TRATAMIENTO con RITUXIMAB TRATAMIENTO con RITUXIMAB en casos de en casos de RECHAZO AGUDO RECHAZO AGUDO HUMORAL POST-HUMORAL POST-TRASPLANTE RENAL TRASPLANTE RENAL REFRACTARIO al TRATAMIENTO REFRACTARIO al TRATAMIENTO ESTÁNDARESTÁNDARM Crespo, M Lozano, N Esforzado, F Cofan, JJ Aróstegui, M Sole, JM Campistol, F. Oppenheimer

Unidad de Trasplante Renal, Servicio de Inmunología, Anatomía Patológica y Unidad de Aféresis, Hospital Clinic, Barcelona.

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

• RECHAZO HIPERAGUDO

R Patel and P Terasaki. NEJM 1969. Crespo y col. Transplantation 2000.

• RECHAZO AGUDO CELULAR

• RECHAZO AGUDO HUMORAL o MEDIADO POR ANTICUERPOS

DEFINICIÓN y DEFINICIÓN y TRATAMIENTOTRATAMIENTO• RECHAZO AGUDO HUMORAL

Disfunción clínica del injerto renal

Con anticuerpos donante-específicos

Con daño histológico y C4d en CPT en la BR

Racusen y col. Am J Transpl 2003. Pascual y col. Transplantation 1998.

• TRATAMIENTO ESTÁNDAR Intensificación de la IS basal Retirada de anticuerpos circulantes

¿NECESIDAD DE TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO?

OBJETIVOSOBJETIVOS

1. IDENTIFICACIÓN DE CASOS DE RAH

Incidencia

Características de los casos: FR y evolución

2. TRATAMIENTO

Evaluación del tratamiento estándar

Razones para plantear trto. complementario

Humoral vascular rejection is a B cell-mediated production of immunoglobulin G antibody against the transplanted organ. Available treatments of vascular rejection offer limited success, and chronic manifestations of vascular rejection require retransplantation. On the basis of the mechanism of action of rituximab, we successfully treated 1 patient with vascular rejection refractory to plasmapheresis with this drug without major toxicity.

Treatment of humoral rejection with rituximab.

Garret y col.Garret y col. Ann. Thoracic Surg 2002

0

2

4

6

8

10

12

14

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

TIME (days after transplantation)

SERU

M C

REAT

ININ

E (m

g/dl

)

Azathioprine / Neoral Tacrolimus / MMF

OKT3x14 days

CYTO T neg 1:256 1:4096 1:512 1:4 1:2CYTO B neg 1:4

PRA-T 5% 95% 97% 78% 37%

P P P P P P P

Bx: ACR-AHR Bx: AHR

Figure. Crespo et al.

POBLACIÓN Y MÉTODOSPOBLACIÓN Y MÉTODOS

• TR entre I/2002 y X/2005

Collins y col. Transplantation 1998. Racusen y col. Am J Transpl 2003.

• METODOLOGÍA de ESTUDIO

Seguimiento clínico

Estudio de ADS post-TR

Detección de C4d en BR

FITC

TPE

FITC

TPE

FITC

T

FITCFITC

TTPEPE

FITC

PE

+ GAH-IgG

+ anti-CD3

FITC

PE

+ GAH-IgG

+ anti-CD3

FITCFITC

PEPE

+ GAH-IgG

+ anti-CD3

TTTT

RESULTADOS: CASOS RESULTADOS: CASOS globalesglobales

Trasplantes renales (I/2002-X/2005), n=505RAH, época inicial (2002-04), n=6RAH, era rituximab (2004-05), n=12

TRASPLANTES RENALES, n=505

CASOS DE RAH, n=18

RESULTADOS: época RESULTADOS: época inicial I (RP)inicial I (RP)• PACIENTES TRATADOS: n= 6 entre 2002 y III-2004

• TRATAMIENTO EN TODOS ESTOS CASOS DE RAH Conversión a Fk-MMF (n=2)

RP 110%, días 1,2,4,6,8,10: mediana= 6,5 RP (5-9) IvIg 200 mg/kg cada dos RP

RESULTADOS: época RESULTADOS: época inicial II (RP)inicial II (RP)• PACIENTES TRATADOS n= 6

Supervivencia

injerto a 3 m.

Supervivencia

injerto Oct-05

Creatinina Oct-

05

Supervivencia

paciente Oct-05

5 (83,3%)

2 (33%)

2,1 mg/dl

5

(83,3%) (muerte

CV)

• EFICACIA inicial n= 5

0

1

2

3

4

5

6

7

8

1 5 11 15 19 23 28 32 44 59 76 87 145

Días post-trasplante hepato-renal

Cre

atin

ina

CSA TACROLIMUSMMF

MP 500mg x3

Recambios plasmáticos x 20 IvIg 200mg/kg cada 2 RP

HemodiálisisBiopsia: RAH, Toxicidad x CSA

Rituximab

** **

XM CDC + XM flujo 6,35 0,85 11,5 16,1 14,5 28 22,5 38,1 33 39,8 27 PRA 50% 12% 78% 61% 35% 48% 41% 22% 25% 53% 31(A2)

RESULTADOS: era RESULTADOS: era Rituximab IRituximab I• PACIENTES tratados desde III-2004: n= 12• TRATAMIENTO EN TODOS ESTOS CASOS DE RAH

Estándar

CASOS REFRACTARIOS:

Rituximab

- 375 mg/m2 /7 días x 4 dosis - Actualmente x 2 actualmente

RESULTADOS: era RESULTADOS: era Rituximab IIRituximab II• PACIENTES incluidos en este periodo n= 12

Supervivencia

injerto a 3 m.

Supervivencia

injerto Oct-05

Creatinina Oct-

05

Supervivencia paciente

Oct-05

Sin Rituximab n=5

(2-14 meses)

5 (100%)

5 (100%)

2

mg/dl

5 (100%)

• EFICACIA inicial n= 12

Con Rituximab n=7

(1-19 meses)

7

(100%)

5 (71%)

3

mg/dl 1 pte en

trto

5 (71%) (1 CV y

1 x sepsis)

RESULTADOS: RESULTADOS: comparación Icomparación I

Global n=18

1111 61% 61% 5 5 PRA=0%PRA=0%

1717 55 7,5 7,5 (5-31)(5-31)

# reTR

PRA pico

Día inici

o

Conversión a

Fk-MMF

Mediana RP

(rango) Era RP n=6

3 59% (0-

100)

23 2 6,5 (5-9)

Sin Rituximab

n=5

4 35,6% (0-100)

23 1 7 (6-12)

Con Rituximab

n=7

6 81% (50-

100)

7 2 14 (7-31)

RESULTADOS: RESULTADOS: comparación IIcomparación II

Global n=18

1717 1212 2,3 2,3 mg/dlmg/dl

1515

Supervivencia

injerto a 3 m.

Supervivencia

injerto X-05

Creatinina Oct-

05

Supervivencia

paciente X-05

Pre-Rituximab n=6

(20-44 meses)

5

(83,3%)

2

(33%)

2,1

mg/dl

5

(83,3%) (muerte

CV)Sin

Rituximab n=5

(2-14 meses)

5 (100%)

5 (100%)

2

mg/dl

5 (100%)

Con Rituximab n=7

(1-19 meses)

7

(100%)

5 (71%)

3

mg/dl 1 pte en

trto

5

(71%) (1 CV y 1 x

sepsis)

CONCLUSIONESCONCLUSIONES• El diagnóstico adecuado y precoz del “rechazo agudo humoral o rechazo mediado por anticuerpos” es esencial para poder revertirlo.

• En los casos de RAH refractarios, la administración de Rituximab puede revertir el rechazo.

• El RAH puede resultar refractario al tratamiento combinado de conversión a FK-MMF y eliminación de ADS con RP o IA + IVIG.

• Podría ser eficaz la administración de 1 dosis de Rituximab en muchos casos de RAH, que permita la recuperación de la función renal (previa), o utilizar tratamiento de inducción con Rituximab en pacientes con PRA>50%.• Un “registro de RAH”“registro de RAH” podría contribuir a aclarar muchas dudas relativas a esta entidad clínica.

gracias