TRATAMIENTO DE INFECCIONES INVASIVAS POR ENTEROBACTERIACEAE

MULTIRESISTENTES

LEONARDO OSPINA NAVARRO

INTERNISTA INFECTOLOGO

MD. MsSc.

RESISTENCIA BACTERIANA

El principal factor presionador de resistenciabacteriana es la exposicion de las bacterias a losantibioticos.

La resistencia puede ser el resultado de variosmecanismos, como inactivacion enzimatica, alteracionde la permeabilidad de la membrana, bombas deexpulsion, modificacion del sitio blanco de accion ocombinacion de estos.

FACTORES DE RIESGO

Uso irracional de AB

Mala adherencia del personal de salud a lasrecomendaciones para la prevencion de latransmision de microorganismos

CONSECUENCIAS DE LA RESISTENCIA

Mayor morbilidad

Mayor mortalidad

Aumento del tiempo de hospitalizacion

Elevacion de los costos del tratamiento

¿Cómo adquieren

resistencia las bacterias?

Resistencia Intrínseca

Natural

Delimita el espectro de

antimicrobianos

Enterococcus: cefalosporinas

Klebsiella: ampicilina

Resistencia Adquirida

Mecanismos genéticos

Mutación: errores que modifican la secuencia de la

codificacion del DNA

MENOS FRECUENTE

Transferencia de DNA

Conjugación: Plásmidos

Transducción: virus

(bacteriófago)Transformación

Transposición: transposón

RESISTENCIA BACTERIANA

RESISTENCIA BACTERIANA

Jawetz et cols. Microbiologia medica. Editorial Manual Moderno, 19ª ed. México 2008.

Mecanismos de resistencia en Gramnegativos

1. Pérdida de porinas, lo cual reduce el movimiento del fármaco a través dela membrana celular.

2. Presencia de β-lactamasas en el espacio periplásmicolas cuales degradan el β-lactamico.

3. Aumento en la expresión de la bomba de eflujo transmembrana, lo queexpulsa el medicamento de la bacteria antes de que pueda tener unefecto.

Mecanismos de resistencia en Gramnegativos

4. Presencia de enzimas de modificación de antibióticos, quehacen al antibiótico incapaz de interactuar con su objetivo.

5. Mutaciones en el sitio de destino, que impiden que elantibiótico se una a su sitio de acción.

6. Mutaciones o modificaciones ribosomales, las cualesimpiden que el antibiótico se una e inhiba la síntesis deproteínas.

Mecanismos de resistencia en Gramnegativos

7. Mecanismos de derivación metabólicos, que utilizan unaenzima resistente a la alternativa de pasar por alto el efectoinhibidor del antibiótico

8. Mutaciones en el lipopolisacárido, que hace que la clase deantibióticos tipo polimixina sean incapaces de unirse esteobjetivo.

BETALACTAMASAS

Las betalactamasas son el principal mecanismo deresistencia en Gram negativos, aunque tambien estanpresentes en Gram positivos.

Son enzimas que catalizan la hidrólisis de amidas,amidinas y otras uniones C-N, separando la base delsustrato

BETALACTAMASAS

Se reconocen mas de 260 tipos de betalactamasas y nuevas enzimas son descritas con frecuencia.

Clasificacion de B lactamasas

EXPRESION DE BETALACTAMASAS

Constitutivas Inducibles

La producción enzimáticaes independiente de unagente inductor.

La producción enzimática es secundaria ala exposicion del agente inductor (ABbetalactamico)

Factores de riesgo para enterobacteriaceas BLEE

Factores de riesgo para BLEE

El uso previo de cualquier cefalosporina, principalmente de 3rageneracion, seguido por el uso de quinolonas yPiperazilina/Tazobactam.

Hospitalizacion previa, hemodialisis, sonda urinaria y hogaresde cuidado/geriatricos.

Maria Virginia Villegas, CIDEIM 2015

Factores de riesgo para Pseudomona aeruginosa

P. aeruginosa rara vez es un miembro normal de la flora humana

Existen tasas representativas de colonizacion por sitio especifico

1. La piel 0-2%

2. Mucosa nasal 0-3,3%

3. Faringe 0-6,6%

4. Materia fecal 2,6-24%

Durante una hospitalizacion las tasas de colonizacion pueden ser mayores al 50%

Factores de riesgo para P. aeruginosa

Categoria Factor de riesgo OR Ref

Uso previo de antibioticos

Fluoroquinolonas 11,0 6

Carbapenems 7,8 6

Terapia antimicrobiana en los ultimos 30 dias 3,7 9

Penicilinas 3,1 8

Aminoglucosidos 2,7 8

Betalactamicos 2,5 7

Cefalosporinas de amplio espectro 2,1 8

Factores de riesgo para P. aeruginosa

Categoria Factor de riesgo OR Ref

Dispositivosinvasivos

Ventilacion mecanica 11,0 6

Dispositivo urinario 7,8 6

Sonda nasogastrica 3,7 9

Cateter venoso central 3,1 8

Ubicación del paciente

UCI 17,0 8

Traslado de otras unidades o instituciones 11,1 8

Estado de postracion 3,4 8

Factores de riesgo para P. aeruginosa

Categoria Factor de riesgo OR Ref

Edad Mayor de 90 años 5,4 9

Mayor de 79 años 4,5 7

Antecedentes Medicos

Inmunodeficiencias severas PROTOCOLO 9

Haber recibido tratamiento con vasoactivos 4,0 8

Factores de riesgo para P. aeruginosa

El uso de antibioticos anti-pseudomonicos es un factor de riesgo elevado, estar en la UCI y algun procedimiento invasivo (ventilacion mecanica, uso de sonda vesical, CVC, sonda nasogastrica)

La edad puede jugar un papel importante, sin embargo no se recomienda tomarlo como un factor aislado sino asociado a los anteriores factores.

Maria Virginia Villegas, CIDEIM 2015

PROBLEMA

Aumento dramatico de infecciones por enterobacteriasmultidrogoresistentes

Opciones terapeuticas limitadas

Crisis de salud publica

No hay consenso para el tratamiento

PROBLEMA

Una mala eleccion de terapia AB en infecciones graves puede llevar al aumento de morbi-mortalidad

Muchos de los agentes usados en infecciones causadas por bacterias MDR son inactivos

El uso de AB de amplio espectro puede contribuir a la selección de resistencia adicional y exponer a los pacientes a toxicidad innecesaria

I

Incluyo 21 estudios observacionales con 1584 pacientes con bacteremias porenterobacterias BLEE:

CARBAPENEMICOS se asociaron con menor mortalidad en comparacion conlas cefalosporinas, cuando se eligian empiricamente o como terapia definitivay con menor mortalidad frente a las quinolonas en las terapias empiricas.

Faltan estudios para concluir si los BL-BLI son de eleccion en el tratamientodefinitivo de este tipo de bacterias.

I

Como alternativas a los carbapenemicos sepuede usar tmp-smx, aminoglucosidos,tigeciclina, fosfomicina y polimixinas. Dependerade la bacteria y si hay expresion de coresistenciaa estos AB.

MULTIDROGORESISTENCIA

La resistencia a carbapenemicos en enterobacteriaceae generalmente sedebe a carbapenemasas, aunque la resistencia puede aumentar comoconsecuencia de produccion combinada de otras B lactamasas,permeabilidad reducida, bombas de flujo y alteraciones de las PBP.

Las drogas que podrian permanecer con susceptibilidad en estos casos sonlas polimixinas, fosfomicina, tygeciclina y algunos aminoglucosidos.

Se vienen reportando altas tasas de fallo terapeutico en infecciones por CPEy mortalidades que van del 15 al 70%.

Estudio de cohorte retrospectiva multicentrica, 125 pacientes con bacteremia por KPCMortalidad global a 30 dias fue de 41,6%

Mayor mortalidad en monoterapia vs combinada (54,3% vs34,1% P:0,02)

Conclusion: El tratamiento con 2 o mas drogas activas in vitro mejora la sobrevida en

bacteremias por KPC, especialmente cuando se incluyen carbapenemicos Vs las

monoterapias.

Estudio de cohorte retrospectiva multicentrica, 41 pacientes con bacteremia por KPCMortalidad global a 28 dias fue de 39 %

Mayor mortalidad en monoterapia vs combinada (57,8% vs 13,3% P:0,02)

En el analisis multivariado, se demostro definitivamente que la terapia combinada

mejoraba la sobrevida de manera independiente frente a la monoterapia (OR 0,07 CI

0,009 a 0,71) P: 0,02

Estudio observacional prospectivo, 205 pacientes con bacteremia por KPC y/o VIM

Mortalidad global a 28 dias fue de 40 %

Mayor mortalidad en monoterapia vs combinada (44,4% vs 27,2% P:0,018)

La menor tasa de mortalidad (19,3%) se observo en pacientes que tenian

carbapenemicos en la terapia combinada.

CONCLUSIONES

Realmente en bacterias con expresion de multidrogoresistencia la terapia combinada ha mejorado la sobrevida

Monoterapia con polimixina y carbapenemicos se asocia con mayores tasas de fracasos en este tipo de germenes

La monoterapia con tigeciclina o con colistina resultaron en tasas de fracaso comparable con las observadas en pacientes con terapias inadecuadas.

Catorce estudios con 1229 pacientes, tratados con piperazilina tazobactam ocarbapenemico utilizando infusiones de 3h, 24h vs 20 a 60 min en neumonia

Pacientes con neumonia que recibieron infusion extendida o continua de

carbapenemicos o piperazilina tazobactam comparado con los que recibieron

infusiones de corta duracion, tuvieron menor mortalidad (Risk ratio RR 0,5; 95% CI

0,26-0,96)

Colistin and Polymixn B: Peas in a pod or chalkand cheese?

Clin Infect Dis.2014 Jul 1;59(1):88-94

Colistin and Polymixn B: Peas in a pod orchalk and cheese?

Clin Infect Dis.2014 Jul 1;59(1):88-94

Eficacia y toxicidad son equivalentes

Dosificacion de la polimixina B es mas simple

El tiempo para alcanzar concentraciones sericas deseadas es menor parapolimixina B

Colistin and Polymixn B: Peas in a pod orchalk and cheese?

Clin Infect Dis.2014 Jul 1;59(1):88-94

No tiene tanta variabilidad farmacocinetica la polimixina B como la colistina

La polimixina B no necesita ser ajustada en Insuficiencia renal

No se alcanzan niveles adecuados de poli B en orina por lo que no esrecomendada en ITU

Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients form a multicenter studyprovide dosing suggestions for various categories of patients

Antimicrob Agents Chemoter.2011;55:3284-94

En pacientes con Clcr >80 ml/min no es posible alcanzar concentraciones adecuadas de colistina en sangre

No es posible aumentar la dosis porque se aumenta la toxicidad renal

Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients form a multicenter studyprovide dosing suggestions for various categories of patients

Antimicrob Agents Chemoter.2011;55:3284-94

Ambas polimixinas son dependientes de la concentracion, con unestrecho margen terapeutico debido a la nefrotoxicidad (idealmentedeberia hacer monitorizacion terapeutica)

Monitorizacion terapeutica debe ser mas estricta para la colistina, sinembargo es dificil debido a la conversion continua de CMS haciacolistina durante la toma, transporte y almacenamiento de lamuestra.

Espectro de las polimixinas

Acinetobacter spp

Pseudomona aeruginosa

Klebsiella spp

Escherichia coli

Salmonella spp

Citrobacter spp

Haemomphilus influenzae

Mycobacterium tuberculosis

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium intracellulare

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium phlei

Mycobacterium smegmatis

Resistencia natural de las polimixinas Neisseria spp

Moraxella catarrahalis

Proteus mirabilis

Burkholderia cepacia

Serratia marcescens

Morganella morganii

Brucella spp

H. pylori

AMINOGLUCOSIDOS

Tasas de mortalidad similares a los carbapenemicos comoterapia empirica

La monoterapia se mostro tan eficaz como los comparadores(Betalactamicos y quinolonas)

TIGECICLINA

Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos

NAC

Neumonia nosocomial

Infeccion intraabdominal complicada

TIGECICLINA

Pacientes con neumonia asociada al ventilador NAV:

Tasa de cura clinica inferior al comparador

Tigeciclina 31%

Imipenem 82%

TIGECICLINA

Pacientes con infeccion intraabdominal complicada:

Tasa de cura clinica inferior al comparador

Tigeciclina 88%

Imipenem 98%

TIGECICLINA Varios metanalisis han demostrado la alta frecuencia de fallo clinico cuando

se compara su eficacia con otros antibioticos.

Tambien se ha demostrado mayores tasas de mortalidad cuando se usa tigeciclina.

Tambien se han encontrado mayores eventos adversos con su uso

Warning FDA: se recomienda reservar su uso para situaciones donde no hayan alternativas disponibles (FDA Med 09-27-2013)

Mortalidad en monoterapia 40-80% vs Combinacion 0-33%