Trastornos del metabolismo de las biopterinas
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TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LAS
BIOPTERINAS
Dra. Daniela Muñoz Ch. Dra. Diane Vergara G.
Neuróloga Infantil Becada Neurología Pediátrica
24 enero 2014
Introducción
Neurotransmisor Clasificación bioquímica
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
García-Cazorla A et al. Errores congénitos de los neurotransmisores en Neuropediatría. Rev neurol 2005; 41: 99-108
Se sintetiza en la neurona
Se presenta en la terminal
presináptica y se libera en
cantidades suficientes para
ejercer una acción determinada en la
neurona postsinápticaAdministrado en
cantidades suficientes
reproduce la acción de la molécula
endógena
Existe un mecanismo
específico para eliminarse del
espacio sináptico
Aminas biógenas: catecolaminas e
indolaminasAcetilcolina
Aminoácidos: GABA, glut, NAA, glicina,
serina
Purinas: AMP, ADP, ATP
Neuropéptidos
Enfermedades de neurotransmisores en pediatría
Grupo de trastornos neurometabólicos hereditarios atribuibles a una alteración primaria del metabolismo de neurotransmisores (NT) o su transporte
Grupo en crecimiento, requiere métodos diagnósticos especiales
Primera descripción: convulsiones que responden a piridoxina (1954)
En los últimos años expansión del conocimiento respecto las bases moleculares de estas enfermedades, su expresión fenotípica y opciones de tratamiento
Síntomas determinados por el tipo y severidad del trastorno Lo central: manifestaciones neurológicas
Importante alto índice de sospecha: tratamiento
Pearl PL, et al. Diagnosis and Treatment of Neurotransmitter Disorders. Curr Treat Options Neurol. 2006 Nov;8(6):441-50Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332
Campeau PM, et al. Neurotransmitter diseases and related conditions. Mol Genet Metab. 2007 Nov;92(3):189-97Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–
33
Enfermedades de neurotransmisores en pediatría: grupos clásicos
Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332
• Epilepsia severa precoz (glicina)
• Epilepsia, trastorno del lenguaje expresivo, trastornos psiquiátricos (GABA)
Vía de aminoácidos
• Amplio espectro de manifestaciones
Monoaminas o aminas
biógenas
Clasificación
Pearl PL, et al. Diagnosis and Treatment of Neurotransmitter Disorders. Curr Treat Options Neurol. 2006 Nov;8(6):441-50
TRASTORNOS DE LAS MONOAMINAS
Trastornos de las aminas biógenas o monoaminas
Vía incluye síntesis y catabolismo de Catecolaminas: dopamina, Noradrenalina (NA) y adrenalina Indoleamina: serotonina
Son NT importantes en SNC y SNP, también funcionan como hormonas
Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Desde tirosina
Desde triptófano
Trastornos de las monoaminas: vía dopaminérgica
Neuronas dopaminérgicas (mesencéfalo: SNc,
área tegmental ventral)
Vía nigroestriatal
Vía mesolímbica
Vía mesocortical
Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332
Control del movimiento voluntario
Cognición y comportamient
oTambién en
hipotálamo (función vegetativa y hormonal)
Manifestaciones extrapiramidales
Trastornos de las monoaminas: vía serotoninérgica
Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332
También en pared de intestino y
vasos sanguíneos
Neuronas serotoninérg
icas (núcleos del
rafe)
Proyección difusa al cerebro y médula espinal
Control apetito, sueño, memoria y
aprendizaje, T° corporal, ánimo, comportamiento sexual, función cardiovascular,
contracción muscular,
homeostasis
Trastornos de las monoaminas: vía noradrenérgica y adrenérgica
Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332
Neuronas noradrenérgicas
(locus
ceruleus)
Proyección difusa a corteza, cerebelo y médula espinal
Funciones
atención, ánimo, sueño y
cognición
Médula Adrenal Adrenalina Hormona de
estrés
En SNP actúa en neuronas
postganglionares del SNS
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Metabolismo de las monoaminas
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342
Metabolismo de BH4
Además cofactor de: 3 NO sintasasGliceril-eter
monooxigenasa
Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342
Metabolismo de BH4
Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342
Defectos del metabolismo de BH4
Descritos inicialmente en pacientes con hiperfenilalaninemia (HFA) que desarrollaron deterioro neurológico progresivo pese a óptimo control metabólico: HFA maligna Debido a actividad defectuosa de hidroxilasas de fenilalanina,
tirosina y triptofano
Existen 5 condiciones genéticas distintas que afectan la síntesis o regeneración de BH4 Sólo una relativamente benigna
Todas pesquisables por HFA en screening neonatal, excepto GTPCH AD Déficit de SR
Alteración BH4 solo en cerebro
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Trastorno del metabolismo de las monoaminas: clasificación clínica
Déficit de BH4
Errores congénitos
del metabolismo
de las pterinas
Con HFA
Déficit de GTPCH AR
Déficit de PTPS
Déficit de PCD
Déficit de DHPR
Sin HFA
Déficit de GTPCH AD
Déficit de SR
Clínica: Síntomas y signos sugerentes
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25Assmann B, et al. Approach to the Diagnosis of Neurotransmitter Diseases Exemplified by the Differential Diagnosis of Childhood-Onset
Dystonia. Ann Neurol 2003;54(S6):S18–24
Manifestaciones
extrapiramidalesSíntomas
autonómicos
Clínica: Síntomas y signos sugerentes
Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332
Encefalopatía grave de inicio precoz, progresiva, asociada a
alteraciones de las monoaminas
Deficiencia de Tirosina Hidroxilasa (TH)
Deficiencia de 1- aminoácido decarboxilasa
(AADC)
Déficit de triptófano hidroxilasa (TPH)
ECM de las Pterinas• Déficit de Sepiapterina
Reductasa (SR)• Deficiencia de GTPCH I
(AR)
Clínica marcada
con trastorno
s del movimien
to
•Deficiencia de GTPH autosómica dominante (Segawa- distonía sensible a DOPA)
Clasificación
Enfermedades de los NT que se presentan entre
los 0 y 2 años
Enfermedades de los NT que se presentan a partir de los 2 años
Diagnóstico
Historia clínica Examen físico Estudio:
Bioquímico Ensayo enzimático (para algunos trastornos) Estudio de mutaciones genéticas
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Diagnóstico diferencial
Distonías relacionada
s con trastornos neurometa
bólicos
Distonías primarias y paroxística
s de la infancia
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
DYT-1Coreoatetosis kinesogénica
paroxísticaDistonía no kinesogénica
Distonía inducida por ejercicio
Diagnóstico diferencial
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Screening en RN de HFA
Blau N et al. Diagnosis, classification, and genetics of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies.. Mol Genet Metab. 2011;104 Suppl:S2-9
Estudio
Medición en sangre y orina de pterinas y metabolitos de aminas biógenas
Concentración NT en LCR Dado que hay trastornos de la vía de las pterinas que cursan sin
hiperfenilalaninemia Fenilalanina hepática intacta
Desafíos técnicos Labilidad de BH4 en LCR muestra en N líquido o hielo seco Almacenar -80°C Variabilidad en niveles de NT durante el día Alteraciones secundarias de los metabolitos de monoamina en LCR:
convulsiones, hipoxia, infecciones o condiciones neurogenéticas correlacionar con la clínica
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Estudio
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Estudio
Actividad enzimática No de rutina, se prefiere
estudio genético Puede ser útil para evaluar
actividad GTPCH en fibroblastos en pacientes con sospecha de forma AD, particularmente si el perfil de NT en LCR es atípico y el screening GCH1(-)
Test de carga de fenilalanina Útil en trastornos del
metabolismo pterinas SIN HFA
Carga oral de PHE Falsos positivos y negativos,
interpretar con precaución
Carga oral PHE
↑ PHE/tirosina
Déficit en metabolismo
BH4
PHE/tirosina normal
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Si normaliza con carga
PHE+ BH4 > orientador
Diagnóstico
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Diagnóstico
Friedman et al. Sepiapterin Reductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFAA
Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa
También llamada distonía respondedora a dopa, DYT5a o Distonía hereditaria progresiva con marcada fluctuación diurna
Descrita por Segawa et al. en 1971: enfermedad hereditaria de los ganglios basales con marcada fluctuación diurna
Mutación en el gen de GTP ciclohidrolasa 1 Clínicamente existen 2 tipos:
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Depende de la familia o el loci de la
mutación
Distonía postural
• Síntomas similares inter e intrafamiliar
Distonía de acción
• Síntomas con variaciones intrafamiliares
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1
Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Fisiopatología
Mutación en el gen de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH-1) Ubicado en cromosoma14q22.1-q22.2 Deficiencia parcial de la actividad de la enzima
>100 mutaciones en región codifcante independientes descritas La misma intrafamiliar, distintas interfamiliar Aprox 40% no se determina la mutación
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201
Herencia AD, mayor penetrancia en mujeres (87%) que en hombres (38%)
Alteraciones en deleción de intrones genómicos, deleción grande del gen, duplicación o inversión intragénicaMutación de un gen regulador que
modifique función enzmática aún no determinada
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1
Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Fisiopatología
Defecto afecta la síntesis de BH4
Debiera afectar triptofano hidroxilasa (TPH) tanto como la TH (vía serotonina igual de afectada que la de dopamina)
Mutación heterocigota déficit parcial de BH4
TH > TPH afinidad por BH4
En condiciones en que BH4 está marcadamente disminuida afectación de TH=TPH síntomas de vía serotonina
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
TH se afecta selectivamente por su mayor afinidad a BH4
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1
Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Fisiopatología
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1
Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Clínica
En la mayoría de los casos el síntoma inicial es postura distónica de una extremidad inferior, pie equinovaro, alrededor de los 6 años
Progresa a todos los miembros y tronco (adolescencia) Rigidez se agrava progresivamente hasta los 20 años La progresión se relentece en la 2° década Se hace estacionaria en los 30 Luego de 10 años aparece temblor postural 8-10 Hz en
EESS, se expande a todos los miembros a los 30 La locomoción se preserva Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–
33Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Distonía fluctuante Temblor
CI normal Espectacular respuesta a L-DOPA
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1
Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Clínica
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1
Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Clínica
En el tipo Distonía de acción, además aparecen movimientos de una extremidad superior o retrocollis de acción alrededor de los 8 años Puede asociarse a crisis oculógiras Tortícolis y calambre del escribidor aparecen en la adultez En la familia hay casos de inicio en la adultez con calambre
del escribidor, tortícolis o rigidez generalizada con temblor postural, sin posturas distónicas ni progresión aparente
Predominancia masculina Inicio en la niñez:
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201
Marcada predominancia femenina (4:1)
Estancamiento del crecimiento longitudinal con
el inicio de la distonía
Marcada fluctuación diurna, luego se atenúa
en la adultezPostural 18:1
Acción 2:1
Inicio precoz: RDSM
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1
Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Examen físico
Rigidez no plástica Casos con temblor sin rueda dentada Asimetría rigidez y temblor
En niñez ROT ↑, clonus (+), con plantares flexores Enfermedad avanzada: pulsión, sin freezing Cerebelo y sensibilidad sin alteraciones Inicio precoz: hipotonía tronco, RDSM motor, camptocormia
en la niñez tardía, parkisonismo en la adultez Talla baja se recupera si se inicia tratamiento antes de la
adolescencia
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1
Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Estudio
RM cerebro: normal Fenilalanina sérica normal
Adecuada conversión intrahepática de fenilalanina a tirosina
Medición en LCR de NT Niveles bajos de ácido
homovanílico, neopterina, 3-O-metildopa (y BH4)
Análisis genético Rendimiento 50% (aún no
se conoce todas las mutaciones)
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Considerar presentaciones atípicas: similar a diplejia espástica, distonía de ee asimétrica, calambre del
escribiente
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1
Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Tratamiento
L-Dopa en dosis bajas muestra marcado beneficio Asilada 20 mg/kg/d o 4-5 mg/kg/d asociada a inhibidor de decarboxilasa
20% pacientes presentan diskinesias: Movimientos coreicos con ascenso rápido de dosis o inicio con dosis alta Responde con la disminución de dosis o titulación adecuada
Anticolinérgicos: efecto marcado sobre distonía, no en temblor
BH4: asociado con L-dopa se ha reportado efecto moderado, sin efecto en monoterapia (Se usa muy raramente)
Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25|
Efectividad mantenida en algunas familias
Necesario en algunas familias años después del
inicio del tto
Respuesta incompleta en distonía de acción y trastornos asociados
Retrocolis de acción y crisis oculógiras pueden empeorar inicialmente
Más riesgo de diskinesia inducida por L-dopa
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.1
Déficit de Sepiapterina Reductasa (SR)
Trastorno de NT sensible a dopa
Muy infrecuente Causado por mutación del
gen SPR (2p14-p12) Hasta el momento 14
mutaciones diagnosticadas Herencia AR
Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterin reductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32
Arrabal L, et al. Genotype–phenotype correlations in sepiapterin reductase deficiency. A splicing defect accounts for a new phenotypic variant. Neurogenetics 2011,12:183–91
Friedman et al. Sepiapterin Reductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.2
Déficit de Sepiapterina Reductasa (SR)
Clínica: inicio de síntomas <1 año Trastorno motor
respondedora a dopa con fluctuaciones diurnas, en la mayoría de los casos asociados con DI y disfunción neurológica severa
Tríada Crisis oculógiras Hipertonía paroxística Hipotonía
Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterin reductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32
Arrabal L, et al. Genotype–phenotype correlations in sepiapterin reductase deficiency. A splicing defect accounts for a new phenotypic variant. Neurogenetics 2011,12:183–91
Friedman et al. Sepiapterin Reductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530Leuzzi V, et al. Very early pattern of movement disorders in sepiapterin reductase deficiency. Neurology 2013 Dec 10;81(24):2141-2
Retraso en el diagnóstico promedio 9,1 años
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.2
Diagnóstico: análisis de LCR metabolitos de aminos biógenas y especies pterinas
Déficit de Sepiapterina Reductasa (SR): clínica
Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterin reductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.2
Déficit de SR: Clínica
Friedman et al. Sepiapterin Reductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530
Manifestaciones cardinales: distonía y fluctuación diurna
no son universales (79%)A menudo ausentes
precozmente
>65%
45-65%
Distonía sólo 50% pctes con dx >4 años
Relacionados con alteración vía de dopamina y serotonina
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.2
Déficit de SR: Clínica
Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterin reductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32
Arrabal L, et al. Genotype–phenotype correlations in sepiapterin reductase deficiency. A splicing defect accounts for a new phenotypic variant. Neurogenetics 2011,12:183–91
Relacionados con alteración vía de dopamina y serotonina
Síntomas particulares son edad específicos
MicrocefaliaSíntomas pueden interrumpirse por movimientos
voluntariosDSM normal: mutaciones que conservan función
parcial
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.2
Déficit de SR: Diagnóstico
Fenilalanina sérica normal, pterinas normales en orina
Estudio de LCR ↑ pterinas (↑ ↑sepiapterina) ↓ ácido 5 hidroxindolacetico y ácido
homovanílico
Actividad sepiapterina reductasa en fibroblastos: confirma
Análisis mutación
Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterin reductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32
Friedman et al. Sepiapterin Reductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.2
Déficit de SR: Tratamiento
Sustitución de los precursores L-dopa y 5-hidroxitriptifano
L-dopa/carbidopa o benserazida (5 mg/kg/d) + 5-hidroxitriptofano (2,5 mg/kg/día)
L-dopa/carbidopa (2 mg/kg/día) Frecuencia 2-5 veces al día
Raro: + selegilina o sertralina
Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterin reductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32
Friedman et al. Sepiapterin Reductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530
Mejoría clínica rápida (en horas) del déficit motor Parcial o total
Vómitos severos en algunos pacientes con 5-hidroxitriptofano
Sin efecto sobre el rendimiento cognitivo DI leve asevera
CI normal 3/21 pacientes
Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA
A.2
Defecto del metabolismo de las pterinas con HFAB
Defecto del metabolismo de las pterinas con HFA
Defecto del metabolismo de las pterinas con HFA
B
Déficit de GTPCH autosómica recesiva
Mutación rara de GTPCH (solo 5 de 104 alelos mutantes) <10% casos déficit GTPCH 1
Causa reducción severa de BH4 hiperfenilalaninemia (HFA) Distonía respondedora a dopa de herencia AR generalmente por déficit
de otras enzimas, sin HFA Fenotipo más complejo, respuesta moderada a L-dopa (síndromes DRD
plus) Manifestación cardinal HFA Casos reportados de Sd. DRD-plus de GCH1 AR sin HFA
Clínica Inicio en la infancia, generalmente con RDSM, piramidalismo, distonía,
temblor, convulsiones y disfunción autonómica
Diagnóstico diferencial: otros trastornos de NT, trastornos metabólicos, PC
Thony B, Blau N. Mutations in the BH4-Metabolizing Genes GTP Cyclohydrolase I, 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin Synthase, Sepiapterin Reductase, Carbinolamine-4a- Dehydratase, and Dihydropteridine Reductase. Hum Mutat 27(9), 870–878, 2006
Sato H et al. Early replacement therapy in a first Japanese case with autosomal recessive GTPCH 1 deficiency with a novel point mutation. Brain Dev. 2013 May 6. pii: S0387-Bruggemann N et al. Beneficial Prenatal Levodopa Therapy in Autosomal Recessive Guanosine
Triphosphate Cyclohydrolase 1 Deficiency. Arch Neurol. 2012;69(8):1071-1075Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–
33
Defecto del metabolismo de las pterinas con HFA
B.1
Déficit de GTPCH autosómica recesiva
La mayoría en screening neonatal por HFA
↓ biopterina y neopterina en orina
LCR: ↓ HVA, 5-HIAA y pterinas
Medición de actividad de enzima puede ser útil para confirmar el diagnóstico
Identificación de mutación en GCH1 homocigota o heterocigota compuesta
Suplementación BH4 Dosis 1-10 mg/kg/d
aumentan la actividad de la fenialanina hidroxilasa hepática normalización niveles fenilalanina
Cantidad que ingresa al cerebro es insuficiente para síntesis de NT
L-dopa y 5-hidroxitriptofano Inhibidores de monoamino
oxidasa
Diagnóstico Tratamiento
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Bruggemann N et al. Beneficial Prenatal Levodopa Therapy in Autosomal Recessive Guanosine Triphosphate Cyclohydrolase 1 Deficiency. Arch Neurol. 2012;69(8):1071-1075
Defecto del metabolismo de las pterinas con HFA
B.1
Déficit de 6-piruvoil-tetrahidropterina sintasa (PTPS)
Trastorno más frecuente del metabolismo de BH4
Forma más prevalente y heterogénea de HFA no atribuida a deficiencia de fenilalanina oxidasa
Frecuente pesquisa en screening neonatal
Fenotipo PKU+ manifestaciones neurológicas de déficit de monoaminas
Mutación gen PTS (cr 11q22.3-q23.3)
2 presentaciones: forma típica/severa vs atípica/periférica
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Defecto del metabolismo de las pterinas con HFA
B.2
Déficit de PTPS: fisiopatología
Mutación gen PTS (cr 11q22.3-q23.3) 6 exones >50 mutaciones descritas,
alta heterogeneidad alélica Aparente buena relación
genotipo-fenotipo 2/3 asociadas con forma
severa Fenotipo severo: cambio de
marco de lectura o alteración de unión de proteína a zinc o de oligomerización
Pérdida de actividad PTPS disminuye sustancialmente niveles BH4 alteración producción de dopamina y serotonina
Defecto del metabolismo de las pterinas con HFA
B.2
Thony B, Blau N. Mutations in the BH4-Metabolizing Genes GTP Cyclohydrolase I, 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin Synthase, Sepiapterin Reductase, Carbinolamine-4a- Dehydratase, and Dihydropteridine Reductase. Hum Mutat 27(9), 870–878, 2006
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Déficit de PTPS: Clínica
Inicio en periodo lactante Inicial hipotonía axial, luego hipertonía apendicular,
bradikinesia, rigidez en rueda dentada, distonía generalizada y marcada fluctuación diurna También dificultades en deglución, crisis oculógiras, somnolencia,
irritabilidad, hipertermia y crisis generalizada, coreoatetosis, hipersalivación, rash con eczema y muerte súbita
Síntomas neuropsiquiátricos
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
Forma leve (20%)
• Curso neurológico normal
• Pronóstico excelente
Forma severa(80%)
• Compromiso neurológico
• RNPT y BPN
LCR con HVA y 5-HIAA bajo
LCR con HVA y 5-HIAA normal
Defecto del metabolismo de las pterinas con HFA
B.2
Déficit de PTPS: Estudio
HFA en test gota de sangre frecuente
En orina ↓ biopterina, ↑ neopterina
Puede haber ↑ prolactina en sangre
LCR ↑ neopterina ↓ otros metabolitos biopterinas, HVA y
5-HIAA
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Niu D-M. Disorders of BH4 metabolism and the treatment of patients with 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency in Taiwan. Brain Dev. 2011;33(10):847-55
Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. Handb Clin Neurol. 2013;113:1819-25
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B.2
Déficit de PTPS: Tratamiento
Administración BH4 Normaliza niveles de
fenilalanina Iniciar con 2 mg/kg/d y
ajustar para mantener [PHE] <120 uM
No cruza BHE
Asociado a L-DOPA y 5-hidroxitriptofano Dosis óptima difícil de
determinar Precaución con efectos
secundarios
L-dopa inicio con
2 mg/kg/d
↑1mg c/2-5 días
Target 10-
15mg/kg/d
Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33
Niu D-M. Disorders of BH4 metabolism and the treatment of patients with 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency in Taiwan. Brain Dev. 2011;33(10):847-55
Leuzzi V et al. Phenotypic variability, neurological outcome and genetics background of 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency. Clin Genet 2010: 77: 249–257
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B.2
Forma severa de la enfermedad:
outcome mejora si tratamiento se
inicia precozmente
5Hidroxitriptofano
inicio 1mg/kg/d
↑1mg c/2-5 días
Target 5mg/kg
/d
OutcomeSerie Taiwanesa (n=12) • CI 96.7 (±9.7; rango: 86–119)
Serie italiana (n=19)
• Forma leve (n=6): DSM normal• Forma severa (n=13) 12
compromiso neurológico grave, DSM normal 4/13
Déficit de dihidropteridina reductasa (DHPR)
Defecto en la regeneración de BH4 luego de la hidroxilación de sustratos y la acción de la carbinolamina dehidratasa
↓ BH4 ↓ serotonina y dopamina
Usualmente detectada en screening neonatal por HFA
Clínicamente es más severa que otros trastornos del metabolismo de las pterinas RDSM pese a tratamiento
Causado por mutación en gen QDPR (4p15.31) >34 mutaciones descritas Buena relación genotipo-fenotipo
Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–
33Thony B, Blau N. Mutations in the BH4-Metabolizing Genes GTP Cyclohydrolase I, 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin Synthase, Sepiapterin
Reductase, Carbinolamine-4a- Dehydratase, and Dihydropteridine Reductase. Hum Mutat 27(9), 870–878, 2006
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B.3
Déficit de DHPR: Clínica y diagnóstico
Inicio en periodo RN o infancia precoz: dificultades para alimentarse, disfunción bulbar, hipersalivación, microcefalia
Evolucionan con RDSM, hipertonía tronco y miembros, diskinesias, temblor, distonía, coreoatetosis y convulsiones
Mayor riesgo de muerte súbita Prueba de la gota de sangre RN:
HPA ↓ Actividad DHPR marcadamente
LCR: ↓ HVA, 5-HIAA y folato, ↑biopterina. No siempre déficit BH4
RNM: se puede ver alteraciones SB y calcificaciones de ganglios basales Reversibles con suplementación de
ácido folínico
Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–
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Deterioro neurológico también atribuible a ↓ folato en cerebro
DHPR mantiene folato en su forma activa, ↑q-BH2 ↓folato en cerebro
Déficit de DHPR: Tratamiento
Suplementación BH4
Restricción PHE en la dieta
Precursores de monoaminas (l-dopa y 5-hidroxitriptofano)
IMAOs (selegilina, etc)
Suplementar ácido folínico
Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–
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Se ha registrado buen pronóstico con tratamiento precoz
Déficit de Pterin-4α-carbinolamina dehidratasa (PCD)
Se requiere para la regeneración de BH4
Mutación gen PCDB 10q22 9 mutaciones descritas
En RN HPA leve con ↑ 7 biopterina persistentemente en orina PHE se normaliza
Se ha reportado hipotonía neonatal transitoria, la mayoría asintomática
La mayoría no desarrolla síntomas o signos neurológicos, no se detecta alteraciones NT
Pronóstico excelente en general
Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–
33Thony B, Blau N. Mutations in the BH4-Metabolizing Genes GTP Cyclohydrolase I, 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin Synthase, Sepiapterin
Reductase, Carbinolamine-4a- Dehydratase, and Dihydropteridine Reductase. Hum Mutat 27(9), 870–878, 2006
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Resumiendo
Campeau PM, et al. Neurotransmitter diseases and related conditions. Mol Genet Metab. 2007 Nov;92(3):189-97
Resumiendo
Campeau PM, et al. Neurotransmitter diseases and related conditions. Mol Genet Metab. 2007 Nov;92(3):189-97
En nuestra paciente: antecedente familiar de trastorno de la marcha en 3 generaciones, en
familiares de primera línea.Inversión y rotación interna de EEII, con
fluctuaciones diurnas que inició a los 9 años
Conclusiones
Grupo de trastornos neurológicos en expansión Muchos se presentan en periodo lactante o infancia
precoz Importante reconocerlos porque frecuentemente
se diagnostican erroneamente y muchos tienen buena respuesta clínica a tratamiento
Descripción de espectro fenotípico ha mejorado por mayor conciencia de los clínicos, tests bioquímicos más confiables, tests genético moleculares han mejorado