Tratamiento de la Artritis Reumatoide Farmacología Clínica Avendaño Herrero, Javier Gutierrez...
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Tratamiento de la Artritis Reumatoide
Farmacología Clínica
Avendaño Herrero, JavierGutierrez Landaluce, Carlos
Laloumet Martín, IgnacioMartín-Delgado Sellers, Óscar
CLÍNICA Tipicamente respeta las articulaciones toracolubares y las IFDs Deformaciones: desviación en
ráfaga de los dedos, cuello de cisne, dedo en martillo, etc.
Articulación %
MCFs 87
Muñecas 82
Rodillas 56
Tobillos 53
IPFs 63
MTFs 48
Hombros 47
Codos 21
CLÍNICA
CURSO Y PRONÓSTICO
Type 1 = Self-limited—5% to 20%Type 2 = Minimally progressive—5% to 20%Type 3 = Progressive—60% to 90%
0
2
4
0 0,5 1 2 3 4 6 8 16
Type 1
Type 2
Type 3
Peor pronóstico: valores elevados de FR, VSG y PCR, erosión Rx, NR, más de 20 art, y determinados HLA
Mayor mortalidad: infección, hemorragia GI y efectos secundarios de los fármacos
DIAGNÓSTICO Criterios diagnósticos (4 de los 7):
Rigidez matutina >1h Artritis de 3 ó más áreas articulares Artritis de las articulaciones de la mano Artritis simétrica Nódulos reumatoides FR sérico Alteraciones Rx típicas: afectación articular
simétrica, osteopenia yuxtaarticular, perdida de cartílago y erosiones óseas subcondrales
CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO
Criterios ACR
Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos Ausencia de cansancio Ausencia de dolor articular Ausencia de dolor articular a la exploración Ausencia de tumefacción sinovial o tenosinovitis VSG normal
La presencia de 5 criterios durante al menos 2 meses se considera remisión completa de la enfermedad
CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO (2)
Criterios de respuesta ACR Mejoría igual o superior al 20% (ACR 20) en el
recuento de articulaciones dolorosas e inflamadas y en al menos 3 de los siguientes: PCR, VSG, escala visual analógica (EVA) de la actividad por el médico, EVA de la actividad por el paciente, EVA del dolor y test de capacidad física
ACR 50 ó ACR 70 elevan el requisito anterior al 50% ó al 70%
GLUCOCORTICOIDES
• Dosis bajas (aprox 7,5 mg/d) ayudan de forma eficaz al control de los síntomas. Además parecen retrasar la progresión de las erosiones óseas.
• Dosis altas se pueden usar para casos severos
GLUCOCORTICOIDES• Objetivo: comparar a corto plazo bajas dosis de
prednisolona con placebo y otros AINE´s.• Diseño: de 28 ensayos encontrados nos quedamos con
10.• Criterios de exclusion:
• Uso de dosis altas• Combinar ttos.• Métodos casi randomizados.
• Principales variables medidas:• Sensibilidad articular• Dolor• Fuerza de prensión
GLUCOCORTICOIDES Resultados:
Prednisolona tiene mayor efecto que el placebo en todos los parámetros medidos.
Prednisolona tiene mayor efecto que los AINE´s para mejorar la sensibilidad articular y el dolor pero no se encontro diferencia significativa en cuanto a la fuerza de prensión.
Conclusión:
Prednisolona puede usarse de forma intermitente en pacientes con AR, sobre todo si ésta no puede controlarse con otros medios.
FAMEs: EFECTOS ADVERSOS
FAMEs tienen un lado oscuroLos frecuentes y a veces graves efectos adversos hacen necesario un estrecho control en los pacientes que reciben tratamiento
SALES DE ORO
CICLOFOSFAMIDA
PENICILAMINA
PENICILAMINA
FAMEs CLÁSICOS
Estudios sobre la eficacia de AZA en el tratamiento de AR
Comparación de AZA con otros FAMEs
FAMEs CLÁSICOS
La eficacia es similar a otros FAMEs, incluyendo cloroquina, oro y ciclosporina, pero menos que MTX
Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato
El MTX es un antagonista del Ácido Fólico
Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato
Uniéndose a Dihidrofolato Reductasa inhibe síntesis de nucleótidos de Purina y Timidilato
Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato
Utilizado profusamente en tratamiento de enfermedades neoplásicas
También en Psoriasis y Artritis Psoriásica
• Objetivo del meta-análisis:• Evaluar eficacia y toxicidad a corto plazo del
MTX para el tratamiento de la AR, realizando revisión sistemática de Estudios Controlados Aleatorizados (ECAs) y Estudios Clínicos Controlados (ECCs) que compararan MTX y placebo
Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Wells G, Tugwell P.
Metotrexato para el tratamiento de la Artritis Reumatoidea
Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato
Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato
• Tipos de estudios utilizados:• ECAs y ECCs con duración mínima de 12
semanas• Tipos de participantes:
• Pacientes con diagnóstico de AR grave
Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato
• Tipos de intervención:• Grupo de intervención:
• MTX (oral/parenteral), 7.5-25 mg/semana
• Grupo control:• Placebo (± GC)
• Duración tratamiento en fase doble-ciego:• Entre 12-18 semanas
Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato
• Tipos de medidas de resultado:• Eficacia: todas las medidas de OMERACT
(Outcome Measures for Rheumatoid Arthritis Clinical Trials):
a. Número articulaciones dolorosas
b. Número articulaciones tumefactas
c. Dolor
d. Evaluación global del médico
Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato
e. Evaluación global paciente
f. Capacidad funcional
g. Reactantes fase aguda
h. Daño radiológico• Retiros y Abandonos:
a. Número total
b. Por falta de eficacia
c. Por reacciones adversas
d. Por reacciones adversas órgano-específicas
Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato
• Resultados:
• Análisis por método de agregación de Eficacia del MTX:• La mayoría de las medidas de eficacia
consideradas, alcanzaron significación estadística de <0.05, favoreciendo al MTX sobre el placebo
Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato
• Se observó heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios para todas las medidas de resultado con excepción de los conteos articulares. Al utilizar el modelo de efecto aleatorio, el efecto beneficioso del MTX continuó siendo estadísticamente significativo, aunque con intervalos de confianza más amplios
Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato• Análisis por el método de agregación de los
Retiros y Abandonos:• No diferencias en número total de retiros y
abandonos [OR= 0.95 (IC del 95% 0.58, 1.58)]
• Pacientes con MTX mayor probabilidad de discontinuar tratamiento por efectos adversos (22% MTX vs. 7% Placebo)
• Menor probabilidad de discontinuar por falta de respuesta [OR= 0.22 (IC del 95% 0.09, 0.52)]
Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato
• Discusión:• Diferencias sustanciales favoreciendo al MTX
sobre el placebo, en todas las medidas de actividad de enfermedad, excepto en VSG
• Causa más común de discontinuación del MTX: el aumento de enzimas hepáticas (en 15% de los pacientes)
Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato
• Efectividad y seguridad a largo plazo MTX no establecida actualmente
• Efecto beneficioso sustancial, clínica y estadísticamente significativo en el tratamiento a corto plazo de pacientes con AR
• En los estudios cruzados se observó reaparición de la actividad inflamatoria al suspender el MTX
Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato
• Recomendaciones sobre seguridad del MTX:• Debido a potencial hepatotoxicidad: controlar
enzimas hepáticas• Citrato potásico y otros citratos para acidificar
orina y prevenir cálculos renales, pueden reducir niveles plasmáticos y eficacia del MTX
• La toxicidad gástrica se puede evitar mediante ácido folínico (1-5 mg/semana). Reduce sintomatología y colabora en mantenimiento de función hematopoyética
Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato
• Efectos adversos del MTX:• A altas dosis (antineoplásico) suele afectar
más al tubo digestivo y al sistema hematopoyético
• A bajas dosis (AR), mayor afectación pulmonar (fibrosis, neumonías micóticas), hepática (fibrosis portal, cirrosis) y renal
Alarcon GS, Kremer JM, Macaluso M et al. Risk factors for methotrexate-induced lung injury in patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 1997;127:356—64
Cash JM, Klippel JH. Second-line therapy for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1994;330:1369—75
O'Dell JR, Haire CE, Erikson N et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996;334:1287—91
TRATAMIENTO COMBINADO
La terapia combinada se usa cuando los fármacos en monoterapia no consiguen el objetivo terapéutico.
TRATAMIENTO COMBINADO Tratamiento AR con MTX+HCQ, MTX+SSZ y
MTX+HCQ+SSZ: resultados de un ensayo de 2 años, randomizados y doble ciego.
OBJETIVO: comparar la eficacia de las 3 terapias.
MÉTODO: 171 pacientes, recibieron uno de los 3 tratamientos, durante 2 años en un ensayo doble ciego.
TRATAMIENTO COMBINADO
Criterios de inclusión:- 19- 80 años.
- Cumplir criterios diagnósticos de AR según ACR
- Duración de la enf. superior a 6 meses.
-Enf. activa con criterios clásicos de diagnóstico
TRATAMIENTO COMBINADO
Criterios de evaluación:ACR 20:
Consiste en una mejoria de al menos el 20% en:- Recuento de articulaciones dolorosas e
inflamadas, y al menos 3 de los siguientes:PCREVA de la actividad por el médicoEVA de la actividad por el pacienteEVA del dolorTest de capacidad
Los pacientes debían alcanzar el ACR 20 al año y mantenerlo durante todo el siguiente año.
O´Dell JR et al. Treatment of RA with MTX and HCQ, MTX and SSZ or a combination of the three
medications.Arthritis & Rheumatism 2002; 46:1164-1170.MTX + SSZ + HCQ > MTX + HCQ > MTX + SSZ
78%
60%
49%
55%
40%
29%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
ACR 20 ACR 50
MTX
MTX+HCQ
MTX+SSZ
En la progresión radiológica, la triple terapia es significativamente superior a la doble y la monoterapia, pero no hay diferencia significativa entre estas últimas.
TERAPIAS COMBINADAS
•ETANERCEPT
•INFLIXIMAB
•ADALIMUMAB
•LEFLUNOMIDA
•SULFASALAZINA
•ANAKINRA
TERAPIA BIOLÓGICA
ANTI-TNF• Antagonistas del TNF: primera opción de terapias
biológicas en la AR refractaria.
• Principios sobre su uso:• No ha sido demostrada superioridad de uno sobre otro • Pacientes que no responden a uno pueden hacerlo a
otro • Son más eficaces si se asocian a MTX • Infliximab se administra por vía intravenosa en
asociación con MTX• Etanercept y Adalimumab por vía subcutánea
INFLIXIMAB: EFICACIA
• Ac anti TNF quimérico (75% humano/25% ratón)
• Se comparó la eficacia del infliximab frente a MTX durante 54 semanas.
• N=1049 • P<0.001• 3 grupos
• MTX 3mg/Kg Infliximab• MTX 6mg/Kg Infliximab• MTX-Placebo
INFLIXIMAB: EFICACIA
INFLIXIMAB: EFICACIA
INFLIXIMAB: SEGURIDAD
• Infecciones: principalmente de la vía aerea superior: 26% frente a 11% placebo
• 1 paciente falleció de TBC miliar y otro de coccidiomicosis diseminada.
• Cefaleas 23%-17,5% grupo control.• Reacciones lugar inyección:
17%- 13% grupo control
ETANERCEPT: EFICACIA
ETANERCEPT: dímero proteico que se liga al TNF impidiendo la unión a su receptor.
25mg S.C. 2 veces/semana: respuesta 6 meses:
64% ACR20 NNT:2
39% ACR50 NNT:3
15% ACR70 NNT:7
ETANERCEPT: SEGURIDAD
Reacciones lugar inyección: 37% leves-mod
Infecciones: vía aérea sup 12% (no significativo respecto a placebo)
postcomercialización: Reactivaciones de tuberculosis, pielonefritis, osteomielitis, bronquitis, sepsis. Más frecuentes con enfermedades debilitantes.
Hemopatías malignas: seguimiento de 3389 pacientes durante 28 meses: 6 linfomas
ETANERCEPT: SEGURIDAD
Autoinmunidad:
6% Ac vs Etanercept (ninguno inactivante)
AutoAc 11%- placebo 5%
Otros: Cefaleas 17%- placebo 13%;
Náuseas 9%-10%
Dolor abdominal 5%-3%;
Desórdenes pulmonares 5%-1%
ADALIMUMAB: EFICACIA• Adalimumab: Ac anti TNF 100% humano • N=284. 12 semanas.• 1 inyección s.c. semanal de 20, 40, 80mg.• ACR 20: Adalimumab 50,7%- 57,1%- 54,2%
• Placebo 10% p<0,001 • ACR 50: 23,9%- 27,1%- 19,4%
• 1,4% placebo p<0,001• ACR 70: 11,3%- 10%- 8,3%
• 0% placebo p<0,05• La eficacia del adalimumab es similar a dosis de
40-80 mg
SEGURIDAD
• Principales efectos adversos:• Reacciones en el lugar de inyección:
22,9% frente a 20,5% grupo control• Riesgo de TBC:
0,04 paciente-año; 0,02 en controles
• Infecciones: principalmente vías resp. altas:
19,8%- 15,1%• Retiradas por los efectos secundarios:
10%- 6,5% controles
LEFLUNOMIDA
• Inhibe la enzima dihidroorotato-deshidrogenasa impidiendo la síntesis de pirimidina.
• Indicado en pacientes con AR que no responden al MTX o que presentan toxicidad a éste.
• Puede utilizarse como primera elección.
LEFLUNOMIDA-SULFASALACINA
• Ensayo doble ciego randomizado multicéntrico y multinacional controlado con placebo
• N=358• Seguimiento durante 2 años• Leflunomida: 20mg/día• Sulfasalcina: 2g/día• Se evaluó eficacia y seguridad a los 6, 12 y
24 meses• Análisis estadístico con un intervalo de
seguridad del 95%
Cambios medios en sensibilidad y erosiones articulares con leflunomida, sulfasalazina y placebo en 6,12,24 meses
EFICACIA
Cambios medios en la valoración global por médico y paciente.
EFICACIA
Tasas de respuesta según ACR20%, 50%, y 70%
EFICACIA
SEGURIDAD• Durante los primeros 6 meses:
• Diarrea: leflunomida 17%, sulfasalazina 9%• Náuseas: lef. 10%, sulf. 17%• Alopecia: lef. 8%, sulf. 5%• Aumento transitorio transaminasas: 3 y 5
pacientes.• Agranulocitosis reversible: 2 pacientes sulf.
• No efectos adversos inesperados o toxicidad tardía en el tto a largo plazo con leflunomida.
• Toxicidad mucho menor durante el 2º año.• Los efectos de la sulfasalazina son comparables.
ANAKINRA
• Antagonista de IL 1• Indicaciones:
1. Pacientes refractarios al tratamiento con antagonistas del TNF
2. Contraindicación al tratamiento con aTNF
3. Pacientes con Insuficiencia Cardiaca Congestiva y Enfermedades Desmielinizantes
EFICACIA• Dosis<1mg/kg s.c. diario en monoterapia o en asociación
con MTX• N=1450;
• 150 mg/dia
• 44 semanas: • ACR 20 42% frente 9,5% placebo• ACR 50 24%- 1% placebo• ACR 70 10%- 0%
SEGURIDADEnfermos de artritis reumatoide con efectos adversos
Placebo Anakinra
Signo o síntoma (N = 534) (N = 1366)
Reacción en el punto de inyección 28% 71%
Infección 35% 40%
Infección urinaria 13% 13%
Sinusitis 4% 6%
Síntomas gripales 4% 5%
Otros 23% 26%
Cefaleas 9% 12%
Nausea 6% 8%
Diarrea 5% 7%
Dolor abdominal. 4% 5%
FAMEs: Efectos adversosFarm Hem Hig Pulm Renal Infec Canc OtrosHCQ + - - - - - OjosSSZ + + + - - - GIGold ++ - + ++ - - RashMTX + + ++ - ++ ?
MucositisAZA ++ + - - ++ +
PáncreasPcN ++ + + ++ - -Cy +++ - - - +++ +++ CistitisCSA + ++ - +++ ++ +TNF* - - - - ? ? LocalLef* ++ ++ - - ? ?
*datos a largo plazo no disponibles