TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA

ENFERMEDAD DE PARKINSON

FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS

Trastorno neurodegenerativo progresivo

Pérdida de las neuronas dopaminérgicas nigroestriadas de la sustancia negra

Pérdida de neuronas no dopaminérgicas de diversas áreas del cerebro.

➢Etiología desconocida (fundamental la degeneración de la vía DA nigroestriatal;

destrucción de más del 80% de neuronas DA aparece la clínica)

➢Prevalencia de 150 casos por 100.000 habitantes. Es la 2ª enfermedad

neurodegenerativa después de la enfermedad de Alzheimer.

➢Manifestaciones clínicas motoras (hipocinesia, temblor y rigidez)

➢Síntomas No motoras (fatiga, dolor, ansiedad, depresión, trastornos del sueño,

estreñimiento y disfunción cognitiva), (déficits de Ach y NA)

➢Síntomas primarios, fluctuaciones motoras, discinesias y pérdida de células

neuronales está implicado el glutamato.

ENFERMEDAD DE PARKINSON

Tetráda sintomatológica:

Bradicinesia, rigidez, temblor e inestabilidad postural.

Origen:

Enfermedad de Parkinson idiopática

Parkinsonismos secundarios.

Accidentes vasculares; contusiones y lesiones cerebrales;

Parkinsonismo farmacológico:Antipsicóticos (Bloqueantes R-DA)

Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central

Reducción de la concentración de dopamina en los ganglios basales

ENFERMEDAD DE PARKINSON (PARÁLISIS AGITANTE)

Dopa

Ach GABA

S. Nigra N. Estriado

Dopa

Ach GABA

S. NigraN. Estriado

DA DA

Normal Parkinson

PARKINSONISMO FARMACOLÓGICO

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA

DA

ACh

DA

DA

DA

DA

➢La primera línea de tratamiento es la levodopa,

➢L-dopa es el precursor endógeno de la dopamina

➢Siempre se administra asociado a un inhibidor de la descarboxilasa

periférica como carbidopa o benserazida (LAAD).

➢La levodopa es el tratamiento más eficaz para la EP,

➢efectos adversos importantes (discinesias y fluctuaciones motoras),

➢ fases de ON/ OFF. La fase OFF (falta de movilidad (bradicinesia o

acinesia), mientras que en una fase ON, el paciente es respondedor a

levodopa, con independencia de que presente discinesias.

➢Otros tratamientos de primera línea son:

➢los agonistas dopaminérgicos (ropinirol, pramipexol, y rotigotina)

➢los medicamentos inhibidores de la monoaminooxidasa-B (IMAO-B):

selegilina, rasagilina y safinamida.

PRIMERA LINEA DE ABORDAJE FARMACOLÓGICO DE LA

ENFERMEDAD DE PARKINSON

L-Dopa (I)

• La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en dopamina dentro de aquellas que poseen L-aminoácido aromático-descarboxilasa (LAAD).

• Esta enzima es relativamente ubicua y se encuentra en células de naturaleza y localización diversas.

• Dentro del SNC, se halla presente por lo menos en neuronas dopaminérgicas, noradrenérgicas y serotoninérgicas.

• La levodopa se convierte en dopamina; esta es liberada de acuerdo con la actividad neuronal correspondiente y activa los receptores dopaminérgicos, postsinápticos o presinápticos, que se encuentren a su alrededor.

• Los receptores del tipo D2 al parecer tienen especial relevancia en los efectos antiparkinsonianos.

• En la enfermedad de parkinson, las neuronas dopaminérgicas que aún sobreviven captan la levodopa y tratan de compensar la actividad perdida; de hecho, los niveles de dopamina llegan a normalizarse.

Levodopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina)

Es el precursor de la DA ya que esta no cruza la BHE.

L-DOPA DA (Neuronas (LAAD) inespecífica; Noradrenérgicas, serotoninérgicas).

L-DOPA DA (Hígado en un 95%).

No atraviesa BHE;

E. Adversos periféricos.

Inhibidores periféricos de LAAD (intestino, hígado) carbidopa y benserazida:

Disminuye la cantidad de DA periférica y los E. Adversos.

Se necesita menos L-DOPA y la t ½.

LEVODOPA SOLA

Intestino

Sangre

Encéfalo

100% 30% 1 a 3%

70% 27 a 29%

Met. en el tracto GI

Tejidos. Periféricos

(toxicidad)

L-Dopa + IP-LAAD

Sangre

Encéfalo

100% 60%10%

Met. en el tracto GI

Tejidos. Periféricos

(toxicidad)

40%50%

Intestino

CARBIDOPA Entacapona

Tolcapona

SELEGILINA Tolcapona

SELEGILINA

Metabolismo de Levodopa e inhibidores.

LAAD

BHE

L-DOPA: Acciones farmacológicas

75% DE PACIENTES EXPERIMENTAN MEJORÍA

Mejora la bradicinesia y mejora la rigidez; en menor medida el temblor.

La levodopa NO frena el curso de la enfermedad

A los 5 años, en el 50% de los pacientes pierde la eficacia terapéutica.

Aumento de DA

Hipotensión postural y supina

Disminuye la actividad Simpática: bradicardia y vasodilatación.

Estimula receptores Beta cardiacos: provoca Taquicardias y arritmias

Estimula ZQ Bulbo: Náuseas y Vómitos.

Hipófisis: Aumenta Hormona del crecimiento

SNC: Alteraciones psiquiátricas (alucinaciones, cuadros psicóticos),

discinesias, alteraciones del sueño, (más frecuentes en ancianos).

Fluctuaciones en la respuesta a L-DOPA (2º o 3º año de tratamiento)

De un estado motor aceptable a cambios bruscos o bloqueo motor (off-on)

tirosina

tirosina

L-Dopa

Dopamina (DA)

LEVODOPA

AGONISTAS

COMT

SELEGELINAMAO-B

DA

DA

Degradación

Liberación

Unión

Recaptación

AMANTIDINA

Degradación

INHIBIDORES COMT

Estimula liberación

Inhibe recaptación

(Inhibe MAO-B)

ANTICOLINÉRGICOS

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA: DA ACH

Neurona

lesionada

Agonistas dopaminérgicos

Derivados ergóticos: Bromocroptina, pergolida, lisurida, cabergolina

Agonistas de los receptores dopaminérgicos D2:

N Estriado: mejoría acinesia (n. estriado).

Eje hipotalamo-hipofisiario: reducción de la liberación de prolactina.

Corteza cerebral: fenómenos psicóticos.

Activación noradrenégica central: efecto hipotensor.

Bloqueo -adrenoceptores periféricos: hipotensión postural.

La bromocriptina requiere la presencia de dopamina en la terminación sináptica.

Intensa metabolización hepática:

baja biodisponibilidad (6% para la bromocriptina).

T ½ = 3 horas (bromocriptina). Dificultad para atravesar la BHC.

Alteraciones psiquiátricas más frecuentes que con levodopa, (+ Lisurida).

Uso clínico asociado a L-DOPA para disminuir dosis de L-dopa, retrasar la aparición

de fluctuaciones y paliar fenómenos de fluctuacion y on - off:

• Los dopaminérgicos más recientes no derivados del cornezuelo.

• Pramiprexol:

– Agonista D3

– Eficaz para pakinsonismo moderado y avanzado, así la dosis de levodopa.

– Posible efecto neuroprotector.

– Absorción, metabolismo y excreción.

– Ajustar dosis en isuficiencia renal.

• Ropinirol:

– Agonista D2.

– Además es eficaz como monoterapia en E.P. leve

– Dosis de inicio y a intérvalos

AGONISTAS DE LOS RDA NO ERGÓTICOS

Agonistas dopaminérgicos

AmantadinaFármaco antivírico útil para prevenir epidemias de gripe, con moderada

actividad antiparkinsoniana.

Esta se debe a su capacidad de liberar dopamina y de inhibir su

recaptación en las terminaciones sinápticas; tiene también ligeros efectos

anticolinérgicos.

Se absorbe por vía oral con un Tmáx entre 1 a 4 horas

y una semivida de 2-10 horas.

Uso clínico:

Menos potente que la levodopa.

Efecto solo dura pocas semanas

Efectos adversos:

SNC: inquietud, depresión, irritabilidad, insomnio

Contraindicaciones:

Pctes. Con historia de ICC o convulsiones.

tirosina

tirosina

L-Dopa

Dopamina (DA)

LEVODOPA

AGONISTAS

COMT

SELEGELINAMAO-B

DA

DA

Degradación

Liberación

Unión

Recaptación

AMANTIDINA

Degradación

INHIBIDORES COMT

Estimula liberación

Inhibe recaptación

(Inhibe MAO-B)

ANTICOLINÉRGICOS

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA: DA ACH

Neurona

lesionada

Inhibidores de la MAO-B: selegilina o deprenilo

Inhibición de la MAO-B, aumenta los niveles de DA.

Retarda la progresión clínica y la sintomatología incapacitante.

Efecto neuroprotector: Inhibe la oxidación, al disminuir la formación de

radicales libres u otros productos de oxidación tóxicos.

A dosis elevadas se pierde la selectividad por la MAO-B,

náuseas; sudoración; midriasis; confusión; alucinaciones; insomnio.

Permite reducción de la dosis de levodopa entre 10 y 20 %.

La eficacia clínica se reduce 1 – 2 años después.

Otros: Rasagilina; Safinamida.

Inhibidores de la COMT: Entacapona y tolcapona

Inhiben la degradación de catecolaminas a nivel periférico.

Tolcapona también inhibe la degradación a nivel cerebral.

Antimuscarínicos de Acción Central (Anticolinérgicos)

Trihexifenidilo, Biperideno, Benzotropina

El bloqueo de receptores muscarínicos mejora algunos de los síntomas.

El temblor y la rigidez son los más beneficiados.

No son afectadas la acinesia y la pérdida de reflejos posturales.

Anticolinérgicos puros: trihexifenidilo, biperideno, cicrimina y prociclidina.

Anticolinérgicos con actividad antihistaminica:

Benzotropina también inhibe la recaptación de DA, aumentando la DA.

utilidad restringida, pero bien delimitada en parkinsonismo iatrogénico secundario

al bloqueo de receptores dopaminérgicos (Antipsicóticos)

Efectos adversos:

SNC: somnolencia torpeza mental, falta de atención, inquietud,

etc.

Sequedad bucal, visión borrosa, Retención urinaria, tqcardia, etc.

Contraindicaciones:

Hipertrofia prostática.

Enfs. Intestinales obstructivas.