TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOSOSIS ¿ CUANTO TIEMPO …

Dra. Silvina Mastaglia

Laboratorio de Enfermedades Metabólicas Óseas ,

Hospital de Clínicas , Instituto de Inmunología, Genética

y Metabolismo (INIGEM)

CONICET- UBA

TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOSOSIS

¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?

EFECTO DE LA DISCONTINUACIÓN

TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS

RALENATO DE ESTRONCIO

TERIPARATIDA BIFOSFONATOS

DENOSUMAB

CALCITONINA

DENSIDAD MINERAL

OSEA FRACTURAS

TRH

SERM

•Anti-Catabólicos: son aquellos que actúan reduciendo el remodelamiento óseo

•Anabólicos: son aquellos que actúan por aumento del remodelamiento óseo pero

incrementando la formación más que la resorción.


BIFOSFONATOS

R1 R2

C P HO

O OH

P OH

OH

O

R1: Determina la afinidad de la unión al hueso

R2: Determina la potencia antiresortiva

R1 R2

C P HO

O OH

P OH

OH O

Tasa de remodelamiento

óseo

Cantidad de medicación que

alcanza al hueso

R1: Determina la afinidad de

la unión al hueso.

R2: Determina la potencia

antiresortiva.

FACTORES DETERMINANTES DE UNIÓN AL HUESO


BIFOSFONATOS

MECANISMOS DE ACCION

No Nitrogenados

Muerte prematura del

osteoclasto por producción

de sustancias tóxicas.

Ejemplos

Etidronato

Clodronato

Tiludronato

Nitrogenados

Inhiben la enzima

farnesilpirofosfatasa produciendo

una reducción de la actividad del

osteoclasto y acelerando la

apoptosis celular

Ejemplos

Alendronato

Risedronato

Zoledronato


BIFOSFONATOS


BIFOSFONATOS

Tipo Dosis Frecuencia Vía de Administración

Alendronato 70mg Semanal Oral

Risedronato 35mg Semanal Oral

Risedronato 150mg Mensual Oral

Ibandronato 150mg Mensual Oral

Pamidronato 30mg c/ 3 meses IV

Ibandronato 3mg c/3 meses IV

Ac. Zoledrónico 5mg Anual IV

Oral: intolerancia gastrointestinal, artralgia y mialgias

Intravenosa (IV): reacción de fase aguda.

FRACTURAS ATIPICAS DE FEMUR ASOCIADAS AL

USO PROLONGADO A BIFOSFONATOS

BIFOSFONATOS

Paciente Edad/Sexo

Diagnóstico Alendronato

(años)

Otros

Fracturas

Grupo A

1 55/F Osteoporosis 6 Ca, D Sacro

2 76/F Osteoporosis 7 Ca, D Vertebra

3 52/F Osteopenia 8 Ca, D Fémur

4 68/M Osteoporosis 8 Ca, D Fémur (B)

Grupo B

5 68/F Osteoporosis 3 E2, Ca, D Sacro/ Isquion

6 70/F Osteoporosis 5 E2,Ca,D Pubis

7 67/F Osteopenia 5 E2,Ca,D Fémur(B)

Grupo C

8 49/F GIO (asma) 3 Prednisona Fémur

9 64/F GIO(Fibromialgia) 4 Prednisona Fémur

Odvina CV; 2005

FRACTURAS ATIPICAS ASOCIADA AL USO PROLONGADO DE BIFOSFONATO

BIFOSFONATOS

HISTOMORFOMETRIA OSEA

HUESO TRABECULAR S. ENDOCORTICAL S. INTRACORTICAL

Pacientes Control Pacientes Control Pacientes Control

OS/BS(%) 3.70± 5.09 14.30±6.30 2.52±3.79 24.40±14.40 2.42±2.22 18.70±7.90

ob.S/BS 0.70±1.22 4.40±2.00 0.10±0.31 6.86±7.05 1.71±3.87 5.86±3.36

Oc.S/BS(%) 0.30±0.29 0.70±0.70 0.60±0.61 1.41±1.68 0.55±0.50 1.01±0.79

*BFRμm3/μm2/yr 0.32±0.37 15.0±0.80 0.08±0.13 25.0±23.0 4.39±7.63 23.0±15.0

Odvina CV y col. ; 2005

La tasa de formación ósea fue de 30 a 100 veces menor comparado con los controles

Severa Supresión del Remodelamiento Óseo


BIFOSFONATOS

Odvina CV y col. ; 2005

HISTOMORFOMETRIA OSEA

CONTROL ALENDRONATO

AUSENCIA DE LA DOBLE MARCACION CON TETRACICLINA


FRACTURAS ATIPICAS ASOCIADA AL USO PROLONGADO

Criterios Mayores

1. Localización subtrocantérica o diáfisis femoral

2. Mínimo trauma

3. Trazo de fractura transversal

4. Fractura completa que se extiende a través de ambas corticales

5. Engrosamiento cortical y no conminuta

El diagnóstico se basa en la presencia de al menos 4 de los 5 criterios mayores


BIFOSFONATOS

Task Force ASBMR; 2014

Criterios Menores*

1. Reacción periosteal localizada en cortical lateral

2. Engrosamiento de la cortical de la diáfisis

3. Bilateralidad

4. Síntomas prodrómicos como dolor en ingle o muslo

5. Retraso de consolidación de fractura (26%)


* Los criterios menores no son requeridos para el diagnóstico

INCIDENCIA

1.8/100.000 por año con 2 años de exposición

113/100.000 por año con 8 a 9 años de exposición

↓70% /años del riesgo de AFF desde el último uso de BPS


BIFOSFONATOS



OBJETIVO

Describir la evolución de tres casos de fracturas atípicas asociadas con

el uso prolongado de bifosfonatos en las cuales hubo un retraso de la

consolidación de las fracturas

Caso1: 57 años Caso 2: 75 años Caso 3: 74años

Bifosfonato (años) Alendronato

(7años)

Alendronato

(15 años)

Alendronato

(12 años)

Menopausia (años) 49 50 53

Dolor prodrómico No Sí (>1año)* Sí *

Factores Asociados No No No

Tipo de Fractura Diafisiaria Fémur

Derecho

Diafisiaria Fémur

Izquierda

Diafisiaria Fémur

Derecho

Bilateralidad de la

fractura Sí No No

Retraso de

consolidación 10 meses 14 meses 10 meses

RETRASO DE CONSOLIDACION DE FRACTURAS ATIPICAS

ASOCIADAS AL USO PROLONGADO A BIFOSFONATOS

CASOS CLINICOS

* Tiempo transcurrido desde la aparición del dolor hasta la fractura

EVOLUCION RADIOGRAFICAS

CASO 1

1er MES 3er Mes 6to Mes

POST-TERIPARATIDA PRE-TERIPARATIDA


CASO 2

PRE-TERIPARATIDA POST-TERIPARATIDA

1er MES 2do Mes 6to Mes


CASO 3

PRE-TERIPARATIDA POST-TERIPARATIDA

1er MES 2do MES 4to MES 6to MES

LABORATORIO DEL METABOLISMO MINEAL

CASO 1 CASO 2 CASO 3

TRATAMIENTO CON TERIPARATIDA (20µg/día)

Previo Posterior Previo Posterior Previo Posterior

Calcemia

(8.9-10.4mg%) 8.8 8.9 9.3 9.2 9.8 9.1

Fosfatemia (2.6-4.4m%)

3.2 3.3 4.0 3.5 4.1 4.3

250HD (>30ng/ml)

40.0 98.2 28.6 42 30.0 38.0

Crosslaps sérico (80-590ng/ml)

318 348 217 214 366 397

FAO (31-95UI/l)

76.0 52.8 NA NA 60 60.0

PTHi (6-65pg/ml)

44.0 64.0 46.7 17.8 62 68.0

Calciuria 24h (hasta 250mg)

189 131 113 126 NA NA

FAO: fosfatasa alcalina ósea; PTHi: Hormona paratiroides

DENISIDAD MINERAL OSEA

CASO 1 CASO 2 CASO 3

TRATAMIENTO CON TERIPARATIDA (20µg/día)

Previo Posterior Previo Posterior Previo Posterior

Columna lumbar (L2-L4)

(g/cm2) 0.928 0.939 0.942 NA 1081 1227

T-Score -2.3 -2.2 -2.2 NA -1.0 0.2

Cuello Femoral

(g/cm2) 0.963 0.926 0.755 NA 0.792 0790

T-Score -0.1 -0.5 -1.9 NA -1.6 -1.6

*Fémur Total

(g/cm2) 0.808 0.832 0.810 NA 0.811 0.830

T-Score -1.6 -1.4 -1.6 NA -1.6 -1.4

(DXA-Lunar – Prodigy)

*La densitometría corresponden al fémur contralateral a la fracturas atípicas asociadas al uso prolongado

de bifosfonatos

Callo Cartilaginoso

Formación ósea

Intramembranosa

Condrocitos

Callo óseo con remanentes

cartilaginosos

Hueso Normal

Evolución de

la Fractura

Fractura ósea

Interrupción de los vasos

sanguíneos

Hematoma

Remodelamiento óseo

Hueso

fracturado

Gran callo

cartilaginoso

Mineralización

(hueso nuevo) Unión ósea

Inicio de la mineralización

ETAPAS DE LA FORMACIÓN DE CALLO ÓSEO



TERIPARATIDA



TERIPARATIDA

Una dosis de 20 µg/día subcutánea de teriparatida fue efectiva y segura en este

grupo de pacientes con diagnóstico de retraso de consolidación de fracturas

atípicas asociadas al tratamiento prolongado con bifosfonatos

Sin embargo, consideramos que la evidencia mostrada es insuficiente para

concluir que la administración de teriparatida fue el factor determinante para la

consolidación de la fracturas en este grupo de pacientes

El tiempo transcurrido desde la fractura pudo haber favorecido a la

consolidación de la misma más allá de la administración de teriparatida

Futuros estudios son requeridos para confirmar la eficacia y seguridad de la

administración de teriparatide en el retraso de consolidación de fracturas

asociada al uso prolongado de bifosfonatos

Paciente de sexo femenino de 71 años de edad que fue derivada por el

servicio de diabetes por osteoporosis severa: fractura de muñeca izquierda (68

años) y cadera derecha (69 años), motivo por el cual estaba siendo medicada al

momento de la consulta con alendronato 70mg/semanal desde hacía un año

Antecedentes Patológicos :

Diabetes tipo II insulinorequeriente

Retinopatía diabética

Ojo seco

Pie diabético

Antecedentes Ginecológicos:

Menarca: 16 años G5 P5

Menopausia: 50 años

Terapia Hormonal de Reemplazo: No

TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: BIFOSFONATOS

OSTEONECROSIS DE MANDIBULA

Examen Físico

Peso: 62500 Talla:158cm IMC:25 kg/m2

Se observó al examen físico un incremento importante de la cifosis dorsal.

Se solicitó:

Densitometría (columna lumbar y fémur)

Laboratorio del metabolismo mineral

Radiografía de columna dorsolumbar

Medicación

Insulina ( NPH 12U por la mañana y 6U la noche)

Glibenclamida 5mg/día

Atenolol 50mg/ día

Alendronato 70mg/ semanal y citrato de calcio 320mg/día



Conducta Odontológica:

Se realizó toilette de la zona y toma biopsia confirmando el

estudio anatomopatológico el diagnóstico de BONJ (Figura 3)

Se realizó curetaje sucesivos, tratamiento con antibiótico y

lavajes con clorhexidine 0.12%

Resolución del cuadro a los 20 meses pos tratamiento

odontológico descrito

La paciente fue citada para continuar con controles periódicos a los

cuales no concurrió.



LABORATORIO DEL METABOLISMO MINERAL DURANTE EL

PERIODO DE RESOLUCIÓN DE ONJ

Valor Hallado Valor de Referencia

Calcemia 9.7mg% 8.4-10.5mg%

Fosfatemia 2.9 mg% 2.6-4.4mg%

Fosfatasa Alcalina

Ósea

63UI/l 31-95IU/l

Crosslaps Sérico 192ng/l 80-590ng/ml

25OHD 28ng/l ≥30ng/l6

Cau/Cru 0.06mg/mg 0.22mg/mg

RADIOGRAFIA PANORAMICA DE MAXILAR



RADIOGRAFIA PERIAPICAL LESION DERECHA MAXILAR

SUPERIOR


CASE 2


OSTEONECROSIS DE MANDIBULA ASOCIADA AL USO DE BIFOSFONATOS

La osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos (ONJ) es una entidad

caracterizada por un área expuesta de hueso de mandíbula (67%) o maxilar superior

(26%) o ambos (8%) que no cicatriza por un período de seis a ocho semana en

pacientes que se hallan bajo tratamiento con bifosfonatos

INCIDENCIA

1./10.000 a 1/100.000 pacientes tratados por año


OSTEONECROSIS DE MANDIBULA ASOCIADA AL USO DE BIFOSFONATOS

Injuria ( extracción

dentaria, cirugía , trauma local)

Lesión en Mucosa

Lesión Ósea

Infección

Liberación BP

Inhibición de proliferación

celular

POSIBLE PATOGENESIS

Reid IR; 2009


BIFOSFONATOS ¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?


PREVALENCIA DE USO DE BPS ENTRE MUJERES 55 AÑOS

Data source : Medical Expenditure Panel Survey

Jha S y col; JBMR 2015

BIFOSFONATOS


Tres preguntas son requeridas para intentar responder esta

pregunta:

¿La eficacia antifractura es sustentable con la terapia

prolongada?

¿El tratamiento prolongado produce daño al hueso?

¿La suspensión del tratamiento resulta en un

resurgimiento de la fragilidad ósea?

EFECTO ANTIFRACTURA

CARACTERISTICAS DEL ESTUDIO

Liberman UA y col; 1995

Diseño: randomizado, doble ciego, placebo control

Duración: 36 meses

Población:

Grupo Placebo (n=355)

Grupo Alendronato (n=526): 5, 10, 20 mg/día

Edad: 64 años

BIFOSFONATOS


EFECTO ANTIFRACTURA

COLUMNA LUMBAR CUELLO FEMORAL

Placebo 5mg/día 10mg/día 20mg/día/ 5mg/día


-4

-2

0

2

4

6

8

10

0 12 24 36

%

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

0 12 24 36

MESES MESES

p<0.001


EFECTO ANTIFRACTURA


-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

6 12 24 30 36

MESES

FRACTURAS VERTEBRALES

Placebo 10mg/día

55%

X±E

S ta

lla (

mm

)

Fracturas No vertebrales ↓21%


TRATAMIENTO CONTINUO CON ALENDRONATO (7AÑOS)

CARACTERISTICAS DEL ESTUDIO Diseño: Randomizado, doble ciego placebo control.

Duración: 2da extensión, 6-7 años

Población:

Discontinuadas (n=115)(20/5mg/PBO) Alendronato 5mg/día (n=113)

Alendronato 10mg/día (n=122)

Edad (X±DS): 63 años.

Tonino RP;2000


TRATAMIENTO CONTINUO CON ALENDRONATO (7AÑOS)

COLUMNA LUMBAR

Alendronato 5mg Alendronato 10mg Discontinuadas

Tonino RP;2000

CUELLO FEMORAL

Fosfatasa Alcalina Ósea ↓60% NTX Urinario 75%

%

0

2

4

6

8

10

12

0 1 2 3 4 5 6 7

11.4%

Años

0

1

2

3

4

5

6

0 1 2 3 4 5 6 7

4.9%

Años


CARACTERISTICAS DEL ESTUDIO Diseño: Randomizado, doble ciego placebo control.

Duración: 3er extensión, 8-10 años

Población:

Discontinuadas (n=83)(20/5mg/PBO) Alendronato 5mg/día (n=78)

Alendronato 10mg/día (n=86)

Edad (X±DS): 63±7 años Bone HG y col ; 2004

TRATAMIENTO CONTINUO CON ALENDRONATO (10 AÑOS)


TRATAMIENTO CONTINUO CON ALENDRONATO (10 AÑOS)

0

2

4

6

8

10

12

14

COLUMNA LUMBAR

% 13.7%

Años

Alendronato 5mg

Bone HG y col ; 2004

Alendronato 10mg Discontinuadas

Fosfatasa Alcalina Ósea ↓60% NTX Urinario 80%

FEMUR TOTAL

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Años

6.0%


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

BIFOSFONATOS


Tratamiento asignado en el estudio original (3 años) y extensiones

Bone HG y col ; 2004

BIFOSFONATOS


Seeman E; 2009

BIFOSFONATOS


0

14

28

42

56

70

84

-8 Semanas 0 4 8 12 18

Alendronato Tratamiento

Risedronato

Control

TIBIA PROXIMAL

Tasa

de

form

ació

n /

su

per

fici

e ó

sea

(m

icro

n/m

icro

n2/a

ño

)

Fuchs RK y col; 2008

HISTOMORFOMETRIA

BIFOSFONATOS


MARCADORES DE REMODELAMIENTO OSEO

0

0.4

0.8

1.2

1.6

0 6 12 24 36 48

Placebo

Alendronato

CTX (promedio ng/ml)

Retratamiento Suspensión Seeman E; 2009

(Meses)

BIFOSFONATOS

¿ EL TRATAMIENTO ES DE POR VIDA?

DENSIDAD MINERAL OSEA

0

-4

4

8

12

0 6 12 24 36 48

Placebo

Alendronato

Columna lumbar (%)

Retratamiento Suspensión

(Meses)

Seeman E; 2009

BIFOSFONATOS


¿La eficacia antifractura es sustentable con la terapia

prolongada?

La eficacia antifractura más allá de 5 años de tratamiento no está

demostrada ya que muchos estudios no alcanza esa duración

Los estudios que presentan una extensión mayor a 5 años

sufrieron la pérdida de parte de la muestra poblacional randomizada

para tratamiento o placebo.

BIFOSFONATOS


¿El tratamiento prolongado produce daño al hueso?

El uso de bifosfonatos potentes en términos de resorción ósea podrían

comprometer la reparación de micro fracturas y alterar la matriz del hueso

produciendo una acumulación del daño óseo

Las fracturas atípicas asociadas al uso prolongado de bifosfonatos se

producen en un porcentaje bajo de los usuarios, lo que sugería que algún

factor individual participarían en su producción

BIFOSFONATOS


¿La suspensión del tratamiento resulta en un

resurgimiento de la fragilidad ósea?

La suspensión del tratamiento resultará en la activación del

remodelamiento óseo, retornando a los niveles pretratamiento.

Si la tasa de adherencia al tratamiento fue baja y el tratamiento

fue inferior a cinco años probablemente el riesgo de fractura este

incrementado en este grupo de pacientes


Jha S y col; JBMR 2015

Data source : Medical Expenditure Panel Survey

PREVALENCIA DE FRACTURAS Y PRESCRIPCIÓN DE BPS

Mujeres posmenopáusicas tratadas con BPs orales ( 5 años ) o e.v. (3 años)

Fracturas osteoporóticas antes o durante el tratamiento

Sí

Reevaluar riesgo/beneficio Considerar continuar BPs o cambiar por

tratamiento alternativo Reevaluar cada 2 a 3 años

No

DMO de cadera T-score -2.5 o alto riesgo de fractura

Sí No

Reevaluar riesgo/beneficios Considerar continuar con BPs por un tiempo no mayor de 10 años o considerar un tratamiento alternativo Reevaluar cada 2 a 3 años

Considerar discontinuar BPs Reevaluar cada 2 a 3 años

Adler RA y col; 2016

BIFOSFONATOS


Bajo Riesgo de FX

• DMO ≤-2.0

• No factores de riesgo

• Bajo RMO

Riesgo Moderado de FX

• DMO ≥-2.0 pero ≤-2.5

• No antecedente de FX

• Antecedente familiar de Fx.

de cadera

Alto riesgo de FX

• DMO ≥-2.5 O • Antecedente reciente de

Fx. de columna o cadera • GC • Alto RMO

BPS 2-3 años BPS 2-5 años BPS 10 años*

Drug Holiday DMO: densidad mineral ósea RMO: remodelamiento óseo

*Ajustar dosis del tto a RMO

Villa JC y col; 2016

BIFOSFONATOS


Continuar “ Drug Holiday “

No modificación de DMO 3%

CTX 205-450 pg/ml

Sin nuevas fracturas

Reiniciar Bifosfonatos

↓ DMO 4%

CTX 450 pg/ml

Nuevas fracturas


DMO: densidad mineral ósea ( columna lumbar y/o fémur)

CTX: crosslaps sérico

BIFOSFONATOS


INICIAR OTRO TRATAMIENTO

↓ de la DMO 4%

CTX 450pg/ml

Falta de adherencia o efectos adversos bajo tratamiento con bifosfonatos

Nuevas fracturas


FALTA DE EVIDENCIA CIENTIFICA

BIFOSFONATOS


Debido a la falta de evidencia , después de un ciclo de tratamiento ( 5 años)

se debería establecer:

Razón de indicación

Factores de riesgos identificados

Producto administrado

Tasa de adherencia al tratamiento indicado

Tiempo de duración del tratamiento

Evaluación de remodelamiento óseo

Utilización de técnicas no invasivas para evaluar la cantidad y calidad

ósea

BIFOSFONATOS


ESQUEMA SECUENCIAL EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS

¿ EL ORDEN DE LOS FACTORES ALTERA EL PRODUCTO?

TERIPARATIDA: MECANISMO DE ACCION


Células Mesenquimales

Canalis E y col; 2007

Wnt y BMP

PTH

GH

Preosteoblasto

Osteoblasto

Hueso Nuevo

IGF-1

DENOSUMAB


1. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Eghbali-Fatourechi G et al. J Clin Invest 2003;111:1221–1230.

Activated Osteoclasts

RANK Ligand

Osteoclast Precursors

Ligando RANK

RANK

OPG

Reducción de estrógeno

OPG

RANK

aumenta

la

expresión

del

Ligando

RANK

Differentiated Osteoclasts

Osteoblasts

El exceso del

Ligando RANK

supera la OPG

RANK

Osteoblastos

Resorción y formación

desequilibrada

El aumento del Ligando RANK en

mujeres posmenopáusicas

conduce a la resorción ósea

excesiva

1. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Eghbali-Fatourechi G et al. J Clin Invest 2003;111:1221–1230.

En presencia del M-CSF

CASO CLINICO

Paciente de 58 años , sexo femenino que consulta por osteoporosis

Antecedentes de fracturas

• Fractura de clavícula traumática a los 22 años (accidente

automovilístico)

Antecedentes ginecológicos

Menarca: 13 años FUM: 47 años GIII PI Ab II TRH: no

Antecedentes quirúrgicos

• Apendicectomía

Antecedentes patológicos

• Gastritis crónica

CASO CLINICO

Hábitos

• Ingesta de lácteos: 2 porciones /día (~620mg/día)

• Alcohol/ cigarrillo: ex – fumadora

• Actividad física: caminatas tres veces por semana

Antecedentes familiares de facturas: no

Medicación:

• Ocasionalmente omeprazol de 20mg

• Recibió ibandronato 3mg e.v. cada tres meses por un año

Examen físico:

Peso: 52 Kg Talla: 149 cm IMC: 23kg/m2

CASO CLINICO

DENSITOMETRIA OSEA

Fecha Equipo Columna Lumbar

(L2-L4) Fémur derecho total

g/cm2 T-score g/cm2 T-score

2008 Lunar-DPX 0.766 -3.6 0.749 -2.1

2010 Lunar-DPX 0.813 -3.2 0.805 -1.6

% 6% 7%

IBANDRONATO 3mg e.v. por un año

CASO CLINICO

LABORATORIO DEL METABOLISMO MINERAL

Cas Ps 25(OHD) PTHi CTXs FAO Cau Cru Cau/Cru

9.3 4.0 36 27 404 58 200 900 0.22

8.5-10.5 mg/dl

2.6-4.4 mg/dl

>30 ng/ml

6-65 pg/ml

80-590 ng/l

30-95 IU/l

80-250 mg/24

0.25

Cas: calcio sérico; Ps: fósforo sérico; 25OHD: 25-hidroxivitamina D ; PTHi: parathormona

intacta; CTXs: crosslaps sérico; FAO: fosfatasa alcalina ósea; Cau: calcio urinario; Cru:

creatininuría

Clearence de creatinina: 98ml/min (90-140ml/min)

Glóbulos blancos: 9.300/mm3

CASO CLINICO

EVOLUCION DENSITOMETRICA

0,700

0,720

0,740

0,760

0,780

0,800

0,820

0,840

0,860

0,880

0,900

g/c

m2

0 12 24 36

Tiempo (meses)

6%

Columna Lumbar

↓ 3%

↓4%

IBANDRONATO 3mg E.V.

CASO CLINICO


0,650

0,700

0,750

0,800

0,850

0,900

36 48 60

g/c

m2

Tiempo (meses)

11%

5% Columna Lumbar

TERIPARATIDA

CASO CLINICO


0,860

0,870

0,880

0,890

0,900

0,910

0,920

0,930

0,940

g/c

m2

Tiempo (meses)

72 84

2%

3% Columna Lumbar

DENOSUMAB 60mg s.c.

60

CASO CLINICO

RESUMEN EVOLUCION DENSITOMETRICA

0,700

0,730

0,760

0,790

0,820

0,850

0,880

0,910

0,940

0,970

g/c

m2

0 12 24 36 48 60 72 84

Tiempo (meses)

Columna Lumbar

Ibandronato

TTPD

21%

DBma

TTPD: teriparatida DBma: denosumab

0,600

0,650

0,700

0,750

0,800

0,850

0,900

0,950

g/c

m2

0 12 24 36 48 60 72 84

Tiempo (meses)

Fémur Derecho Total

CASO CLINICO

RESUMEN EVOLUCION DENSITOMETRICA

Ibandronato

TTPD

DBma

TTPD: teriparatida DBma: denosumab

6%

CASO CLINICO

RESUMEN LABORATORIO METABOLISMO MINERAL

Basal Ibandronato Teriparatida Denosumab

Cas (mg/dl) 9.0 9.3 9.5 9.8

Ps (mg/dl) 4.0 4.2 4.5 4.2

25OHD (ng/ml) 36 36 48 40

PTHi (pg/ml) 27 41 27 42

CTXs (ng/l) 404 331 758 75

FAO (UI/l) 58 66 113 39

Cau (mg/24hs) 180 173 215 146

Cru (mg/24hs) 880 897 990 887

Cau/Cru 0.20 0.19 0.21 0.16

TRATAMIENTO SECUENCIAL

OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA

Sin anti-resortivo

Lindsay et al. Program & Abstracts, Endocrine Soc84th Ann Mtg June, 2002; #OR35-6

Anti-resortivo

luego de 6meses

FINAL

PTH

Anti-resortivo

inmediato

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

6 18 30

COLUMNA LUMBAR



ESTUDIO DATA –SWITCH

TERIPARATIDA

(n=27)

DENOSUMAB

(n=27)

TERIPARATIDA

(n=27) DENOSUMAB

(n=27)

DENOSUMAB

(n=23)

COMBINACION

(n=23)

1-2 AÑOS 3-4 AÑOS

Leder BZ y col ; 2015 Edad: 65 años



ESTUDIO DATA –SWITCH

*p<0.01 Ɨ p<0.05 Leder BZ y col ; 2015 ᵵ p<0.0005



0

10

20

30

40

50

60

70

PT

Hi (p

g/m

l)

0 1 6

Meses

*

* p<0.026

** **p<0.029

0 vs. 1 mes

0 vs. 6 mes

Makras P y col; 2013

Grupo A (n=25): DMba + 1 gramo de calcio + 800UI D3

Grupo B(n=22): DMba +2 gramos de calcio+ 1600UI D3



CUADRUPLE MARCACION CON TETRACICLINA

Demeclociclina 150 mg

4 veces por días

0 3 12 15

Demeclociclina 150 mg

4 veces por días

Randomización

4 semanas

Días

Tetraciclina 250 mg

4 veces por días

0 3 12 15

Tetraciclina 250 mg

4 veces por días

Biopsia

20

20 23

Lindsay R y col; 2006



CUADRUPLE MARCACION CON TETRACICLINA

TERIPARATIDA DENOSUMAB

Dempster DW y col; 2016

Primera marcación Segunda marcación



TRABECULAR ENDOCORTICAL

Índice

Basal 3 Meses Basal 3 Meses

TTPD

(n=31)

DBma

(n=35)

TTPD

(n=31

DBma

(n=35)

TTPD

(n=30)

DBma

(n=35)

TTPD

(n=35)

Dbma

(n=35)

MS/BS

(%)

5.22

(2.63-7.39)

4.78

(2.68-5.19)

18.7 (11.13-26.64)

0.96 (0.44-1.93)

8.54 (5.90-15.6)

8.54 (5.62-12.4)

39.50 (23.92-60.39)

5.42 (2.63-10.15)

BFR/BS mm3/mm2

0.0096 (0.0051-0.014)

0.0091 (0.0048-0.0115)

0.366 (0.0226-0.0543)

0.0014 (0.005-0.0033)

0.0201 (0.0096-0.0353)

0.0169 (0.0092-0.0241)

0.0889 (0.0445-0.1501)

0.0096 (0.0029-0.0193)

INDICES HISTOMORFOMETRICOS

INTRACORTICAL PERIOSTIAL

Índice

Basal 3 Meses Basal 3 Meses

TTPD

(n=30)

DBma

(n=35)

TTPD

(n=31

DBma

(n=35)

TTPD

(n=30)

DBma

(n=35)

TTPD

(n=30)

Dbma

(n=35)

MS/BS

(%)

8.99

(5.74-11.8)

10.16

(6.85-16.9)

21.69 (15.61-30.2)

3.05 (2.03-7.38)

0.73 (0.00-3.25)

0.48 (0.00-1.76)

4.69 (1.24-8.98)

0.00 (0.00-0.00)

BFR/BS mm3/mm2

0.0216 (0.0127-0.0295)

0.0229 (0.0144-0.0376)

0.0668 (0.00465-0.0950)

0.0048 (0.0025-0.009)

0.0008 (0.000-0.033)

0.0005 (0.000-0.0023)

0.0051 (0.0014-0.0111)

0.000 (0.000-0.000)





0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

0 3 Meses

DBma

TTPD

*p<0.001 entre los grupos

Hueso tra

becu

lar

MS

/BS

(%

)


*

0

10

20

30

40

50

60

70

0 3 Meses

DBma

TTPD

Endo

cort

ical M

S/B

S (

%)

*




0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

Intr

aco

rtic

al M

S/B

S (

%)

0 3 Meses

*


DBma

TTPD

*p<0.001 entre los grupos

0

3

6

9

12

0 Meses

*

DBma

TTPD

Peri

ost

io M

S/B

S (%

)

3



ANTI-CATABOLICO- ANABOLICO

0 18

18 0

Alendronato

(n=102)

Raloxifeno

(n=96)

TTPD (n=50)

TTPD + Alendronato (n=52)

TTPD (n=49)

TTPD + Raloxifeno (n=47)

Cosman F y col; 2009 Edad (X):68,5 años




Cosman F y col; 2009

p<0.05



Cosman F y col; 2009


Leder BZ y col ; 2015

DBma-TTPD Alendronato -TTPD

*

* %



CONCLUSIONES

En el tratamiento de la osteoporosis de la posmenopáusia, el orden en

que se administra Dbma y TTPD incide en la efectividad total del

tratamiento.

TTPD no previene la pérdida de masa ósea administrada

posteriormente a Dbma

En cambio Dbma administrado posteriormente a TTPD incrementa la

masa ósea. El mecanismos por el cual se logra tal efecto aún es

desconocido.

Ambos tratamientos mostraron ser seguros y bien tolerados por los

pacientes.

DISCONTINUACION DE DENOSUMAB

Visitas

MESES MESES

S

C

R

E

E

N

I

N

G

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

C

I

O

N

Día 1 1 6 12 18 Última dosis

24

Denosumab 60mg

Placebo

F

I

N

D

E

L

T

R

A

T

A

M

I

E

N

T

O

27 30 36 42 48

NO PI

NO PI

F

I

N

D

E

L

E

S

T

U

D

I

O

Extensión del estudio (sin TTO) Estudio de origen (con TTO)

ESTUDIO FREEDOM

PI: producto de investigación


DENSIDAD MINERAL OSEA

Columna Lumbar Fémur total Radio distal

ESTUDIO FREEDOM

Bone HG y col; 2011


MARCADORES DE REMODELAMIENTO OSEO

ESTUDIO FREEDOM

CTXs

Bone HG y col; 2011

PINP

DISCONTINUACION DE DENOSUMAB Y SU

ASOCIACIÓN CON LA INCIDENCIA DE FRACTURAS

Estudio FREEDOM: Pacientes Discontinuaron

(n= 1783)

PLACEBO

(n=470)

Denosumab

(n= 327)

Brown JP y col; 2013



•Diseño: análisis retrospectivo

•Criterios de inclusión

Discontinuación del estudio después de haber recibido 2 de

las 5 dosis

Participación del estudio por un período 7 meses

En TTO

Primera

dosis

Última

dosis 0 7 M

Sin TTO

Fin del

estudio



Placebo

(n=470)

Denosumab

(n= 327)

Sujetos con fracturas ;n(%) 43 (9) 23 (7)

Número de fracturas 51 26

Vertebral 35 15

No Vertebral 16 11

Cadera 2 1

Tasa de Fractura por 100-años 13.5 9.7

Vertebral 9.3 5.6

No Vertebral 4.2 4.1

Cadera 0.5 0.4

Nuevas fracturas: Plab 9% y Denosumab 7%

Tasa de fractura ( 100/años) : Plab 13.5% y Denosumab 9.7%

Brown JP y col; 2013

CASO CLINICO

Paciente de 72 años que consulta por osteoporosis

Antecedente de fracturas

• Húmero (2013) caída por su propia altura

• Fractura vertebral (L1) en 12/ 2015 espontáneamente

• Otras fracturas vertebrales en los tres meses subsiguientes

espontáneas.

Antecedentes patológicos

• DBT

• HTA / arritmia

• Dislipidemia

Medicación

• Metformina Rosuvastatina

• Bisoprolol AASS

CASO CLINICO

Fecha Equipo L2-L4

(g/cm2) T-score

FIT

(g/cm2) T-score

Ene/ 16 Luna- Prodigy 0.675 -4.4 0.635 -3.0

LABORATORIO

Cas Ps CTX FAO 25OHD PTH TSH Cau/Cru ESD PT

3/16 9.6 3.6 929 58 24# 22 1.41 418 18

5/16 9.4 3.6 1060 56 40 25 - 597* - -

TRATAMIENTO

#Suplementación con vitamina

* Moduretic

Evaluar posibilidad de indicar ácido zoledrónico 5mg

Ideal TPTD si se corrigiera Cau

CASO CLINICO

Diciembre 2015

CASO CLINICO

Enero – Marzo 2016

CASO CLINICO

Género Edad

(años) DX

DMO LS (T-score)

Dosis total (inyecc.)

DMO LS (T-score)

FX (meses)

1 F 59 AR -3.1 (DS) 6 -2.4 (+11%) D10

(15 meses)

2 F 59 OP -3.1 (DS) 5 -2.3 (12%) 5 FX (D/L) 11 meses

3 F 77 OP -4.1 (DS) 5 - 9FX (D/L) 16 meses

Aubry –Rozier B y col; 2016

1. La discontinuación de denosumab incrementa el riesgo de fracturas?

2. Este podría ser explicado por un aumento del remodelamiento óseo ?

3. Debería darse después de la discontinuación alguna medicación ?

PREGUNTAS




CONCLUSIONES

Existen en la actualidad numerosas opciones terapéuticas para la prevención y

tratamiento de fracturas osteoporóticas

La elección del tratamiento a prescribir estará condicionado por :

• Eficacia

• Seguridad

• Costo

• Conveniencia

• Otros potenciales beneficios de la medicación en relación a las

necesidades del paciente

El tratamiento individualizado es el desafío clínico para alcanzar los mejores

resultados en la prevención y tratamiento de la osteoporosis.

Definir el momento de discontinuación y el efecto posterior requiere de

mayores estudios clínicos


MUCHAS GRACIAS

TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOSOSIS ¿ CUANTO TIEMPO …

Documents

Transcript of TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOSOSIS ¿ CUANTO TIEMPO …