo de AccinDefinicinMetabolismoVa de EliminacinNuevos insulinotrpicos, no SURepaglinida: Derivado del cido BenzoicoNateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina 80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide)Va sistema de oxidasas de funcin mixtaRef. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

SU BREVE DURACION PERMITE FLEXIBILIZAR SU DOSIFICACION ENRELACION A LAS COMIDAS UNA COMIDA UNA PILDORA

DROGADOSIS INICIALDOSISUSUALDOSISMAXIMANOMBRE COMERCIAL Y PRESENTACIONRepaglinida0.5- 1 mg1- 4 mg16 mg (no mas de 4 mg antes de cada comida)Comp 0.5-1-2 mg-Novonorm-Sestrine-Cravenorm- GlukenilNateglinida120 mg120- 240 mg720 mg Comp 120- mg -Starlik

BIGUANIDAS: CARACTERSTICAS BSICAS DE LA METFORMINANota: En monoterapia no se produce hipoglucemia

Mecanismo de accinDisminuye la produccin de glucosa heptica Dependiente dePresencia de insulina PotenciaDisminuye HbA1c 1% a 2% Dosis1 a 3 grs/da Efectos adversosNauseas, epigastralgia, diarrea Riesgo principalAcidosis lctica (rara) Contra-indicacionesFalla renal, heptica, hipoxia

METFORMINA

Reduce la produccin heptica de glucosa y aumenta su consumo perifrico. Util en diabticos obesos. Esa contraindicada en: Insuficiencia Renal, Insuficiencia Heptica y en diabticos con antecedentes de acidosis lctica. Puede asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.

METFORMINA

Mejores candidatosTodos los pacientes con hiperglucemia leve No recomendada enCreatinina seriada elevada 1,5 mg/dl (hombres) 1,4 mg/dl (mujeres)ICCEnfermedad heptica Dosis inicial500 mg 2/ da Ajuste de la dosisSemanal, si es necesaria y toleradaMtodo de monitorizacinAutomonitorizacin glucmico

GLITAZONAS Son agonistas selectivos del PPAR-. Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de los tejidos perifricos (msculo, tejido adiposo). Disminuyen la produccin heptica de glucosa y normalizan la secrecin de insulina por el pncreas. Estn contraindicadas en la insuficiencia cardaca y heptica. Pueden asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina.

GLITAZONASCARACTERSTICAS BSICAS

Mecanismo de accinAumenta la respuesta tisular a la insulina (msculo y grasa) Depende dePresencia de insulina y resistencia a su accinPotenciaDisminuye HbA1c 0,5% a 1,3% Dosis1 vez al da Efectos adversosEdema, aumento de peso, anemia, ICC Riesgo principalFalla heptica

GLITAZONAS

Mejores candidatosObesidad, resistencia a la insulina No recomendadoSi ALT > 1,5 valor superior del normal (?)Si ICC presente Dosis inicialComo monoterapia: rosiglitazona 2 mg 1/ da pioglitazona 30 mg 1/ da, con alimentos Ajuste de dosisSi es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mgPioglitazona 60 1/ da en 4-8 semanasParar si no hay mejora en 8-12 semanasMtodo de monitorizacinALT mensual por 8 meses y despus bimensual por 4 mesesAutomonitorizacin glucmica Parar tratamientoALT 3 x valor superior del normal

INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASA (ACARBOSA Y MIGLITOL)

Mejores candidatosHiperglucemia post-prandial importanteNo recomendados enEnfermedad heptica o intestinalDosis inicial25 mg 1x por 2 a 4 semanas25 mg 2x por 2 a 4 semanas25 mg 3x por 2 a 4 semanas50 mg 100 mg x 3, si es necesarioAjuste de dosisSemanal, si es necesario o toleradoMtodo de monitorizacinAutomonitorizacin, incluyendo post-prandialEfectos adversos:Alteraciones gastrointestinales

POTENCIAL DE REDUCCIN DE HbA1c DE LAS SULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABTICOS ORALES

CLASE TERAPUTICAACCIN SOBRE RESISTENCIA INSULNICAACCIN SOBRE LA SECRECIN DE INSULINAREDUCCIN DEL NIVEL DE HbA1cSULFONILUREAS Tradicionales Glimepirida0/++ ++ + + ++ + +1% a 2%1% a 2%GLINIDAS0+ +0,9% a 1,7%METFORMINAS+ + + 01% a 2%GLITAZONAS+ + + +00,5% a 1,3%INHIBIDORES DE-GLUCOSIDASA000,5% a 1%

Efectos secundarios de los hipoglucemiantes orales

Esquema HbA1c Glucemia de ayunoSulfonilurea + metformina~1.7%~65 mg/dlSulfonilurea + acarbosa~1.3%~45 mg/dlRepaglinida + metformina~1.4%~50 mg/dlNateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dlMetformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dlPioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dlInsulina No definido No definidoTERAPIA COMBINADA MEJORA EN RELACIN CON EL CONTROL GLUCMICO

Efectos complementarios de metformina y glibenclamidaComplicadionesmacrovascularesSindromedismetablicoHiperglucemiaComplicacionesmicrovasculares

MATERIAL DE APOYO

SU MECANISMO DE SECRECIN DE INSULINA

INSULINA. Las clulas Beta del pncreas procesan la proinsulina convirtindola en insulina por la sustraccin enzimtica del pptido C, que es una estructura de 30 aminocidos que conecta las cadenas A y B (de 21 y 30 aminocidos, respectivamenteproinsulina PROINSULINA

MOLCULA DE INSULINA, COMPUESTA DE CADENAS TIPO A Y B

Glibenclamida. Es una sulfonilurea de segunda generacin.

Alcanza niveles mximos plasmticos a las 3 h.

Se metabolizada a nivel heptico a tres principales metabolitos; uno de ellos, la 4-hidroxiglibenclamida, tiene aproximadamente 15% de la potencia de la glibenclamida. Aproximadamente 50% de la dosis es eliminada por las heces y la restante por va renal, en la siguiente proporcin, 36% como 4-hidroxiglibenclamida, 9% como 3-hidroxiglibenclamida, 2% otros metabolitos, y 3% como glibenclamida. Es importante tener en consideracin los cambios acumulativos de la 4-hidroxiglibenclamida en caso de disminucin de la funcin renal. En contraste, los metabolitos de glipizida son inactivos, dando mayor seguridad de uso en pacientes de la tercera edad. La glibenclamida tiene una vida media de eliminacin de 10 h y una duracin efectiva de accin de 24 h, haciendo posible su administracin de una sola toma al da, pero en la prctica clnica la dosis se divide cuando se necesita una dosis mayor de 10 mg al da.

SULFONILUREAS

Clorpropamida Tolbutamida Glibenclamida Gliclazida Glipizida Gliquidona Glipentida Glimepirida

POSOLOGA DE LOS HIPOGLUCEMIANTESNombre genrico Posologa (tomas/da) Dosis diaria (mg)Tolbutamida 2-3 500-3.000Clorpropamida 1 100-500Glibenclamida 1-3 2,5-15Glipicida 1-3 2,5-40Glicazida 1-3 40-320Gliquidona 1-3 15-60Glisentida 1-3 2,5-20Glibornurida 1-3 12,5-100Fenformina 2 100-200Butformina 2 100-300Metformina 2 850-3.000Ascarbosa 3 50-300Miglitol No comercializado

Tabla 2. Dosis de Sulfonilureas Dosis mnima Dosis mxima Glibenclamida 2.5 mg/da 20 mg/da Glimepirida 1 mg/da 12 mg/da Gliclazida 30 mg/da 240 mg/da Glipizida 2.5 mg/da 40 mg/da

***********************************************Se presenta en este cuadro el perfil promedio de la accin de las varias insulinas.

****Rakatzi I, Seipke G, Eckel J.- [LysB3, GluB29] insulin: a novel insulin analog with enhanced beta-cell protective action. Biochem Biophys Res Commun. 2003 Oct 24;310(3):852-9. Insulin receptor substrate (IRS)-2 has been implicated in the promotion of beta-cell survival. Here we tested the hypothesis that the novel analog [LysB3, GluB29] insulin (insulin glulisine, IG) might mediate an enhanced beta-cell protective effect due to its unique property of preferential IRS-2 phosphorylation. We assessed IRS activation by IG and its anti-apoptotic activity against cytokines or palmitic acid in comparison to insulin, insulin analogs, and insulin-like growth factor (IGF)-I using INS-1 cells. IG induced a prominent IRS-2 activation without significant IRS-1 stimulation. The marked cytokine- and fatty acid-induced apoptosis was strongly (55-60%) inhibited by IG both at the level of caspase 3 activation and nucleosomal release, with only 15% inhibition of apoptosis by regular insulin. At 1nM, insulin, insulin aspart, and insulin lispro were much less effective compared to IG. In conclusion, the prominent anti-apoptotic activity of insulin glulisine might serve to counteract autoimmune- and lipotoxicity-induced beta-cell destruction.*******Las insulinas premezcladas se han desarrollado para facilitar su administracin, sin necesidad de que los pacientes realicen la mezcla.

Son recomendables para:1) pacientes con control metablico estable2) individuos mayores3) individuos con limitaciones de diferente ndole para el manejo de los esquemas insulnicos (bajo nivel cultural, dificultades visuales, manuales, etc.)

No deben utilizarse en tratamientos intensificados, en la etapa de ajuste de dosis o de inestabilidad.

**This slide contrasts the dissociation characteristics of regular insulin (top) and insulin lispro (bottom)Similar to regular insulin, insulin lispro at concentrations of U-100 (about 10-3 M) exists as hexamers. However, the phenolic compounds in insulin lispro have been found to further stabilize the hexamers of insulin lispro. Upon injection, the phenolic compounds rapidly dissipate into the surrounding tissue, leaving the hexameric insulin lispro less stable.In the absence of the phenolic compounds, the hexamers of insulin lispro rapidly dissociate, even at concentrations of 10-3 M, leading to a faster absorption rate of insulin lispro compared with regular insulin.*The mechanism of protraction of insulin detemir is believed to occur by a combination of hexamer-aggregation and albumin binding. Insulin detemir is injected as hexamers, and these hexamers aggregate by contact between the 14-carbon fatty acid side chains. Importantly, insulin detemir binds to interstitial albumin at the injection site. It is released slowly from this albumin as monomers, which are absorbed into the circulation. Here, the insulin detemir monomer again binds to albumin, protracting its distribution to the target tissue. Insulin detemir is more than 98% albumin-bound in plasma. Finally, albumin binding in the target tissue may further protract the action of insulin detemir, because only the free (unbound) insulin detemir is available to interact with the insulin receptor.

As well as being largely albumin-bound, the subcutaneous depot of insulin detemir differs to that of other long-acting insulins, such as NPH and glargine, in that it is soluble rather than crystalline. This means it has a greater surface area and is therefore expected to to be absorbed with less variability.

******En esta diapositiva se describen los sitios de accin de los diferentes frmacos orales. Las sulfonilureas (SU) y las meglitinidas estimulan la secrecin de insulina, las glitazonas reducen la resistencia a la insulina y en menor grado tambien la metformina. La acarbosa y el miglitol retardan la absorcin de los hidratos de carbono a nivel intestinal, reduciendo de esta manera la excursin post-prandial de la glucosa. Aunque las glitazonas pueden disminuir de manera discreta y no significativa la produccin heptica de glucosa, esto ltimo es la principal accin de la metformina. Ninguno de los agentes disponibles en la actualidad resuelve los tres problemas fisiopatolgicos de la diabetes mellitus tipo 2: defectos en la secrecin de insulina, insulino-resistencia y aumento en la produccin heptica de glucosa. En el UKPDS se demostr que la monoterapia sola es incapaz de lograr un buen control glucmico hasta en el 75% de los pacientes. La tendencia actual es hacia la terapia combinada temprana con agentes que actuen a travs de mecanismos diferentes solos o acompaados por insulina.******Las sulfonilureas en general estn clasificadas en generaciones distintas, conforme las caractersticas farmacodinmicas de los principios activos. El perfil teraputico ms adecuado es el de las sulfonilureas de ltima generacin, la glimepirida, principalmente en funcin de los beneficios teraputicos ofrecidos, conforme parmetros resumidos en el slide siguiente. De acuerdo con Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56,1996), glimepirida presenta ventajas teraputicas sobre los agentes de segunda generacin y por lo tanto es ahora clasificada como sulfonilrea de ltima generacin.

******Aunque existen otras contraindicaciones relativas al uso de SU y meglitinidas, las presentadas en esta diapositiva son contraindicaciones absolutas hasta el presente.

*Los mejores candidatos para los secretagogos de insulina son aquellos con diabetes tipo 2 de menos de 5 aos de evolucin. Estos frmacos estn contraindicados en falla renal y heptica. Glimepirida debe administrarse una vez al da, mientras que las otras SU se administran una o dos veces al da. Las glinidas deben indicarse preprandialmente. El ajuste de dosis se recomienda semanalmente con base al automonitoreo.

*Este slide resume las caractersticas farmacodinamicas y el perfil terapeutico de una sulfonilurea de ltima generacin (glimepirida). Adicionalmente es conveniente en pacientes con deterioro de la funcin renal, todo lo cual la hace la sulfonilrea ms segura para uso en ancianos.*Los efectos adversos con las SU son ms comunes con las SU de primera generacin que con las SU de segunda generacin. En realidad con estas ltimas los efectos adversos son poco frecuentes y se reducen a hipoglucemia y ganancia de peso. La hipoglucemia es el efecto adverso ms comn y aunque fcil de tratar, puede ser fatal. La hipoglucemia ms peligrosa y, prolongada es ms frecuente con clorpropamida. De los frmacos ms usados, la incidencia es ms alta con glibenclamida. En comparacin con glibenclamida, las meglitinidas y la glimepirida tienen una menor frecuencia de hipoglucemia. Se ha observado tambien una menor ganancia de peso con glimepirida.Las reacciones alrgicas (prurito, erupcin mculo-papular, urticaria) y las manifestaciones gastrointestinales (anorexia, nuseas, vmito, diarrea, malestar intestinal y dolor epigstrico) son raras. Ms raros an son los trastornos hematolgicos (leucopenia transitoria, agranulocitosis y trobocitopenia). Se puede observar un efecto antabuse-smil e hiponatremia con el uso de clorpropamida.**Se destaca en esta diapositiva que la repaglinida y la nateglinida son insulinotrpicos no-SU; son secretagogos de insulina de accin rpida y estn indicadas para el control de la hiperglucemia post-prandial, por lo que deben administrarse solo antes de las comidas.

**La metformina disminuye la produccin heptica de glucosa y su accin depende de la presencia de insulina. Reduce la HbA1c entre 1% al 2%. Generalmente se administra una a tres veces al da, iniciando con dosis de 500 mg, las cuales deben aumentarse gradualmente. Los efectos gastrointestinales son comunes. El efecto adverso ms temido, aunque poco frecuente, es la acidosis lctica, la cual aumenta en pacientes mal seleccionados con falla renal, falla heptica o insuficiencia respiratoria o cardiaca. **De acuerdo con el UKPDS los mejores candidatos para metformina son pacientes obesos que no responden a la dieta. La falla heptica o renal o condiciones clnicas de hipoxia son una contraindicacin para el uso del frmaco. Se recomienda una dosis inicial de 500 mg/da, hacer ajustes semanales si es necesario y es bien tolerada, hasta una dosis mxima de 2000 mg.**Las glitazonas son esencialmente insulino-sensibilizadores, que aumentan la respuesta tisular de la insulina en el msculo y tejido adiposo. Se han observado reducciones promedio de 1% de HbA1c con las distintas glitazonas. La troglitazona, la primera en ser aprobada, fue retirada del mercado por toxicidad heptica. Los efectos adversos ms comunes son la ganancia de peso, edema y anemia dilucional. Sin embargo, dado el riesgo potencial de lesin heptica, su principal y ms importante efecto adverso, se recomienda el monitoreo peridico de las transaminasas. *Las nuevas glitazonas tienen caractersticas muy similares a la troglitazona. La dosis usual de comienzo son 4 mg para RSG y 30 mg para PGZ tomadas con el alimento, con ajustes hasta 8 mg y 45 mg 4-8 semanas ms tarde. El monitoreo de la ALT es mandatorio y debe suspenderse el tratamiento si esta aumenta hasta por tres veces el lmite superior normal.*Los mejores candidatos para acarbosa y miglitol son pacientes obesos con hiperglicemia post-prandial. No se recomiendan en pacientes con enfermedad heptica y/o intestinal. Para una mejor adherencia y tolerancia se sugiere comenzar con 25 mg e ir aumentando gradualmente hasta una dosis promedio de 300 mg. El ajuste de la dosis puede ser semanal y el automonitoreo de la glucosa post-prandial es mandatorio. Los efectos adversos ms comunes son gastrointestinales (malestar intestinal, flatulencia, diarrea). Cuando se asocian con hipoglucemiantes orales puede presentarse hipoglucemia.*Las diferentes clases teraputicas dentro del grupo de los antidiabticos orales presentan potenciales distintos de reduccin de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Las sulfonilureas son el grupo que promueve mayor reduccin, entre 1% a 2%. Dentro del grupo de las sulfonilureas, la glimepirida se destaca por presentar un doble mecanismo de accin, actuando tanto sobre la resistencia insulnica como sobre la insuficiencia insulnica. Por eso, es capaz de promover reducciones ms significativas de los niveles de HbA1c con niveles menos elevados de insulina circulante. *Unwanted secondary effects of oral agentsCommon side-effects frequently lead to discontinuation of therapy (with or without their doctors knowledge) and may can limit the dose which can be used in a given patient.Hypoglycaemia is encountered with insulinotropic agents, such as sulphonylureas and meglitinides.Gastrointestinal (GI) symptoms are the most common side-effects with acarbose or metformin. Half or more of patients may discontinue acarbose treatment for this reason.Insulinotropic agents and thiazolidinediones are associated with weight gain in some patients.

Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br J Cardiol 2000;7:625-31.

*La terapia combinada temprana es conveniente en diabetes mellitus tipo 2, mediante frmacos que acten de manera diferente y consideren los hechos fisiopatolgicos: Insulino-resistencia, defectos en la secrecin de insulina, aumento en la produccin heptica de glucosa. En general cuando agregamos un segundo frmaco obtenemos una reduccin adicional de la HbA1c promedio de 1,4%, esto es 40-50 mg/dl de glucosa. La adicin de insulina tambin brinda beneficios similares.*Complementary effects of metformin and glibenclamide We know from the UKPDS that improved control of glycaemia arising from enhanced beta-cell function following the administration of sulphonylureas is especially effective in reducing the risk of microvascular complications. Furthermore, the epidemiological analysis of UKPDS suggests that morbidity and mortality outcomes can likewise be reduced with significant reductions in glycated haemoglobin (HbA1C), an integrated longterm measure of the hyperglycaemic environment.Adding metformin to the regimen brings the further benefit arising from its action on insulin resistance. Reduced insulin sensitivity is an important facet of the dysmetabolic syndrome (also know as metabolic syndrome or Syndrome X). Addressing insulin resistance therefore has the potential to reduce the risk of macrovascular complications, as observed with metformin in the UKPDS.

*La estimulacin de la secrecin de insulina provocada con la administracin de SU se inicia con la unin de estos frmacos a sus receptores, los cuales se encuentran en la membrana de la clula beta de los islotes pancreticos (SUR1). En estado basal, el canal de K+-ATP dependiente permanece abierto y mantiene la polarizacin de la membrana plasmtica, en tanto que el canal de Ca++ voltaje dependiente permanece cerrado. El metabolismo de la glucosa y otros nutrientes incrementa la produccin de ATP, lo cual aumenta la relacin ATP/ADP cerrando los canales de K+. El incremento de K+ intracelular facilita la despolarizacin de la membrana plasmtica, lo que abre los canales de Ca++ voltaje dependiente permitiento el ingreso de Ca++ a la clula. El aumento en el calcio intracelular estimula la secrecin de insulina. Cuando las SU se unen a su receptor especfico sobre el canal de K+, este se cierra, la membrana plasmtica se despolariza, se abren los canales de Ca++ voltaje dependiente, aumenta el calcio intracelular, lo que causa la contraccin de los microtbulos que mueven los grnulos de insulina a la superficie celular por emiocitosis. La unin al receptor de SU es especfica. Glibenclamida se une a protena 140 kD del canal de potasio ATP dependiente, en tanto que glimepirida se une a la protena 65 kD y tiene una alta tasa de intercambio con su receptor.Adems de las clulas , se han descrito receptores para SU en otros tejidos: SUR 2A en musculo cardiaco y SUR 2B en msculo liso. La interaccin de las diferentes SU con estos receptores parece ser diferente. As, por ejemplo, glibenclamida a diferencia de glimepirida, parece tener una mayor interaccin con los receptores SUR 2A del msculo cardiaco. Aunque estas diferencias estan relacionadas con fenmenos como el preacondicionamiento isqumico del miocardio, an se desconoce la importancia clnica de estos hallazgos.